Perivol Combo 10 mg/2,5 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Perivol Combo je indicirano kot nadomestna terapija za zdravljenje esencialne hipertenzije pri bolnikih, ki že imajo ustrezno urejen krvni tlak s sočasnim jemanjem perindoprila in indapamida z isto kombinacijo jakosti.

Odmerjanje

Ena filmsko obložena tableta zdravila Perivol Combo 10 mg/2,5 mg na dan v enem odmerku, najbolje zjutraj in pred obrokom.

Starejši bolniki (glejte poglavje 4.4)

Pri starejših bolnikih je potrebno koncentracijo kreatinina v plazmi prilagoditi glede na starost, težo in spol. Starejše bolnike lahko zdravite, če imajo normalno delovanje ledvic in glede na odziv krvnega tlaka.

Okvara ledvic (glejte poglavje 4.4)

Pri bolnikih s hudo ali zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina manjši kot 60 ml/min) je zdravljenje kontraindicirano.

Običajno zdravniško spremljanje naj zajema pogoste meritve vrednosti kreatinina in kalija.

Okvara jeter (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2)

Pri hudi okvari jeter je zdravljenje kontraindicirano.

Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Perivol Combo pri otrocih in mladostnikih še nista bili dokazani. Podatki niso na voljo. Zdravilo Perivol Combo se ne sme uporabljati pri otrocih in mladostnikih.

Način uporabe

peroralna uporaba

Povezane s perindoprilom:

• preobčutljivost na učinkovino ali kateri koli drug zaviralec ACE,

• angioedem (Quinckejev edem) v anamnezi, povezan s predhodnim jemanjem zaviralcev ACE (glejte poglavje 4.4),

• prirojen ali idiopatski angioedem,

• drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6),

• sočasna uporaba zdravila Perivol Combo in zdravil, ki vsebujejo aliskiren je kontraindicirana pri

  bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerulne filtracije

  < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

• sočasna uporaba s kombinacijo sakubitril/valsartan. Perindoprila se ne sme uvesti prej kot po preteku 36 ur od prejema zadnjega odmerka kombinacije sakubitril/valsartan (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.5).

  Povezane z indapamidom:

• preobčutljivost na učinkovino ali kateri koli drug sulfonamid,

• huda in zmerna okvara ledvic (očistek kreatinina pod 60 ml/min),

• jetrna encefalopatija,

• huda okvara jeter,

• hipokaliemija,

• splošno pravilo je, da se odsvetuje kombiniranje tega zdravila z neantiaritmičnimi učinkovinami, ki povzročajo Torsades de pointes (glejte poglavje 4.5),

• dojenje (glejte poglavje 4.6).

  Povezane z zdravilom Perivol Combo:

• preobčutljivost na katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

  Ker ni dovolj izkušenj pri zdravljenju, zdravila Perivol Combo ne smejo uporabljati:

• dializni bolniki,

• bolniki z nezdravljenim dekompenziranim popuščanjem srca.

Posebna opozorila

Skupna za perindopril in indapamid:

Litij

Sočasna uporaba litija s kombinacijo perindoprila in indapamida se navadno ne priporoča (glejte

poglavje 4.5).

Povezana s perindoprilom:

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE,

antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.

Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne

sme uporabljati sočasno.

Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, dodatki kalija ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij

Kombinacija perindoprila in diuretikov, ki varčujejo s kalijem, dodatkov kalija ali nadomestkov soli,

ki vsebujejo kalij, na splošno ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Nevtropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Pri bolnikih, ki so dobivali zaviralce ACE, so poročali o nevtropeniji/agranulocitozi, trombocitopeniji in anemiji. Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic in brez drugih dejavnikov, ki bi lahko povzročili zaplete, se nevtropenija redko pojavi. Perindopril je treba uporabljati zelo previdno pri bolnikih s kolagensko žilno boleznijo, pri sočasnem zdravljenju z imunosupresivi, zdravljenju

z alopurinolom ali prokainamidom ali pri kombinaciji teh dejavnikov, ki povzročajo zaplete, še zlasti, če bolniki že imajo okvaro ledvic. Pri nekaterih od teh bolnikov so se razvile resne okužbe, ki se v nekaterih primerih niso odzivale na intenzivno zdravljenje z antibiotiki. Če se perindopril uporablja pri teh bolnikih, se priporoča občasno spremljanje števila levkocitov, bolnikom pa je treba svetovati, naj zdravnika obvestijo o kakršnih koli znakih okužbe (npr. vnetje grla, povišana telesna temperatura) (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Preobčutljivost/angioedem

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zaviralci angiotenzinske konvertaze, vključno s perindoprilom, so v redkih primerih poročali o angioedemu obraza, okončin, ustnic, jezika, glotisa in/ali grla. Ti učinki se lahko pojavijo kadar koli med zdravljenjem. V takih primerih je treba zdravljenje s perindoprilom takoj prekiniti in začeti ustrezno spremljati bolnikovo stanje, tako da so simptomi popolnoma odpravljeni še pred odpustom bolnika iz bolnišnice. V primerih, ko je bila oteklina omejena na obraz in ustnice, se je stanje navadno popravilo brez zdravljenja, čeprav so se antihistaminiki izkazali za koristne pri odpravljanju simptomov.

