Lonquex 6 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Lonquex 6 mg
Zdravilo Lonquex je indicirano pri odraslih in otrocih, starih 2 leti in več, za skrajšanje trajanja nevtropenije in incidence febrilne nevtropenije pri bolnikih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo za maligne tvorbe (z izjemo kronične mieloične levkemije in mielodisplastičnih sindromov).
Zdravljenje z zdravilom Lonquex smejo uvesti in nadzirati samo zdravniki z izkušnjami v onkologiji ali hematologiji.
Odmerjanje
Odrasli
Za vsak cikel kemoterapije je priporočeni odmerek 6 mg (0,6 ml raztopine v eni napolnjeni injekcijski brizgi ali viali) zdravila Lonquex, približno 24 ur po citotoksični kemoterapiji.
Otroci, stari 2 leti in več
Priporočeni odmerek zdravila Lonquex za pediatrične bolnike temelji na telesni masi v skladu s spodnjo preglednico:
Preglednica 1: Priporočeni odmerek pri otrocih, starih 2 leti in več
| Telesna masa (kg) | Odmerek (za vsak cikel kemoterapije, dan približno 24 ur pocitotoksični kemoterapiji) |
| < 10 | 0,6 mg (0,06 ml) |
| od ≥ 10 do < 20 | 1,5 mg (0,15 ml) |
| od ≥ 20 do < 30 | 2,5 mg (0,25 ml) |
| od ≥ 30 do < 45 | 4,0 mg (0,40 ml) |
| ≥ 45 | 6,0 mg (0,60 ml) |
Za otroke s telesno maso 45 kg ali več se zdravilo Lonquex lahko uporablja v obliki viale ali napolnjene injekcijske brizge.
Posebne populacije
Starejši bolniki
V kliničnih študijah z omejenim številom starejših bolnikov ni bilo pomembnih razlik zaradi starosti, povezanih s profili učinkovitosti ali varnosti lipegfilgrastima. Zato pri starejših bolnikih prilagoditev odmerka ni potrebna.
Ledvična okvara
Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Jetrna okvara
Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Pediatrični bolniki (otroci, mlajši od 2 let)
Varnost in učinkovitost zdravila Lonquex pri otrocih, mlajših od 2 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Raztopino je treba injicirati subkutano (s.c.). Injekcijo je treba dati v trebuh, nadlaket ali stegno.
Napolnjena injekcijska brizga
Samoinjiciranje zdravila Lonquex lahko izvajajo le bolniki, ki so dobro motivirani, ustrezno usposobljeni in imajo dostop do nasveta strokovnjaka. Prvo injiciranje je treba izvesti pod neposrednim zdravniškim nadzorom.
Za navodila glede ravnanja z zdravilom pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila v bolniško kartoteko.
Splošno
Varnosti in učinkovitosti zdravila Lonquex niso preučili pri bolnikih, ki prejemajo visokoodmerno kemoterapijo. Zdravila Lonquex ne smete uporabljati za povečanje odmerka citotoksične kemoterapije zunaj uveljavljenih shem odmerjanja.
Alergijske reakcije in imunogenost
Pri bolnikih, preobčutljivih na G-CSF ali derivate, obstaja tudi tveganje za preobčutljivostne reakcije na lipegfilgrastim zaradi možne navzkrižne reaktivnosti. Zaradi tveganja navzkrižne reakcije zdravljenja z lipegfilgrastimom pri teh bolnikih ne smete uvesti.
Večina bioloških zdravil izzove določeno stopnjo protitelesnega odziva na zdravilo. Ta protitelesni odziv lahko v nekaterih primerih povzroči neželene učinke ali izgubo učinkovitosti. Če se bolnik na zdravljenje ne odzove, ga je treba dodatno oceniti.
Če se pojavi resna alergijska reakcija, je treba uvesti ustrezno zdravljenje in bolnika nekaj dni
natančno spremljati.
Hematopoetski sistem
Zdravljenje z lipegfilgrastimom ne prepreči z mielosupresivno kemoterapijo povzročene trombocitopenije in anemije. Lipegfilgrastim lahko povzroči tudi reverzibilno trombocitopenijo (glejte poglavje 4.8). Priporoča se redno spremljanje števila trombocitov in hematokrita. Še posebej previdni moramo biti, kadar sta predpisana en sam kemoterapevtik ali kombinacija kemoterapevtikov, za katere se ve, da povzročajo hudo trombocitopenijo.
