Yaxwer 120 mg raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Yaxwer 120 mg
Preprečevanje skeletnih dogodkov (patološki zlom, obsevanje kosti, kompresija hrbtenjače ali operacija kosti)
pri odraslih z napredovalimi malignomi, ki zajamejo kosti (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje odraslih bolnikov in skeletno dozorelih mladostnikov z gigantocelularnim tumorjem kosti, ki ga ni
mogoče operirati, ali pri katerem bi kirurška odstranitev verjetno povzročila hudo obolevnost.
Za aplikacijo zdravila Yaxwer je odgovoren zdravstveni delavec. Odmerjanje
Vsi bolniki morajo prejemati dodatek vsaj 500 mg kalcija in 400 i.e. vitamina D na dan, razen če je prisotna
hiperkalciemija (glejte poglavje 4.4).
Bolniki, zdravljeni z zdravilom Yaxwer, morajo dobiti navodilo za uporabo in kartico za bolnika.
Preprečevanje skeletnih dogodkov pri odraslih z napredovalimi malignomi, ki zajamejo kosti
Priporočeni odmerek je 120 mg enkrat na 4 tedne v enkratni subkutani injekciji v stegno, trebuh ali nadlaket.
Gigantocelularni tumor kosti
Priporočeni odmerek zdravila Yaxwer je 120 mg enkrat na 4 tedne v enkratni subkutani injekciji v stegno,
trebuh ali nadlaket, z dodatnimi odmerki 120 mg na 8. in 15. dan zdravljenja v prvem mesecu terapije.
Bolniki v študiji faze II, pri katerih je bila izvedena popolna resekcija gigantocelularnega tumorja kosti, so v
skladu s protokolom študije, po kirurškem posegu prejemali zdravljenje dodatnih 6 mesecev.
Bolnike z gigantocelularnim tumorjem kosti je treba redno spremljati, da se oceni, ali jim še naprej koristi zdravljenje. Pri bolnikih, ki imajo bolezen z zdravilom Yaxwer obvladano, niso ocenili učinka prekinitve ali prenehanja zdravljenja, vendar pa omejeni podatki pri teh bolnikih ne kažejo na povratni učinek po prenehanju zdravljenja.
Okvara ledvic
Bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.4 za priporočila o spremljanju kalcija
Okvara jeter
Varnost in učinkovitost denosumaba pri bolnikih z okvaro jeter nista raziskani (glejte poglavje 5.2).
Starejši bolniki (starost ≥ 65 let)
Prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Yaxwer pri pediatričnih bolnikih (starih < 18 let) še nista bili dokazani, razen pri skeletno dozrelih mladostnikih (starih od 12 do 17 let) z gigantocelularnim tumorjem kosti.
Zdravilo Yaxwer ni priporočljivo za pediatrične bolnike (stare < 18 let), razen za skeletno dozorele mladostnike (stare od 12 do 17 let) z gigantocelularnim tumorjem kosti (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje za zdravljenje skeletno dozorelih mladostnikov z gigantocelularnim tumorjem kosti, ki ga ni mogoče kirurško odstraniti ali kjer bi kirurška odstranitev verjetno povzročila hudo obolevnost, je enako kot pri odraslih.
Zaviranje RANK/RANK-liganda (RANKL) je bilo v v študijah na živalih povezano z zaviranjem rasti kosti in odsotnostjo izraščanja zob, pri čemer so bile te spremembe delno reverzibilne po prenehanju zaviranja RANKL (glejte poglavje 5.3).
Način uporabe
Za subkutano uporabo.
Zdravilo Yaxwer 120 mg/1,7 ml raztopina v viali za enkratno uporabo:
Dajanje 120 mg/1,7 ml viale lahko izvede samo zdravstveni delavec.
Za navodila glede uporabe, rokovanja z zdravilom in odstranjevanja glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Huda, nezdravljena hipokalcemija (glejte poglavje 4.4).
-
Nezaceljene lezije po zobnih ali ustnih kirurških posegih.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Dodajanje kalcija in vitamina D
Vsi bolniki morajo prejemati dodatek kalcija in vitamina D, razen če ima bolnik hiperkalciemijo (glejte
poglavje 4.2).
Hipokalciemija
Obstoječo hipokalciemijo je treba odpraviti še pred začetkom zdravljenja z zdravilom Yaxwer. Hipokalciemija se lahko pojavi kadar koli med zdravljenjem z zdravilom Yaxwer. Kontrolo koncentracije kalcija je treba izvesti (i) pred prvim odmerkom zdravila Yaxwer, (ii) v dveh tednih po prvem odmerku, (iii) če se pojavijo simptomi, sumljivi za hipokalciemijo (za simptome glejte poglavje 4.8). O dodatnih kontrolah koncentracije kalcija med zdravljenjem je treba razmisliti pri bolnikih, ki imajo dejavnike tveganja za hipokalciemijo, ali če so takšne kontrole sicer umestne glede na bolnikovo klinično stanje.
Bolnikom je treba naročiti, naj zdravnika obvestijo o simptomih, ki kažejo na hipokalciemijo. Če se med prejemanjem zdravila Yaxwer pojavi hipokalciemija, je lahko potrebno dodatno dodajanje kalcija in dodatne kontrole.
V obdobju trženja zdravila so poročali o hudi simptomatski hipokalciemiji (vključno s smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.8). Večina primerov se je pojavila v prvih tednih po uvedbi zdravljenja, a hipokalciemija se lahko pojavi tudi pozneje.
Okvara ledvic
Bolniki s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali bolniki na dializi imajo večje tveganje za pojav hipokalciemije. Tveganje za pojav hipokalciemije in spremljajočega zvišanja paratiroidnega hormona se povečuje s povečano stopnjo okvare ledvic. Pri takšnih bolnikih so redne kontrole koncentracije kalcija posebej pomembne.
Osteonekroza čeljustnice
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Yaxwer, so o osteonekrozi čeljustnice poročali pogosto (glejte
poglavje 4.8).
Pri bolnikih, ki imajo nezaceljene lezije mehkih tkiv v ustih, je treba začetek zdravljenja/nov ciklus zdravljenja odložiti. Pred zdravljenjem z denosumabom je priporočljivo opraviti zobozdravstveni pregled in preventivno zobozdravstveno oskrbo ter individualno oceno koristi in tveganja.
Pri ocenjevanju bolnikovega tveganja za pojav osteonekroze čeljustnice je treba upoštevati naslednje dejavnike
tveganja:
-
moč zdravila, ki zavira resorpcijo kosti (tveganje je večje z zelo močnimi spojinami), pot uporabe (tveganje je večje v primeru parenteralne uporabe) in kumulativni odmerek zdravila, uporabljenega za zdravljenje resorpcije kosti,
-
rak, sočasne bolezni (npr. anemijo, koagulopatije, okužbo), kajenje,
-
sočasna zdravljenja: kortikosteroide, kemoterapijo, zaviralce angiogeneze, radioterapijo glave in vratu,
-
slabo ustno higieno, periodontalno bolezen, slabo prilegajoče se zobne proteze, že obstoječo zobno
bolezen, invazivne zobozdravstvene posege (npr. ekstrakcije zob).