Angioedem, povezan z edemom grla, je lahko smrten. Kadar so otečeni jezik, glotis ali grlo, kar bi lahko povzročilo zaporo dihalnih poti, je treba takoj začeti ustrezno zdravljenje. To lahko vključuje subkutano injiciranje raztopine adrenalina 1:1.000 (od 0,3 do 0,5 ml) in/ali vzdrževanje prehodnosti dihalnih poti.

Pri bolnikih črne rase, ki so dobivali zaviralce ACE, so poročali o večji pojavnosti angioedema kot pri

bolnikih drugih ras.

Pri bolnikih, ki imajo v anamnezi angioedem, ki ni bil povezan z zdravljenjem z zaviralci ACE, je

lahko tveganje za nastanek angioedema med uporabo zaviralcev ACE večje (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci ACE, so v redkih primerih poročali o pojavu intestinalnega angioedema. Ti bolniki so imeli bolečine v trebuhu (z navzeo ali bruhanjem ali brez); v nekaterih primerih niso imeli predhodnega angioedema obraza, vrednosti C-1 esteraze pa so bile normalne. Angioedem so diagnosticirali z uporabo CT-slikanja trebušne votline, ultrazvoka ali pri kirurškem posegu, simptomi pa so prenehali po ukinitvi zaviralca ACE. Intestinalni angioedem je treba vključiti v diferencialno diagnozo pri bolnikih z bolečinami v trebuhu, ki jemljejo zaviralce ACE.

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za angioedem. Zdravljenja s kombinacijo sakubitril/valsartan se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku perindoprila. Zdravljenja s perindoprilom se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku kombinacije sakubitril/valsartan (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE z racekadotrilom, zaviralci mTOR - (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) in vildagliptinom lahko privede do povečanega tveganja za angioedem (npr. otekanja dihalnih poti ali jezika, z okvaro dihal ali brez nje) (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki že prejemajo zaviralec ACE, je na začetku uporabe racekadotrila, zaviralcev mTOR (npr. sirolimusa, everolimusa, temsirolimusa) in vildagliptina potrebna previdnost.

Anafilaktoidne reakcije med desenzibilizacijo

Poročali so, da je nekaj posameznih bolnikov doživelo dolgotrajne, smrtno nevarne anafilaktoidne reakcije, ko so dobili zaviralce ACE med desenzibilizacijskim zdravljenjem s strupi kožekrilcev (čebel, os). Pri bolnikih z alergijo, ki se zdravijo z desenzibilizacijo, je potrebna previdnost pri uporabi zaviralcev ACE. Dajanje zdravil iz te skupine bolnikom, ki prestajajo imunoterapijo s strupi, se odsvetuje. Pri bolnikih, ki potrebujejo zaviralce ACE in desenzibilizacijo, bi bilo take reakcije mogoče preprečiti z začasnim prenehanjem jemanja zaviralca ACE najmanj 24 ur pred zdravljenjem.

Anafilaktoidne reakcije med aferezo lipoproteinov majhne gostote (aferezo LDL)

Pri bolnikih, ki med aferezo lipoproteinov majhne gostote (LDL) z dekstran-sulfatom dobivajo zaviralce ACE, se redko pojavijo življenjsko nevarne anafilaktoidne reakcije. Preprečili so jih tako, da so pred vsako aferezo začasno prekinili zdravljenje z zaviralcem ACE.

Bolniki, ki se zdravijo s hemodializo

Pri bolnikih, ki so se zdravili z dializo z visokopretočnimi membranami (npr. AN 69^®) in sočasno dobivali zaviralce ACE, so opisali anafilaktoidne reakcije. Pri teh bolnikih je treba razmisliti o uporabi druge vrste dializne membrane ali o uporabi antihipertenzivnega zdravila iz druge skupine.

Nosečnost

Zdravljenje z zaviralci ACE se ne sme uvesti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE nujno. Ob potrjeni nosečnosti, je treba nemudoma prekiniti zdravljenje z zaviralci ACE in po potrebi uvesti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

Povezana z indapamidom:

Jetrna encefalopatija

Pri bolnikih z okvaro jeter lahko tiazidni diuretiki in tiazidom sorodni diuretiki povzročijo jetrno

encefalopatijo. Jemanje diuretika je treba v takšnem primeru takoj prekiniti.