Pojavi se lahko levkocitoza (glejte poglavje 4.8). O neželenih učinkih, ki jih je mogoče pripisati neposredno levkocitozi, niso poročali. Zvišanje belih krvnih celic je v skladu s farmakodinamičnimi učinki lipegfilgrastima. Med zdravljenjem je treba v rednih presledkih spremljati število belih krvnih celic zaradi kliničnih učinkov lipegfilgrastima in možnosti za levkocitozo. Če število belih krvnih celic preseže 50 x 109/l po pričakovani najnižji ravni, je treba z uporabo lipegfilgrastima takoj prenehati.
Povečana krvotvorna aktivnost kostnega mozga kot odziv na zdravljenje z rastnim faktorjem je bila povezana s prehodnimi pozitivnimi izvidi slikanja kosti. To je treba upoštevati pri razlagi rezultatov slikanja kosti.
Bolniki z mieloično levkemijo ali mielodisplastičnimi sindromi
Granulocitne kolonije stimulirajoči faktor lahko spodbudi rast mieloičnih celic in nekaterih nemieloičnih celic in vitro.
Varnosti in učinkovitosti zdravila Lonquex niso preučili pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo, mielodisplastičnimi sindromi ali sekundarno akutno mieloično levkemijo, zato zdravila pri teh bolnikih ni dovoljeno uporabiti. Posebno pozornost je treba nameniti razlikovanju diagnoze blastne transformacije kronične mieloične levkemije od akutne mieloične levkemije.
Mielodisplastični sindrom in akutna mieloična levkemija pri bolnikih z rakom dojke in pljučnim
rakom
V opazovalni študiji v obdobju trženja zdravila je bila uporaba pegfilgrastima, alternativnega G-CSF, v kombinaciji s kemoterapijo in/ali radioterapijo, povezana s pojavom mielodisplastičnega sindroma (MDS) in akutne mieloične levkemije (AML) pri bolnikih z rakom dojke in pljučnim rakom. Podobna povezava med lipegfilgrastimom in MDS/AML ni znana. Kljub temu je treba bolnike z rakom dojke in pljučnim rakom spremljati za znake in simptome MDS/AML.
Neželeni učinki, povezani z vranico
Po uporabi lipegfilgrastima so poročali o na splošno asimptomatskih primerih splenomegalije (glejte poglavje 4.8), po uporabi G-CSF ali derivatov pa so poročali o občasnih primerih rupture vranice, vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Zaradi tega moramo velikost vranice skrbno spremljati (npr. s kliničnim pregledom, ultrazvokom). Na diagnozo rupture vranice moramo biti pozorni pri bolnikih, ki poročajo o bolečini v zgornjem levem delu trebuha ali v konici leve rame.
Neželeni učinki, povezani s pljuči
Po dajanju lipegfilgrastima so poročali o neželenih učinkih na pljuča, še zlasti o intersticijski pljučnici (glejte poglavje 4.8). Za bolnike z nedavno anamnezo pljučnih infiltratov ali pljučnice je lahko tveganje večje.
Pojav pljučnih simptomov kot so kašelj, zvišana telesna temperatura in dispneja v povezavi z radiološkimi znaki pljučnih infiltratov in poslabšanjem delovanja pljuč skupaj z zvišanjem števila nevtrofilcev so lahko predhodni znaki sindroma akutne dihalne stiske pri odraslih (ARDS - Acute Respiratory Distress Syndrome) (glejte poglavje 4.8). V takih okoliščinah je treba uporabo zdravila Lonquex po presoji zdravnika prekiniti in bolnika ustrezno zdraviti.
Neželeni učinki, povezani z žiljem
Po uporabi G-CSF ali derivatov so poročali o sindromu kapilarne prepustnosti, za katerega so značilni hipotenzija, hipoalbuminemija, edemi in hemokoncentracija. Bolnike, ki se jim pojavijo simptomi sindroma kapilarne prepustnosti, je treba natančno kontrolirati in deležni morajo biti standardnega simptomatskega zdravljenja, ki lahko vključuje potrebo po intenzivni negi (glejte poglavje 4.8).
