Esperoct 2000 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: antihemoragiki, koagulacijski faktor VIII. Oznaka ATC: B02BD02. Mehanizem delovanja

Turoktokog alfa pegol je prečiščen rekombinantni humani faktor VIII (rFVIII) s 40 kDa polietilen glikola (PEG), konjugiranega na beljakovino. PEG je pritrjen na O-vezan glikan v ciljno skrajšani domeni B rFVIII (turoktokog alfa). Mehanizem delovanja turoktokog alfa pegola temelji na zamenjavi pomanjkljivega ali manjkajočega faktorja VIII pri bolnikih s hemofilijo A. Ko trombin na mestu poškodbe aktivira turoktokog alfa pegol, se domena B, ki vsebuje PEG, in del a3 odcepita, pri čemer nastane aktivirani rekombinantni faktor VIII (rFVIIIa), ki je po strukturi podoben nativnemu

faktorju VIIIa.

Kompleks faktorja VIII in von Willebrandovega faktorja je sestavljen iz dveh molekul (faktorja VIII in von Willebrandovega faktorja), ki imata različni fiziološki funkciji. Po injiciranju bolniku s hemofilijo se faktor VIII veže na von Willebrandov faktor v bolnikovem krvnem obtoku.

Aktiviran faktor VIII deluje kot kofaktor aktiviranega faktorja IX in pospeši pretvorbo faktorja X v aktiviran faktor X. Aktiviran faktor X pretvarja protrombin v trombin. Trombin nato pretvori fibrinogen v fibrin in tako lahko nastane krvni strdek. Hemofilija A je na kromosom X vezana dedna motnja strjevanja krvi zaradi pomanjkanja faktorja VIII:C. Povzroči obsežne krvavitve v sklepe, mišice ali notranje organe. Krvavitve so lahko spontane ali posledica poškodbe oziroma kirurškega posega. Z nadomestnim zdravljenjem se poveča aktivnost faktorja VIII v plazmi. Tako se začasno nadomesti pomanjkanje faktorja VIII in zmanjša nagnjenost h krvavitvam.

Klinična učinkovitost med profilakso in zdravljenjem krvavitev

Klinično učinkovitost zdravila Esperoct za profilakso in zdravljenje krvavitev so raziskali v sedmih

prospektivnih, multicentričnih kliničnih študijah. Vsi bolniki so imeli hudo hemofilijo A.

Opozoriti moramo, da letni delež krvavitev (ABR) med različnimi koncentrati faktorjev in med različnimi kliničnimi študijami ni primerljiv.

Profilaksa pri odraslih/mladostnikih

Učinkovitost zdravila Esperoct za profilakso in zdravljenje krvavitev je bila ocenjena z odprtim, nekontroliranim preskušanjem pri mladostnikih, starih 12 let ali več, in odraslih bolnikih s hudo hemofilijo A. Profilaktični učinek zdravila Esperoct je bil dokazan med uporabo v odmerku 50 i.e. na kilogram telesne mase na 4 dni ali na 3 do 4 dni (dvakrat na teden) pri 175 bolnikih. Mediani letni delež krvavitev (ABR – annualized bleeding rate) pri odraslih in mladostnikih, ki so prejemali zdravilo Esperoct, je bil 1,18 (kvartilni razmik [KvR]: 0,00, 4,25); ABR spontanih krvavitev je bil 0,00 (KvR: 0,00, 1,82), ABR travmatskih krvavitev 0,00 (KvR: 0,00, 1,74) in ABR krvavitev v sklepe 0,85 (KvR: 0,00, 2,84). Če je bilo uporabljeno imputiranje (vstavitev nadomestnih vrednosti namesto manjkajočih podatkov za bolnike, ki so odstopili iz preskušanja), je bil ocenjeni povprečni ABR za vse krvavitve 3,70 (95 % IZ: 2,94, 4,66). Med 175 odraslimi/mladostniki na profilaksi jih 70 (40 %) ni imelo nobenih krvavitev. Povprečna letna poraba za profilakso je bila 4641 i.e./kg.

