Sivextro 200 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Sivextro 200 mg
Zdravilo Sivextro v obliki tablet je indicirano za zdravljenje akutnih bakterijskih okužb kože in
mehkih tkiv (ABSSSI - acute bacterial skin and skin structure infections) pri: odraslih,
mladostnikih in otrocih s telesno maso vsaj 35 kg.
Glejte poglavji 4.4. in 5.1.
Upoštevati je treba uradne smernice za ustrezno uporabo protibakterijskih učinkovin.
Odmerjanje
Tedizolid fosfat v obliki tablet, praška za peroralno suspenzijo ali praška za koncentrat za raztopino za infundiranje se lahko uporabi za začetno zdravljenje. Bolniki, ki so začeli zdravljenje s parenteralno obliko zdravila, lahko preidejo na peroralno obliko, ko je to klinično indicirano.
Priporočeni odmerek za odrasle kot tudi za mladostnike in otroke s telesno maso vsaj 35 kg je 200 mg enkrat dnevno 6 dni.
Če bolnik izpusti odmerek, ga mora vzeti čim prej, in sicer kadar koli do 8 ur pred naslednjim načrtovanim odmerkom. Če je do naslednjega odmerka manj kot 8 ur, mora počakati do naslednjega načrtovanega odmerka. Bolnik ne sme vzeti dvojnega odmerka, da bi nadomestil izpuščeni odmerek.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2). Kliničnih izkušenj pri bolnikih, starih 75 let ali
več, je malo.
Okvara jeter
Prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Za mladostnike in otroke s telesno maso vsaj 35 kg je tedizolid fosfat na voljo v 200 mg tabletah,
prašku za peroralno suspenzijo in prašku za koncentrat za raztopino za infundiranje.
Za mladostnike in otroke s telesno maso manj kot 35 kg je na voljo tedizolid fosfat v obliki praška za
peroralno suspenzijo ali praška za koncentrat za raztopino za infundiranje.
Način uporabe
Za peroralno uporabo. Filmsko obložene tablete je treba pogoltniti cele s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Bolniki z nevtropenijo
Varnost in učinkovitost tedizolid fosfata pri bolnikih z nevtropenijo (število nevtrofilcev
< 1000 celic/mm3) nista raziskani. Pri živalskem modelu okužbe se je protibakterijsko delovanje tedizolida v odsotnosti granulocitov zmanjšalo. Klinični pomen te ugotovitve ni znan. Pri bolnikih z nevtropenijo ter akutnimi bakterijskimi okužbami kože in mehkih tkiv je treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja (glejte poglavje 5.1).
Moteno delovanje mitohondrijev
Tedizolid zavira sintezo mitohondrijskih beljakovin. Posledica tega zaviranja je lahko pojav neželenih učinkov, kot so laktacidoza, anemija in nevropatija (optična in periferna). Te učinke so opazili pri uporabi drugega zdravila iz skupine oksazolidinonov, ko so ga uporabljali dlje, kot je priporočeno za tedizolid fosfat.
Mielosupresija
Med zdravljenjem s tedizolid fosfatom so opazili trombocitopenijo, znižano raven hemoglobina in zmanjšano število nevtrofilcev (glejte poglavje 4.8). O anemiji, levkopeniji in pancitopeniji so poročali pri bolnikih, ki so se zdravili z drugim zdravilom iz skupine oksazolidinonov. Videti je, da je bilo tveganje za pojav teh učinkov povezano s trajanjem zdravljenja.
Večina primerov trombocitopenije se je pojavila med zdravljenjem, ki je trajalo dlje od priporočenega. Pri bolnikih z insuficienco ledvic lahko obstaja povezava s trombocitopenijo. Bolnike, pri katerih se pojavi mielosupresija, je treba spremljati in ponovno oceniti razmerje med koristjo in tveganjem. Če se zdravljenje nadaljuje, je treba uvesti natančno spremljanje krvne slike in ustrezne strategije vodenja.
Periferna nevropatija in motnje očesnega živca
Med zdravljenjem z drugim zdravilom iz skupine oksazolidinonov v daljšem obdobju od priporočenega za tedizolid fosfat so poročali o periferni nevropatiji kot tudi o nevropatiji očesnega živca, ki je nekajkrat napredovala v izgubo vida. O nevropatiji (optični in periferni) niso poročali pri bolnikih, ki so se zdravili s tedizolid fosfatom v priporočenem obdobju 6 dni. Vsem bolnikom je treba svetovati, da morajo zdravnika obvestiti o motnjah vida, kot so spremembe v ostrini vida, spremembe barvnega zaznavanja, zamegljen vid ali okvara vidnega polja. V teh primerih se priporoča takojšnja ocena stanja in po potrebi napotitev k oftalmologu.
