Eptifibatid Strides Arcolab International 0,75 mg/ml raztopina za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Eptifibatid 0,75 mg/ml
Zdravilo Eptifibatid Strides Arcolab International je namenjeno uporabi z acetilsalicilno kislino in nefrakcioniranim heparinom.
Zdravilo Eptifibatid Strides Arcolab International je indicirano za preprečevanje miokardnega infarkta v zgodnji fazi zdravljenja pri odraslih z nestabilno angino pektoris ali miokardnim infarktom brez zobca Q v elektrokardiogramu (EKG), ki so imeli zadnji napad bolečine v prsih v preteklih 24 urah ter imajo elektrokardiografske (EKG) spremembe in/ali povišano koncentracijo srčnih encimov.
Bolniki, pri katerih je verjetnost, da jim bo zdravljenje z eptifibatidom koristilo največja, so predvsem tisti z velikim tveganjem za razvoj miokardnega infarkta v prvih 3 do 4 dneh po pojavu akutnih simptomov angine pektoris. Mednje sodijo tudi vsi bolniki, pri katerih bo v zgodnji fazi verjetno opravljena perkutana transluminalna koronarna angioplastika (PTCA) (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo je namenjeno le bolnišnični uporabi. Dajati ga morajo specialisti z izkušnjami s področja zdravljenja akutnih koronarnih sindromov.
Odmerjanje
Odrasli ( starejši od 18 let) z nestabilno angino pektoris ali miokardnim infarktom brez zobca Q v elektrokardiogramu (NQMI)
Priporočeni odmerek je intravenski bolus 180 mikrogramov/kg, dan čim prej po diagnozi. Zdravljenje naj se nadaljuje s kontinuirano infuzijo 2,0 mikrograma/kg/min do 72 ur ali do začetka premostitvene operacije koronarnih arterij (CABG) ali do odpusta iz bolnišnice (kar nastopi prej). Če je med zdravljenjem z eptifibatidom opravljen perkutani koronarni poseg (PCI), morate infuzijo odmerjati še 20 do 24 ur po perkutanem koronarnem posegu; povprečno najdaljše skupno trajanje zdravljenja je 96 ur.
Urgentno ali polurgentno kirurško zdravljenje
Če bolnik med zdravljenjem z eptifibatidom potrebuje nujno ali urgentno operacijo na srcu, nemudoma prekinite infuzijo. Če pa potrebuje polurgentno operacijo, morate infuzijo eptifibatida prekiniti dovolj zgodaj, da se obnovi normalno delovanje trombocitov.
Okvara jeter
Izkušnje pri bolnikih z okvaro jeter so zelo omejene. Če bi bila lahko pri takšnem bolniku prizadeta tudi koagulacija, morate zdravilo odmerjati previdno (glejte poglavje 4.3, »Protrombinski čas«). Zdravilo je kontraindicirano pri bolnikih s klinično pomembno okvaro jeter.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (kreatininski očistek 30 – < 50 ml/min) morate uporabiti intravenski bolus v odmerku 180 mikrogramov/kg, ki mu nato sledi kontinuirana infuzija v odmerku 1,0 mikrogram/kg/min ves čas trajanja zdravljenja. To priporočilo temelji na farmakodinamičnih in farmakokinetičnih podatkih. Vendar razpoložljivi klinični dokazi ne morejo potrditi, da takšna prilagoditev odmerka ohrani koristi (glejte poglavje 5.1). Uporaba pri bolnikih s hudo ledvično okvaro je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost eptifibatida pri otrocih in mladostnikih mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Eptifibatid raztopino za infudiranje morate uporabljati skupaj z zdravilom Eptifibatid raztopina za injiciranje.
Sočasna uporaba nefrakcioniranega heparina je priporočljiva, če zanj ne obstajajo kontraindikacije, npr. trombocitopenija v anamnezi, povezana z uporabo heparina (glejte poglavje 4.4 »Uporaba heparina«). Če ni kontraindicirana, je eptifibatid namenjen tudi sočasni uporabi z acetilsalicilno kislinokot je del standardne sheme vodenja bolnikov z akutnim koronarnim sindromom.
Z zdravilom Eptifibatid Strides Arcolab International ne smete zdraviti bolnikov, ki so/imajo:
− preobčutljivi na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;
− znake krvavitve v prebavilih, obilno krvavitev v sečilih ali spolnih organih ali kako drugo aktivno nenormalno krvavitev, ki se je pojavila v zadnjih 30 dneh pred zdravljenjem;
− anamnezo možganske kapi v zadnjih 30 dneh ali anamnezo hemoragične kapi kadar koli v preteklosti;
− znano anamnezo intrakranialne bolezni (neoplazme, arteriovenske malformacije, anevrizme);
− večjo operacijo ali hujšo poškodbo v zadnjih 6 tednih;
− hemoragično diatezo v anamnezi;
− trombocitopenijo (< 100.000 celic/mm3);
− protrombinskim časom > 1,2-krat večjim od kontrolne vrednosti ali mednarodnim normaliziranim količnikom (INR) 2,0;
− hudo hipertenzijo (sistolični krvni tlak > 200 mmHg ali diastolični krvni tlak > 110 mmHg ob antihipertenzivnem zdravljenju);
− hudo okvaro ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min) ali odvisnost od dialize;
− klinično pomembno okvaro jeter;
− sočasno ali predvideno uporabo katerega drugega parenteralnega zaviralca glikoproteina (GP) IIb/IIIa.
Krvavitve
Zdravilo Eptifibatid Strides Arcolab International je antitrombotično zdravilo, ki deluje tako, da zavira agregacijo trombocitov. Bolnike morate torej med zdravljenjem skrbno spremljati, da odkrijete znake krvavitve (glejte poglavje 4.8). Nevarnost za krvavitve je lahko večja pri ženskah, starejših bolnikih, bolnikih z nizko telesno maso ali z zmerno okvaro ledvic (kreatininski očistek > 30 - < 50 ml/min). Takšne bolnike morate skrbno spremljati zaradi možnih krvavitev.
