Loquen 300 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Loquen je indicirano za:

• zdravljenje shizofrenije,

• zdravljenje bipolarne motnje, vključno za

  • zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod pri bipolarni motnji

  • zdravljenje velikih depresivnih epizod pri bipolarni motnji

  • preprečevanje ponavljanja epizod manije ali depresije pri bolnikih z bipolarno motnjo, ki so se predhodno odzivali na zdravljenje s kvetiapinom.

Odmerjanje

Režimi odmerjanja se za vsako indikacijo razlikujejo. Zato je treba zagotoviti, da bolniki prejmejo jasne informacije o ustreznem odmerku za njihovo bolezen.

Odrasli

Za zdravljenje shizofrenije

Za zdravljenje shizofrenije je treba zdravilo Loquen jemati dvakrat dnevno. Skupni dnevni odmerki za prve štiri dni zdravljenja so 50 mg (prvi dan), 100 mg (drugi dan), 200 mg (tretji dan) in 300 mg (četrti dan).

Po četrtem dnevu zdravljenja titrirajte odmerek tako, da dosežete običajno učinkoviti odmerek, ki je od 300 do 450 mg dnevno. Glede na klinični odziv na zdravljenje in posameznikovo toleriranje zdravila, se lahko odmerek prilagaja v območju od 150 do 750 mg dnevno.

Za zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod pri bipolarni motnji

Za zdravljenje epizod manije, povezanih z bipolarno motnjo je treba zdravilo Loquen jemati dvakrat dnevno. Skupni dnevni odmerki za prve štiri dni zdravljenja so 100 mg (prvi dan), 200 mg (drugi dan), 300 mg (tretji dan) in 400 mg (četrti dan). Nadaljnje prilagajanje odmerka do 800 mg dnevno do šestega dneva mora biti postopno; povečanje odmerka naj ne bo večje kot za 200 mg dnevno.

Glede na klinični odziv na zdravljenje in posameznikovo prenašanje zdravila se lahko odmerek prilagaja v območju od 200 do 800 mg dnevno. Običajno je učinkovit odmerek med 400 in 800 mg dnevno.

Za zdravljenje velikih depresivnih epizod pri bipolarni motnji

Zdravilo Loquen je treba jemati enkrat dnevno pred spanjem. Celotni dnevni odmerki prve štiri dni zdravljenja so 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) in 300 mg (4. dan). Priporočeni dnevni odmerek je 300 mg. V kliničnih preskušanjih pri skupini bolnikov, ki so prejemali odmerek 600 mg, niso zaznali dodatne koristi v primerjavi s skupino bolnikov, ki so prejemali odmerek 300 mg (glejte poglavje 5.1). Posameznim bolnikom lahko koristi odmerek 600 mg. Zdravljenje z odmerki večjimi od 300 mg lahko uvede zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bipolarne motnje. Klinična preskušanja so pokazala, da lahko pri posameznih bolnikih, če nas skrbi toleranca, razmislimo o zmanjšanju odmerka na minimalno 200 mg.

Za preprečevanje recidiva bipolarne motnje

Pri bolniki, ki so se odzvali na akutno zdravljenje bipolarne motnje s kvetiapinom, je priporočljivo za preprečevanje recidivov maničnih, depresivnih ali mešanih epizod pri bipolarni motnji terapijo nadaljevati z enakim odmerkom. Odmerek je mogoče prilagoditi glede na klinični odziv in prenašanje posameznega bolnika v razponu od 300 do 800 mg/dan dvakrat dnevno. Pomembno je, da za vzdrževalno zdravljenje uporabimo najmanjši še učinkovit odmerek zdravila.

Starejši bolniki

Tako kot druge antipsihotike, moramo tudi kvetiapin pri starejših bolnikih uporabljati previdno, zlasti v začetnem obdobju odmerjanja zdravila. Pri njih bo morda potrebno počasnejše titriranje odmerka in tudi dnevni terapevtski odmerki so lahko manjši kot pri mlajših bolnikih, odvisno od kliničnega odziva in prenašanja zdravila pri posameznem bolniku. Srednji plazemski očistek kvetiapina je bil pri starejših zmanjšan za 30 do 50 % v primerjavi z mlajšimi bolniki.

Učinkovitost in varnost nista ocenjeni pri bolnikih, starejših od 65 let, z depresivnimi epizodami v okviru bipolarne motnje.

Pediatrična populacija

Kvetiapina ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ker ni podatkov, ki bi podpirali njegovo uporabo v tej starostni skupini. Ugotovitve s placebom kontroliranih kliničnih preskušanj so predstavljene v poglavjih 4.4, 4.8, 5.1 in 5.2.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic ni potrebno prilagajanje odmerka.

Okvara jeter

Kvetiapin se obsežno presnavlja v jetrih. Zato se mora kvetiapin uporabljati previdno pri bolnikih z znano okvaro jeter, še posebej v začetnem obdobju odmerjanja.

Pri bolnikih z znano okvaro jeter naj bo začetni odmerek 25 mg/dan. Odmerek je treba nato povečevati vsak dan v korakih po 25 do 50 mg/dan, dokler ne dosežete učinkovitega odmerka glede na klinični odziv in toleranco na zdravilo pri posameznem bolniku.

Način uporabe peroralna uporaba

Zdravilo Loquen lahko bolniki jemljejo s hrano ali brez.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sočasna uporaba zaviralcev citokroma P450 3A4, na primer zaviralcev proteaze HIV, azolnih antimikotikov, eritromicina, klaritromicina in nefazodona, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.5).

Ker ima kvetiapin več indikacij, je potrebno oceniti varnostni profil zdravila ob upoštevanju diagnoze posameznega bolnika in odmerka, ki ga prejema.