Po dajanju G-CSF zdravim osebam in bolnikom z rakom so poročali o aortitisu. Simptomi, ki so se pojavili, vključujejo povišano telesno temperaturo, bolečine v trebuhu, slabo počutje, bolečine v hrbtu in povišane vrednosti vnetnih označevalcev (npr. C-reaktivnega proteina in števila belih krvnih celic). Aortitis so v večini primerov diagnosticirali s slikanjem s CT, na splošno pa je minil po ukinitvi
G-CSF. Glejte tudi poglavje 4.8.
Bolniki s srpastocelično anemijo
Srpastocelična kriza je povezana z uporabo G-CSF ali derivatov pri bolnikih s srpastocelično anemijo (glejte poglavje 4.8). Zdravniki morajo zato ravnati previdno, ko dajejo zdravilo Lonquex bolnikom s srpastocelično anemijo, spremljati ustrezne klinične parametre in laboratorijske rezultate ter pozorno spremljati možno povezavo lipegfilgrastima s povečanjem vranice in vazookluzivno krizo.
Hipokaliemija
Pojavi se lahko hipokaliemija (glejte poglavje 4.8). Za bolnike s povečanim tveganjem za hipokaliemijo zaradi osnovne bolezni ali sočasnih zdravil se priporoča natančno spremljanje ravni kalija v serumu in dodajanje kalija, če je potrebno.
Glomerulonefritis
Pri bolnikih, ki so prejemali filgrastim, lenograstim ali pegfilgrastim, so poročali o glomerulonefritisu. Na splošno so se primeri glomerulonefritisa razrešili z zmanjšanjem odmerka ali ukinitvijo filgrastima, lenograstima ali pegfilgrastima. Priporočljivo je spremljanje urina z analizo (glejte poglavje 4.8).
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje sorbitol. Upoštevati je treba aditivni učinek sočasnega jemanja zdravil, ki
vsebujejo sorbitol (ali fruktozo), in sorbitola (ali fruktoze), ki ga vnesemo s hrano.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na napolnjeno injekcijsko brizgo ali vialo, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.
Zaradi možne občutljivosti mieloičnih celic, ki se hitro delijo, na citotoksično kemoterapijo je treba zdravilo Lonquex dati približno 24 ur po uporabi citotoksične kemoterapije. Sočasne uporabe lipegfilgrastima in katerega koli kemoterapevtika pri bolnikih niso ocenili. V živalskih modelih se je pokazalo, da sočasno dajanje G-CSF in 5-fluorouracila (5-FU) ali drugih antimetabolitov okrepi mielosupresijo.
Varnosti in učinkovitosti zdravila Lonquex niso ocenili pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo,
povezano z odloženo mielosupresijo, npr. derivate nitrozosečnine.
Možnosti medsebojnega delovanja z litijem, ki prav tako spodbuja sproščanje nevtrofilcev, niso posebej preučili. Ni dokazov, da bi bilo tako medsebojno delovanje škodljivo.
Nosečnost
Podatki o uporabi lipegfilgrastima pri nosečnicah so zelo omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti). Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Lonquex bolje izogibati.
Dojenje
Ni znano, ali se lipegfilgrastim/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Lonquex je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Podatkov ni na voljo. Študije na živalih z G-CSF in derivati ne kažejo škodljivih učinkov na plodnost
(glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Lonquex nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejša neželena učinka sta mišično-skeletna bolečina in navzea.
Zlasti pri bolnikih z rakom, ki so prejemali kemoterapijo, so po uporabi G-CSF ali derivatov poročali o sindromu kapilarne prepustnosti, ki je lahko smrtno nevaren, če ni zdravljen takoj; glejte
poglavje 4.4 in poglavje 4.8.
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Varnost lipegfilgrastima je bila ovrednotena na podlagi rezultatov kliničnih študij, ki so vključevale
506 bolnikov in 76 zdravih prostovoljcev, ki so vsaj enkrat dobili lipegfilgrastim.