Vsem bolnikom je treba naročiti, da morajo med zdravljenjem z denosumabom vzdrževati dobro ustno higieno, redno opravljati zobozdravniške preglede in nemudoma obvestiti zdravnika, če se pojavi kakršen koli simptom v ustih, na primer majanje zob, bolečina, oteklina, rana, ki se ne celi, ali izcedek. Med zdravljenjem je izvajanje invazivnih zobozdravniških posegov dovoljeno le po skrbnem razmisleku in se jim je treba izogniti v bližini termina za odmerjanje zdravila Yaxwer.
Načrt vodenja bolnikov, ki se jim pojavi osteonekroza čeljustnice, je treba oblikovati na podlagi tesnega sodelovanja med lečečim zdravnikom in zobozdravnikom ali ustnim kirurgom, ki ima izkušnje z osteonekrozo čeljustnice. Razmisliti je treba o začasnem prenehanju zdravljenja z zdravilom Yaxwer, dokler se to stanje ne razreši in se sovpleteni dejavniki tveganja ublažijo, če je mogoče.
Osteonekroza zunanjega slušnega kanala
Pri zdravljenju z denosumabom so poročali o osteonekrozi zunanjega slušnega kanala. Med možne dejavnike tveganja za osteonekrozo zunanjega slušnega kanala spadajo uporaba steroidov in kemoterapija in/ali lokalni
dejavniki tveganja, kot sta okužba ali poškodba. Na možnost osteonekroze zunanjega slušnega kanala je potrebno pomisliti pri bolnikih, ki prejemajo denosumab in pri katerih se pojavijo simptomi bolezni ušes, vključno s kroničnimi vnetji ušes.
Atipični zlomi stegnenice
Pri bolnikih, ki so prejemali denosumab, so poročali o atipičnih zlomih stegnenice (glejte poglavje 4.8). Atipični zlomi stegnenice se lahko pojavijo že ob majhni poškodbi ali celo brez poškodbe, in sicer v subtrohanternem in diafiznem predelu stegnenice. Za te dogodke so značilni specifični radiografski izvidi. O atipičnih zlomih stegnenice so poročali tudi pri bolnikih z določenimi sočasnimi bolezenskimi stanji (npr. s pomanjkanjem vitamina D, revmatoidnim artritisom, hipofosfatazijo) in med uporabo določenih zdravil (npr. bisfosfonatov, glukokortikoidov, zaviralcev protonske črpalke). Ti dogodki so se pojavili tudi brez antiresorpcijskega zdravljenja. Podobni zlomi, opisani v zvezi z bisfosfonati, so pogosto obojestranski, zato je treba pri bolnikih, ki se zdravijo z denosumabom in so imeli zlom srednjega dela stegnenice, opraviti tudi pregled druge stegnenice. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prenehanju uporabe zdravila Yaxwer ob vrednotenju bolnika glede na individualno oceno koristi in tveganja. Bolnikom je treba naročiti, da morajo med zdravljenjem z denosumabom zdravniku poročati o novi ali nenavadni bolečini v stegnu, kolku ali dimljah. Bolnike s takšnimi simptomi je treba preiskati glede nepopolnega zloma stegnenice.
Hiperkalciemija po prenehanju zdravljenja bolnikov z gigantocelularnim kostnim tumorjem in pri bolnikih s še razvijajočim se skeletom
Pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem, ki so bili zdravljeni z zdravilom Yaxwer, so še tedne
do mesece po prenehanju zdravljenja poročali o klinično pomembni hiperkalciemiji, pri kateri je bilo potrebno bolnišnično zdravljenje in se je zapletla z akutno okvaro ledvic.
Po prenehanju zdravljenja spremljajte bolnike glede znakov in simptomov hiperkalciemije, razmislite o rednem preverjanju serumskega kalcija ter ponovno opredelite bolnikove potrebe po dodajanju kalcija in vitamina D (glejte poglavje 4.8).
Zdravilo Yaxwer ni priporočljivo pri bolnikih, ki se jim skelet še razvija (glejte poglavje 4.2). Tudi v tej skupini bolnikov so poročali o klinično pomembni hiperkalciemiji še tedne do mesece po prenehanju zdravljenja.
Drugo
Bolniki, zdravljeni z zdravilom Yaxwer, sočasno ne smejo prejemati drugih zdravil, ki vsebujejo denosumab
(za indikacije pri osteoporozi).
Bolniki, zdravljeni z zdravilom Yaxwer, sočasno ne smejo prejemati bisfosfonatov.
Malignost pri gigantocelularnem kostnem tumorju ali napredovanje do metastatske bolezni je redek dogodek in je znano tveganje pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem. Bolnike je treba kontrolirati glede radioloških znakov malignosti, nove radiolucentnosti ali osteolize. Razpoložljivi klinični podatki ne kažejo povečanega tveganja za malignost pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem, zdravljenih z zdravilom Yaxwer.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje 78 mg sorbitola v enem odmerku raztopine (1,7 ml). Upoštevati je treba aditivni učinek sočasnega dajanja zdravil, ki vsebujejo sorbitol (ali fruktozo), in sorbitola (ali fruktoze), ki ga vnesemo s hrano.
To zdravilo vsebuje 0,17 mg polisorbata 20 v enem odmerku raztopine (1,7 ml). Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije. Obvestite svojega zdravnika, če imate ali ima vaš otrok kakršne koli znane alergije.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek raztopine (1,7 ml), kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
V kliničnih preskušanjih so zdravilo Yaxwer dajali v kombinaciji s standardnim zdravljenjem proti raku in bolnikom, ki so predhodno prejemali bisfosfonate. Sočasna kemoterapija in/ali hormonsko zdravljenje ali predhodna intravenska izpostavljenost bisfosfonatom niso klinično pomembno spremenili najmanjše koncentracije denosumaba v serumu in farmakodinamike denosumaba (N-telopeptid v urinu, prilagojen na kreatinin, uNTX/Cr).
Nosečnost
Podatkov o uporabi denosumaba pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).
Zdravila Yaxwer ni priporočljivo uporabljati pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije. Ženskam je treba naročiti, da med zdravljenjem z zdravilom Yaxwer in vsaj še
5 mesecev po zdravljenju ne smejo zanositi. Za vse učinke zdravila Yaxwer je verjetno, da so večji v drugem ali tretjem trimesečju nosečnosti, kajti monoklonska protitelesa prehajajo skozi placento linearno, kot napreduje nosečnost, s tem da jih največja količina preide v tretjem trimesečju.
Dojenje
Ni znano, ali se denosumab izloča v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ni mogoče izključiti. Študije na knockout miših kažejo, da lahko odsotnost RANKL-a med nosečnostjo prizadene dozorevanje mlečnih žlez in tako poslabša laktacijo po skotitvi (glejte poglavje 5.3). Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja z zdravilom Yaxwer, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za novorojenčka/dojenčka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o vplivu denosumaba na plodnost pri človeku ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Yaxwer nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Celoten varnostni profil je skladen med vsemi odobrenimi indikacijami za zdravilo Yaxwer.