Pediatrična populacija

Zdravila Loquen ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ker ni podatkov, ki bi podpirali njegovo uporabo v tej starostni skupini. Klinična preskušanja s kvetiapinom so pokazala, da so poleg znanih varnostnih značilnosti, ugotovljenih pri odraslih (glejte poglavje 4.8), nekateri neželeni učinki pri otrocih in mladostnikih pogostejši kot pri odraslih (večji apetit, zvišanje prolaktina v serumu, bruhanje, rinitis in sinkopa) ali pa imajo lahko za otroke in mladostnike drugačne implikacije (ekstrapiramidni simptomi in razdražljivost), pojavil pa se je tudi neželen učinek, ki pred tem ni bil zabeležen v študijah pri odraslih (zvišan krvni tlak). Pri otrocih in mladostnikih so opazili tudi spremembe v testih delovanja ščitnice.

Poleg tega niso raziskane dolgoročne varnostne posledice zdravljenja s kvetiapinom za rast in dozorevanje, če zdravljenje traja več kot 26 tednov. Dolgoročne posledice za kognitivni in vedenjski razvoj niso znane.

V kliničnih, s placebom kontroliranih preskušanjih zdravljenja shizofrenije, bipolarne motnje in bipolarne depresije pri otrocih in mladostnikih, je kvetiapin spremljala večja incidenca ekstrapiramidnih simptomov (EPS) kot placebo (glejte poglavje 4.8).

Samomor/samomorilne misli ali klinično poslabšanje

Depresija pri bipolarni motnji je povezana z večjim tveganjem za pojav samomorilnih misli, samopoškodovanja in samomorilnosti (s samomorom povezani dogodki). Takšno tveganje obstaja, vse dokler ne pride do popolnega umika bolezni. Ker se prvih nekaj tednov zdravljenja ali dlje zdravstveno stanje morda še ne bo izboljšalo, je potrebno bolnike skrbno nadzirati, vse dokler ne pride do izboljšanja. Splošne klinične izkušnje kažejo, da se tveganje za samomor v zgodnji fazi izboljšanja lahko poveča.

Poleg tega naj zdravniki upoštevajo možnost tveganja s samomorom povezanih dogodkov po nenadnem prenehanju zdravljenja s kvetiapinom, zaradi dejavnikov tveganja povezanih z boleznijo, ki jo zdravimo. Druga psihiatrična stanja, za katere se predpisuje kvetiapin, so prav tako lahko povezana s povečanim tveganjem za pojav s samomorom povezanih dogodkov. Poleg tega so hkrati lahko prisotne tudi velike depresivne epizode. Zato je treba pri zdravljenju drugih psihiatričnih motenj upoštevati enake previdnostne ukrepe kot pri zdravljenju velikih depresivnih epizod.

Znano je, da je tveganje za pojav samomorilnih misli oz. za poskus samomora večje pri bolnikih z anamnezo s samomorom povezanih dogodkov in bolnikih, pri katerih je pred začetkom zdravljenja v veliki meri prisotno samomorilno razmišljanje. Takšne bolnike je treba med zdravljenjem skrbno nadzirati. Meta analiza s placebom nadzorovanih kliničnih študij uporabe antidepresivov pri odraslih

bolnikih s psihiatričnimi motnjami je pokazala, da pri bolnikih, mlajših od 25 let, pri uporabi antidepresivov obstaja večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja kot pri uporabi placeba.

Med zdravljenjem, še posebej po uvedbi zdravljenja in po vsaki spremembi odmerka, je treba bolnike skrbno nadzirati. Še posebej skrbno je treba nadzirati bolnike z velikim tveganjem. Bolnike (in skrbnike bolnikov) je treba opozoriti, da morajo biti pozorni na kakršno koli klinično poslabšanje, samomorilno vedenje ali razmišljanje in na neobičajne vedenjske spremembe. Če se takšni simptomi pojavijo, se morajo nemudoma posvetovati z zdravnikom.

V kratkotrajnih s placebom nadzorovanih kliničnih študijah bolnikov z velikimi depresivnimi epizodami pri bipolarni motnji so ugotovili večje tveganje za pojav s samomorom povezanih dogodkov pri mladih odraslih bolnikih (mlajših od 25 let), ki so jemali kvetiapin (3,0 %), kot pri tistih, ki so jemali placebo (0 %). Populacijska retrospektivna študija kvetiapina za zdravljenje bolnikov s hudo depresivno motnjo je pokazala večje tveganje za samopoškodovanje in samomor med bolniki, starimi od 25 do 64 let, ki v anamnezi niso imeli samopoškodovanja med uporabo kvetiapina z drugimi antidepresivi.

Presnovno tveganje

Glede na ugotovljeno tveganje za poslabšanje presnovnega stanja, vključno s spremembami telesne mase, glukoze v krvi (glejte Hiperglikemija) in maščob v krvi, ki so ga opažali v kliničnih študijah, je treba bolnikove presnovne parametre oceniti ob uvedbi zdravljenja, njihove spremembe pa redno kontrolirati ves čas zdravljenja. Poslabšanje teh parametrov je treba obravnavati, kot je klinično ustrezno (glejte tudi poglavje 4.8).

Ekstrapiramidni simptomi

V kliničnih s placebom kontroliranih preskušanjih pri odraslih bolnikih je bil kvetiapin med zdravljenjem velikih depresivnih epizod pri bolnikih z bipolarno motnjo povezan z večjo incidenco ekstrapiramidnih simptomov (EPS) kot placebo (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Uporabo kvetiapina je spremljal pojav akatizije, za katero sta značilna subjektivno neprijeten ali zoprn nemir ter potreba po gibanju, pogosto hkrati z bolnikovo nezmožnostjo mirnega stanja ali sedenja. Pojav tega je najverjetnejši v prvih tednih zdravljenja. Bolnikom, ki se jim pojavijo ti simptomi, lahko povečanje odmerka škoduje.