Kot je pokazalo preskušanje Early ACS, se lahko večje tveganje krvavitev pojavi tudi pri bolnikih, ki eptifibatid prejmejo v zgodnji fazi (npr. ob postavitvi diagnoze), v primerjavi s tistimi, ki ga prejmejo tik pred perkutanim koronarnim posegom. V nasprotju z odmerjanjem, odobrenim v EU, so vsi bolniki v tem preskušanju pred infundiranjem dobili dvojni bolus (glejte poglavje 5.1).
Krvavitve se najpogosteje pojavijo na mestu arterijskega dostopa pri bolnikih, pri katerih izvajamo perkutani arterijski poseg. Skrbno morate opazovati vsa možna mesta krvavitve (npr. mesto vstavitve katetra, arterijska, venska ali igelna vbodna mesta, mesta vrezov; prebavila, sečila in spolne organe). Skrbno preglejte tudi druga možna mesta krvavitev, npr. osrednje in periferno živčevje ter retroperitonealni prostor.
Ker eptifibatid zavira agregacijo trombocitov, je potrebna previdnost pri sočasni uporabi z drugimi zdravili, ki vplivajo na hemostazo, vključno s tiklopidinom, klopidogrelom, trombolitiki, peroralnimi antikoagulanti, raztopinami dekstrana, adenozinom, sulfinpirazonom, prostaciklinom, nesteroidnimi protivnetnimi zdravili ali dipiridamolom (glejte poglavje 4.5).
Izkušenj s sočasno uporabo nizkomolekularnih heparinov in eptifibatida ni.
Pri bolnikih pri katerih je običajno indicirano trombolitično zdravljenje (npr. tistih z akutnim transmuralnim miokardnim infarktom z novimi patološkimi zobci Q, zvišanjem spojnice ST ali levokračnim blokom v elektrokardiogramu) so terapevtske izkušnje z uporabo eptifibatida omejene. Uporaba eptifibatida pri takšnih bolnikih torej ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Dajanje eptifibatida morate nemudoma ustaviti, če nastopijo okoliščine, ki zahtevajo trombolitično zdravljenje, če se mora pri bolniku opraviti nujna premostitvena operacija koronarnih arterij (CABG) ali če potrebuje intraaortno balonsko črpalko.
Če se pojavi hujša krvavitev, ki je ni mogoče obvladati s pritiskom, morate nemudoma prekiniti infuzijo eptifibatida in morebitno sočasno uporabo nefrakcioniranega heparina.
Posegi na arterijah
Med zdravljenjem z eptifibatidom se znatno poveča pogostnost krvavitev, zlasti v predelu femoralne arterije, kjer se vstavi vodilo katetra. Pazite, da boste prebodli le sprednjo steno femoralne arterije. Vodilo katetra lahko odstranite iz arterije, ko se koagulacija povrne v normalno stanje (tj. ko je aktivirani čas strjevanja (AČS) manjši od 180 sekund; ponavadi 2 do 6 ur po prekinitvi uporabe heparina). Po odstranitvi uvajalnega vodila morate zagotoviti skrbno hemostazo z natančnim spremljanjem bolnika.
Trombocitopenija in imunogenost, povezani z zaviralci GP IIb/IIIa
Eptifibatid zavira agregacijo trombocitov, ni pa videti, da bi vplival na njihovo življenjsko dobo. V kliničnih preskušanjih je bila pri bolnikih, zdravljenih z eptifibatidom, incidenca trombocitopenije majhna in podobna kot pri tistih, ki so prejemali placebo. Pri uporabi eptifibatida v obdobju trženja so opažali trombocitopenijo, vključno s hudo akutno trombocitopenijo (glejte poglavje 4.8).
Imunski in/ali neimunski mehanizem, po katerem lahko eptifibatid povzroči trombocitopenijo, ni povsem pojasnjen. Vendar je bilo zdravljenje z eptifibatidom povezano s protitelesi, ki prepoznajo z eptifibatidom zasedeni receptor GPIIb/IIIa, kar kaže na imunski mehanizem. Trombocitopenijo, ki se pojavi po prvi izpostavljenosti zaviralcu GPIIb/IIIa, je mogoče pojasniti s tem, da so protitelesa naravno prisotna pri nekaterih zdravih osebah.
Ker je lahko tako ponavljajoča se izpostavljenost kateremu koli ligandomimetiku GP IIb/IIIa (npr. abciksimabu ali eptifibatidu) ali prva izpostavljenost zaviralcu GP IIb/IIIa povezana z imunskimi trombocitopeničnimi odzivi, je potrebno spremljanje: število trombocitov morate spremljati pred zdravljenjem in v roku 6 ur po dajanju zdravila, potem pa najmanj enkrat na dan med zdravljenjem in tudi takoj ob pojavu kliničnih znakov nepričakovane nagnjenosti h krvavitvam.
Če se pojavi potrjeno zmanjšanje števila trombocitov na < 100.000 celic/mm3 ali akutna izrazita trombocitopenija, je treba nemudoma prekiniti uporabo vsakega od zdravil, za katere je znano ali se domneva, da učinkujejo trombocitopenično, vključno z eptifibatidom, heparinom in klopidogrelom. Odločitev za dajanje transfuzije trombocitov mora temeljiti na klinični presoji posameznega primera.
Ni podatkov o uporabi eptifibatida pri bolnikih, ki so že imeli imunsko trombocitopenijo zaradi prejemanja drugih parenteralnih zaviralcev GP IIb/IIIa. Eptifibatida zato ni priporočljivo uporabiti pri bolnikih, ki so predhodno imeli imunsko trombocitopenijo med uporabo zaviralcev GP IIb/IIIa, vključno z eptifibatidom.