Neželeni učinki so opredeljeni spodaj v preglednici 2 glede na organske sisteme. Skupine pogostnosti so opredeljene v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Preglednica 2: Neželeni učinki | ||
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | Pogosti | trombocitopenija* |
| Občasni | levkocitoza*, splenomegalija* | |
| Bolezni imunskega sistema | Občasni | preobčutljivostne reakcije* |
| Presnovne in prehranske motnje | Pogosti | hipokaliemija* |
| Bolezni živčevja | Pogosti | glavobol |
| Žilne bolezni | Neznana | sindrom kapilarnegaprepuščanja*, aortitis* |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | Pogosti | hemoptiza |
| Občasni | neželeni učinki na pljuča*, pljučna hemoragija | |
| Bolezni prebavil | Zelo pogosti | navzea* |
| Bolezni kože in podkožja | Pogosti | kožne reakcije* |
| Občasni | reakcije na mestu injiciranja* | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | Zelo pogosti | mišično-skeletna bolečina* |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Pogosti | bolečina v prsnem košu |
| Preiskave | Občasni | zvišanje alkalne fosfataze v krvi*, zvišanjelaktatdehidrogenaze v krvi* |
| *glejte spodnje poglavje "Opis izbranih neželenih učinkov" | ||
Opis izbranih neželenih učinkov
Poročali so o trombocitopeniji in levkocitozi (glejte poglavje 4.4).
Poročali so o splenomegaliji, običajno asimptomatski (glejte poglavje 4.4).
Pojavijo se lahko preobčutljivostne reakcije, kot so alergijske reakcije kože, urtikarija, angioedem in
resne alergijske reakcije.
Poročali so o hipokaliemiji (glejte poglavje 4.4).
Poročali so o neželenih učinkih na pljuča, še zlasti o intersticijski pljučnici (glejte poglavje 4.4). Ti neželeni učinki na pljuča lahko vključujejo tudi pljučni edem, pljučne infiltrate, pljučno fibrozo, dihalno odpoved ali ARDS (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih, ki so prejemali kemoterapijo, so zelo pogosto poročali o navzei. Pojavijo se lahko kožne reakcije, kot sta eritem in izpuščaj.
Pojavijo se lahko reakcije na mestu injiciranja, kot sta zatrdlina ali bolečina na mestu injiciranja.
Najpogostejši neželeni učinki vključujejo mišično-skeletne bolečine, kot sta bolečina v kosteh in mialgija. Mišično-skeletna bolečina je običajno blaga do zmerna, prehodna in jo je mogoče pri večini bolnikov obvladati s standardnimi analgetiki. Poročali pa so tudi o hudi mišično-skeletni bolečini (večinoma bolečini v kosteh in hrbtu), vključno s primeri, pri katerih je bila potrebna hospitalizacija.
Pojavi se lahko reverzibilno, blago do zmerno zvišanje alkalne fosfataze in laktat dehidrogenaze, brez povezanih kliničnih učinkov. Zvišanje alkalne fosfataze in laktat dehidrogenaze najverjetneje izvira iz zvišanja števila nevtrofilcev.
Z lipegfilgrastimom nekaterih neželenih učinkov še niso opazili, vendar prevladuje mnenje, da jih je mogoče pripisati G-CSF in derivatom:
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
-
ruptura vranice, vključno z nekaj smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.4)
-
srpastocelična kriza pri bolnikih s srpastocelično anemijo (glejte poglavje 4.4)
Žilne bolezni
-
sindrom kapilarne prepustnosti
V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih sindroma kapilarne prepustnosti po uporabi G-CSF ali derivatov. Ti primeri so se na splošno pojavili pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, sepso, uporabo več zdravil za kemoterapijo ali zdravljenih z aferezo (glejte poglavje 4.4).
-
aortitis (glejte poglavje 4.4).
Bolezni kože in podkožja
-
akutna febrilna nevtrofilna dermatoza (Sweetov sindrom)
-
kožni vaskulitis
Bolezni sečil
-
glomerulonefritis (glejte poglavje 4.4)
Pediatrična populacija
Ocena varnosti pri pediatričnih bolnikih je omejena na podatke iz kliničnih študij, pridobljene v naslednjih študijah:
-
študiji faze I z 21 pediatričnimi bolniki, starimi od 2 do 16 let, s tumorji Ewingove družine ali rabdomiosarkomom, ki so prejeli lipegfilgrastim po enem ciklu kemoterapije (glejte tudi poglavje 5.1);
-
študiji faze II z 21 pediatričnimi bolniki, starimi od 2 do 18 let, s tumorji Ewingove družine ali rabdomiosarkomom, ki so prejeli en odmerek lipegfilgrastima na cikel kemoterapije
4 zaporedne cikle (glejte tudi poglavje 5.1).