Tardivna diskinezija

Če se pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, je treba razmisliti o možnosti zmanjšanja odmerka ali prenehanja zdravljenja s kvetiapinom. Simptomi zapoznele diskinezije se lahko poslabšajo ali celo pojavijo po prenehanju zdravljenja (glejte poglavje 4.8).

Somnolenca in omotica

Zdravljenje s kvetiapinom je bilo povezano z zaspanostjo in sorodnimi simptomi, npr. sedacijo (glejte poglavje 4.8). V kliničnih preskušanjih zdravljenja bolnikov z bipolarno depresijo so se po navadi pojavili v prvih 3 dneh zdravljenja in so bili pretežno blagi do zmerni. Bolniki, ki se jim pojavi zelo izrazita zaspanost, lahko potrebujejo pogostejše preglede vsaj 2 tedna od pojava zaspanosti, ali dokler se simptomi ne izboljšajo; v poštev lahko pride tudi prekinitev zdravljenja.

Ortostatska hipotenzija

Zdravljenje s kvetiapinom je bilo povezano s pojavom ortostatske hipotenzije in s tem povezano omotico (glejte poglavje 4.8), ki se, tako kot zaspanost, navadno pojavita v času začetnega prilagajanja odmerka. To lahko poveča pojavnost naključnih poškodb (padcev), zlasti pri starejših bolnikih. Zato je treba bolnike opozoriti na previdnost, dokler ne spoznajo možnih učinkov zdravljenja.

Kvetiapin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z znanimi srčnožilnimi boleznimi, možganskožilnimi boleznimi ali drugimi boleznimi in motnjami, ki povečajo nagnjenost k hipotenziji. Če se pojavi ortostatska hipotenzija, pride v poštev zmanjšanje odmerka ali postopno titriranje, zlasti pri bolnikih s srčnožilnimi boleznimi.

Sindrom apneje med spanjem

Pri bolnikih, ki so uporabljali kvetiapin, je bil opisan sindrom apneje med spanjem. Kvetiapin je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki sočasno prejemajo depresive osrednjega živčevja in imajo apnejo v spanju v anamnezi ali imajo tveganje zanjo, npr. pri prekomerno težkih/debelih osebah in pri moških bolnikih.

Konvulzije

V nadzorovanih kliničnih preskušanjih se incidenca konvulzij med bolniki, ki so se zdravili s kvetiapinom in tistimi, ki so jemali placebo, ni razlikovala. Ni podatkov o incidenci konvulzij pri bolnikih s konvulzivno motnjo v anamnezi. Kot pri drugih antipsihotikih se priporoča previdnost pri zdravljenju bolnikov, ki imajo konvulzije v anamnezi (glejte poglavje 4.8).

Maligni nevroleptični sindrom

Pojav malignega nevroleptičnega sindroma povezujejo z zdravljenjem z antipsihotiki, vključno s kvetiapinom (glejte poglavje 4.8). Med kliničnimi znaki sindroma so hipertermija, spremembe duševnega stanja, mišična togost, nestabilno delovanje avtonomnega živčevja in povečane vrednosti kreatin-fosfokinaze. Če se pojavijo ti znaki, je treba prekiniti zdravljenje s kvetiapinom in uvesti ustrezne zdravstvene ukrepe.

Serotoninski sindrom

Sočasna uporaba zdravila Loquen in drugih serotonergičnih zdravil, kot so zaviralci MAO, selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI), zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) ali triciklični antidepresivi, lahko povzroči serotoninski sindrom, ki lahko ogrozi življenje (glejte poglavje 4.5).

Če je sočasno zdravljenje z drugimi serotoninergičnimi zdravili klinično upravičeno, se priporoča skrbno opazovanje bolnika, zlasti med začetkom zdravljenja in povečanjem odmerka. Simptomi serotoninskega sindroma lahko vključujejo spremembe duševnega stanja, avtonomno nestabilnost, živčno-mišične motnje in/ali gastrointestinalne simptome.

Če obstaja sum na serotoninski sindrom, je treba glede na resnost simptomov razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja.

Huda nevtropenija in agranulocitoza

V kliničnih preskušanjih s kvetiapinom so poročali o hudi nevtropeniji (število nevtrofilcev < 0,5 x 10⁹/l). Huda nevtropenija se je v večini primerov pojavila v nekaj mesecih po začetku zdravljenja s kvetiapinom. Povezave z odmerkom niso opazili. V obdobju po prihodu zdravila na trg so se nekateri primeri končali s smrtjo. Možna dejavnika tveganja za pojav nevtropenije sta predhodno majhno število belih krvničk in predhodna z zdravili povzročena nevtropenija. Vendar pa so se nekateri primeri pojavili tudi pri bolnikih brez obstoječih dejavnikov tveganja. Bolniki, ki imajo število nevtrofilcev < 1,0 x 10⁹/l, morajo prenehati z zdravljenjem s kvetiapinom. Pri bolnikih je potrebno spremljati znake in simptome okužbe in preverjati število nevtrofilcev (dokler ne preseže 1,5 x 10⁹/l) (glejte poglavje 5.1).

Na nevtropenijo je treba pomisliti pri bolnikih, ki imajo okužbo ali zvišano telesno temperaturo, zlasti če nimajo očitnih predispozicijskih dejavnikov; nevtropenijo je treba obravnavati, kot je klinično primerno.

Bolnikom je treba naročiti, da morajo nemudoma obvestiti zdravnika, če se jim kadar koli med zdravljenjem s kvetiapinom pojavijo znaki ali simptomi, ki bi lahko bili posledica agranulocitoze ali okužbe (npr. zvišana telesna temperatura, šibkost, letargija ali vnetje žrela). Takšnim bolnikom je treba takoj določiti število belih krvnih celic in absolutno število nevtrofilcev, zlasti če nimajo predispozicijskih dejavnikov.