Zelo pogosto so poročali o hipokalciemiji po aplikaciji zdravila Yaxwer, predvsem v prvih 2 tednih po aplikaciji. Hipokalciemija je lahko huda in simptomatska (glejte poglavje 4.8 Opis izbranih neželenih učinkov). Znižanje kalcija v serumu so na splošno ustrezno odpravili z dodatki kalcija in vitamina D. Najbolj pogosti neželeni učinki zdravila Yaxwer so mišično-skeletne bolečine. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Yaxwer, so pogosto opazili primere osteonekroze čeljustnice (glejte poglavji 4.4 in 4.8 – Opis izbranih neželenih učinkov).
Seznam neželenih učinkov
Podatki v spodnji preglednici 1 navajajo neželene učinke glede na incidenco, poročane v štirih študijah
III. faze, dveh študijah II. faze in izkušnjah po uvedbi zdravila na trg. Za razvrstitev neželenih učinkov (glejte preglednico 1) je uporabljen naslednji dogovor: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana
pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki skupini pogostnosti in
vsakem organskem sistemu so neželeni učinki navedeni v padajočem zaporedju resnosti pojava.
Preglednica 1: Neželeni učinki, poročani pri bolnikih z napredovalimi malignomi, ki so zajeli kosti, diseminiranim plazmocitomom ali z gigantocelularnim kostnim tumorjem
| MedDRA system organ class | Frequency category | Adverse reactions |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe(vključno s cistami in polipi) | Pogosti | Novonastali primarni malignom1 |
| Bolezni imunskega sistema | Redki | Preobčutljivost na zdravilo1 |
| Redki | Anafilaktična reakcija1 | |
| Presnovne in prehranske motnje | Zelo pogosti Pogosti Občasni | Hipokalciemija,1,2HipofosfatemijaHiperkalciemija po prenehanju zdravljenja pri bolnikih z gigantoceličnim tumorjem kosti³ |
| Respiratory, thoracic and mediastinal disorders | Zelo pogosti | Dispneja |
| Bolezni prebavil | Zelo pogosti | Driska |
| Pogosti | Ekstrakcija zob | |
| Bolezni kože in podkožja | Pogosti | Hiperhidroza |
| Zelo redki | Z zdravilom povezane lihenoidne erupcije1 | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | Zelo pogosti | Mišično-skeletna bolečina1 |
| Pogosti | Osteonekroza čeljustnice1 | |
| Redki | Atipični zlomi stegnenice1 | |
| Pogostost neznana | Osteonekroza zunanjega slušnegakanala 3,4 |
1 Glejte poglavje Opis izbranih neželenih učinkov
2 Glejte poglevje Druge posebne populacije
3 Glejte poglevje 4.4
4 Učinek razreda
Opis izbranih neželenih učinkov
Hipokalciemija
V kliničnih preskušanjih preprečevanja skeletnih dogodkov so opažali večjo pojavnost hipokalciemije med bolniki, zdravljenimi z denosumabom, kot med bolniki, zdravljenimi z zoledronsko kislino.
Največjo pojavnost hipokalciemije so opažali v preskušanju faze III pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom. O hipokalciemiji so poročali pri 16,9 % bolnikih, zdravljenih z zdravilom Yaxwer, in pri 12,4 % bolnikih, zdravljenih z zoledronsko kislino. Znižanje koncentracije kalcija v serumu 3. stopnje se je pojavilo pri 1,4 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Yaxwer, in pri 0,6 % bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino. Znižanje koncentracije kalcija v serumu 4. stopnje se je pojavilo pri 0,4 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Yaxwer, in pri 0,1 % bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino.
V treh kliničnih preskušanjih faze III, kontroliranih z učinkovino, pri bolnikih z napredovalimi malignomi, ki so zajeli kosti, so poročali o hipokalciemiji pri 9,6 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Yaxwer, in pri 5,0 % bolnikov, ki so prejemali zoledronsko kislino.
Znižanje koncentracije kalcija v serumu 3. stopnje se je pojavilo pri 2,5 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Yaxwer, in pri 1,2 % bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino. Znižanje koncentracije kalcija v serumu 4. stopnje se je pojavilo pri 0,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Yaxwer, in pri 0,2 % bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino (glejte poglavje 4.4).
V dveh kliničnih preskušanjih faze II z eno samo skupino pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem so poročali o hipokalciemiji pri 5,7 % bolnikov. Noben od teh neželenih dogodkov ni bil ocenjen za resnega.
V obdobju trženja zdravila so poročali o hudi simptomatski hipokalciemiji (vključno s smrtnimi primeri),
večina primerov se je pojavila v prvih tednih po uvedbi zdravljenja. Med kliničnimi manifestacijami hude simptomatske hipokalciemije so bili podaljšanje intervala QT, tetanija, konvulzije in spremenjeno duševno stanje (vključno s komo) (glejte poglavje 4.4). Simptomi hipokalciemije v kliničnih študijah so vključevali parestezije ali otrdelost mišic, trzanje, spazme in mišične krče.
Osteonekroza čeljustnice
V kliničnih preskušanjih je bila incidenca osteonekroze čeljustnice večja med daljšo izpostavljenostjo. Osteonekrozo čeljustnice so ugotavljali tudi po prenehanju zdravljenja z zdravilom Yaxwer, in sicer se je večina teh primerov pojavila v 5 mesecih po zadnjem odmerku. Bolniki z anamnezo osteonekroze čeljustnice ali osteomielitisa čeljustnice, aktivno zobno ali čeljustno boleznijo, ki zahteva kirurški poseg v ustih, nezaceljenim stanjem po zobnem/ustnem kirurškem posegu ali katerim koli načrtovanim invazivnim zobozdravstvenim posegom niso bili vključeni v klinična preskušanja.
V kliničnih preskušanjih preprečevanja skeletnih dogodkov so opažali večjo pojavnost osteonekroze čeljustnice med bolniki, zdravljenimi z denosumabom, kot med bolniki, zdravljenimi z zoledronsko kislino. Največjo pojavnost osteonekroze čeljustnice so opažali v preskušanju faze III pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom. V dvojno slepi fazi zdravljenja v tem preskušanju je bila osteonekroza čeljustnice potrjena pri 5,9 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Yaxwer (mediana izpostavljenost 19,4 meseca; razpon od 1 do 52), in pri 3,2 % bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino. Ob dokončanju dvojno slepe faze zdravljenja v tem preskušanju je bila na bolnik-leto preračunana pojavnost potrjene osteonekroze čeljustnice v skupini z zdravilom Yaxwer (mediana izpostavljenost 19,4 meseca, razpon od 1 do 52) 2,0 na 100 bolnik-let v prvem letu zdravljenja, 5,0 v drugem letu in 4,5 pozneje. Mediani čas do osteonekroze čeljustnice je bil 18,7 meseca (razpon: od 1 do 44).
V fazi primarnega zdravljenja v treh kliničnih preskušanjih faze III, kontroliranih z učinkovino, pri bolnikih z napredovalimi malignomi, ki so zajeli kosti, so osteonekrozo čeljustnice potrdili pri 1,8 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Yaxwer (mediana izpostavljenost 12,0 mesecev; razpon: 0,1 – 40,5), in pri 1,3 % bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino. Klinične značilnosti teh primerov so bile med zdravljenimi skupinami podobne. Med bolniki s potrjeno osteonekrozo čeljustnice je imela večina (81 % v obeh terapevtskih skupinah) anamnezo ekstrakcije zoba, slabe ustne higiene in/ali uporabe zobne proteze. Večina bolnikov je trenutno ali pred tem prejemala kemoterapijo.