Laktacidoza
O laktacidozi so poročali pri uporabi drugega zdravila iz skupine oksazolidinonov. O laktacidozi niso
poročali pri bolnikih, ki so se zdravili s tedizolid fosfatom v priporočenem obdobju 6 dni.
Preobčutljivostne reakcije
Tedizolid fosfat je treba uporabljati previdno pri bolnikih z znano preobčutljivostjo na druge oksazolidinone, saj lahko pride do navzkrižne preobčutljivosti.
Diareja, povezana z bakterijo Clostridioides difficile
Pri uporabi tedizolid fosfata so poročali o pojavu diareje, povezane z bakterijo Clostridioides difficile (CDAD – Clostridioides difficile associated diarrhoea) (glejte poglavje 4.8). Resnost CDAD lahko sega od blage diareje do kolitisa s smrtnim izidom. Zdravljenje s protibakterijskimi učinkovinami spremeni normalno floro debelega črevesa in lahko omogoči čezmerno razraščanje C. difficile.
Možnost pojava CDAD je treba upoštevati pri vseh bolnikih, pri katerih po uporabi antibiotikov nastopi huda diareja. Potrebna je natančna anamneza, saj so o pojavu CDAD poročali v obdobju več kot dveh mesecev po uporabi antibiotikov.
V primeru suma ali potrditve CDAD je treba prekiniti uporabo tedizolid fosfata in če je mogoče drugih antibiotikov, ki niso usmerjeni proti C. difficile, ter nemudoma uvesti ustrezne terapevtske ukrepe.
Razmisliti je treba tudi o ustreznih podpornih ukrepih, zdravljenju okužbe s C. difficile z antibiotiki in kirurški oceni. Zdravila, ki zavirajo peristaltiko, so v teh okoliščinah kontraindicirana.
Zaviranje monoaminooksidaze
Tedizolid je reverzibilen, neselektiven zaviralec monoaminooksidaze (MAO) in vitro (glejte poglavje 4.5).
Serotoninski sindrom
Prejeta so bila spontana poročila o serotoninskem sindromu, povezanem s sočasno uporabo oksazolidinonov, vključno s tedizolid fosfatom, in serotoninergičnih zdravil (kot so antidepresivi in opioidi) (glejte poglavje 4.5).
Pri uporabi tedizolida s temi zdravili je potrebna previdnost. Bolnike je treba skrbno opazovati glede pojava znakov in simptomov serotoninskega sindroma, kot so kognitivna disfunkcija, hiperpireksija, hiperrefleksija in nekoordiniranost. Če se pojavijo ti znaki ali simptomi, morajo zdravniki razmisliti o prekinitvi enega ali obeh zdravil.
Neobčutljivi mikroorganizmi
Predpisovanje tedizolid fosfata brez dokazane bakterijske okužbe ali utemeljenega suma nanjo poveča
tveganje za razvoj bakterij, odpornih na zdravila.
Tedizolid običajno ne deluje proti gramnegativnim bakterijam.
Pomanjkanje kliničnih podatkov
Pri akutnih bakterijskih okužbah kože in mehkih tkiv so bile zdravljene vrste okužb omejene samo na celulitis/šen ali večje kožne abscese in okužbe ran. Drugih vrst kožnih okužb niso preučevali.
S tedizolid fosfatom je malo izkušenj pri zdravljenju bolnikov s sočasnimi akutnimi bakterijskimi okužbami kože in mehkih tkiv ter sekundarno bakteriemijo ter nobenih izkušenj pri zdravljenju akutnih bakterijskih okužb kože in mehkih tkiv s hudo sepso ali septičnim šokom.
V nadzorovane klinične študije niso bili vključeni bolniki z nevtropenijo (število nevtrofilcev
< 1000 celic/mm3) ali zelo oslabljenim imunskim sistemom.