Uporaba heparina
Uporaba heparina je priporočljiva le, če zanj ni kontraindikacij (npr. anamneza trombocitopenije v povezavi z uporabo heparina).
Bolniki z nestabilno angino pektoris ali miokardnim infarktom brez zobca Q v elektrokardiogramu
Za bolnike s telesno maso 70 kg je priporočen bolusni odmerek 5.000 enot, ki naj mu sledi stalna intravenska infuzija 1.000 enot/h. Če pa je bolnikova telesna masa < 70 kg, uporabite bolusni odmerek 60 enot/kg, ki naj mu sledi infuzija 12 enot/kg/h. Spremljajte aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTČ) ter ga ohranjajte med 50 in 70 sekundami. Pri vrednostih nad 70 sekund je lahko povečana nevarnost krvavitev.
Če je predviden perkutani koronarni poseg pri bolnikih z nestabilno angino pektoris ali miokardnim infarktom brez zobca Q v EKG, spremljajte aktivirani čas strjevanja krvi (AČS) in ga ohranjajte med 300 in 350 sekundami. Če aktivirani čas strjevanja krvi preseže 300 sekund, morate prekiniti dajanje heparina in ga ne smete ponovno uporabiti, dokler aktivirani čas strjevanja ne pade pod 300 sekund.
Spremljanje laboratorijskih vrednosti
Za ugotavljanje obstoječih motenj hemostaze je pred začetkom infuzije eptifibatida priporočljivo opraviti naslednje laboratorijske preiskave: določanje protrombinskega časa (PČ) in aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTČ), kreatinina v serumu, števila trombocitov ter koncentracije hemoglobina in hematokrita. Hemoglobin, hematokrit in število trombocitov morate spremljati tudi prvih 6 ur po začetku zdravljenja, nato pa vsaj enkrat dnevno ves čas zdravljenja ali pa še pogosteje, če pride do znakov njihovega občutnega zmanjšanja. Če se število trombocitov zmanjša pod 100.000 celic/mm3, bodo za izključitev psevdotrombocitopenije potrebne dodatne določitve števila trombocitov. Ukinite uporabo
nefrakcioniranega heparina. Pri bolnikih, ki so imeli perkutani koronarni poseg, merite tudi aktivirani čas strjevanja krvi.
En ml zdravila vsebuje 1,6 mg natrija. To naj se upošteva pri bolnikih na dieti s kontroliranim vnosom natrija.
Varfarin in dipiridamol
Pri sočasni uporabi z varfarinom in dipiridamolom ni bilo videti, da bi eptifibatid povečal tveganje za pojav večjih ali manjših krvavitev. Tudi pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z eptifibatidom, ki so imeli protrombinski čas (PČ) > 14,5 sekunde in so sočasno prejemali varfarin, ni kazalo, da bi bili bolj ogroženi zaradi krvavitev.
Eptifibatid in trombolitična zdravila
Podatki o uporabi eptifibatida pri bolnikih, zdravljenih s trombolitičnimi zdravili, so omejeni. Niti v raziskavi perkutanih koronarnih posegov niti v raziskavi akutnega miokardnega infarkta ni bilo enotnih dokazov, da bi eptifibatid povečal tveganje za pojav večjih ali manjših krvavitev v povezavi z uporabo tkivnega aktivatorja plazminogena. V študiji akutnega miokardnega infarkta je kazalo, da eptifibatid poveča tveganje za krvavitve pri sočasni uporabi s streptokinazo. V raziskavi akutnega miokardnega infarkta z dvigom spojnice ST je prišlo pri sočasni uporabi znižanega odmerka tenekteplaze in eptifibatida v primerjavi s sočasno uporabo placeba in eptifibatida do bistvenega povečanja tveganja za večje in manjše krvavitve.
V raziskavi akutnega miokardnega infarkta, ki je zajela 181 bolnikov, so eptifibatid (v shemah z uporabo bolusne injekcije do 180 mikrogramov/kg, ki ji je sledila infuzija do 2 mikrograma/kg/min v trajanju do 72 ur) uporabili sočasno s streptokinazo (1,5 milijona enot v 60 minutah). Pri največjih proučenih hitrostih infundiranja (1,3 mikrograma/kg/min in 2,0 mikrograma/kg/min) je bila incidenca krvavitev in transfuzij pri sočasni uporabi eptifibatida večja kot pri uporabi same streptokinaze.
Nosečnost
Ni zadostnih podatkov o uporabi eptifibatida pri nosečnicah.
Študije na živalih ne zadostujejo za oceno vpliva na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Možnost tveganja za ljudi ni znano.
Eptifibatida ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno. Dojenje
Ni znano, ali se pri človeku eptifibatid izloča v materino mleko, zato priporočamo prekinitev dojenja v
času zdravljenja.
Plodnost
Podatkov o vplivu eptifibatida na plodnost ni na voljo.
Podatek ni potreben, ker je eptifibatid namenjen samo zdravljenju hospitaliziranih bolnikov.
Večina neželenih učinkov, ki so jih imeli bolniki, zdravljeni z eptifibatidom, je bila praviloma povezana s krvavitvami ali kardiovaskularnimi pojavi, ki so v tej populaciji bolnikov tudi sicer pogosti.
Klinična preskušanja
Vir podatkov za ugotovitev pogostnosti neželenih učinkov sta dve klinični študiji III. faze (PURSUIT in ESPRIT). Na kratko sta opisani spodaj:
PURSUIT: randomizirano, dvojno slepo ocenjevanje učinkovitosti in varnosti eptifibatida v primerjavi s placebom za zmanjšanje umrljivosti in (ponovnega) miokardnega infarkta pri bolnikih z nestabilno angino pektoris ali miokardnim infarktom brez zobca Q v elektrokardiogramu.
ESPRIT: dvojno slepa, multicentrična, randomizirana, s placebom kontrolirana študija vzporednih skupin za oceno varnosti in učinkovitosti zdravljenja z eptifibatidom pri bolnikih s predvideno neurgentno perkutano koronarno intervencijo (PCI) z namestitvijo žilne opornice.