Preskušanja pri bolnicah z rakom dojke ali bolnikih z rakom prostate so obsegala podaljšano fazo zdravljenja z zdravilom Yaxwer (mediana celotna izpostavljenost 14,9 meseca; razpon: 0,1 – 67,2). Osteonekroza čeljustnice je bila med podaljšano fazo zdravljenja potrjena pri 6,9 % bolnic z rakom dojke in bolnikov z rakom prostate.
Celotna, za bolnik-leta korigirana incidenca potrjene osteonekroze čeljustnice je bila 1,1 na 100 bolnik-let v prvem letu zdravljenja, 3,7 v drugem letu in 4,6 pozneje. Mediana čas do osteonekroze čeljustnice je bil 20,6 meseca (razpon: 4 – 53).
Nerandomizirana, retrospektivna, opazovalna študija, ki je vključevala 2877 bolnikov z rakom, zdravljenih z zdravilom Yaxwer ali zoledronsko kislino, na Švedskem, danskem in Norveškem je pokazala, da sta bila deleža 5-letne incidence medicinsko potrjene osteonekroze čeljustnice 5,7 % (95 % IZ: 4,4, 7,3; mediani čas spremljanja je bil 20 mesecev [razpon od 0,2 do 60]) v kohorti bolnikov, ki so prejemali zdravilo Yaxwer, in 1,4 % (95 % IZ: 0,8, 2,3; mediani čas spremljanja je bil 13 mesecev [razpon od 0,1 do 60]) v ločeni kohorti bolnikov, ki so prejemali zoledronsko kislino. Delež 5-letne incidence osteonekroze čeljustnice pri bolnikih, pri katerih so zdravljenje z zoledronsko kislino zamenjali z zdravljenjem z zdravilom Yaxwer, je bil 6,6 % (95 % IZ: 4,2, 10,0; mediani čas spremljanja je bil 13 mesecev [razpon od 0,2 do 60]).
V preskušanju faze III pri bolnikih z nemetastatskim rakom prostate (populacija bolnikov za katere zdravilo Yaxwer ni indicirano) med dolgotrajnejšo izpostavljenostjo zdravilu do 7 let je bila za bolnik-leto korigirana incidenca potrjene osteonekroze čeljustnice 1,1 na 100 bolnik-let prvo leto zdravljenja, 3,0 drugo leto zdravljenja in zatem 7,1.
V dolgoročnem odprtem kliničnem preskušanju faze II pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem (študija 6, glejte poglavje 5.1) so osteonekrozo čeljustnice potrdili pri 6,8 % bolnikov, vključno z
enim mladostnikom (mediano število 34 odmerkov; razpon od 4 do 116). Po končanem preskušanju je bil mediani čas vključenosti v preskušanje, vključno s fazo spremljanja, 60,9 meseca (razpon: 0–112,6). Pojavnost
potrjene osteonekroze čeljustnice, preračunana na bolnik-leta, je bila skupno 1,5 na 100 bolnik-let (0,2 na 100 bolnik-let v prvem letu zdravljenja, 1,5 v drugem letu, 1,8 v tretjem letu, 2,1 v četrtem letu, 1,4 v petem letu in 2,2 pozneje). Mediani čas do osteonekroze čeljustnice je bil 41 mesecev (razpon: 11–96).
Študija 7 je bila izvedena za nadaljnje spremljanje preiskovancev z gigantocelularnim kostnim tumorjem, ki so bili zdravljeni v študiji 6, še dodatnih 5 let ali več. O osteonekrozi čeljustnice so poročali pri 6 bolnikih
(11,8 %) od 51 izpostavljenih bolnikov z mediano 42 skupno prejetih odmerkov denosumaba. Trije od teh primerov osteonekroze čeljustnice so bili medicinsko potrjeni.
Z zdravilom povezane preobčutljivostne reakcije
V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Yaxwer, poročali o primerih preobčutljivosti, vključno z redkimi primeri anafilaktičnih reakcij.
Atipični zlomi stegnenice
V celotnem programu kliničnih preskušanj so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Yaxwer, občasno poročali o atipičnih zlomih stegnenice, tveganje pa se je povečalo z daljšim časom trajanja zdravljenja. Dogodki so se pojavili med zdravljenjem in do 9 mesecev po prenehanju zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
V programu kliničnih preskušanj za gigantocelularni kostni tumor so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Yaxwer, pogosto poročali o atipičnih zlomih stegnenice. V študiji 6 je incidenca potrjenih atipičnih zlomov stegnenice pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem znašala 0,95 % (5/526). V spremljevalni študiji 7 je incidenca potrjenih atipičnih zlomov stegnenice pri bolnikih, izpostavljenih denosumabu, znašala 3,9 % (2/51).
Mišično-skeletna bolečina
Med obdobjem trženja zdravila so pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Yaxwer, poročali o mišično-skeletni bolečini, vključno s hudimi primeri. V kliničnih preskušanjih je bila mišično-skeletna bolečina zelo pogosta tako v skupini z denosumabom kot v skupini z zoledronsko kislino. Mišično-skeletna bolečina, ki bi povzročila prenehanje uporabe preskušanega zdravila, je bila občasna.
Nova primarna malignost
V fazah dvojno slepega primarnega zdravljenja v štirih kliničnih preskušanjih faze III, kontroliranih z učinkovino, pri bolnikih z napredovalimi malignomi, ki so zajeli kosti, so novonastale primarne malignome potrdili pri 54/3691 (1,5 %) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Yaxwer (mediana izpostavljenost 13,8 meseca; razpon: 1,0 – 51,7) in 33/3688 (0,9 %) bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino (mediana izpostavljenost 12,9 meseca; razpon: 1,0 – 50,8).
Pri posameznih rakih ali skupinah rakov ni bilo mogoče razbrati nobenega vzorca, povezanega z zdravljenjem.
Pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem je incidenca novonastalih malignomov, vključno z malignomi znotraj in zunaj kosti, v študiji 6 znašala 3,8 % (20/526). V spremljevalni študiji 7 je incidenca bolnikov, izpostavljenih denosumabu, znašala 11,8 % (6/51).
Z zdravilom povezane lihenoidne erupcije
V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih poročali o z zdravilom povezanih lihenoidnih erupcijah (npr. reakcije, podobne lichen planusu).
Pediatrična populacija
Zdravilo Yaxwer so raziskali v odprtem preskušanju, ki je zajelo 28 skeletno dozorelih mladostnikov z gigantocelularnim kostnim tumorjem. Na podlagi teh omejenih podatkov se zdijo značilnosti neželenih dogodkov podobne kot pri odraslih.
O klinično pomembni hiperkalciemiji po prenehanju zdravljenja so v obdobju trženja poročali pri pediatričnih
bolnikih (glejte poglavje 4.4).