Antiholinergični (muskarinski) učinki

Aktivni presnovek kvetiapina norkvetiapin ima zmerno do močno afiniteto za več podvrst muskarinskih receptorjev. To vpliva na pojav neželenih učinkov, ki odražajo antiholinergične učinke, če je kvetiapin uporabljen v priporočenih odmerkih, če je uporabljen sočasno z drugimi zdravili, ki imajo antiholinergične učinke in v primeru prevelikega odmerjanja. Kvetiapin je treba uporabljati previdno pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki imajo antiholinergične (muskarinske) učinke.

Kvetiapin je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki imajo zdaj ali v anamnezi retenco urina, klinično pomembno hipertrofijo prostate, zaporo črevesa ali sorodne motnje, zvišan očesni tlak ali glavkom z ozkim zakotjem (glejte poglavja 4.5, 4.8, 5.1 in 4.9).

Medsebojno delovanje

Glejte poglavje 4.5.

Sočasna uporaba kvetiapina z močnim induktorjem jetrnih encimov, na primer s karbamazepinom ali fenitoinom, močno zmanjša koncentracije kvetiapina v plazmi, kar bi lahko vplivalo na učinkovitost zdravljenja s kvetiapinom. Pri bolnikih, ki jemljejo induktor jetrnih encimov, se sme uvesti zdravljenje s kvetiapinom samo, če zdravnik meni, da koristi uporabe kvetiapina odtehtajo tveganje zaradi ukinitve induktorja jetrnih encimov. Vsakršne spremembe zdravljenja z induktorjem jetrnih encimov morajo biti postopne in če je potrebno, ga je treba zamenjati z zdravilom, ki ne inducira jetrnih encimov (npr. z natrijevim valproatom).

Telesna masa

Pri bolnikih, ki so se zdravili s kvetiapinom, so poročali o povečanju telesne mase, zato jih je potrebno opazovati in klinično primerno spremljati v skladu z veljavnimi navodili za antipsihotike (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Hiperglikemija

Redko so poročali o hiperglikemiji in/ali pojavu ali poslabšanju sladkorne bolezni, občasno povezane s ketoacidozo ali komo; vključno z nekaterimi smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). V nekaterih primerih je prišlo do predhodnega povečanja telesne mase, ki je lahko bila predispozicijski faktor. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo in tistih z dejavniki tveganja za razvoj sladkorne bolezni se zato priporoča ustrezno klinično spremljanje. Bolnike zdravljene z antipsihotiki, vključno s kvetiapinom, je potrebno opazovati za znake in simptome hiperglikemije (kot je polidipsija, poliurija, polifagija in šibkost). Bolnike z diabetesom ali znanimi dejavniki tveganja za razvoj diabetesa je potrebno redno spremljati zaradi možnega poslabšanja nadzora glukoze. Redno je potrebno spremljati tudi telesno maso.

Lipidi

V kliničnih preskušanjih s kvetiapinom so opazili porast trigliceridov, LDL in celokupnega holesterola ter znižanje HDL (glejte poglavje 4.8). Spremembe lipidov naj bodo ustrezno zdravljene.

Podaljšanje intervala QT

V kliničnih preskušanjih in pri predpisovanju zdravila skladno s povzetkom glavnih značilnosti zdravila, uporaba kvetiapina ni bila povezana s trdovratnim povečanjem absolutne dolžine intervala QT. Po začetku trženja so poročali o podaljšanju intervala QT pri uporabi kvetiapina v terapevtskih odmerkih (glejte poglavje 4.8) in prevelikem odmerjanju (glejte poglavje 4.9). Kot pri drugih antipsihotikih je potrebna previdnost pri predpisovanju kvetiapina bolnikom, ki imajo bolezen srca in ožilja ali podaljšanje intervala QT v družinski anamnezi. Potrebna je tudi previdnost pri predpisovanju kvetiapina skupaj z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT, ali skupaj z nevroleptiki, še posebej pri starostnikih, pri bolnikih s sindromom kongenitalno podaljšanega intervala QT ter pri tistih s kongestivnim srčnim popuščanjem, srčno hipertrofijo, hipokaliemijo ali hipomagneziemijo (glejte poglavje 4.5).

Kardiomiopatija in miokarditis

V kliničnih preskušanjih in med obdobjem po prihodu zdravila na trg so poročali o kardiomiopatiji in miokarditisu (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih s sumom na kardiomiopatijo ali miokarditis je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja s kvetiapinom.

Hudi kožni neželeni učinki

Med zdravljenjem s kvetiapinom so zelo redko poročali o hudih kožnih neželenih učinkih (SCARs), vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS), toksično epidermalno nekrolizo (TEN), akutno generalizirano eksantematozno pustulozo (AGEP), multiformnim eritemom (EM) in kožno reakcijo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (sindrom DRESS), ki so lahko smrtno nevarni ali smrtni. Hudi kožni neželeni učinki se po navadi pokažejo z enim ali več od naslednjih simptomov: obsežen kožni

izpuščaj, ki je lahko srbeč ali povezan s pustulami, eksfoliativni dermatitis, zvišana telesna temperatura, limfadenopatija in možne eozinofilije ali nevtrofilije. Večina teh reakcij se je pojavila v 4 tednih po začetku zdravljenja s kvetiapinom, nekatere reakcije DRESS pa so se pojavile v 6 tednih po začetku zdravljenja s kvetiapinom. Če se pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na takšne hude kožne reakcije, je treba zdravljenje s kvetiapinom nemudoma prekiniti ter razmisliti o drugih možnostih zdravljenja.