V študiji PURSUIT so od odpusta iz bolnišnice do pregleda 30. dan beležili krvavitvene in nekrvavitvene dogodke. V študiji ESPRIT so krvavitvene dogodke zabeležili po 48 urah, nekrvavitvene pa po 30 dneh. V obeh študijah, PURSUIT in ESPRIT, so bila za razvrstitev incidence večjih in manjših krvavitev uporabljena merila TIMI (tromboliza pri miokardnem infarktu), toda v študiji PURSUIT so podatke zbirali 30 dni, v ESPRIT pa 48 ur oz. do odpusta iz bolnišnice, kar od tega je bilo prej.
Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot:
Zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do < 1/10);
občasni (≥1/1.000 do < 1/100); redki (≥1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000).
To so absolutne zabeležene pogostnosti, pri čemer niso upoštevani deleži pri placebu. V primeru, da so bili podatki na voljo tako iz študije PURSUIT kot ESPRIT, je bila za razvrstitev pogostnosti neželenega učinka za vsak posamezen neželen učinek uporabljena največja zabeležena incidenca.
Opozorilo: vzročnost ni bila ugotovljena za vse neželene učinke.
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema: | |
| Zelo pogosti | Krvavitve (večje ali manjše krvavitve, vključujoč femoralni arterijski dostop, v povezavi s CABG, v prebavilih, v sečilih in spolnih organih, retroperitonealno, intrakranialno, hematemezo, hematurijo, peroralno ali orofaringealno, zmanjšane vrednostihemoglobina in hematokrita in druge); |
| Občasni | trombocitopenija; |
| Bolezni živčevja: | |
| Občasni | možganska ishemija; |
| Srčne bolezni: | |
| Pogosti | srčni zastoj, ventrikularna fibrilacija, ventrikularna tahikardija, kongestivno srčno popuščanje, atrioventrikularni blok, atrijskafibrilacija; |
| Žilne bolezni: | |
| Pogosti | šok, hipotenzija, flebitis. |
Zastoj srca, kongestivno srčno popuščanje, atrijska fibrilacija, hipotenzija in šok, ki so pogosto zabeleženi dogodki v preskušanju PURSUIT, so bili povezani z osnovno boleznijo.
Uporabo eptifibatida spremlja večja pogostnost večjih in manjših krvavitev, kot so razvrščene po merilih raziskovalne skupine TIMI. V priporočenem terapevtskem odmerku, uporabljanem v preskušanju PURSUIT, ki je vključevalo skoraj 11.000 bolnikov, so bile krvavitve med zdravljenjem z eptifibatidom najpogostejši zaplet. Najpogostejši krvavitveni zapleti so bili povezani z invazivnimi postopki na srcu (premostitveno operacijo koronarnih arterij in podobnimi postopki ali na dostopu v stegensko arterijo).
Kot manjše krvavitve so bile v preskušanju PURSUIT opredeljene spontana močna hematurija, spontana hematemeza, opažena izguba krvi z znižanjem hemoglobina za več kot 3 g/dl ali znižanje hemoglobina za več kot 4 g/dl brez opaženega mesta krvavitve. Manjše krvavitve so bile v tej študiji med zdravljenjem z eptifibatidom zelo pogost zaplet (> 1/10 ali 13,1 % za eptifibatid v primerjavi s 7,6 % za placebo). Krvavitve so bile pogostejše pri bolnikih, ki so med perkutano koronarno intervencijo sočasno dobivali heparin, če je aktivirani čas strjevanja krvi (AČS) presegal 350 sekund (glejte poglavje 4.4 »Uporaba heparina«).
Kot večje krvavitve so bile v preskušanju PURSUIT opredeljene intrakranialna krvavitev ali zmanjšanje koncentracije hemoglobina za več kot 5 g/dl. Tudi večje krvavitve so bile v študiji PURSUIT zelo pogoste in pogosteje opisane med zdravljenjem z eptifibatidom kot s placebom (> 1/10 ali 10,8 % v primerjavi z 9,3 %), vendar so bile redke pri večina bolnikov, pri katerih ni bila oprabljena premostitvena operacija koronarnih arterij v 30 dneh od vključitve v študijo. Pri bolnikih, pri katerih je bila opravljena premostitvena operacija koronarnih arterij, incidenca krvavitev med uporabo eptifibatida ni bila večja kot med uporabo placeba. V podskupini bolnikov, ki so prejeli perkutano koronarno intervencijo, so bile pogosto opažene večje krvavitve: pojavile so se pri 9,7 % bolnikih, zdravljenih z eptifibatidom, v primerjavi s 4,6 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Incidenca hudih ali smrtno nevarnih krvavitev je bila med uporabo eptifibatida 1,9 % v primerjavi z uporabo placeba, ko je bila 1,1 %. Zdravljenje z eptifibatidom je zmerno povečalo potrebo po transfuzijah krvi (11,8 % v primerjavi z 9,3 % pri placebu).
Spremembe med zdravljenjem z eptifibatidom nastanejo zaradi njegovega znanega farmakološkega delovanja, tj. zaviranja agregacije trombocitov. Spremembe laboratorijskih parametrov, povezane s strjevanjem krvi (npr. časa krvavitve), so pogoste in pričakovane. Sicer pa med bolniki, zdravljenimi z eptifibatidom, in tistimi, ki so prejemali placebo, ni bilo očitnih razlik v testih jetrne funkcije (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubin, alkalna fosfataza) ali ledvic (kreatinin v serumu, dušik sečnine v krvi).