Druge posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic
V klinični študiji pri bolnikih brez napredovalega raka in s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali bolnikih na dializi, je bilo tveganje za pojav hipokalciemije večje v odsotnosti dodatkov kalcija. Tveganje za pojav hipokalciemije je med zdravljenjem z zdravilom Yaxwer večje z napredujočo stopnjo okvare ledvic. V klinični študiji pri bolnikih brez napredovalega raka se je hipokalciemija kljub dodajanju kalcija pojavila pri
19 % bolnikov s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) in pri 63 % bolnikov na dializi. Celotna incidenca klinično pomembne hipokalciemije je bila 9 %.
Pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Yaxwer in so imeli hudo okvaro ledvic ali so bili na dializi, so opažali tudi spremljajoče zvišanje paratiroidnega hormona. Kontrole koncentracije kalcija in ustrezen vnos kalcija in vitamina D so posebej pomembni za bolnike z okvaro ledvic (glejte poglavje 4.4)..
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Yaxwer 120 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje bolezni kosti – druga zdravila z učinkom na
strukturo in mineralizacijo kosti. Oznaka ATC: M05BX04
Yaxwer je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so na voljo na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.
Mehanizem delovanja
RANKL obstaja kot transmembranska ali topna beljakovina. RANKL je nujen za nastajanje, delovanje in preživetje osteoklastov, edine vrste celic, odgovorne za resorpcijo kosti. Povečana aktivnost osteoklastov, ki jo spodbuja RANKL, je ključni posrednik razgradnje kosti pri metastatski bolezni kosti in diseminiranem plazmocitomu. Denosumab je humano monoklonsko protitelo (IgG2). Usmerjeno je na RANKL, na katerega se veže z veliko afiniteto ter zelo specifično. Tako prepreči pojav interakcije RANKL/RANK ter zmanjša število in delovanje osteoklastov, s čimer zmanjša resorpcijo kosti in z rakom povzročeno razgradnjo kosti.
Za gigantocelularne kostne tumorje so značilne neoplastične celice strome z izraženim RANK-ligandom in osteoklastom podobne gigantske celice z izraženim RANK. Pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem se denosumab veže na RANK-ligand in znatno zmanjša ali odstrani osteoklastom podobne gigantske celice.
Posledično se osteoliza zmanjša in proliferacijsko tumorsko stromo nadomesti neproliferacijsko, diferencirano,
gosto novo kostno tkivo.
Farmakodinamični učinki
V kliničnih študijah faze II pri bolnikih z napredovalimi malignomi, ki so zajeli kosti, je subkutana (s.c.) uporaba denosumaba, aplicirana bodisi na 4 tedne bodisi na 12 tednov, povzročila hitro znižanje označevalcev resorpcije kosti (uNTX/kreatinin, serumski CTx). Približno 80-odstotno mediano znižanje razmerja uNTX/kreatinin se je pojavilo v 1 tednu, ne glede na predhodno zdravljenje z bisfosfonati ali izhodiščno raven uNTX/kreatinin. V kliničnih preskušanjih faze III bolnikov z napredovalimi malignomi, ki so zajeli kosti, se je
približno 80-odstotno mediano znižanje uNTX/Cr ohranilo do 49. tedna zdravljenja z denosumabom (120 mg na vsake 4 tedne).
Imunogenost
Med zdravljenjem z denosumabom se lahko razvijejo protitelesa proti denosumabu. Ni bilo opažene jasne povezave med razvojem protiteles in farmakokinetiko, kliničnim odzivom ali pojavom neželenih učinkov.
Klinična učinkovitost in varnost pri ženskah po menopavzi z osteoporozo
Učinkovitost in varnost 120 mg denosumaba s.c. na 4 tedne ali 4 mg zoledronske kisline (odmerek prilagojen na zmanjšano delovanje ledvic) i.v. na 4 tedne so primerjali v treh randomiziranih, dvojno slepih, z učinkovino kontroliranih študijah bolnikov, ki še niso dobivali intravenskega bisfosfonata in so imeli napredovale malignome, ki so zajeli kosti: odrasle z rakom dojke (študija 1), drugimi solidnimi tumorji ali diseminiranim plazmocitomom (študija 2) in proti kastraciji odpornim rakom prostate (študija 3). V okviru teh kliničnih študij, kontroliranih z učinkovino, so varnost ocenjevali pri 5931 bolnikih. Za vključitev v te študije niso bili primerni bolniki s predhodno anamnezo osteonekroze čeljustnice ali osteomielitisa čeljustnice, aktivno zobno ali čeljustno boleznijo, ki je zahtevala kirurški poseg v ustih, nezaceljenim stanjem po zobnem/ustnem kirurškem posegu ali katerim koli načrtovanim invazivnim zobozdravstvenim posegom. Primarni in sekundarni opazovani dogodek sta ocenjevala pojav enega ali več skeletnih dogodkov (SRE – Skeletal Related Events). V študijah, ki so pokazale superiornost denosumaba pred zoledronsko kislino, so bolnikom ponudili odprto uporabo zdravila Yaxwer v vnaprej opredeljeni fazi 2-letnega podaljšanega zdravljenja. Skeletni dogodek je bil opredeljen kot kar koli od naslednjega: patološki zlom (vretenčni ali nevretenčni), obsevalno zdravljenja kosti (vključno z uporabo radioizotopa), operacija kosti ali kompresija hrbtnega mozga.
Denosumab je bolnikom s kostnimi metastazami solidnih tumorjev zmanjšalo tveganje za pojav SRE in pojav (prvih ali nadaljnjih) multiplih SRE (glejte preglednico 2).