Možni vpliv tedizolid fosfata na druga zdravila
Zaviranje prenašalca proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP)
V klinični študiji, v kateri so primerjali farmakokinetiko enkratnih odmerkov (10 mg) rosuvastatina (substrat proteina odpornosti pri raku dojke [BCRP – Breast Cancer Resistance Protein], glejte poglavje 5.2) samega ali v kombinaciji s tedizolid fosfatom (200 mg peroralni odmerek enkrat dnevno), sta se, v primeru sočasne uporabe s tedizolid fosfatom, AUC in Cmax rosuvastatina zvišala; AUC za približno 70 % in Cmax za približno 55 %. Pri peroralni uporabi tedizolid fosfata lahko zato pride do zaviranja BCRP na črevesni ravni. Če je mogoče, je treba tekom šest-dnevnega zdravljenja s peroralno obliko tedizolid fosfata razmisliti o prekinitvi sočasne uporabe zdravila, ki je substrat BCRP (kot so imatinib, lapatinib, metotreksat, pitavastatin, rosuvastatin, sulfasalazin in topotekan).
Serotoninergične interakcije
Verjetnosti za serotoninergično medsebojno delovanje niso preučevali niti pri bolnikih niti pri zdravih prostovoljcih (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Preiskovanci, ki so jemali serotoninergična zdravila, vključno z antidepresivi, kot so selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) in triciklični antidepresivi, ter agoniste serotoninskih receptorjev 5-hidroksitriptamina (5-HT1) (triptane), meperidin ali buspiron, so bili iz študij 3. faze izključeni.
Izkušnje v obdobju trženja: poročali so o bolnikih, pri katerih se je med jemanjem tedizolida in serotoninergičnih zdravil (antidepresivov, opioidov) pojavil serotoninski sindrom, ki je izzvenel po prekinitvi jemanja enega ali obeh zdravil.
Zaviranje monoaminooksidaze
Tedizolid je reverzibilen zaviralec monoaminooksidaze (MAO) in vitro (glejte poglavje 5.2). Medsebojnega delovanja med zaviralci MAO v preskušanjih 2. in 3. faze ni bilo mogoče oceniti, ker preiskovanci, ki so jemali takšna zdravila, niso bili vključeni v preskušanja.
Adrenergična medsebojna delovanja
Opravljeni sta bili dve navzkrižni, s placebom nadzorovani študiji za oceno, ali lahko 200 mg peroralnega tedizolid fosfata v stanju dinamičnega ravnovesja pri zdravih osebah stopnjuje presorske odzive na psevdoefedrin in tiramin. S psevdoefedrinom niso ugotovili nobenih pomembnih sprememb krvnega tlaka ali srčne frekvence. Mediani odmerek tiramina, potreben za zvišanje sistoličnega krvnega tlaka za ≥ 30 mmHg glede na izhodiščno vrednost pred odmerkom, je bil pri tedizolid fosfatu 325 mg in pri placebu 425 mg. Pri uporabi zdravila Sivextro sočasno z živili, bogatimi s tiraminom (tj. vsebnost tiramina približno 100 mg), ni pričakovati sprožitve presorskega odziva.
Zdravila, ki se presnavljajo s CYP3A
V klinični študiji, v kateri so primerjali farmakokinetiko enkratnih odmerkov (2 mg) midazolama (substrat CYP3A4, glejte poglavje 5.2) samega ali v kombinaciji s tedizolid fosfatom (200-mg peroralni odmerek enkrat dnevno 10 dni), sta, v primeru sočasne uporabe s tedizolid fosfatom, AUC in Cmax midazolama znašala 81 % oziroma 83 % vrednosti AUC in Cmax v primeru uporabe samega midazolama. Ta učinek ni klinično pomemben in zato med zdravljenjem s tedizolid fosfatom prilagoditev odmerkov sočasno uporabljenih substratov CYP3A4 ni potrebna.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
Podatkov o uporabi tedizolid fosfata pri nosečnicah ni. Študije na miših in podganah so pokazale učinke na razvoj (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi tedizolid fosfata bolje izogibati.
Dojenje
Ni znano, ali se tedizolid fosfat in njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tedizolid se pri podganah izloča v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja s tedizolid fosfatom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Učinkov tedizolid fosfata na plodnost pri ljudeh niso raziskovali. Študije na živalih s tedizolid fosfatom niso pokazale škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Sivextro ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, saj lahko povzroči
omotico, utrujenost ali, občasno, zaspanost (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje poročani neželeni učinki v združenih nadzorovanih kliničnih študijah 3. faze pri bolnikih, ki so prejemali tedizolid fosfat (200 mg tedizolid fosfata enkrat dnevno 6 dni), so bili navzea (6,9 %), glavobol (3,5 %), diareja (3,2 %) in bruhanje (2,3%) ter so bili večinoma blagi do zmerni.
Varnostni profil je bil podoben pri bolnikih, ki so tedizolid fosfat prejemali kot samostojno zdravljenje intravensko, in tistih, ki so zdravilo prejemali kot samostojno zdravljenje peroralno. Edina razlika je bila pogostejše poročanje o gastrointestinalnih motnjah, povezanih s peroralno uporabo.