Izkušnje iz obdobja trženja
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Zelo redki | Smrtne krvavitve (večinoma je šlo za motnje osrednjega in perifernegaživčevja: možganske ali intrakranialne krvavitve), pljučne krvavitve, akutna huda trombocitopenija, hematomi. |
| Bolezni imunskega sistema | |
| Zelo redki | Anafilaktične reakcije. |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Zelo redki | Izpuščaji, težave na mestu aplikacije, npr. urtikarija. |
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje
Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika Center za zastrupitve
Zaloška cesta 2 SI-1000 Ljubljana
Faks: + 386 (0)1 434 76 46
e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si
Izkušnje s prevelikim odmerjanjem eptifibatida pri človeku so izredno omejene. Pri pomotoma uporabljenih velikih bolusnih odmerkih, hitrih infuzijah, poročanih kot preveliko odmerjanje, ali pri velikih kumulativnih odmerkih ni bilo znakov hudih neželenih učinkov. V preskušanju PURSUIT je 9 bolnikov takih, ki so prejeli bolusni in/ali infuzijski odmerek, ki je bil več kot dvakrat večji od priporočenega odmerka, oz. ki so jih raziskovalci označili kot prejemnike prevelikega odmerka. Pri nobenem od teh bolnikov se ni pojavila prekomerna krvavitev, le pri enem so poročali o zmerni krvavitvi med premostitveno operacijo koronarnih arterij. Pri nobenem bolniku ni bilo opažene intrakranialne krvavitve.
Preveliko odmerjanje eptifibatida bi lahko povzročilo krvavitve. Zaradi kratkega razpolovnega časa in hitrega očistka eptifibatida pa lahko njegovo delovanje hitro ustavite s prekinitvijo infuzije. Čeprav lahko eptifibatid iz telesa odstranimo z dializo, je malo verjetno, da bo ta potrebna.
Farmakološke lastnosti - Eptifibatid 0,75 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki (zaviralci agregacije trombocitov brez heparina). ATC oznaka: B01AC16
Mehanizem delovanja
Eptifibatid, sintetični ciklični heptapeptid s šestimi aminokislinami, vključno z eno cisteinamidno in eno merkaptopropionilno (dezaminocisteinilno) skupino, je zaviralec agregacije trombocitov in sodi v skupino RGD (arginin-glicin-aspartat)-mimetikov.
Eptifibatid reverzibilno zavira agregacijo trombocitov, saj preprečuje vezavo fibrinogena, von Willebrandovega faktorja in drugih adhezivnih ligandov na receptorje glikoproteina (GP) IIb/IIIa.
Farmakodinamični učinki
Eptifibatid zavira agregacijo trombocitov v odvisnisnosti od odmerka in koncentracije, kot je pokazala agregacija trombocitov ex vivo z uporabo adenozindifosfata (ADP) in drugih agonistov za indukcijo agregacije trombocitov. Učinek eptifibatida je opazen takoj po dajanju intravenskega bolusa 180 mikrogramov/kg. Če temu sledi trajna infuzija 2,0 mikrograma/kg/min, lahko taka shema pri več kot 80 % bolnikov povzroči > 80 % zaviranje z adenozindifosfatom inducirane agregacije trombocitov ex vivo pri fiziološki koncentraciji kalcija.
Zaviranje trombocitov je hitro reverzibilno, funkcija trombocitov pa se povrne proti izhodiščni vrednosti (> 50 % agregacija trombocitov) 4 ure po prekinitvi kontinuirane infuzije 2,0 mikrograma/kg/min. Merjenje z adenozindifosfatom inducirane agregacije trombocitov ex vivo pri fiziološki koncentraciji kalcija (antikoagulant D-fenilalanil-L-prolil-L-arginin klorometilketon) pri bolnikih z nestabilno angino pektoris in miokardnim infarktom brez zobca Q v elektrokardiogramu je pokazalo zaviranje, odvisno od
koncentracije, z vrednostjo IK50 (50 % inhibicijska koncentracija) približno 550 nanogramov/ml in IK80(80 % inhibicijska koncentracija) približno 1.100 nanogramov/ml.
Podatki o inhibiciji trombocitov pri bolnikih z okvaro ledvic so omejeni. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (kreatininski očistek od 30 do 50 ml/min) je bila 100-odstotna inhibicija dosežena 24 ur po odmerjanju 2 mikrograma/kg/min. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min), ki so prejeli 1 mikrogram/kg/min, je bila 80-odstotna inhibicija dosežena pri več kot 80 % bolnikov po 24 urah.
Klinična učinkovitost in varnost
Preskušanje PURSUIT
Osrednje klinično preskušanje nestabilne angine pektoris ali miokardnega infarkta brez zobca Q v elektrokardiogramu je bilo preskušanje PURSUIT . Dvojno slepa, randomizirana in s placebom kontrolirana študija se je izvajala v 726 centrih v 27 državah na 10.948 bolnikih z nestabilno angino pektoris ali miokardnim infarktom brez zobca Q v elektrokardiogramu. V to študijo so bili lahko vključeni samo tisti bolniki, ki so imeli v preteklih 24 urah ishemijo miokarda v mirovanju ( 10 minut) in:
-
bodisi spremembe spojnice ST: znižanje spojnice ST za > 0,5 mm za manj kot 30 minut ali trdovratno zvišanje spojnice ST za > 0,5 mm, ki ni zahtevalo reperfuzijske terapije ali trombolitičnih zdravil, inverzijo vala T (> 1 mm),
-
ali povečanje vrednosti CK-MB.
Bolniki so bili naključno razvrščeni ali v skupino, ki je prejemala placebo, ali v skupino, ki je prejemala zdravljenje z bolusom eptifibatida 180 mikrogramov/kg z naknadno infuzijo 2,0 mikrograma/kg/min (180/2,0), ali pa v skupino, ki je prejemala zdravljenje z bolusom eptifibatida 180 mikrogramov/kg z naknadno infuzijo 1,3 mikrograma/kg/min (180/1,3).
Infuzijo so prejemali do odpusta iz bolnišnice, do premostitvene operacije koronarnih arterij ali do izteka 72 ur, kar je nastopilo prej. Če je bil opravljen perkutani koronarni poseg, so infuzijo eptifibatida prejemali še 24 ur po posegu, tako da je infundiranje trajalo do 96 ur.