Odrasli/mladostniki, ki so imeli nizko stopnjo krvavitev (med 0 in 2 krvavitvama) v zadnjih 6 mesecih in so prejeli vsaj 50 odmerkov zdravila Esperoct, so imeli možnost randomiziranja v profilaktično zdravljenje na 7 dni (75 i.e./kg na 7 dni) ali na 4 dni (50 i.e./kg na 4 dni). Skupno 55 od 120 primernih bolnikov se je odločilo za randomizacijo (17 jih je izbralo odmerjanje na 4 dni, 38 pa odmerek 75 i.e. na 7 dni). ABR za randomizirane bolnike je bil 1,77 (0,59, 5,32) za zdravljenje na 4 dni in 3,57 (2,13, 6,00) za profilakso enkrat na teden. Devet od teh bolnikov je med randomizirano fazo študije prešlo nazaj na profilakso na 4 dni. Skupno (in vključujoč vsa podaljšanja) je 31 od 61 bolnikov s profilakse na 7 dni prešlo nazaj na zdravljenje na 4 dni.

Profilaksa pri predhodno zdravljenih bolnikih (PZB) (mlajših od 12 let)

Učinkovitost in varnost zdravila Esperoct za profilaktično zdravljenje in zdravljenje epizod krvavitev po potrebi so ocenili v odprtem, nekontroliranem preskušanju z eno samo skupino pri 68 otrocih, mlajših od 12 let, ki so imeli hudo hemofilijo A. Profilaktični učinek zdravila Esperoct je bil dokazan s povprečnim profilaktičnim odmerkom 64,7 i.e. na kg telesne mase dvakrat na teden. Mediani in ocenjeni povprečni letni delež krvavitev (ABR) pri otrocih, mlajših od 12 let, ki so prejemali zdravilo Esperoct dvakrat na teden, je bil 1,95 oz. 2,13 (95 % IZ: 1,48; 3,06), pri čemer je bil spontan ABR 0,00 oz. 0,58 (95 % IZ: 0,24; 1,40), travmatski ABR 0,00 oz. 1,52 (95 % IZ: 1,07; 2,17) in ABR

krvavitev v sklepe 0,00 oz. 1,03 (95 % IZ: 0,59; 1,81). Med 68 otroki, mlajšimi od 12 let, na profilaksi

jih 29 (42,6 %) ni imelo nobenih krvavitev.

Povprečna letna poraba za profilakso je bila 6475 i.e./kg.

Zaradi dolgega trajanja preskušanja je nekaj bolnikov preseglo mejo starostne skupine, v katero so bili prvotno vključeni: nekaj bolnikov, ki so bili prvotno vključeni kot stari < 6 let, je prav tako prispevalo k starostni skupini 6-11 let, in nekaj bolnikov, ki so bili prvotno vključeni kot stari 6-11 let, je napredovalo v starostno skupino mladostnikov. Glavni rezultati učinkovitosti pri bolnikih, starih < 12 let, ločeni med glavno in podaljšano fazo, so zbrani v preglednici 4.

*nekateri bolniki so prispevali k obema starostnima skupinama Profilaksa pri predhodno nezdravljenih bolnikih (PNB) (mlajših od 6 let)

Učinkovitost in varnost zdravila Esperoct so ocenili v mednarodnem, nerandomiziranem, odprtem preskušanju 3. faze. Pred-profilaktično zdravljenje (izbirno zdravljenje krvavitev po potrebi in/ali odmerjanje 60 i.e./kg v presledkih, daljših od enega tedna, dokler preiskovanci niso dosegli 20 dni izpostavljenosti ali starosti 24 mesecev) in profilaktično zdravljenje krvavitev so ocenjevali pri

81 PNB, mlajših od 6 let in s hudo hemofilijo A. Od skupno 81 bolnikov jih je 55 v začetku prejemalo pred-profilaktično zdravljenje. Od teh jih je 42 kasneje nadaljevalo profilaktično zdravljenje. Skupno je 69 bolnikov prejemalo profilakso s povprečnim profilaktičnim odmerkom 68,9 i.e. na kg telesne mase dvakrat na teden.

Profilaktični učinek zdravila Esperoct pri PNB, mlajših od 6 let in s hudo hemofilijo A, je bil dokazan z medianim in ocenjenim povprečnim letnim deležem krvavitev (ABR), ki sta znašala 1,35 in 1,76 (95 % IZ: 1,26; 2,46).

Povprečna letna poraba pri 69 PNB, ki so prejemali profilakso, je bila 5395 i.e./kg.