Seznam neželenih učinkov
V dveh primerjalnih ključnih študijah 3. faze z zdravilom Sivextro so pri odraslih ugotovili naslednje neželene učinke (preglednica 1). Neželeni učinki so razvrščeni po priporočenih izrazih, organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1: Neželeni učinki
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki |
| Infekcijske in parazitske bolezni | Občasni: | vulvovaginalna glivična okužba, glivična okužba, vulvovaginalna kandidiaza, absces, kolitis zaradi okužbe s Clostridioides difficile, dermatofitija, oralna kandidiaza, okužba dihal |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | Občasni: Neznana pogostnost*: | limfadenopatija, anemijatrombocitopenija* |
| Bolezni imunskega sistema | Občasni: | preobčutljivost za zdravilo |
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki |
| Presnovne in prehranske motnje | Občasni: | dehidracija, neurejena sladkorna bolezen, hiperkaliemija |
| Psihiatrične motnje | Občasni: | nespečnost, motnje spanja, anksioznost, nočne more |
| Bolezni živčevja | Pogosti:Občasni: | glavobol, omoticazaspanost, disgevzija, tremor, parestezija, hipestezija |
| Očesne bolezni | Občasni: | zamegljen vid, motnjave v steklovini |
| Srčne bolezni | Občasni: | bradikardija |
| Žilne bolezni | Občasni: | zardevanje, vročinski oblivi |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | Občasni: | kašelj, suhost nosne sluznice, pljučna kongestija |
| Bolezni prebavil | Pogosti:Občasni: | navzea, diareja, bruhanjebolečina v trebuhu, zaprtost, neprijeten občutek v trebuhu, suha usta, dispepsija, bolečina v zgornjem delu trebuha, flatulenca, gastroezofagealna refluksnabolezen, hematohezija, siljenje na bruhanje |
| Bolezni kože in podkožja | Pogosti:Občasni: | generalizirani pruritushiperhidroza, pruritus, izpuščaj, koprivnica, alopecija, eritematozni izpuščaj, generaliziraniizpuščaj, akne, alergijski pruritus, makulopapulozni izpuščaj, papulozni izpuščaj, srbeč izpuščaj |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | Občasni: | artralgija, mišični krči, bolečina v hrbtu, neprijeten občutek v okončinah, bolečine v vratu |
| Bolezni sečil | Občasni: | nenormalen vonj urina |
| Motnje reprodukcije in dojk | Občasni: | vulvovaginalni pruritus |
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | Pogosti:Občasni: | utrujenostmrazenje, razdražljivost, pireksija, periferni edemi |
| Preiskave | Občasni: | šibkejši prijem, zvišane ravni transaminaz, zmanjšanje števila belih krvnih celic |
* Na podlagi poročil iz obdobja po odobritvi dovoljenja za promet z zdravilom. Ker gre za učinke, prijavljene prostovoljno iz populacije, katere velikost je negotova, ni mogoče zanesljivo oceniti njihove pogostnosti; ta je zaradi tega opredeljena kot neznana.
Pediatrična populacija
Varnost tedizolid fosfata pri mladostnikih so ocenili v enem kliničnem preskušanju 3. faze (glejte poglavje 5.1), ki je vključevalo 91 pediatričnih bolnikov (starih od 12 do < 18 let) z ABSSSI, 6 dni zdravljenih s tedizolid fosfatom 200 mg intravensko in/ali peroralno, ter 29 bolnikov, 10 dni zdravljenih s primerjalnimi zdravili.
Varnost tedizolid fosfata (intravensko in/ali peroralno) so ocenili tudi v 2 kliničnih študijah z
večkratnim odmerjanjem pri 83 otrocih, starih < 12 let. V klinični preskušanji je bilo vključenih
44 otrok v starosti od 6 do < 12 let, ki so zdravilo prejemali mediano 9 dni (v razponu od 1 do 12 dni), 16 otrok v starosti od 2 do < 6 let, ki so zdravilo prejemali mediano 9 dni (v razponu od 2 do 14 dni), 15 otrok v starosti od 28 dni do < 2 let, ki so zdravilo prejemali mediano 10 dni (v razponu od 6 do
11 dni), ter 8 novorojenčkov, starih < 28 dni (4 donošeni in 4 nedonošeni), ki so zdravilo prejemali
mediano 3 dni (v razponu 3 dni).