Preglednica 2: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z napredovalimi malignomi, ki so zajeli kosti
| Študija 1 rak dojke | Študija 2drugi trdni tumorji** multipli mielom | Študija 3rak prostate | Kombinirani napredovali rak | |||||
| denosumab | zoledronsk a lislina | denosumab | zoledronsk a lislina | denosumab | zoledronsk a lislina | denosumab | zoledronsk a lislina | |
| N | 1026 | 1020 | 886 | 890 | 950 | 951 | 2862 | 2861 |
| Prvi SRE | ||||||||
| Mediana časa(meseci) | ND | 26,4 | 20,6 | 16,3 | 20,7 | 17,1 | 27,6 | 19,4 |
| Razlika v mediani časa (meseci) | NV | 4,2 | 3,5 | 8,2 | ||||
| HR (95 % CI) /RRR ( %) | 0,82 (0,71; 0,95) / 18 | 0,84 (0,71; 0,98) /16 | 0,82 (0,71; 0,95) / 18 | 0,83 (0,76; 0,90) /17 | ||||
| Neinferiornost /Superiornostp-vrednost | < 0,0001† / 0,0101† | 0,0007† / 0,0619† | 0,0002† / 0,0085† | < 0,0001 / < 0,0001 | ||||
| Delež bolnikov( %) | 30,7 | 36,5 | 31,4 | 36., | 35,9 | 40,6 | 32,6 | 37,8 |
| Prvi in nadaljni SRE* | ||||||||
| Povprečnoštevilo/bolnik | 0,46 | 0,60 | 0,44 | 0,49 | 0,52 | 0,61 | 0,48 | 0,57 |
| Povprečno število(95 % CI) / RRR( %) | 0,77 (0,66; 0,89) /23 | 0,90 (0,77; 1,04) /10 | 0,82 (0,71; 0.94) /18 | 0,82 (0,75; 0,89) /18 | ||||
| Superiornostp-vrednost | 0,0012† | 0,1447† | 0,0085† | < 0,0001 | ||||
| Študija 1 rak dojke | Študija 2drugi trdni tumorji** multipli mielom | Študija 3rak prostate | Kombinirani napredovali rak | |||||
| denosumab | zoledronsk a lislina | denosumab | zoledronsk a lislina | denosumab | zoledronsk a lislina | denosumab | zoledronsk a lislina | |
| SMR na leto | 0,45 | 0,58 | 0,86 | 1,04 | 0,79 | 0,83 | 0,69 | 0,81 |
| Prvi SRE ali HCM | ||||||||
| Mediana časa(meseci) | NR | 25,2 | 19,0 | 14,4 | 20,3 | 17,1 | 26,6 | 19,4 |
| HR (95 % CI) /RRR ( %) | 0,82 (0,70; 0,95) /18 | 0,83 (0,71; 0,97) /17 | 0,83 (0,72; 0,96) /17 | 0,83 (0,76; 0,90) /17 | ||||
| Superiornostp-vrednost | 0,0074 | 0,0215 | 0,0134 | < 0,0001 | ||||
| Prva radioterapija kosti | ||||||||
| Mediana časa(meseci) | ND | ND | ND | ND | ND | 28.6 | ND | 33.2 |
| HR (95 % CI) /RRR ( %) | 0,74 (0,59; 0,94) / 6 | 0,78 (0,63; 0,97) /22 | 0,78 (0,66; 0,94) /22 | 0,77 (0,69; 0,87) /23 | ||||
| Superiornostp-vrednost | 0,0121 | 0,0256 | 0,0071 | < 0,0001 | ||||
ND = ni doseženo; NV = ni na voljo; HCM = hiperkalciemija zaradi malignoma; SMR = stopnja skeletne obolevnosti; HR
= razmerje tveganj; RRR = relativno zmanjšanje tveganja † Prilagojene p-vrednosti so predstavljene za študije 1, 2 in 3 (za prvi SRE ter za prvi in nadaljnje SRE izide); * Upošteva vse skeletne dogodke skozi čas; upoštevani so le dogodki, ki se pojavijo ≥ 21 dni po prejšnjem dogodku.
** Vključuje NSCLC (nedrobnocelični pljučni rak), rak ledvičnih celic, kolorektalni rak, drobnocelični pljučni rak, rak mehurja, rake glave in vratu, gastrointestinalne/genitourinarne rake in druge, razen raka dojke in prostate.
Slika 1. Kaplan-Meierjevi prikazi časa do prvega skeletno povezanega dogodka (SRE) med študijo
Študija 1 Študija 2 študija 3
Dmab (N = 1026) ZA (N = 1020)
Dmab (N = 886) ZA (N = 890)
Dmab (N = 950) ZA (N = 951)
Razmerje subjektov brez SRE
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
GRH0447 v10.0
| Dmab 1026 | 697 | 514 | 306 | 99 | 4 | 886 | 387 | 202 | 96 | 28 | 0 | 950 | 582 | 361 | 168 | 70 | 18 |
| ZA 1020 | 676 | 498 | 296 | 94 | 2 | 890 | 376 | 194 | 86 | 20 | 2 | 951 | 544 | 299 | 140 | 64 | 22 |
| 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 |
Raziskovalni mesec
Dmab = Denosumab 120 mg Q4W ZA = Zolendronska kislina 4 mg Q4W
N = Število randomiziranih subjektov
* = Statistično značilno za supriornost ; ** = Statistično značilno za neinffe- riornost
Napredovanje bolezni in celokupno preživetje pri bolnikih s kostnimi metastazami solidnih tumorjev
Napredovanje bolezni je bilo podobno med denosumabom in zoledronsko kislino v vseh treh študijah ter predhodno določeno analizo vseh treh študij skupaj.
V študijah 1, 2 in 3 je bilo celokupno preživetje pri bolnikih z napredovalimi malignomi, ki so zajeli kosti, med uporabo denosumaba in zoledronske kisline uravnoteženo: bolnice z rakom dojke (razmerje ogroženosti in
95 % IZ 0,95 [0,81, 1,11]), bolniki z rakom prostate (razmerje ogroženosti in 95 % IZ 1,03 [0,91, 1,17]) in
bolniki z drugimi solidnimi tumorji ali diseminiranim plazmocitomom (razmerje ogroženosti in 95 % IZ 0,95 [0,83, 1,08]). Post hoc analiza v študiji 2 (bolniki z drugimi solidnimi tumorji ali diseminiranim plazmocitomom) je raziskala celokupno preživetje pri 3 vrstah tumorjev, uporabljenih za stratifikacijo (nedrobnocelični pljučni rak, diseminirani plazmocitom in drugi). Celokupno preživetje je bilo z denosumabom daljše pri nedrobnoceličnem pljučnem raku (razmerje ogroženosti [95 % IZ] 0,79 [0,65, 0,95], n = 702), z zoledronsko kislino daljše pri diseminiranem plazmocitomu (razmerje ogroženosti [95 % IZ] 2,26 [1,13, 4,50], n = 180) in podobno z denosumabom in zoledronsko kislino pri drugih vrstah tumorjev (razmerje ogroženosti [95 % IZ] 1,08 [0,90, 1,30], n = 894). V študiji ni bilo prilagoditve („kontrole“) za prognostične dejavnike in antineoplastična zdravljenja. V kombinirani, vnaprej opredeljeni analizi študij 1, 2 in 3 je bilo celokupno preživetje med uporabo denosumaba in zoledronske kisline podobno (razmerje ogroženosti in 95 % IZ 0,99 [0,91, 1,07]).
Učinek na bolečino
Čas do izboljšanja bolečine (tj. ≥ 2-točkovni upad začetne vrednosti na lestvici najslabše bolečine BPI-SF) je bil podoben za denosumab in zoledronsko kislino v vsaki študiji in integriranih analizah. V post-hoc analizi združenih podatkov je bil mediani čas do poslabšanja bolečine (> 4-točkovno povečanje najslabše bolečine) pri bolnikih z blagimi ali nobenimi bolečinami ob začetku raziskave zakasnjen pri denosumabu v primerjavi z zoledronsko kislino (198 dni proti 143 dnevom) (p = 0,0002).
Klinična učinkovitost pri bolnikih z multiplim mielomom
Denosumab je bil ocenjen v mednarodni, randomizirani (1:1), dvojno slepi, aktivno nadzorovani študiji, ki je primerjala denosumab z zoledronsko kislino pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiplim mielomom, študija 4.