Krak 180/1,3 te študije so ustavili po vmesni analizi, kot je bilo vnaprej določeno v protokolu, ko naj bi bila incidenca krvavitev v obeh krakih z aktivnim zdravljenjem podobni.
Bolnike so vodili skladno z običajnimi standardi, veljavnimi na mestu izvedbe študije. Pogostost angiografij, perkutanih koronarnih posegov in premostitvenih operacij koronarnih arterij se je zato zelo razlikovala med posameznimi mesti ter državami. Pri 13 % bolnikov, vključenih v študijo PURSUIT, pri katerih so med infuzijo eptifibatida opravili perkutani koronarni poseg, jih je približno 50 % dobilo intrakoronarne opornice (stente). 87 % so jih zdravili konzervativno (brez perkutanega koronarnega posega med infuzijo eptifibatida).
Velika večina bolnikov je prejemala acetilsalicilno kislino (75 do 325 mg enkrat na dan).
Nefrakcioniran heparin so jim dajali intravensko ali subkutano po presoji zdravnika, najpogosteje v obliki intravenskega bolusa po 5.000 enot/h, ki mu je sledila kontinuirana infuzija po 1.000 enot/h. Priporočeni ciljni aktivirani parcialni tromboplastinski čas je bil od 50 do 70 sekund. V 72 urah po randomizaciji so perkutani koronarni poseg opravili pri skupaj 1.250 bolnikih, ki so za stalno ohranjanje aktiviranega časa strjevanja (AČS) med 300 in 350 sekundami intravensko prejemali nefrakcioniran heparin.
Primarni cilj študije je bila smrt iz kakršnega koli vzroka ali nov miokardni infarkt (MI) (po oceni Komisije za klinične pojave (KKP), ki ni imela podatka o skupini) v 30 dneh od randomizacije. Komponento miokardnega infarkta je mogoče opredeliti kot asimptomatsko pri zvišanju encima CK-MB ali pri pojavu novega zobca Q.
V primerjavi s placebom je eptifibatid, uporabljen po shemi 180/2,0, pomembno zmanjšal incidenco pojavov primarnega cilja študije (Tabela 1): to pomeni približno 15 preprečenih pojavov na 1.000 zdravljenih bolnikov:
| Tabela 1:Incidenca smrti oz. MI po oceni KKP (populacija, »zdravljena v skladu z razporeditvijo v skupine«) | |||
| Čas | Placebo | Eptifibatid | Vrednost p |
| 30 dni | 743/4.697 (15,8 %) | 667/4.680 (14,3 %) | 0,034a |
| a: Pearsonov hi-kvadrat test za ugotavljanje statistične značilne razlike med placebom ineptifibatidom. | |||
Izsledki za primarni cilj so bili pripisani predvsem pojavu miokardnega infarkta.
Zmanjšanje incidence pojavov končnega cilja pri bolnikih, ki so prejemali eptifibatid, se je pojavilo že zgodaj med zdravljenjem (v prvih 72 do 96 urah) in je bilo prisotno vseh 6 mesecev brez bistvenega učinka na umrljivost.
Bolniki, pri katerih je verjetnost, da jim bo zdravljenje z eptifibatidom koristilo, največja, so predvsem tisti z velikim tveganjem za razvoj miokardnega infarkta v prvih 3 do 4 dneh po pojavu akutnih simptomov angine pektoris.
Po epidemioloških izsledkih je večja incidenca kardiovaskularnih pojavov povezana z določenimi pokazatelji, kot so:
− Starost
− povišan srčni utrip ali krvni tlak;
− trdovratna ali ponavljajoča se ishemična srčna bolečina;
− izrazite spremembe v elektrokardiogramu (zlasti z nepravilnostmi spojnice ST);
− zvišane vrednosti srčnih encimov ali označevalcev (npr. CK-MB, troponini);
− srčno popuščanje.
Preskušanje PURSUIT je bila opravljena v času, ko so bili standardi zdravljenja za obvladovanje akutnih koronarnih sindromov drugačni od trenutnih z vidika uporabe tienopiridina in rutinske uporabe intrakoronarnih žilnih opornic.
Preskušanje ESPRIT:
Preskušanje ESPRIT (tj. študija okrepljenega zaviranja trombocitnih receptorjev IIb/IIIa z eptifibatidom) je dvojno slepa, randomizirana in s placebom kontrolirana študija (n = 2.064) neurgentnega perkutanega koronarnega posega (PCI) z vstavitvijo intrakoronarne opornice.
Vsi bolniki so prejeli rutinsko zdravstveno oskrbo in so bili naključno razporejeni ali v skupino, ki je prejemala placebo, ali v skupino, ki je prejemala eptifibatid (2 bolusna odmerka po 180 mikrogramov/kg in kontinuirana infuzija do odpusta iz bolnišnice ali največ 18 do 24 ur).
Prvi bolusni odmerek in infuzijo so bolniki prejeli hkrati tik pred perkutanim koronarnim posegom, drugi bolusni odmerek pa 10 minut po prvem. Hitrost infuzije pri bolnikih s serumskim kreatininom < 175 mikromolov/l je bila 2,0 mikrograma/kg/min, pri tistih s serumskim kreatininom > 175 do 350 mikromolov/l pa 1,0 mikrogram/kg/min.
V kraku preskušanja z eptifibatidom so skoraj vsi bolniki prejeli tudi acetilsalicilno kislino (99,7 %), 98,1 % pa jih je prejelo zdravilo iz skupine tienopiridinov (95,4 % jih je prejela klopidogrel in 2,7 % tiklopidin). Na dan perkutanega koronarnega posega je pred kateterizacijo 53,2 % bolnikov prejelo zdravilo iz skupine tienopiridinov (52,7 % klopidogrel in 0,5 % tiklopidin), večina v začetnem odmerku (300 mg ali več). Za krak študije s placebom je veljalo podobno (99,7 % jih je prejelo acetilsalicilno kislino, 95,9 % klopidogrel in 2,6 % tiklopidin).