Odtegnitev

Po nenadnem prenehanju zdravljenja s kvetiapinom, so opisali akutne odtegnitvene simptome, na primer nespečnost, navzeo, glavobol, drisko, bruhanje, vrtoglavico in razdražljivost. Priporočeno je postopno, najmanj eno ali dvotedensko, prenehanje zdravljenja (glejte poglavje 4.8).

Starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco

Kvetiapin ni odobren za zdravljenje bolnikov s psihozo v povezavi z demenco.

V randomiziranih, s placebom nadzorovanih preskušanjih so pri skupini bolnikov z demenco med jemanjem nekaterih atipičnih antipsihotikov opazili približno 3-kratno povečanje tveganja za možganskožilne neželene dogodke. Mehanizem v ozadju tega povečanega tveganja ni znan. Povečanega tveganja ni mogoče izključiti za druge antipsihotike ali druge populacije bolnikov. Kvetiapin je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki imajo dejavnike tveganja za možgansko kap.

V metaanalizi atipičnih antipsihotikov so poročali, da je pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z demenco, večje tveganje za smrt v primerjavi s tistimi, ki prejemajo placebo. Incidenca smrtnosti pri bolnikih, ki so jih zdravili s kvetiapinom v dveh 10-tedenskih s placebom nadzorovanih študijah, je bila 5,5-odstotna v primerjavi s 3,2-odstotno v skupini s placebom pri enaki populaciji bolnikov (n = 710, povprečna starost 83 let, interval 56 – 99 let). Bolniki v teh preskušanjih so umrli zaradi več različnih razlogov, ki so bili skladni s pričakovanji za takšno populacijo ljudi.

Starejši bolniki s Parkinsonovo boleznijo (PB)/parkinsonizmom

Populacijska retrospektivna študija kvetiapina za zdravljenje bolnikov s hudo depresivno motnjo (MDD - Major Depressive Disorder) je pokazala večje tveganje za smrt med uporabo kvetiapina pri bolnikih, starejših od 65 let. Te povezave ni bilo, če v analizo niso bili vključeni bolniki s PB. Pri predpisovanju kvetiapina starejšim bolnikom s PB je potrebna previdnost

Disfagija

Med uporabo kvetiapina je bila zabeležena disfagija (glejte poglavje 4.8). Kvetiapin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z večjim tveganjem za aspiracijsko pljučnico.

Zaprtost in zapora črevesa

Zaprtost predstavlja dejavnik tveganja za zaporo črevesa. Med uporabo kvetiapina sta bili opisani zaprtost in zapora črevesa (glejte poglavje 4.8). To vključuje smrtne primere pri bolnikih z večjim tveganjem za zaporo črevesa, vključno s tistimi, ki sočasno prejemajo več zdravil, ki zmanjšujejo motiliteto črevesa; ti bolniki lahko navajajo simptome zaprtosti ali pa ne. Bolnike z zaporo črevesa/ileusom je treba obravnavati s skrbnim nadzorom in nujnim zdravljenjem.

Venska tromboembolija (VTE)

Pri uporabi antipsihotičnih zdravil so poročali o primerih venske tromboembolije. Ker so pri bolnikih zdravljenih z antipsihotiki pogosto prisotni dejavniki tveganja za vensko tromboembolijo, je potrebno opredeliti vse dejavnike tveganja za vensko tromboembolijo pred in med zdravljenjem s kvetiapinom, izvedejo pa naj se ustrezni preventivni ukrepi.

Pankreatitis

V kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja zdravila so poročali o pojavu pankreatitisa. Med poročili v obdobju trženja zdravila, čeprav dejavniki tveganja niso bili prisotni pri vseh, je imelo veliko bolnikov dejavnike, za katere je znano, da so povezani s pankreatitisom, kot so povečane vrednosti trigliceridov (glejte poglavje 4.4), žolčne kamne in uživanje alkohola.

Dodatne informacije

Podatki o uporabi kvetiapina v kombinaciji z valproatom ali litijem pri akutnih zmernih do hudih epizodah manije so omejeni, vendar so bolniki dobro prenašali kombinirano terapijo (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Podatki so pokazali aditivni učinek v tretjem tednu.

Nepravilna uporaba in zloraba

Poročali so o primerih nepravilne uporabe in zlorabe. Pri bolnikih z anamnezo zlorabe alkohola in zdravil je pri predpisovanju kvetiapina potrebna previdnost.

Pomožna(e) snov(i)

Laktoza

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na filmsko obloženo tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

25, 100 mg:

Sončno rumeno FCF

To zdravilo vsebuje sončno rumeno FCF (E110) in lahko povzroči alergijske reakcije.

Glede na to, da kvetiapin deluje predvsem na osrednje živčevje, je potrebna previdnost pri uporabi kvetiapina v kombinaciji z drugimi zdravili, ki delujejo na osrednje živčevje, in z uživanjem alkohola.

Kvetiapin je treba uporabljati previdno v kombinaciji s serotoninergičnimi zdravili, kot so zaviralci MAO, selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI), zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) ali triciklični antidepresivi, saj obstaja večje tveganje serotoninskega sindroma, ki lahko ogrozi življenje (glejte poglavje 4.4).

Previdnost je potrebna pri bolnikih, zdravljenih z drugimi zdravili, ki imajo antiholinergične (muskarinske) učinke (glejte poglavje 4.4).

Za presnovo kvetiapina s citokromom P450 je predvsem odgovoren encim citokroma P450, (CYP) 3A4. V študiji medsebojnega delovanja pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba kvetiapina (odmerek 25 mg) s ketokonazolom, zaviralcem CYP3A4, povzročila 5- do 8-kratno povečanje vrednosti AUC za kvetiapin. Sočasna uporaba kvetiapina z zaviralci CYP3A4 je zato kontraindicirana. Prav tako med zdravljenjem s kvetiapinom ni priporočljivo piti grenivkin sok.