Glavni rezultati učinkovitosti pri PNB na profilaksi, ločeni med glavno in podaljšano fazo, so zbrani v preglednici 5.

V preskušanju so po izpostavljenosti zdravilu Esperoct poročali o 56 neželenih učinkih pri 43 od 81 bolnikov ter o 80 resnih neželenih učinkih pri 48 bolnikih.

Pri 31 izmed 59 PNB brez zaviralcev so opazili začasen upad IR prisotnosti faktorja VIII po izpostavitvi zdravilu Esperoct. 17 PNB je imelo ponavljajoče se meritve upada IR, pri čemer so imeli vsi ti bolniki prisotna anti-PEG IgG protitelesa. Povezave med prisotnostjo anti-PEG IgG protiteles in upadlim IR ni mogoče izključiti.

Klinična učinkovitost zdravila Esperoct pri zdravljenju krvavitev in zdravljenju po potrebi Učinkovitost zdravila Esperoct pri zdravljenju krvavitev je bila dokazana za vse starostne skupine PZB. Večinoma so bile krvavitve, zdravljene z zdravilom Esperoct, blage ali zmerne.

Splošna hemostatska uspešnost zdravljenja krvavitev pri PZB je bila 84,4 %.

Deleži hemostatske uspešnosti zdravljenja po starostnih skupinah pri PZB so bili 89,4 % (0−5 let),

82,6 % (6−11 let), 78,9 % (12−17 let) in 84,9 % (≥ 18 let). 94,2 % vseh krvavitev je bilo ozdravljenih

z 1 do 2 injekcijama.

Učinkovitost zdravila Esperoct pri zdravljenju epizod krvavitev je bila dokazana pri PNB, mlajših od 6 let. Splošna hemostatska uspešnost zdravljenja epizod krvavitev je bila 91,9 %. 93,3 % vseh krvavitev je bilo ozdravljenih z 1 do 2 injekcijama.

V ključni študiji se je 12 bolnikov, starejših od 18 let, odločilo ostati na zdravljenju po potrebi. Pri teh bolnikih je bilo 1270 krvavitev zdravljenih s povprečnim terapevtskim odmerkom 37,5 i.e./kg

(20−75 i.e./kg). 97 % vseh krvavitev je bilo učinkovito zdravljenih z 1 do 2 injekcijama zdravila Esperoct.

Klinična učinkovitost zdravila Esperoct med kirurškimi posegi

Hemostatski učinek zdravila Esperoct pri kirurških posegih je bil ocenjen v štirih študijah, od katerih je bila ena namenska kirurška študija.

V namenski kirurški študiji je bilo opravljenih 49 večjih kirurških posegov pri 35 predhodno zdravljenih mladostnikih in odraslih bolnikih. Na dan posega so bolniki prejeli predoperativni povprečni odmerek 55,7 i.e./kg (razpon: 27,2−86,2 i.e./kg), povprečni odmerek po posegu pa je bil 30,7 i.e./kg (razpon: 10,1−58,8 i.e./kg). Delež splošne hemostatske uspešnosti zdravljenja z zdravilom Esperoct med večjimi kirurškimi posegi je bila 95,9 %, pri čemer je bila hemostatska učinkovitost ocenjena kot izvrstna ali dobra pri 47 od 49 opravljenih večjih posegov.

V dveh študijah s predhodno zdravljenimi otroki (mlajšimi od 12 let) je 24 bolnikov prestalo 46 kirurških posegov (od teh je bil le 1 poseg kategoriziran kot večji) z uspešnim hemostatskim odzivom. Manjši kirurški posegi pri teh bolnikih niso bili povezani z nobenimi zapleti, vendar pa hemostatska učinkovitost in ravni faktorja VIII med temi posegi niso bili spremljani. Pri 26 predhodno nezdravljenih otrocih (mlajših od 6 let) v študiji pri PNB je bil uspešen hemostatski učinek poročan pri vseh 4 večjih kirurških posegih in pri 25 od 30 manjših kirurških posegov. Zdravilo Esperoct je bilo uporabljeno po presoji raziskovalcev v skladu s priporočili za odmerjanje.

Skupno je bilo ocenjenih 129 farmakokinetičnih (FK) profilov po enkratnem odmerku zdravila

Esperoct pri 86 bolnikih (vključno s 24 pediatričnimi bolniki, starimi od 0 do 12 let).