Najpogostejši neželeni učinki pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 18 let, ki so v kliničnih preskušanjih pri akutnih bakterijskih okužbah kože in mehkih tkiv prejemali tedizolid fosfat, so bili navzea (1,1 %), bruhanje (1,1 %) in flebitis (1,1 %). Trem mladostnikom (3,3 %) v skupini s tedizolid fosfatom so se pojavili zvišanje ALT, zvišanje AST ali nenormalne vrednosti testov jetrne funkcije.
Varnostni profil tedizolid fosfata je bil pri pediatričnih bolnikih na splošno podoben profilu, ki je bil na podlagi razpoložljivih podatkov opažen pri odraslih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V primeru prevelikega odmerjanja je treba uporabo zdravila Sivextro prekiniti in bolniku nuditi splošno podporno zdravljenje. Hemodializa ne odstrani pomembne količine tedizolida iz sistemskega obtoka. Največji enkratni odmerek v kliničnih študijah je bil 1200 mg. Vsi neželeni učinki pri tem odmerku so bili blagi do zmerni.
Farmakološke lastnosti - Sivextro 200 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij, druge
protimikrobne učinkovine, oznaka ATC: J01XX11 Mehanizem delovanja
Tedizolid fosfat je oksazolidinonsko fosfatno predzdravilo. Protibakterijsko delovanje tedizolida poteka preko vezave na podenoto 50S bakterijskega ribosoma, kar zavre sintezo beljakovin.
Tedizolid deluje primarno proti grampozitivnim bakterijam.
In vitro je tedizolid bakteriostatičen proti enterokokom, stafilokokom in streptokokom. Odpornost
Najpogosteje opažene mutacije pri stafilokokih in enterokokih, ki povzročajo odpornost na oksazolidinone, so v eni ali več kopijah genov 23S rRNA (G2576U in T2500A). Organizmi, ki so odporni na oksazolidinon zaradi mutacij v kromosomskih genih, ki kodirajo 23S rRNA ali ribosomske beljakovine (L3 in L4), so običajno navzkrižno odporni na tedizolid.
Drugi mehanizem odpornosti temelji na genu za odpornost na kloramfenikol/florfenikol (cfr), ki ga prenašajo plazmidi in je povezan s transpozoni. Ta gen omogoča stafilokokom in enterokokom odpornost na oksazolidinone, fenikole, linkozamide, plevromutiline, streptogramine A in 16-členske makrolide. Zaradi hidroksimetilne skupine v položaju C5 je pri tedizolidu ohranjena aktivnost proti sevom Staphylococcus aureus, ki izražajo gen cfr v odsotnosti kromosomskih mutacij.
Mehanizem delovanja tedizolida je drugačen kot pri drugih antibiotikih, ki ne spadajo v skupino oksazolidinonov. Verjetnost navzkrižne odpornosti med tedizolidom in drugimi skupinami protibakterijskih zdravil je zato majhna.
Protibakterijsko delovanje v kombinaciji z drugimi antibiotiki in antimikotiki
Študije kombinacij zdravil in vitro, opravljene s tedizolidom in amfotericinom B, aztreonamom, ceftazidimom, ceftriaksonom, ciprofloksacinom, klindamicinom, kolistinom, daptomicinom, gentamicinom, imipenemom, ketokonazolom, minociklinom, piperacilinom, rifampicinom, terbinafinom, trimetoprimom/sulfametoksazolom ter vankomicinom, niso pokazale niti sinergije niti antagonizma.
Mejne koncentracije testiranja občutljivosti
Merila za razlago MIK (minimalne inhibicijske koncentracije) za testiranje občutljivosti za tedizolid je določil Evropski odbor za preskušanje protimikrobne občutljivosti (EUCAST) in so navedena tukaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Razmerje AUC/MIK je farmakodinamični parameter, ki najbolje korelira z učinkovitostjo pri mišjih modelih okužbe stegna in pljuč z bakterijo S. aureus.
Pri mišjem modelu okužbe stegna z bakterijo S. aureus se je protibakterijsko delovanje tedizolida zmanjšalo v odsotnosti granulocitov. Razmerje AUC/MIK za dosego bakteriostaze pri nevtropeničnih miših je bilo za vsaj 16-krat večje kot pri imunokompetentnih živalih (glejte poglavje 4.4).
Klinična učinkovitost proti specifičnim patogenom
V kliničnih študijah je bila dokazana učinkovitost proti patogenom, ki so našteti pri posamezni
indikaciji in so bili in vitro občutljivi za tedizolid.