Preobčutljivost na svetlobo

Pri uporabi tiazidnih in sorodnih diuretikov so poročali o primerih preobčutljivostnih reakcij na svetlobo (glejte poglavje 4.8). Če se med zdravljenjem pojavi taka reakcija, je zdravljenje bolje opustiti. Če zdravnik presodi, da je potrebna ponovna uvedba diuretika, se priporoča zaščita telesnih predelov, ki so izpostavljeni soncu ali umetni ultravijolični svetlobi.

Previdnostni ukrepi

Skupni za perindopril in indapamid:

Okvara ledvic

V primeru hude in zmerne okvare ledvic (očistek kreatinina < 60 ml/min) je zdravljenje kontraindicirano.

Pri nekaterih bolnikih s hipertenzijo brez predhodno obstoječih zaznavnih ledvičnih lezij in pri katerih krvne preiskave ledvic pokažejo insuficienco ledvic, je treba zdravljenje prekiniti in ga morda ponovno uvesti z manjšim odmerkom ali samo z eno od učinkovin.

Pri teh bolnikih običajno zdravniško spremljanje zajema pogoste meritve koncentracije kalija in kreatinina po dveh tednih zdravljenja in nato vsaka dva meseca v obdobju stabiliziranega zdravljenja. O odpovedi ledvic so poročali predvsem pri bolnikih s hudim popuščanjem srca ali izhodiščno odpovedjo ledvic, vključno s stenozo ledvične arterije.

Uporaba tega zdravila se navadno ne priporoča v primeru obojestranske arterijske stenoze ali stenoze

ene same delujoče ledvice.

Hipotenzija ter izguba vode in elektrolitov

V primeru že obstoječega pomanjkanja natrija (zlasti pri bolnikih s stenozo ledvične arterije) obstaja

tveganje za nenadno hipotenzijo. Zato je treba bolnike sistematično preiskovati zaradi morebitnih kliničnih znakov izgube vode in elektrolitov, ki se lahko pojavijo pri bolnikih z vmesno epizodo diareje ali bruhanja. Pri teh bolnikih je treba redno meriti koncentracijo elektrolitov v plazmi.

Pri bolnikih z izrazito hipotenzijo bo morda potrebna intravenska infuzija izotonične fiziološke

raztopine.

Prehodna hipotenzija ni kontraindikacija za nadaljevanje zdravljenja. Ko sta ponovno vzpostavljena zadovoljiv volumen krvi in krvni tlak, se lahko zdravljenje spet uvede z manjšim odmerkom ali samo z eno od učinkovin.

Koncentracija kalija

Kombinacija perindoprila in indapamida ne preprečuje pojava hipokaliemije, zlasti pri bolnikih

s sladkorno boleznijo in bolnikih z odpovedjo ledvic. Kot pri vsakem antihipertenzivu v kombinaciji z diuretikom je treba redno spremljati koncentracije kalija v plazmi.

Povezani s perindoprilom:

Kašelj

Med zdravljenjem z zaviralci angiotenzinske konvertaze so poročali o suhem kašlju. Značilen je trdovraten kašelj, ki ob prenehanju zdravljenja mine. Če se ta simptom pojavi, je treba upoštevati, da je lahko iatrogenega izvora. Kadar je zaviralec angiotenzinske konvertaze še vedno zdravilo izbora, se lahko razmisli o nadaljevanju zdravljenja.

Pediatrična populacija

Učinkovitost in prenašanje perindoprila pri otrocih in mladostnikih za zdravljenje v samostojni obliki ali kombinaciji še nista dokazani.

Tveganje za pojav arterijske hipotenzije in/ali insuficience ledvic (pri bolnikih s popuščanjem srca, izgubo vode in elektrolitov itd.)

Izrazito spodbujanje sistema renin-angiotenzin-aldosteron so opazili predvsem ob izraziti izgubi vode in elektrolitov (dieta s strogo omejitvijo natrija ali daljše zdravljenje z diuretiki) pri bolnikih, ki so imeli že na začetku nizek krvni tlak, v primeru stenoze ledvične arterije, kongestivnega popuščanja srca ali ciroze z edemi in ascitesom.

Zlasti ob prvem odmerku in v prvih dveh tednih zdravljenja lahko zaviranje tega sistema z zaviralcem angiotenzinske konvertaze povzroči nenadno znižanje krvnega tlaka in/ali povečanje koncentracije kreatinina v plazmi, kar kaže na insuficienco ledvic. Ta lahko včasih, čeprav redko, nastopi akutno, čas do nastopa tega pojava pa je lahko različen.