Vse farmakokinetične študije z zdravilom Esperoct so izvedli pri predhodno zdravljenih bolnikih s hudo hemofilijo A (faktor VIII < 1 %). Bolniki so prejeli enkratni odmerek 50 i.e./kg, vzorci krvi pa so bili odvzeti pred odmerjanjem in ob različnih trenutkih v časovnem okviru do 96 ur po odmerjanju.

Razpolovni čas zdravila Esperoct je bil 1,6-krat daljši kot pri zdravilih z ne-pegiliranim faktorjem VIII pri odraslih.

Farmakokinetični parametri

Pri 69 bolnikih je bilo ocenjenih skupno 108 farmakokinetičnih profilov po enkratnem odmerku

50 i.e./kg zdravila Esperoct. Farmakokinetični parametri po enkratnem odmerku so primerljivi med majhnimi otroki (od 0 do 6 let) in starejšimi otroki (od 6 do 12 let) ter med mladostniki (od 12 do 17 let) in odraslimi (18 let in več).

Po pričakovanjih je bilo postopno izboljšanje nižje, očistek glede na telesno maso pa višji pri otrocih kot pri odraslih in mladostnikih. Na splošno se je s starostjo pokazal trend dviganja postopnega izboljšanja in nižanja očistka (ml/h/kg). To je skladno z večjim volumnom porazdelitve na kilogram telesne mase pri otrocih glede na odrasle (preglednica 4).

Farmakokinetični parametri po enkratnem odmerku, ugotovljeni po 28 tednih profilaktičnega

zdravljenja z zdravilom Esperoct, so bili skladni z začetnimi farmakokinetičnimi parametri. Farmakokinetični parametri po enkratnem odmerku zdravila Esperoct so prikazani v preglednici 6.

Okrajšave: KV = koeficient variacije; AUC = območje pod krivuljo časovnega profila aktivnosti faktorja VIII (area under the factor VIII activity time profile); t^1/2 = končni razpolovni čas (terminal half-life); MRT = srednji čas zadrževanja (mean residence time); CL = očistek (clearance); Vss = volumen porazdelitve (volume of distribution) v stanju dinamičnega ravnovesja; IR = inkrementalno izboljšanje (incremental recovery).

a Inkrementalno izboljšanje in faktor VIII sta bila ocenjena 30 minut po odmerjanju pri bolnikih, starih 12 let ali več, in 60 minut po odmerjanju (prvi vzorec) pri otrocih, mlajših od 12 let.

b Osnova izračuna je 67 profilov.

V pediatrični študiji pri PNB je bila vrednost IR ocenjena pri 46 bolnikih, mlajših od 6 let, po prvi

uporabi, in sicer z geometrično sredino (CV %), ki je znašala 1,76 (34) [i.e./dl]/[i.e./kg]. Pri 17 od 59

PNB brez zaviralcev je prišlo do zaporednih meritev (tj. 2 ali več) začasnega zmanjšanja IR v 5 do 10 dneh izpostavljenosti (za več informacij glejte poglavje 4.4).

Povprečna najnižja raven aktivnosti faktorja VIII za PZB in PNB glede na starost je povzeta v preglednici 7.

Okrajšave: LLOQ = spodnja meja kvantifikacije

a Ravni plazemske aktivnosti pod spodnjo mejo kvantifikacije (LLOQ), ki znaša 0,009 i.e./ml, so nastavljene na polovično vrednost LLOQ (0,0045 i.e./ml).

b Mešani model logaritemsko preoblikovanih ravni plazemskih aktivnosti faktorja VIII s starostno skupino kot fiksiranim učinkom in bolnikom kot naključnim učinkom. Za vsako profilaktično zdravljenje (npr. za vsako pogostnost odmerjanja) je opravljeno ločeno modeliranje. Povprečna najnižja raven je prikazana pretvorjena nazaj v naravno lestvico.

V analizo so vključene samo meritve pred odmerkom, zbrane v stanju dinamičnega ravnovesja za določeno profilaktično zdravljenje.

Prašek natrijev klorid L-histidin

Saharoza (E473) polisorbat 80 (E433)

L-metionin

kalcijev klorid dihidrat

natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) (E524)

klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) (E507)

Vehikel natrijev klorid

voda za injekcije

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti se zdravila ne sme mešati z drugimi zdravili ali rekonstituirati z drugimi raztopinami za injiciranje, razen s priloženim vehiklom z natrijevim kloridom.