Na splošno se zdi, da je bil varnostni profil pri pediatričnih bolnikih podoben tistemu, ki so ga v kliničnih študijah opazili pri odraslih. Nekatere bolezni krvi in limfatičnega sistema (anemija, limfopenija, trombocitopenija) in bolezni prebavil (bruhanje) so pogosteje opažali pri pediatričnih bolnikih kot pri tistih, ki so bili vključeni v klinične študije pri odraslih (glejte tudi poglavje 5.1).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Lonquex 6 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za spodbujanje imunske odzivnosti, kolonije spodbujajoči
faktorji, oznaka ATC: L03AA14 Mehanizem delovanja
Lipegfilgrastim je kovalentni konjugat filgrastima z eno samo molekulo metoksipolietilenglikola (PEG), z veznim ogljikovim hidratom, sestavljenim iz glicina, N-acetilnevraminske kisline in
N-acetilgalaktozamina. Povprečna molekulska masa je približno 39 kDa, od tega predstavlja beljakovinski del približno 48 %. Humani G-CSF je glikoprotein, ki uravnava nastajanje nevtrofilcev in njihovo sproščanje iz kostnega mozga. Filgrastim je neglikozilirani rekombinantni metionil humani G-CSF. Lipegfilgrastim je trajnejša oblika filgrastima zaradi zmanjšanega ledvičnega očistka.
Lipegfilgrastim se veže na receptorje humanega G-CSF, kot sta filgrastim in pegfilgrastim.
Farmakodinamični učinki
Lipegfilgrastim in filgrastim sta v roku 24 ur inducirala opazno zvišanje števila nevtrofilcev v periferni krvi, z blagim zvišanjem monocitov in/ali limfocitov. Ti rezultati kažejo, da G-CSF del lipegfilgrastima daje pričakovano aktivnost tega rastnega faktorja: stimulacija proliferacije krvotvornih predniških celic, diferenciacija v zrele celice in sproščanje v periferno kri. Ta učinek ne vključuje samo linije nevtrofilcev, temveč se razteza tudi na druge enolinijske in večlinijske predniške celice in pluripotentne krvotvorne matične celice. G-CSF poveča tudi protibakterijsko aktivnost nevtrofilcev, vključno s fagocitozo.
Klinična učinkovitost in varnost
Odmerjanje lipegfilgrastima enkrat na cikel so preučili v dveh osrednjih randomiziranih, dvojno slepih kliničnih študijah pri bolnikih, zdravljenih z mielosupresivno kemoterapijo.
Prva, osrednja klinična študija (faze III) XM22-03 je bila študija, kontrolirana z učinkovino, z
202 bolnikoma z rakom dojke stopnje II–IV, ki so prejemali do 4 cikle kemoterapije, sestavljene iz doksorubicina in docetaksela. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1:1 v skupino, ki je prejemala 6 mg lipegfilgrastima ali v skupino, ki je prejemala 6 mg pegfilgrastima. Študija je pokazala, da 6 mg lipegfilgrastima v primerjavi s 6 mg pegfilgrastima v prvem ciklu kemoterapije ni bilo slabših glede primarnega opazovanega dogodka,
THN) (glejte preglednico 3).
Preglednica 3: THN, huda nevtropenija (SN, severe neutropenia) in febrilna nevropenija (FN) v
1. ciklu študije XM22-03 (ITT)
| Pegfilgrastim 6 mg(n = 101) | Lipegfilgrastim 6 mg(n = 101) | |
| THN | ||
| Povprečje ± SD (d) | 0,9 ± 0,9 | 0,7 ± 1,0 |
| Δ povprečje LS | -0,186 | |
| 95-% IZ | -0,461 do 0,089 | |
| SN | ||
| Incidenca (%) | 51,5 | 43,6 |
| FN | ||
| Incidenca (%) | 3,0 | 1,0 |
| ITT = populacija z namenom zdravljenja (Intent-to-treat) (vsi randomizirani bolniki)SD = standardna deviacija d = dniIZ = interval zaupanjaΔ povprečje LS (povprečna razlika najmanjših kvadratov lipegfilgrastim – pegfilgrastim) in IZ iz multivariantne Poissonove regresijske analize | ||
Druga, osrednja klinična študija (faze III) XM22-04 je bila študija, kontrolirana s placebom, s
375 bolniki z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki so prejemali do 4 cikle kemoterapije, sestavljene iz cisplatina in etopozida. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 2:1 na prejemanje 6 mg lipegfilgrastima ali placeba. Rezultati študije so predstavljeni v preglednici 4. Ob zaključku glavne študije je bila incidenca smrti 7,2 % (placebo) oz. 12,5 % (6 mg lipegfilgrastim), čeprav je bila po 360- dnevnem obdobju spremljanja splošna incidenca smrti med placebom in lipegfilgrastimom podobna (44,8 % oz. 44,0 %; populacijska študija varnosti).