V preskušanju s ponavljajočimi se odmerki za oceno farmakokinetike kvetiapina, uporabljenega pred in med zdravljenjem s karbamazepinom (znanim induktorjem jetrnih encimov), so pri bolnikih ugotovili, da je sočasna uporaba karbamazepina pomembno povečala očistek kvetiapina. To povečanje očistka je zmanjšalo sistemsko izpostavljenost kvetiapinu (izmerjeno z vrednostjo AUC) v povprečju na 13-odstotno izpostavljenost glede na uporabo samega kvetiapina; pri nekaterih bolnikih so opazili še večji učinek. Kot posledica tega medsebojnega delovanja se lahko znižajo plazemske koncentracije, to pa lahko vpliva na učinkovitost zdravljenja s kvetiapinom.

Sočasno zdravljenje s kvetiapinom in fenitoinom, ki je prav tako induktor mikrosomskih encimov, je povzročilo izrazito povečanje očistka kvetiapina – za približno 450 %. Pri bolnikih, ki jemljejo induktor jetrnih encimov, se sme uvesti zdravljenje s kvetiapinom samo, če zdravnik meni, da koristi uporabe kvetiapina odtehtajo tveganje zaradi ukinitve induktorja jetrnih encimov. Vsakršne spremembe zdravljenja z induktorjem jetrnih encimov morajo biti postopne in če je potrebno, ga je treba zamenjati z zdravilom, ki ne inducira jetrnih encimov (npr. z natrijevim valproatom) (glejte poglavje 4.4).

Pri sočasnem jemanju kvetiapina z antidepresivom imipraminom (znanim zaviralcem CYP2D6) ali fluoksetinom (znanim zaviralcem CYP3A4 in CYP2D6) se farmakokinetika kvetiapina ni znatno spremenila.

Pri sočasnem jemanju kvetiapina z antipsihotikoma risperidonom ali haloperidolom se farmakokinetika kvetiapina ni znatno spremenila. Sočasna uporaba kvetiapina in tioridazina je povzročila povečanje očistka kvetiapina za približno 70 %.

Po sočasnem jemanju s cimetidinom se farmakokinetika kvetiapina ni spremenila. Farmakokinetika litija se pri sočasnem jemanju s kvetiapinom ni spremenila.

V 6-tedenski randomizirani študiji litija in kvetiapina (podaljšano sproščanje) v primerjavi s placebom in kvetiapinom (podaljšanim sproščanje), pri odraslih bolnikih z akutno manijo, so v skupini z dodatkom litija opažali večjo incidenco ekstrapiramidnih povezanih dogodkov (zlasti tremorja), zaspanosti in povečanja telesne mase kot v skupini z dodatkom placeba (glejte poglavje 5.1).

Sočasno jemanje natrijevega valproata in kvetiapina ne spremeni njune farmakokinetike v klinično pomembnem obsegu. Retrospektivna študija pri otrocih in mladostnikih, ki so prejemali valproat, kvetiapin, ali oba, je pokazala večjo stopnjo pojavnosti levkopenije in nevtropenije v skupini, ki je bila deležna kombiniranega zdravljenja v primerjavi s skupinami z monoterapijo.

Formalne študije medsebojnega delovanja s pogosto uporabljenimi zdravili za srce in ožilje niso bile opravljene.

Ko se kvetiapin uporablja sočasno z učinkovinami, za katere je znano, da povzročajo neravnovesje elektrolitov ali podaljšujejo interval QT, je potrebna previdnost.

Poročajo o lažno pozitivnih rezultatih encimskih preiskav (EIA) za določanje metadona in tricikličnih antidepresivov pri bolnikih, ki so prejemali kvetiapin. Priporoča se potrditev rezultatov encimskih preiskav s primerno kromatografsko tehniko.

Nosečnost

Prvo trimesečje

Zmeren obseg objavljenih podatkov o izpostavljenih nosečnostih (med 300-1000 izidov nosečnosti), vključno s posameznimi poročili in nekaj opazovalnimi študijami, ne kaže povečanega tveganja za pojav malformacij zaradi zdravljenja. Kljub temu dokončnega sklepa, na podlagi vseh podatkov, ki so na voljo, ni mogoče narediti. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Kvetiapin se sme zato uporabljati med nosečnostjo le, če koristi zdravljenja upravičujejo možna tveganja.

Tretje trimesečje

Pri novorojenčkih, ki so bili med tretjim trimesečjem nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno s kvetiapinom), obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, katerih jakost in čas trajanja po porodu sta lahko različna. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja. Zato je treba novorojence skrbno spremljati.

Dojenje

Na podlagi zelo omejenih podatkov iz objavljenih poročil o izločanju kvetiapina v materino mleko pri človeku kaže, da je izločanje kvetiapina v terapevtskih odmerkih nekonsistentno. Zaradi pomanjkanja zanesljivih podatkov se je treba odločiti bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje zdravljenja s kvetiapinom, upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.

Plodnost

Učinki kvetiapina na plodnost pri človeku niso ugotovljeni. Pri podganah so ugotovili učinke, povezane z zvišanjem prolaktina, vendar ti niso neposredno relevantni za človeka (glejte poglavje 5.3).

Glede na to, da kvetiapin deluje predvsem na osrednje živčevje, bi lahko oviral dejavnosti, pri katerih je potrebna miselna zbranost. Bolnikom je zato treba svetovati, naj ne vozijo in ne uporabljajo strojev, dokler ne ugotovijo svoje individualne občutljivosti za ta učinek.

Neželeni učinki kvetiapina, o katerih so najpogosteje poročali (≥ 10 %), so somnolenca, omotičnost, glavobol, suha usta, odtegnitveni simptomi, zvišanje koncentracije trigliceridov v serumu, zvišanje koncentracije celokupnega holesterola (predvsem LDL holesterola), znižanje koncentracije HDL holesterola, povečanje telesne mase, znižanje hemoglobina in ekstrapiramidni simptomi.