Rekonstituirano zdravilo se ne sme aplicirati v isti cevki ali v istem vsebniku z drugimi zdravili.

Neodprta viala (pred rekonstitucijo)

1. leta, pri shranjevanju v hladilniku (2 °C - 8 °C).

   V času do izteka roka uporabnosti se zdravilo lahko shranjuje pri:

   • sobni temperaturi (≤ 30 °C) za enkratno obdobje, ki ni daljše od 1 leta,

     ali

   • temperaturah, višjih od sobne temperature (> 30 °C – 40 °C), za enkratno obdobje, ki ni daljše od 3 mesecev.

     Ko se zdravilo začne shranjevati izven hladilnika, se ga ne sme več vrniti vanj.

     Na škatlo zdravila zapišite datum začetka shranjevanja izven hladilnika in temperaturo zraka v prostoru shranjevanja.

     Po rekonstituciji (500 i.e., 1000 i.e., 1500 i.e., 2000 i.e., 3000 i.e.)

     Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za:

   • 24 ur v primeru shranjevanja v hladilniku (2 °C – 8 °C) ali

   • 4 ure v primeru shranjevanja pri temperaturi ≤ 30 °C ali

   • 1 uro v primeru shranjevanja pri temperaturah > 30 °C - 40 °C, le če je bilo zdravilo pred rekonstitucijo shranjeno pri temperaturah, višjih od sobne temperature (> 30 °C – 40 °C), za obdobje, ki ni daljše od 3 mesecev.

     Po rekonstituciji (4000 i.e., 5000 i.e.)

     Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za:

   • 24 ur v primeru shranjevanja v hladilniku (2 °C – 8 °C) ali

   • 4 ure v primeru shranjevanja pri temperaturi ≤ 30 °C.

     Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj po rekonstituciji. Če zdravila ne porabite takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati zgoraj navedenih časovnih okvirov, razen če je bila rekonstitucija opravljena v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.

     Rekonstituirana raztopina mora biti shranjena v viali.

Shranjujte v hladilniku (2 °C do 8 °C). Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Velja za jakosti 500 i.e., 1000 i.e., 1500 i.e., 2000 i.e., 3000 i.e.:

Za shranjevanje pri sobni temperaturi (≤ 30 °C oz. pri temperaturi, ki ne presega 40 °C), in za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

Velja za jakosti 4000 i.e., 5000 i.e.

Za shranjevanje pri sobni temperaturi (≤ 30 °C) in za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

Eno pakiranje zdravila Esperoct vsebuje:

• 1 stekleno vialo (steklo tipa I) s praškom, z zamaškom iz klorobutilne gume in aluminijsko zaporo s plastično snemno zaporko,

• 1 sterilen nastavek za vialo za rekonstitucijo zdravila,

• 1 napolnjeno injekcijsko brizgo s 4 ml vehikla in z batnim zaviralom (polipropilen), gumijastim

  batnim zamaškom (brombutil) in gumijasto zaporko konice (brombutil),

• 1 potisni bat (polipropilen).

Zdravilo Esperoct je treba aplicirati intravensko po rekonstituciji praška z vehiklom, ki je na voljo v injekcijski brizgi. Po rekonstituciji je raztopina bistra in brezbarvna tekočina brez vidnih delcev.

Rekonstituirano zdravilo morate pred aplikacijo vizualno pregledati glede prisotnosti delcev in spremembe barve. Raztopina mora biti bistra in brezbarvna. Če je raztopina motna ali vsebuje usedlino, je ne smete uporabiti.

Za navodila za rekonstitucijo zdravila pred aplikacijo glejte navodilo za uporabo.

Hitrost apliciranja v okvirnem razponu dveh minut morate določiti glede na bolnikovo počutje.

Potrebovali boste tudi infuzijski komplet (cevka in injekcijska igla z metuljčkom), sterilne alkoholne blazinice, zložence in obliže. Pakiranje zdravila Esperoct teh pripomočkov ne vsebuje.

Vedno uporabljajte aseptičen postopek.

Odstranjevanje

Po injiciranju injekcijsko brizgo z infuzijskim kompletom in vialo z nastavkom za vialo varno

odstranite.

Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.