V tej študiji je bilo 1.718 bolnikov z multiplim mielomom, ki so imeli vsaj eno kostno lezijo, randomiziranih, da so prejemali 120 mg denosumaba subkutano vsake 4 tedne (Q4W) ali 4 mg zoledronske kisline intravenozno
(IV) vsake 4 tedne (odmerjeno glede na ledvično funkcijo). Primarni izid je bil dokazovanje neinferiornosti časa do prvega skeletno povezanega dogodka (SRE) v primerjavi z zoledronsko kislino. Sekundarni izidi so vključevali superiornost časa do prvega SRE, superiornost časa do prvega in nadaljnjih SRE ter skupno preživetje. SRE je bil opredeljen kot kateri koli od naslednjih dogodkov: patološki zlom (vretenčni ali nevretenčni), radioterapija kosti (vključno z uporabo radioizotopov), operacija kosti ali kompresija hrbtenjače. V obeh vejah študije je 54,5 % bolnikov načrtovalo avtologno PBSC presaditev, 95,8 % bolnikov je uporabilo/namenilo uporabiti nov zdravilni agens proti mielomu (novi terapiji vključujejo bortezomib, lenalidomid ali talidomid) v prvi terapiji, in 60,7 % bolnikov je imelo prejšnji SRE. Število bolnikov v obeh vejah študije z ISS stopnjo I, stopnjo II in stopnjo III ob diagnozi je bilo 32,4 %, 38,2 % in 29,3 %, oziroma.
Mediano število odmerkov, ki so jih prejeli bolniki, je bilo 16 za denosumab in 15 za zoledronsko kislino.
Rezultati učinkovitosti iz študije 4 so prikazani na sliki 2 in v preglednici 3.
Slika 2. Kaplan-Meierjeva krivulja časa do prvega skeletno povezanega dogodka (SRE) med študijo pri bolnikih z na novo diagnosticiranim multiplim mielomom
Denosumab 120 mg Q4W (N = 859) Zoledronska kislina4 mg Q4W (N = 859)
Razmerje subjektov brez SRE
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Denosumab 120 mg Q4 W 859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 22
Zoledronska kislina 4 mg Q4W 859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 69 48 31 18
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Preglednica 3. Rezultati učinkovitosti denosumaba v primerjavi z zoledronsko kislino pri bolnikih z na novo diagnosticiranim multiplim mielomom
| Denosumab (N = 859) | Zoledronska kislina (N = 859) | |
| First SRE | ||
| Število bolnikov, ki so imeli SREs ( %) | 376 (43,8) | 383 (44,6) |
| Mediana časa SRE (meseci) | 22,8 (14,7; NE) | 23,98 (16,56; 33,31) |
| Razmerje tveganja (95 % CI) | 0,98 (0,85; 1,14) | |
| Prvi in naslednji SRE | ||
| Povprečno število dogodkov na bolnika | 0,66 | 0,66 |
| Razmerje stopenj (95 % CI) | 1,01 (0,89; 1,15) | |
| Stopnja skeletnih morbidnosti na leto | 0,61 | 0,62 |
| Prvi SRE ali HCM | ||
| Mediana časa (meseci) | 22,14 (14,26; NE) | 21,32 (13,86; 29,7) |
| Razmerje tveganja (95 % CI) | 0,98 (0,85; 1,12) | |
| Prva radioterapija kosti | ||
| Razmerje tveganja (95 % CI) | 0,78 (0,53; 1,14) | |
| Skupno preživetje | ||
| Razmerje tveganja (95 % CI) | 0,90 (0,70; 1,16) | |
NE = ni mogoče oceniti
HCM = hiperkalciemija zaradi maligne bolezni
Klinična učinkovitost in varnost pri odraslih in skeletno zrelih mladostnikih z gigantocelularnim tumorjem
kosti
Varnost in učinkovitost denosumaba sta bila preučevana v dveh fazah II odprtih, enoročnih študijah (študiji 5 in
6), v katerih je bilo vključenih 554 bolnikov z gigantocelularnim tumorjem kosti, ki je bil bodisi neoperabilen
bodisi je bila operacija povezana z resnimi zapleti, ter v prospektivni, multicentrični, odprti študiji faze IV (študija 7), ki je zagotavljala dolgoročno spremljanje varnosti za bolnike, ki so zaključili študijo 6. Bolniki so prejemali 120 mg denosumaba subkutano vsake 4 tedne z začetnim odmerkom 120 mg na 8. in 15. dan.
Bolniki, ki so prenehali z zdravljenjem z denosumabom, so nato prešli v fazo spremljanja varnosti za najmanj 60 mesecev. Ponovno zdravljenje z denosumabom med fazo spremljanja varnosti je bilo dovoljeno za bolnike, ki so sprva pokazali odgovor na denosumab (npr. v primeru ponovitve bolezni).
Študija 5 je vključevala 37 odraslih bolnikov z histološko potrjenim neoperabilnim ali ponovnim gigantocelularnim tumorjem kosti. Glavni izid študije je bila stopnja odziva, opredeljena kot vsaj 90-odstotna eliminacija gigantnih celic v primerjavi z začetnim stanjem (ali popolna eliminacija gigantnih celic v primerih, kjer so te celice predstavljale < 5 % tumornih celic) ali pomanjkanje napredovanja tarčne lezije na osnovi radiografskih meritev, v primerih, kjer histopatologija ni bila na voljo. Od 35 bolnikov, vključenih v analizo učinkovitosti, je 85,7 % (95 % CI: 69,7, 95,2) imelo odgovor na zdravljenje z denosumabom. Vseh 20 bolnikov (100 %) z ocenami histologije je izpolnilo merila za odgovor. Pri preostalih 15 bolnikih je pri 10 (67 %) radiografske meritve pokazale, da ni prišlo do napredovanja tarčne lezije.
Študija 6 je vključevala 535 odraslih bolnikov ali skeletno zrelih mladostnikov z gigantocelularnim tumorjem kosti. Od teh je bilo 28 bolnikov starih 12-17 let. Bolniki so bili dodeljeni v eno od treh kohort: kohorta 1 je vključevala bolnike z neoperabilno boleznijo (npr. sakralne, hrbtenične ali več lezij, vključno s pljučnimi metastazami); kohorta 2 je vključevala bolnike z operabilno boleznijo, pri katerih je bila načrtovana operacija povezana z resnimi zapleti (npr. resekcija sklepa, amputacija okončine ali hemipelvektomija); kohorta 3 je vključevala bolnike, ki so že sodelovali v študiji 5 in prešli v to študijo. Glavni cilj je bil oceniti varnostni profil denosumaba pri bolnikih z gigantocelularnim tumorjem kosti. Sekundarni izidi študije so vključevali čas do napredovanja bolezni (na osnovi ocene raziskovalca) za kohorto 1 in delež bolnikov brez operacije pri mesecu 6 za kohorto 2.
V kohorti 1 je pri zadnji analizi 28 od 260 zdravljenih bolnikov (10,8 %) imelo napredovanje bolezni. V kohorti 2 je 219 od 238 (92,0 %; 95 % CI: 87,8 %, 95,1 %) ocenjenih bolnikov, zdravljenih z denosumabom,
do meseca 6 ostalo brez operacije. Med 239 bolniki v kohorti 2 z začetno lokacijo tarčne lezije ali na študiji lociranimi lezijami, ki niso bile v pljučih ali mehkih tkivih, je 82 bolnikov (34,3 %) uspelo preprečiti operacijo med študijo. Splošni rezultati učinkovitosti pri skeletno zrelih mladostnikih so bili podobni tistim, ki so jih opazili pri odraslih.
Študija 7 je vključevala 85 odraslih bolnikov, ki so bili prej vključeni in so zaključili študijo 6. Bolnikom je bilo dovoljeno prejemati zdravljenje z denosumabom za GCTB, vsi bolniki pa so bili spremljani 5 let. Glavni cilj je bil oceniti dolgoročni varnostni profil denosumaba pri bolnikih z gigantocelularnim tumorjem kosti.