Preglednica 4: THN, SN in FN v 1. ciklu študije XM22-04 (ITT)
| Placebo (n = 125) | Lipegfilgrastim 6 mg(n = 250) | |
| FN | ||
| Incidenca (%) | 5,6 | 2,4 |
| 95-% IZ | 0,121 do 1,260 | |
| vrednost p | 0,1151 | |
| THN | ||
| Povprečje ± SD (d) | 2,3 ± 2,5 | 0,6 ± 1,1 |
| Δ povprečje LS | -1,661 | |
| 95-% IZ | -2,089 do -1,232 | |
| vrednost p | < 0,0001 | |
| SN | ||
| Incidenca (%) | 59,2 | 32,1 |
| Razmerje obetov | 0,325 | |
| 95-% IZ | 0,206 do 0,512 | |
| vrednost p | < 0,0001 | |
| Δ povprečje LS (povprečna razlika najmanjših kvadratov lipegfilgrastim – placebo), IZ in vrednost p iz multivariantne Poissonove regresijske analizeRazmerje obetov (lipegfilgrastim/placebo), IZ in vrednost p iz multivariantne logistične regresijskeanalize | ||
Izvedli so študijo varnosti XM22-ONC-40041 za pridobitev podatkov o napredovanju bolezni in smrtnosti pri bolnikih z napredovalim ploščatoceličnim ali neskvamoznim pljučnim rakom, ki so prejemali lipegfilgrastim poleg kemoterapije na podlagi platine. Z lipegfilgrastimom niso opazili povečanega tveganja za napredovanje bolezni ali smrt.
Imunogenost
Opravili so analizo protiteles proti zdravilu pri 579 bolnikih in zdravih prostovoljcih, zdravljenih z lipegfilgrastimom, 188 bolnikih in zdravih prostovoljcih, zdravljenih s pegfilgrastimom, in
121 bolnikih, ki so prejemali placebo. Protitelesa, specifična za zdravilo, ki so se pojavljala po začetku zdravljenja, so zaznali pri 0,86 % oseb, ki so prejemale lipegfilgrastim, pri 1,06 % oseb, ki so prejemale pegfilgrastim, in pri 1,65 % oseb, ki so prejemale placebo. Nevtralizirajočih protiteles proti lipegfilgrastimu niso opazili.
Pediatrična populacija
Pri pediatričnih populacijah so izvedli dve klinični študiji (XM22-07 in XM22-08) z lipegfilgrastimom za zdravljenje s kemoterapijo povzročene nevtropenije in preprečevanje s kemoterapijo povzročene febrilne nevtropenije. V obeh študijah je bil lipegfilgrastim na voljo v steklenih vialah, ki so vsebovale 10 mg lipegfilgrastima v 1 ml raztopine za subkutano injiciranje.
V študiji faze I (XM22-07) je 21 otrok, starih med 2 in 16 let s tumorji Ewingove družine ali rabdomiosarkomom, lipegfilgrastim prejemalo v obliki enega subkutanega odmerka 100 μg/kg (do največ 6 mg, kar je točno določeni odmerek za odrasle) 24 ur po koncu zadnjega zdravljenja s kemoterapijo v 1. tednu sheme zdravljenja. Sheme kemoterapije so vključevale: vinkristin, ifosfamid, doksorubicin in etopozid (VIDE), vinkristin, aktinomicin D in ciklofosfamid (VAC) ali ifosfamid, vinkristin in aktinomicin D (IVA). Incidenca FN se je glede na starost razlikovala (od 14,3 % do
71,4 %), pri čemer je bila največja pogostnost v najstarejši starostni skupini. Zaradi uporabe treh različnih shem kemoterapije z različnimi mielosupresivnimi učinki in starostnimi porazdelitvami je bila primerjava učinkovitosti v starostnih skupinah zapletena.