Pogostnost pojavljanja neželenih učinkov, povezanih z zdravljenjem s kvetiapinom, je navedena v spodnji preglednici (Preglednica 1) v skladu z obliko, ki jo priporoča Council for International Organizations of Medical Sciences (delovna skupina CIOMS III, 1995).

Preglednica 1 Neželeni učiniki, povezani z zdravljenjem s kvetiapinom

Pogostnost neželenih učinkov je razvrščena tako: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

1 Glejte poglavje 4.4.

2 Nastopi lahko somnolenca, ki se običajno pojavi v prvih dveh tednih zdravljenja, vendar večinoma mine ob nadaljnji uporabi kvetiapina.

3 Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali kvetiapin, so opazili asimptomatsko povečanje vrednosti (premik iz normalnih na > 3x ULN kadarkoli) serumskih transaminaz (ALT, AST) ali gama-glutamiltransferaze. Ta povečanja so ponavadi izginila ob nadaljnjem zdravljenju s kvetiapinom.

⁴ Kot drugi antipsihotiki z zaviralnim delovanjem na adrenergične receptorje alfa1 lahko kvetiapin, predvsem v začetnem obdobju prilagajanja odmerkov, pogosto povzroči ortostatsko hipotenzijo, povezano z omotico, tahikardijo in pri nekaterih bolnikih sinkopo (glejte poglavje 4.4).

5 Podatki za izračun pogostnosti navedenih neželenih učinkov so pridobljeni samo iz obdobja po prihodu kvetiapina na trg.

⁶ Ob vsaj eni meritvi je koncentracija glukoze v krvi na tešče ≥ 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) ali koncentracija glukoze v krvi v neteščem stanju ≥ 200 mg/dl (≥11,1 mmol/l).

7 Pogostejše pojavljanje disfagije med uporabo kvetiapina v primerjavi s placebom so zabeležili samo v kliničnih preskušanjih pri bipolarni depresiji.

8 Na podlagi >7% povečanja telesne mase v primerjavi z izhodiščem. Pojavi se pretežno v prvih tednih zdravljenja pri odraslih.

9 V akutnem, s placebom kontroliranem kliničnem preskušanju (monoterapija), kateri je ocenjeval odtegnitvene sindrome, so opazili naslednje odtegnitvene simptome: nespečnost, navzeo, glavobol, drisko, bruhanje, omotico in razdražljivost. Incidenca simptomov se je značilno zmanjšala po enem tednu po odtegnitvi.

10 Trigliceridi ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (bolniki, stari ≥ 18 let) ali ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (bolniki, stari < 18 let) vsaj v enem primeru.

11 Holesterol ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (bolniki, stari ≥ 18 let) ali ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (bolniki, stari < 18 let) vsaj v enem primeru. Povečanje LDL holesterola ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) je bilo opisano v zelo pogostih primerih. Povprečna sprememba pri bolnikih, ki imajo to povečanje je bila 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

12 Glejte besedilo spodaj.

13 Število trombocitov vsaj enkrat <100 x 109/l.

14 Na podlagi poročil o neželenih učinkih v kliničnih preskušanjih. Zvišanje krvnih vrednosti kreatin - fosfokinaze, ki ni povezana z malignim nevroleptičnim sindromom.

15 Nivo prolaktina (bolniki > 18 let); > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) moški; 30 μg/l (> 1304.34 pmol/l) ženske ob katerem koli času.

16 Lahko povzroči padce.

17 Holesterol HDL: < 40 mg/dl (1.025 mmol/l) moški; < 50 mg/dl (1.282 mmol/l) ženske kadar koli.

18 Pojav bolnikov, ki imajo spremembo QTc iz < 450 msek na ≥ 450 msek z ≥ 30 msek povečanjem. V s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih s kvetiapinom je bila povprečna sprememba in pojav bolnikov, ki imajo klinično značilno spremembo QT, podobna med placebom in kvetiapinom.

19 Sprememba v vrednostih vsaj enkrat iz >132 mmol/l na ≤132 mmol/l.

20 O primerih samomorilnega razmišljanja in samomorilnega vedenja so poročali med jemanjem kvetiapina ali zgodaj po prenehanju jemanja (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

21 Glejte poglavje 5.1.

22 Znižanje hemoglobina na ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) pri moških in ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) pri ženskah vsaj enkrat se je pojavilo pri 11 % bolnikov, ki so prejemali kvetiapin pri vseh kliničnih preskušanjih, vključno z odprtimi raziskavami. Pri teh bolnikih je povprečno največje znižanje hemoglobina kadarkoli -1,5 g/dl.

23 O tem so navadno poročali ob tahikardiji, omotici, ortostatski hipotenziji in/ali osnovni kardio/respiratorni bolezni.

24 Na podlagi sprememb iz normalne izhodiščne na potencialno klinično pomembno vrednost kadarkoli v vseh kliničnih študijah. Spremembe celokupnega T4, prostega T4, celokupnega T3 in prostega T3 so opredeljene kot

< 0,8 x LLN (pmol/l) in sprememba TSH kot > 5mlU/l kadar koli.

25 Na podlagi večje pogostnosti bruhanja med starejšimi bolniki (starimi ≥ 65 let).

26 Na podlagi spremembe števila nevtrofilcev iz ≥ 1,5x109 /l v izhodišču na < 0,5x109 /l kadar koli med zdravljenjem in na podlagi bolnikov s hudo nevtropenijo (< 0,5 x 109/l) in okužbo tekom vseh kliničnih raziskav s kvetiapinom (glejte poglavje 4.4).