V preskušanju ESPRIT so uporabili poenostavljen režim odmerjanja heparina ob perkutanem koronarnem posegu, ki ga je sestavljal začetni bolus 60 enot/kg, ciljni aktivirani čas strjevanja krvi pa je bil med 200 in
300 sekundami. Primarni cilji študije so vključevali smrt (D), miokardni infarkt (MI), urgentno revaskularizacijo prizadete žile (UTVR) in akutno antitrombotično terapijo z zaviralcem GP IIb/IIIa) (RT) v 48 urah po randomizaciji.
Miokardni infarkt so ugotavljali na podlagi osrednjih laboratorijskih meril za označevalce CK-MB. Za to diagnozo sta morali v 24 urah po zadevnem perkutanem koronarnem posegu vsaj dve vrednosti zaviralcev CK-MB > 3-krat nad zgornjo mejo normalnih vrednosti. Preverjanje s strani Komisije za klinične pojave (KKP) tako ni bilo potrebno. Miokardni infarkt bi bil lahko poročan tudi po tem, ko je komisija KKP podala mnenje o poročilu vodje raziskave.
Analiza primarnega cilja (štirikratni sestavljeni rezultat, opredeljen kot seštevek podatkov za smrt, miokardni infarkt, urgentno revaskularizacijo prizadete žile (UTVR) in trombolitično terapijo (TBO) v prvih 48 urah) je pokazala 37-odstotno relativno in 3,9-odstotno absolutno zmanjšanje v skupini, ki je prejemala eptifibatid (6,6 % pojavov v primerjavi z 10,5 %, p = 0,0015). Rezultate za primarni cilj so v veliki meri pripisali zmanjšanju pojavljanja encimskega miokardnega infarkta, opredeljenega kot zgodnje zvišanje vrednosti srčnih encimov po perkutanem koronarnem posegu (PCI) (80 od 92 miokardnih infarktov v skupini, ki je prejemala placebo, in 47 od 56 miokardnih infarktov v skupini, ki je prejemala eptifibatid). Klinični pomen tako opredeljenega encimskega miokardnega infarkta je še vedno sporen.
Podobne rezultate so dobili tudi za dva sekundarna cilja, ocenjena po 30 dneh: trikratni sestavljeni rezultat, opredeljen kot seštevek podatkov za smrt, miokardni infarkt in urgentno revaskularizacijo prizadete žile ter bolj groba ocena, opredeljena kot seštevek podatkov za smrt in miokardni infarkt.
Zmanjšanje incidence pojavov končnega cilja pri bolnikih, ki so prejeli eptifibatid, je nastopilo zgodaj med zdravljenjem, pozneje (do 1 leta) pa več niso opazili povečanih koristi zdravljenja za bolnike.
Podaljšanje časa krvavitve
Uporaba eptifibatida v intravenskem bolusu in infuziji povzroči do 5-kratno podaljšanje časa krvavitve. To podaljšanje je hitro reverzibilno po prenehanju infuzije in čas krvavitve se vrne proti izhodiščni vrednosti v približno 6 (2 do 8) urah. Eptifibatid ob samostojni uporabi nima merljivega učinka na protrombinski čas (PČ) ali aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTČ).
Preskušanje EARLY-ACS
EARLY ACS (zaviranje glikoproteina IIb/IIIa pri akutnem koronarnem sindromu brez dviga spojnice ST) je študija zgodnje rutinske uporabe eptifibatida v primerjavi s placebom (z odloženo pomožno uporabo eptifibatida v kateterizacijskem laboratoriju) v kombinaciji z antitrombotičnimi zdravili (acetilsalicilna kislina, nefrakcioniran heparin, bivalirudin, fondaparinuks ali nizkomolekularni heparin) pri preiskovancih z velikim tveganjem akutnega koronarnega sindroma brez dviga spojnice ST. Za bolnike je bilo po 12- do 96-urnem prejemanju raziskovanega zdravila predvideno invazivno nadaljnje vodenje. Bolniki so bili lahko vodeni konzervativno, nadalje zdravljeni s premostitveno operacijo koronarnih arterij (CABG) ali perkutanim koronarnim posegom. V nasprotju z odmerjanjem, odobrenim v EU, so v študiji pred infundiranjem uporabili dvojni bolus raziskovanega zdravila (v 10-minutnem presledku).
Zgodnja rutinska uporaba eptifibatida v tej optimalno zdravljeni populaciji z velikim tveganjem akutnega koronarnega sindroma brez dviga spojnice ST ni statistično značilno zmanjšala sestavljene primarne točke (deleža smrti, miokardnega infarkta, ponovne ishemije s potrebo po nujni revaskularizaciji (RI-UR) in reševanja tromboze (TBO)) v 96 urah v primerjavi s shemo odložene pomožne uporabe eptifibatida (9,3 % med bolniki z uporabo eptifibatida v zgodnji fazi v primerjavi z 10,0 % med bolniki z odloženo pomožno uporabo; razmerje obetov = 0,920, 95 % IZ = 0,802–1,055, p = 0,234). Hude/smrtno nevarne krvavitve po opredelitvi GUSTO so bile občasne in primerljive v obeh preiskovanih skupinah (0,8 %). Hude/smrtno
nevarne krvavitve po GUSTO so se bistveno pogosteje pojavile med rutinsko uporabo eptifibatida (7,4 % v primerjavi s 5,0 % v skupini z odloženo pomožno uporabo, p < 0,001) v zgodnji fazi. Podobne razlike so opazili za hude krvavitve po merilih TIMI (118 [2,5 %] med rutinsko uporabo v zgodnji fazi v primerjavi s 83 [1,8 %] med odloženo pomožno uporabo, p = 0,016).