V študiji faze II (XM22-08) je 42 otrok, starih med 2 in < 18 let s tumorji Ewingove družine ali rabdomiosarkomom, prejelo 4 zaporedne cikle kemoterapije v randomiziranem razmerju 1 : 1 bodisi z lipegfilgrastimom v odmerku 100 μg/kg (do največ 6 mg, 1 odmerek na cikel) ali filgrastimom v odmerku 5 μg/kg (enkrat na dan vsaj 5 zaporednih dni na cikel [največ 14 dni]). Sheme kemoterapije so vključevale: VIDE, VAC, IVA, vinkristin, doksorubicin in ciklofosfamid izmenično z ifosfamidom in etopozidom (VDC/IE) ali ifosfamid, vinkristin, aktinomicin D in doksorubicin (IVADo).Primarni opazovani dogodek je bil trajanje resne nevtropenije (DSN) v 1. ciklu. DSN (povprečje [standardni odklon]) v 1. ciklu je bil 2,7 (2,25) dni v skupini z lipegfilgrastimom in 2,5 (2,09) dni v skupini s filgrastimom (nabor za analizo po protokolu [PP, Per Protocol]). Celokupna incidenca febrilne nevtropenije je bila 35 % v skupini z lipegfilgrastimom in 42 % v skupini s filgrastimom (nabor za analizo PP). Študija ni omogočala formalnega preverjanja hipoteze. Zato je treba rezultate te študije razlagati previdno.
Splošno
Zdravi prostovoljci
V 3 študijah (XM22-01, XM22-05, XM22-06) z zdravimi prostovoljci je bila največja koncentracija v krvi dosežena po mediani 30 do 36 ur, povprečni končni razpolovni čas pa je bil v razponu od približno 32 do 62 ur po subkutanem injiciranju enega odmerka 6 mg lipegfilgrastima.
Po subkutanem injiciranju 6 mg lipegfilgrastima v tri različne predele (nadlaket, trebuh in stegno) zdravim prostovoljcem je bila biološka uporabnost (največja koncentracija in površina pod krivuljo [AUC, area under the curve]) manjša po subkutanem injiciranju v stegno v primerjavi s subkutanim injiciranjem v trebuh ali nadlaket. V tej omejeni študiji XM22-06 so bile biološka uporabnost lipegfilgrastima in opažene razlike med mesti injiciranja večje pri moških v primerjavi z ženskami. Kljub temu pa so bili farmakodinamični učinki podobni in neodvisni od spola in mesta injiciranja.
Presnova
Lipegfilgrastim se presnavlja z znotrajcelično in zunajcelično razgradnjo s pomočjo proteolitičnih encimov. Lipegfilgrastim se internalizira s pomočjo nevtrofilcev (nelinearni proces), nato pa ga v celici razgradijo endogeni proteolitični encimi. Linearna pot je verjetno posledica zunajcelične razgradnje proteina s pomočjo nevtrofilnih elastaz in drugih plazemskih proteaz.
Medsebojno delovanje z zdravili
Podatki in vitro kažejo, da lipegfilgrastim neposredno ali preko imunskega sistema le malo ali sploh ne učinkuje na aktivnost encimov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4/5. Zato ni verjetno, da bi lipegfilgrastim vplival na presnovo prek humanih encimov citokroma P450.
Posebne populacije
Bolniki z rakom
V 2 študijah (XM22-02 and XM22-03) pri bolnikih z rakom dojke, ki so prejemali kemoterapijo, sestavljeno iz doksorubicina in docetaksela, sta bili povprečni največji koncentraciji v krvi 227 in 262 ng/ml doseženi po medianem času do maksimalne koncentracije (tmax) 44 in 48 ur. Povprečna končna razpolovna časa sta bila približno 29 in 31 ur po enem subkutanem injiciranju 6 mg lipegfilgrastima v prvem ciklu kemoterapije. Po enem subkutanem injiciranju 6 mg lipegfilgrastima v četrtem ciklu so bile največje koncentracije v krvi nižje kot v prvem ciklu (povprečni vrednosti 77 in 111 ng/ml), doseženi pa sta bili po 8 urnem medianem tmax. Povprečna končna razpolovna časa v četrtem ciklu sta bila približno 39 in 42 ur.