Akutne bakterijske okužbe kože in mehkih tkiv
-
Staphylococcus aureus
-
Streptococcus pyogenes
-
Streptococcus agalactiae
-
Skupina Streptococcus anginosus (vključuje S. anginosus, S. intermedius in S. constellatus) Protibakterijska aktivnost proti drugim pomembnim patogenom
Klinična učinkovitost proti naslednjim patogenom ni bila dokazana, čeprav študije in vitro nakazujejo,
da so občutljivi za tedizolid, če nimajo pridobljenih mehanizmov odpornosti:
-
Staphylococcus lugdunensis
Pediatrična populacija
V randomizirani študiji, slepljeni za raziskovalca, pri 120 pediatričnih bolnikih z akutnimi bakterijskimi okužbami kože in mehkih tkiv, starih od 12 do < 18 let, so ocenili varnost in učinkovitost intravenskega in/ali peroralnega tedizolid fosfata (v odmerku 200 mg enkrat dnevno
6 dni) v primerjavi z intravenskim in/ali peroralnim primerjalnim zdravilom; ki ga je za 10 dni izbral raziskovalec. Enaindevetdeset (91) bolnikov je bilo randomiziranih na tedizolid fosfat in 29 na primerjalno zdravilo. Učinkovitost je bila sekundarni opazovani dogodek, ki je bil opisno analiziran v populaciji z namenom zdravljenja [intent-to-treat (ITT) population]. Klinični uspeh od 18. do 25. dne ob zaključku zdravljenja je bil v skupini s tedizolidom 96,7 % in v primerjalni skupini 93,1 % (razlika 3,6 %, 95 % IZ: -6,3, 13,5). Zgodnji klinični odziv, opredeljen kot najmanj 20 % zmanšanje velikosti lezije od 48 do 72 ur po začetku zdravljenja, je bil v skupini s tedizolidom 92,3 % in v primerjalni skupini 96,6 % (razlika -4,2, 95 % IZ: -12,9, 4,4).
Poleg tega so varnost in učinkovitost tedizolid fosfata pri pediatričnih bolnikih, starih od 28 dni do
< 12 let, raziskali v randomiziranem, slepljenem za raziskovalca, z učinkovino nadzorovanem preskušanju pri 100 bolnikih s klinično dokumentirano akutno bakterijsko okužbo kože in mehkih tkiv (75 jih je prejemalo tedizolid, 25 pa primerjalno zdravilo, ki ga je izbral raziskovalec). Bolnike so v razmerju 3:1 randomizirali na prejemanje tedizolid fosfata od 6 do 10 dni ali primerjalnega zdravila od 10 do 14 dni. Tedizolid fosfat (intravensko in/ali peroralno) so uporabljali v odmerku na podlagi telesne mase 2 do 2,5 mg/kg na 12 ur ali pa 200 mg enkrat dnevno. Učinkovitost je bila sekundarni opazovani dogodek, ki je bil opisno analiziran. Klinični uspeh od 22. do 29. dne po zaključku
zdravljenja je bil v populaciji z namenom zdravljenja s tedizolidom 93,3 % in v primerjalni skupini 92,0 % (razlika 1,3 %, 95 % IZ: -10,7, 13,4).
V nobeni od študij ni bilo načrtovano niti izvedeno testiranje hipotez. Učinkovitost pri pediatričnih bolnikih je bila ugotovljena na podlagi doseganja podobnih izpostavljenosti kot pri odraslih (glejte poglavje 5.2).
Peroralni in intravenski tedizolid fosfat je predzdravilo, ki ga fosfataze hitro pretvorijo v mikrobiološko aktivni tedizolid. V tem poglavju je opisan samo farmakokinetični profil tedizolida. Farmakokinetične študije so bile izvedene pri zdravih prostovoljcih, populacijske farmakokinetične analize pa pri bolnikih iz študij 3. faze.
Absorpcija
V stanju dinamičnega ravnovesja so bile povprečne vrednosti Cmax tedizolida (SD) pri peroralnem in intravenskem odmerjanju tedizolid fosfata podobne: povprečne vrednosti Cmax so bile
2,2 (0,6) oziroma 3,0 (0,7) µg/ml in vrednosti AUC 25,6 (8,5) oziroma 29,2 (6,2) µg·h/ml. Absolutna biološka uporabnost tedizolida je več kot 90 %. Najvišje koncentracije tedizolida v plazmi so dosežene v približno 3 urah po peroralnem odmerjanju tedizolid fosfata na tešče.