V podskupini bolnikov, vodenih konzervativno ali v konzervativno vodenih obdobjih pred perkutanim koronarnim posegom ali premostitveno operacijo koronarnih arterij, niso ugotovili statistično značilne koristi rutinske uporabe eptifibatida v zgodnji fazi.
V post hoc analizi študije EARLY ACS ni bilo mogoče dokazati razmerja koristi in tveganj zaradi znižanja odmerka pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic. Delež primarnih opazovanih dogodkov je bil 11,9 % pri prejemnikih nižjega odmerka (1 mikrogram/kg/min) in 11,2 % pri prejemnikih standardnega odmerka (2 mikrograma/kg/min), če je bil eptifibatid uporabljen rutinsko v zgodnji fazi (p = 0,81). V primeru odložene pomožne uporabe eptifibatida pa je bil delež dogodkov med prejemniki nižjega odmerka 10-odstoten in med prejemniki standardnega odmerka 11,5-odstoten (p = 0,61). Večje krvavitve po merilih TIMI so se pojavile pri 2,7 % prejemnikov nižjega odmerka (1 mikrogram/kg/min) in pri 4,2 % prejemnikov standardnega odmerka (2 mikrograma/kg/min), če je bil eptifibatid uporabljen rutinsko v zgodnji fazi (p = 0,36). V primeru odložene pomožne uporabe eptifibatida je bil delež večjih dogodkov po merilih TIMI med prejemniki nižjega odmerka 1,4 % in med prejemniki standardnega odmerka 2 % (p = 0,54). Pri deležih hudih krvavitev GUSTO ni bilo opaznih razlik.
Absorpcija
Za bolusne odmerke od 90 do 250 mikrogramov/kg in za hitrosti infundiranja od 0,5 do 3,0 mikrograme/kg/min je farmakokinetika eptifibatida linearna in sorazmerna odmerku. Pri infundiranju 2,0 mikrograma/kg/min je srednja ravnovesna koncentracija eptifibatida v plazmi pri bolnikih z boleznijo koronarnih arterij od 1,5 do 2,2 mikrograma/ml. Plazemsko koncentracijo v tem območju lahko dosežete hitro, če pred infuzijo uporabite bolus 180 mikrogramov/kg.
Porazdelitev
Delež vezave eptifibatida na plazemske proteine pri človeku je približno 25-odstoten.
Biotransformacija
V isti populaciji je razpolovni čas izločanja zdravila iz plazme približno 2,5 ur, plazemski očistek od 55 do 80 ml/kg/h, porazdelitveni volumen pa približno 185 do 260 ml/kg.
Izločanje
Pri zdravih osebah je mogoče približno 50 % celotnega telesnega očistka pripisati ledvičnemu izločanju, približno 50 % očiščene količine pa se izloči v nespremenjeni obliki. Pri bolnikih z zmerno do hudo ledvično insuficienco (kreatininski očistek < 50 ml/min) je očistek eptifibatida manjši za približno 50 %, plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja pa so približno podvojene.
Medsebojno delovanje
Formalnih študij farmakokinetičnega medsebojnega delovanja ni bilo. Vendar pri populacijski farmakokinetični študiji ni bilo znakov farmakokinetičnega medsebojnega delovanja, če so bolniki sočasno z eptifibatidom prejemali naslednja zdravila: amlodipin, atenolol, atropin, kaptopril, cefazolin, diazepam, digoksin, diltiazem, difenhidramin, enalapril, fentanil, furosemid, heparin, lidokain, lizinopril, metoprolol, midazolam, morfin, nitrate, nifedipin in varfarin.
Farmacevtski podatki - Eptifibatid 0,75 mg/ml
Citronska kislina monohidrat,
natrijev hidroksid (za prilagoditev pH-vrednosti), voda za injekcije.
Eptifibatid ni združljiv z furosemidom.
Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila Eptifibatide Strides Arcolab International ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so našteta v poglavju 6.6.
Zaprta viala: 18 mesecev. Po redčenju:
zdravilo je med uporabo kemično in fizikalno stabilno 24 ur pri temperaturi 25 °C in 2–8 °C.
Iz mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj, razen kadar način redčenja preprečuje tveganje onesnaženja zdravila z mikrobi. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za čas uporabe po pripravi raztopine in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik.
Po odprtju: zdravilo uporabite takoj.
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C)
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Zaščita raztopine eptifibatida pred svetlobo med uporabo ni potrebna.
Za pogoje shranjevanja razredčenega zdravila glejte poglavje 6. 3.
Brezbarvne, 100 ml viale iz stekla tipa I, zaprte s sivim zamaškom iz bromobutilne gume z oblogo omniflex plus premera 20 mm in zapečatenih z roza aluminijasto zaporko s snemljivim pokrovčkom premera 20 mm.
Pakiranje po 1 vialo.
Testiranje fizikalne in kemične združljivosti z drugimi zdravili je pokazalo, da lahko eptifibatid dajete po intravenski liniji skupaj z atropinijevim sulfatom, dobutaminom, heparinom, lidokainom, meperidinom, metoprololom, midazolamom, morfinom, nitroglicerinom, tkivnim aktivatorjem plazminogena in verapamilom. Eptifibatid je združljiv z 0,9-odstotno raztopino natrijevega klorida za infundiranje in s 5-odstotno dekstrozo v Normosolu R z ali brez kalijevega klorida. Glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Normosol R za podrobnosti o njegovi sestavi.
Samo za enkratno uporabo.
Študije fiziološke združljivosti so bile izvedene pri koncentraciji 0,2 mg/ml 96 ur pri 2 °C–8 °C in 25 °C.
Pred uporabo morate pregledati vsebino viale. Če so v njej vidni delci ali je vsebina obarvana, je ne smete uporabiti. Med injiciranjem raztopine eptifibatid ni treba zaščititi pred svetlobo.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.