V študiji (XM22-04) z bolniki z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki so prejemali kemoterapijo, sestavljeno iz cisplatina in etopozida, je bila največja koncentracija v krvi 317 ng/ml dosežena po medianem tmax 24 ur, povprečni končni razpolovni čas pa je bil približno 28 ur po enem subkutanem injiciranju 6 mg lipegfilgrastima v prvem ciklu kemoterapije. Po enem subkutanem injiciranju 6 mg lipegfilgrastima v četrtem ciklu je bila povprečna najvišja koncentracija v krvi 149 ng/ml dosežena po 8 urnem medianem tmax, povprečni končni razpolovni čas pa je bil približno 34 ur.
Zdi se, da se lipegfilgrastim iz telesa izloča v glavnem z očistkom, sproženim z nevtrofilci, ki se pri večjih odmerkih zasiči. V skladu z avtoregulacijskim mehanizmom očistka serumska koncentracija lipegfilgrastima počasi upada med s kemoterapijo povzročenim prehodnim najnižjim stanjem nevtrofilcev in se nato ob nastopu okrevanja nevtrofilcev hitro zniža (glejte sliko 1).
Slika 1: Profil mediane koncentracije lipegfilgrastima v serumu in mediane vrednosti ANC pri bolnikih, ki se zdravijo s kemoterapijo, po eni 6-miligramski injekciji lipegfilgrastima
Lipegfilgrastim
ANC
Mediana koncentracija lipegfilgrastima v serumu (ng/ml)
Mediana vrednost ANC (x 109 celic/l)
Dnevi študije, injiciranje lipegfilgrastima na 0. dan
Bolniki z ledvično in jetrno okvaro
Zaradi mehanizma očistka, ki ga sprožijo nevtrofilci, se ne pričakuje, da bi na farmakokinetiko lipegfilgrastima vplivala ledvična ali jetrna okvara.
Starejši bolniki
Omejeni podatki o bolnikih kažejo, da je farmakokinetika pegfilgrastima pri starejših bolnikih
(65 – 74 let) podobna kot pri mlajših bolnikih. Farmakokinetični podatki za bolnike, stare 75 let ali
več, niso na voljo.
Pediatrična populacija
V študiji faze I (glejte poglavje 5.1) je bila geometrična sredina največje koncentracije v krvi (Cmax) 243 ng/ml v skupini 2 do < 6 let, 255 ng/ml v skupini 6 do < 12 let in 224 ng/ml v skupini 12 do
< 18 let po enem subkutanem injiciranju 100 μg/kg (največ 6 mg) lipegfilgrastima s prvim ciklom kemoterapije. Največje koncentracije v krvi so bile dosežene po medianem času (tmax) 23,9 ur, 30,0 ur oz. 95,8 ur.
Farmakokinetično in farmakodinamično (FK-FD) modeliranje podatkov pediatričnih bolnikov (starih od 2 do < 18 let, ki so prejemali odmerke 100 µg/kg), ki so vključevali dodatne podatke iz študije faze II (glejte poglavje 5.1) in so jih združili s predhodnimi FK podatki pri odraslih, je potrdilo, da so bile pri pediatričnih bolnikih dosežene primerljive izpostavljenosti lipegfilgrastimu v serumu v primerjavi z odraslimi bolniki in da so bili FK in FD parametri primerljivi v vseh preučevanih skupinah pediatričnih bolnikov glede na telesno maso, ter je podprlo priporočeno odmerjanje glede na razpone telesne mase za pediatrične bolnike.
Bolniki s prekomerno telesno maso
Z višanjem telesne mase so opazili trend proti nižanju izpostavljenosti lipegfilgrastimu. To lahko povzroči manjše farmakodinamične odzive pri debelih bolnikih (> 95 kg). Na podlagi trenutnih podatkov ni mogoče izključiti posledične zmanjšane učinkovitosti pri teh bolnikih.