V primerjavi z odmerjanjem na tešče se najvišje koncentracije (Cmax) tedizolida znižajo za približno 26 % in zakasnijo za 6 ur, če se tedizolid fosfat zaužije po mastnem obroku, medtem ko pri skupni izpostavljenosti (AUC0-∞) ni razlike med teščim stanjem in stanjem po obroku.
Porazdelitev
Povprečna vezava tedizolida na plazemske beljakovine pri človeku sega od približno 70 do 90 %. Povprečni volumen porazdelitve tedizolida v stanju dinamičnega ravnovesja po enkratnem 200 mg intravenskem odmerku tedizolid fosfata pri zdravih odraslih (n = 8) je bil v razponu od 67 do 80 l.
Biotransformacija
Endogene fosfataze v plazmi in tkivih pretvorijo tedizolid fosfat v mikrobiološko aktivni tedizolid. Poleg tedizolida, ki predstavlja približno 95 % vrednosti AUC vsega radioaktivnega ogljika v plazmi, v obtoku ni drugih pomembnih presnovkov. Pri inkubaciji z združenimi človeškimi jetrnimi mikrosomi je bil tedizolid stabilen, kar nakazuje, da tedizolid ni substrat za jetrne encime citokroma CYP450. V biotransformacijo tedizolida je vključenih več encimov sulfotransferaz (SULT1A1, SULT1A2 in SULT2A1). Pri tem nastane neaktiven sulfatni konjugat, ki je prisoten v izločkih, ne pa v obtoku.
Izločanje
Tedizolid se izloča s telesnimi izločki, zlasti v obliki sulfatnega konjugata, ki ni prisoten v obtoku. Po enkratnem peroralnem odmerku s 14C-označenega tedizolid fosfata na tešče se je večina odmerka izločila skozi jetra. 81,5 % radioaktivnega odmerka se je izločilo v blatu in 18 % v urinu. Večina odmerka (> 85 %) se je izločila v 96 urah. Manj kot 3 % uporabljenega odmerka tedizolid fosfata se izloči v obliki aktivnega tedizolida. Razpolovni čas izločanja tedizolida je približno 12 ur, očistek po intravenskem odmerku pa je 6-7 l/h.
Linearnost/nelinearnost
Tedizolid kaže linearno farmakokinetiko glede na odmerek in čas. Vrednosti Cmax in AUC tedizolida naraščata približno sorazmerno z odmerkom v razponu enkratnih peroralnih odmerkov od 200 mg do 1200 mg in v razponu intravenskih odmerkov od 100 mg do 400 mg. Koncentracije v stanju
dinamičnega ravnovesja so dosežene v 3 dneh in nakazujejo zmerno, približno 30 % kopičenje učinkovine po večkratnem enkrat dnevnem odmerjanju ali intravenski aplikaciji, kar ustreza pričakovanjem glede na razpolovni čas, ki je približno 12 ur.
Posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic
Po aplikaciji enkratnega 200 mg intravenskega odmerka tedizolid fosfata 8 preiskovancem s hudo okvaro ledvic, opredeljeno kot eGFR < 30 ml/min, se vrednost Cmax v bistvu ni spremenila, vrednost AUC0-∞ pa se je spremenila za manj kot 10 % v primerjavi z 8 odgovarjajočimi zdravimi preiskovanci iz kontrolne skupine. Hemodializa ne odstrani pomembne količine tedizolida iz sistemskega krvnega obtoka, kar so ocenili pri preiskovancih s končno odpovedjo ledvic (eGFR < 15 ml/min). Vrednost eGFR je bila izračunana z uporabo enačbe MDRD4.
Okvara jeter
Po zaužitju enkratnega 200 mg peroralnega odmerka tedizolid fosfata se farmakokinetika tedizolida pri bolnikih z zmerno (n = 8) ali hudo (n = 8) okvaro jeter (razred B in C po Child-Pughu) ne spremeni.
Starejši
Po zaužitju enkratnega 200 mg peroralnega odmerka tedizolid fosfata je bila farmakokinetika tedizolida pri starejših zdravih prostovoljcih (starih 65 let in več, med katerimi je bilo najmanj 5 preiskovancev starih vsaj 75 let, n = 14) primerljiva kot pri mlajših preiskovancih iz kontrolne skupine (od 25 do 45 let, n = 14).
Pediatrična populacija
Farmakokinetiko tedizolida so ocenili pri mladostnikih (od 12 do <18 let, n = 91), ki so prejemali tedizolid fosfat v odmerku 200 mg intravensko ali peroralno vsakih 24 ur v obdobju 6 dni. Ocenjeni povprečni vrednosti(% KV) Cmax in AUC0-24h tedizolida v stanju dinamičnega ravnovesja pri mladostnikih sta bili 3,37 (42,2 %) µg/ml in 30,8 (50,2 %) µg·h/ml in sta bili podobni kot pri odraslih.