Učinek na bolečino
V končni analizi, ko sta bili kohorti 1 in 2 združeni, je bila klinično pomembna zmanjšanje najhujše bolečine (tj. zmanjšanje za več kot 2 točki v primerjavi z izhodiščem) opažena pri 30,8 % bolnikov, ki so bili izpostavljeni tveganju (tj. tistih, ki so imeli začetno najhujšo bolečino ≥ 2), že v enem tednu zdravljenja, in pri več kot 50 % bolnikov pri 5. tednu. Ta izboljšanja bolečine so bila ohranjena pri vseh nadaljnjih ocenah.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje denosumab, za vse podskupine pediatrične populacije za preprečevanje skeletnih dogodkov pri bolnikih s kostnimi metastazami in za skupine pediatrične populacije, mlajše od 12 let, za zdravljenje gigantocelularnega kostnega tumorja (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
V študiji 6 je bil denosumab ocenjen v podskupini 28 mladostnikov (starih 13 - 17 let) z gigantocelularnim kostnim tumorjem, ki so že dosegli kostno zrelost, opredeljeno kot vsaj 1 zrela dolga kost (npr. zaprta epifizna rastna ploščica nadlahtnice) in so imeli telesno maso ≥ 45 kg. Bolezen se je med začetnim zdravljenjem ponovila pri enem v študijo vključenem mladostniku s kirurško nerešljivo boleznijo (N = 14). Do 6. meseca ni bilo operiranih 13 od 14 bolnikov s kirurško rešljivo boleznijo, pri katerih je bila načrtovana operacija povezana s hudo obolevnostjo.
Absorpcija
Po subkutanem dajanju je bila biološka uporabnost 62 %. Biotransformacija
Denosumab je kot naraven imunoglobulin sestavljen zgolj iz aminokislin in ogljikovih hidratov. Odstranjevanje z jetrnimi presnovnimi mehanizmi zato ni verjetno. Pričakovati je, da njegova presnova in izločanje potekata po poteh očistka imunoglobulinov, ki vodijo v razgradnjo do majhnih peptidov in posameznih aminokislin.
Izločanje
Pri bolnikih z napredovalim rakom, ki so dobili večkratne odmerke 120 mg na 4 tedne, so ugotovili približno 2-kratno kopičenje koncentracije denosumaba v serumu; stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo do
6 meseca, kar se sklada s farmakokinetiko, neodvisno od časa. Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so prejemali 120 mg na 4 tedne, se je mediana najnižja koncentracija od 6. do 12. meseca razlikovala za manj kot 8 %. Pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem, ki so dobivali 120 mg na 4 tedne in polnilni odmerek 8. in 15. dan, je bila koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja dosežena v prvem mesecu zdravljenja. Med 9. in 49. tednom je mediana najnižja koncentracija variirala za manj kot 9 %. Pri bolnikih, ki so prenehali prejemati 120 mg na 4 tedne, je bil povprečni razpolovni čas 28 dni (razpon: od 14 do 55 dni).
Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala klinično pomembnih sprememb sistemske izpostavljenosti denosumabu v stanju dinamičnega ravnovesja glede na starost (od 18 do 87 let), raso/etnično pripadnost (raziskani črnci, hispani, azijci in belci), spol ali vrsto solidnega tumorja ali bolnikov z diseminiranim plazmocitomom. Povečevanje telesne mase je bilo povezano z zmanjšanjem sistemske izpostavljenosti in obratno. Teh sprememb niso ocenili za klinično pomembne, ker so bili farmakodinamski učinki, ocenjeni z označevalci presnove kostnega tkiva, podobni pri zelo različnih telesnih masah.
Linearnost/ne-linearnost
Farmakokinetika denosumaba je bila v širokem razponu odmerkov nelinearna, a povečanja izpostavljenosti so bila približno odmerku sorazmerna za odmerke 60 mg (ali 1 mg/kg) in večje. Nelinearnost je verjetno posledica saturabilne, s ciljem posredovane poti odstranjevanja, ki je pomembna pri nizkih koncentracijah.
Okvara ledvic
V študijah z denosumabom (60 mg, n = 55 in 120 mg, n = 32) pri bolnikih brez napredovalega raka, vendar z različno stopnjo delovanja ledvic, vključno z bolniki na dializi, stopnja okvare ledvic ni vplivala na farmakokinetiko denosumaba. Zato prilagoditev odmerka pri bolnikih z okvaro ledvic ni potrebna. Prav tako pri odmerjanju denosumaba ni potrebe po spremljanju stopnje delovanja ledvic.
Okvara jeter
Specifičnih študij pri bolnikih z okvaro jeter ni bilo. Na splošno se monoklonska protitelesa ne odstranijo z jetrnimi presnovnimi mehanizmi. Ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na farmakokinetiko denosumaba.
Starejši
V celoti niso ugotovili razlik v varnosti in učinkovitosti med geriatričnimi bolniki in mlajšimi. Kontrolirane klinične študije zdravila Yaxwer pri bolnikih nad 65. letom starosti z napredovalimi malignomi, ki so zajeli kosti, so pri starejših in mlajših bolnikih pokazale podobno učinkovitost in varnost. Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi.
Pediatrična populacija
Pri skeletno dozorelih mladostnikih (starih od 12 do 17 let) z gigantocelularnim kostnim tumorjem, ki so
dobivali 120 mg na 4 tedne in polnilni odmerek 8. in 15. dan, je bila farmakokinetika denosumaba podobna, kot
je bila zabeležena pri odraslih bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem.
Farmacevtski podatki - Yaxwer 120 mg
ocetna kislina, koncentrirana*
natrijev hidroksid (za prilagoditev pH)* sorbitol (E420)
polisorbat 20 (E432) voda za injekcije
*Acetatni pufer nastane z mešanjem ocetne kisline z natrijevim hidroksidom
Inkopatibilnost
V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
3 leta
Ko vzamete zdravilo Yaxwer iz hladilnika, ga lahko shranjujete pri sobni temperaturi (do 25 °C) do 30 dni v
originalnem vsebniku; zdravila ne dajajte nazaj v hladilnik. Uporabiti ga morate v 30 dneh.
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
1,7 ml raztopine v stekleni injekcijski viali iz prozornega stekla (Ph. Eur. steklo tipa I), zaprtim z bromobutilnim gumijastim zamaškom s fluorirano prevleko in plastično zaporko s kovinskim tesnjenjem iz aluminija.
Na voljo so pakiranja z eno, tremi ali štirimi enotami.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Posebni varnoasti ukrepi za odstranjevanje in rokovanje z zdravilom
-
Raztopino zdravila Yaxwer je treba pred injiciranjem vizualno pregledati. Raztopine ne smete injicirati, če vsebuje delce, če je motna ali obarvana.
-
Ne stresajte.
-
Za preprečitev nelagodja na mestu dajanja je treba zagotoviti, da viala ali napolnjena injekcijska brizga pred injiciranjem doseže sobno temperaturo (do 25 °C), zdravilo pa je treba injicirati počasi.
-
Injicirajte celotno vsebino napolnjene injekcijske brizge.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.