27 Na podlagi sprememb iz normalne izhodiščne na potencialno klinično pomembno vrednost kadar koli v vseh kliničnih testiranjih. Sprememba eozinofilcev je definirana kot > 1x109 celic/l kadarkoli.

28 Na podlagi spremembe iz normalne izhodiščne na potencialno klinično pomembno vrednost kadar koli v vseh kliničnih študijah. Sprememba WBC je definirana kot ≤ 3x109 celic/l kadar koli.

29 Na podlagi poročil o neželenih dogodkih metaboličnega sindroma iz vseh kliničnih testiranj s kvetiapinom.

30 Pri nekaterih bolnikih v kliničnih raziskavah se je poslabšal več kot en metaboličen faktor teže, krvne glukoze in lipidov (glejte poglavje 4.4).

31 Glejte poglavje 4.6.

32 Lahko se pojavi ob ali kmalu po uvedbi zdravljenja in je povezan s hipotenzijo in/ali sinkopo. Pogostnost temelji na poročilih o neželenih učinkih za bradikardijo in povezane dogodke v vseh kliničnih študijah s kvetiapinom.

33 Na podlagi ene retrospektivne nerandomizirane epidemiološke študije.

Pri uporabi nevroleptikov so poročali o primerih podaljšanja intervala QT, ventrikularne aritmije, nenadne nepojasnjene smrti, srčnega zastoja in torsade de pointes, ki veljajo za učinke zdravil iz te skupine.

V povezavi z zdravljenjem s kvetiapinom so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih (SCARs), vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS), toksično epidermalno nekrolizo (TEN) in kožno reakcijo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi kot posledica zdravljenja z zdravilom (sindrom DRESS).

Pediatrična populacija

Pri otrocih in mladostnikih je treba upoštevati iste neželene učinke zdravila, kot so zgoraj opisani za odrasle. Naslednja preglednica povzema neželene učinke zdravila, ki se pri otrocih in mladostnikih (starih od 10 do 17 let) pojavljajo v višji kategoriji pogostnosti kot v odrasli populaciji, ali neželene učinke zdravila, ki niso bili ugotovljeni v odrasli populaciji.

Preglednica 2 Neželeni učinki pri otrocih in mladostnikih, povezani z zdravljenjem s kvetiapinom in ki se pojavljajo z večjo pogostnostjo kot pri odraslih ali pri odraslih niso bili ugotovljeni

Pogostnosti neželenih dogodkov so razvrščene takole: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000).

1 Vrednosti prolaktina (bolniki, stari < 18 let): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) moški, > 26 μg/l (> 1.130,428 pmol/l) ženske kadar koli. Pri manj kot 1 % bolnikov se je koncentracija prolaktina zvišala na > 100 μg/l.

² Na podlagi zgornjih sprememb klinično značilni pragi (prirejeno po merilih National Institutes of Health) ali zvišanja sistoličnega tlaka > 20 mmHg ali diastoličnega tlaka > 10 mmHg kadar koli v dveh akutnih (3- do 6-tedenskih) s placebom kontroliranih preskušanjih pri otrocih in mladostnikih.

3 Opomba: Pogostnost se ujema z ugotovljeno pri odraslih, toda pri otrocih in mladostnikih ima lahko drugačne klinične posledice kot pri odraslih.

4 Glejte poglavje 5.1.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.

Simptomi

Znaki in simptomi prevelikega odmerjanja, o katerih so poročali, so na splošno ustrezali pretirano izraženim že znanim farmakološkim učinkom učinkovine, npr. zaspanost in sedacija, tahikardija, hipotenzija in antiholinergični učinki.

Preveliko odmerjanje lahko vodi do podaljšanja intervala QT, konvulzij, statusa epilepticusa, rabdomiolize, depresije dihanja, zastoja urina, zmedenosti, delirija in/ali agitiranosti, kome in smrti. Učinki prevelikega odmerjanja lahko bolj ogrožajo bolnike z obstoječo hudo srčno-žilno boleznijo (glejte poglavje 4.4, Ortostatska hipotenzija).

Obvladovanje prevelikega odmerjanja

Za kvetiapin ni specifičnega antidota. V primeru hudih znakov je treba upoštevati možnost, da je bolnik zaužil več zdravil hkrati, priporoča se uporaba postopkov intenzivne nege, vključno z vzpostavljanjem in ohranjanjem odprtih dihalnih poti, zagotavljanjem ustrezne oksigenacije in ventilacije ter spremljanjem in podporo srčnožilnega sistema.

Na podlagi objavljene literature se lahko bolnike z delirijem ali agitiranostjo in čistim antiholinergičnim sindromom, zdravi z uporabo fizostigmina 1-2 mg (med stalno kontrolo EKG). To ni priporočljivo kot standardno zdravljenje in sicer zaradi potencialnega negativnega učinka fizostigmina na prevodnost srca. Fizostigmin se lahko uporablja le, če ni nobenih motenj EKG. Fizostigmin se ne sme uporabljati v primeru disaritmij, katerih koli stopenj srčnega bloka ali razširitve QRS.

Možnosti preprečevanja absorpcije pri prevelikem odmerjanju zdravila niso preučevali, vendar prideta v poštev izpiranje želodca, in sicer ob hudi zastrupitvi in če je mogoče, v eni uri od zaužitja. Lahko se razmisli o dajanju aktivnega oglja.

V primeru prevelikega odmerjanja kvetiapina, se refraktorna hipotenzija zdravi s primernimi ukrepi, kot so uporaba intravenskih tekočin in/ali simpatomimetikov. Izogibati se je treba adrenalinu in dopaminu, ker lahko beta stimulacija poslabša hipotenzijo v primeru s kvetiapinom povzročene alfa blokade.

Dokler bolnik ne okreva, je potrebno pozorno spremljanje in zdravniški nadzor.