Povprečni farmakokinetični parametri tedizolida po večkratnem odmerjanju tedizolid fosfata v obliki intravenske infuzije in v peroralni obliki pri pediatričnih bolnikih, starih < 12 let, so prikazani v preglednici 2. Pri pediatričnih bolnikih, starih < 12 let, ki prejemajo priporočeno odmerjanje tedizolid fosfata, je izpostavljenost tedizolidu v stanju dinamičnega ravnovesja (AUC0-24h in Cmax) večja kot pri odraslih bolnikih, ki prejemajo 200 mg tedizolid fosfata enkrat dnevno.
Preglednica 2: Geometrična sredina (% KV) ocen predvidenih populacijskih farmakokinetičnih parametrov tedizolida v stanju dinamičnega ravnovesja pri pediatričnih bolnikiha, mlajših od 12 let in s telesno maso vsaj 35 kg
| Odmerna shema | Celotni dnevni odmerek | Pot uporabe | AUC0-24h v stanju dinamičnega ravnovesja (µg·h/ml) | Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja(µg/ml) |
| 200 mg enkrat dnevno | 200 mg | intravensko | 38,70 (32,00) | 5,02 (15,73) |
| peroralno(tableta) | 36,96 (32,00) | 3,21 (21,16) | ||
| peroralno(suspenzija) | 24,62 (25,41) | 2,91 (21,14) |
AUC, površina pod krivuljo koncentracija-čas, Cmax, največja koncentracija, % KV, koeficient variacije.
a N = 16
Spol
Vpliv spola na farmakokinetiko tedizolid fosfata so ocenili pri zdravih moških in ženskah v kliničnih študijah in populacijskih farmakokinetičnih analizah. Farmakokinetika tedizolida je bila pri moških in ženskah podobna.
Študije medsebojnega delovanja zdravil
Vplivi drugih zdravil na tedizolid fosfat
Študije in vitro so pokazale, da medsebojnega delovanja tedizolida in zaviralcev ali induktorjev
izoencimov citokroma P450 (CYP) ni pričakovati.
In vitro so opredelili več izooblik sulfotransferaze (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 in SULT2A1), ki so sposobne konjugacije tedizolida, kar nakazuje, da za očistek tedizolida ni ključen noben posamezen izoencim.
Vplivi tedizolid fosfata na druga zdravila
Encimi, ki presnavljajo zdravilo
Študije in vitro na človeških jetrnih mikrosomih kažejo, da tedizolid fosfat in tedizolid bistveno ne zavirata presnove preko katerega koli od naslednjih izoencimov CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 in CYP3A4). Tedizolid ni spremenil aktivnosti izbranih izoencimov CYP, vendar so in vitro opazili indukcijo CYP3A4 mRNA v hepatocitih.
Membranski prenašalci
In vitro so testirali potencial tedizolida ali tedizolid fosfata za zaviranje transporta preiskovanih substratov pomembnih prenašalcev za privzem zdravil (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 in OCT2) in efluksnih prenašalcev (P-gp in BCRP). Pri teh prenašalcih, razen pri prenašalcu BCRP, klinično pomembnega medsebojnega delovanja ni pričakovati.
Zaviranje monoaminooksidaze
Tedizolid je reverzibilni zaviralec monoaminooksidaze (MAO) in vitro, vendar ni pričakovati medsebojnega delovanja, če primerjamo vrednost IC50 in pričakovano plazemsko izpostavljenost pri ljudeh.
Serotoninergične učinkovine
Pri mišjem modelu, ki napoveduje serotoninergično delovanje v možganih, se pri odmerkih tedizolid fosfata, do 30-krat večjih od enakovrednega odmerka pri ljudeh, serotoninergični učinki niso razlikovali od kontrole z vehiklom.
Farmacevtski podatki - Sivextro 200 mg
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza
manitol povidon krospovidon
magnezijev stearat Filmska obloga
polivinilalkohol titanov dioksid (E171) makrogol
smukec
rumeni železov oksid (E172)
6 x 1 tableta v perforiranih za otroke varnih deljivih pretisnih omotih s posameznimi odmerki iz aluminijaste/polietilen tereftalatne (PET)/papirne folijein prosojne folije iz polivinilklorida (PVC)/polivinilidenklorida (PVdC).