V takšnih primerih je treba zdravilo nato uvajati v manjšem odmerku in ga postopoma povečevati.

Starejši bolniki

Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti preiskave delovanja ledvic in koncentracije kalija. Začetni odmerek se nato postopoma prilagaja glede na odziv krvnega tlaka, zlasti pri bolnikih z izgubo vode in elektrolitov, da se prepreči nenaden pojav hipotenzije.

Ateroskleroza

Tveganje za hipotenzijo obstaja pri vseh bolnikih, posebna previdnost pa je potrebna pri bolnikih z ishemično boleznijo srca ali nezadostno prekrvavitvijo možganov, kjer je treba zdravilo uvesti v majhnem odmerku.

Renovaskularna hipertenzija

Za zdravljenje renovaskularne hipertenzije se uporablja revaskularizacija. Kljub temu so zaviralci angiotenzinske konvertaze lahko koristni pri tistih bolnikih z renovaskularno hipertenzijo, ki čakajo na korektivni kirurški poseg, ali kadar takšen poseg ni mogoč.

Če je zdravilo Perivol Combo predpisano bolnikom z ugotovljeno stenozo ledvične arterije ali ob

sumu nanjo, je treba zdravljenje uvesti v bolnišnici z majhnim odmerkom.

Srčno popuščanje/huda srčna insuficienca

Pri bolnikih s hudim popuščanjem srca (razred IV) zdravljenje z zdravilom Perivol Combo ni primerno, saj mora uvajanje zdravljenja potekati pod zdravniškim nadzorom in z manjšim začetnim odmerkom. Pri bolnikih s hipertenzijo in koronarno insuficienco se zdravljenje z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta ne sme prekiniti, ampak je treba zaviralec angiotenzinske konvertaze dodati antagonistu adrenergičnih receptorjev beta.

Bolniki s sladkorno boleznijo:

Pri bolnikih z od insulina odvisno sladkorno boleznijo (spontana težnja k povečanju koncentracije kalija) zdravljenje z zdravilom Perivol Combo ni primerno, saj mora uvajanje zdravljenja potekati pod zdravniškim nadzorom in z manjšim začetnim odmerkom. Pri bolnikih s hipertenzijo in koronarno insuficienco se zdravljenje z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta ne sme prekiniti, ampak je treba zaviralec angiotenzinske konvertaze dodati antagonistu adrenergičnih receptorjev beta.

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki se zdravijo s peroralnimi zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni ali insulinom, je treba v prvem mesecu zdravljenja z zaviralcem ACE pozorno spremljati koncentracijo glukoze v krvi.

Etnične razlike

Kot drugi zaviralci angiotenzinske konvertaze je tudi perindopril manj učinkovit pri zniževanju krvnega tlaka pri bolnikih črne rase v primerjavi z bolniki drugih ras, verjetno zaradi večje pojavnosti stanj z zmanjšano koncentracijo renina pri hipertenzivnih bolnikih črne rase.

Kirurški poseg/anestezija

Zaviralci angiotenzinske konvertaze lahko med anestezijo povzročijo hipotenzijo, zlasti če ima tudi uporabljeni anestetik možen hipotenzivni učinek.

Če je mogoče, je treba zdravljenje z zaviralci angiotenzinske konvertaze z dolgotrajnim delovanjem, kakršen je perindopril, prekiniti en dan pred kirurškim posegom.

Stenoza aorte ali mitralne zaklopke/hipertrofična kardiomiopatija

Pri uporabi zaviralcev ACE pri bolnikih z zaporo iztočnega trakta levega prekata je potrebna

previdnost.

Odpoved jeter

V redkih primerih so bili zaviralci ACE povezani s sindromom, ki se je začel s holestatsko zlatenico in napredoval v fulminantno jetrno nekrozo ter (včasih) povzročil smrt. Mehanizem tega sindroma ni pojasnjen. Pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce ACE, pri katerih se razvije zlatenica ali se izrazito poveča koncentracija jetrnih encimov, je treba zdravljenje z zaviralci ACE prekiniti in bolnike ustrezno zdravniško spremljati (glejte poglavje 4.8).

Serumski kalij

Zaviralci ACE lahko povzročijo hiperkaliemijo, ker zavirajo sproščanje aldosterona. Učinek pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic navadno ni znaten. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic in/ali pri bolnikih, ki jemljejo prehranska dopolnila s kalijem (vključno z nadomestki soli), diuretike, ki varčujejo s kalijem, trimetoprim ali kotrimoksazol, poznan tudi kot trimetoprim/sulfametoksazol, in zlasti antagoniste aldosterona ali antagoniste angiotenzinskih receptorjev, pa se lahko pojavi hiperkaliemija. Pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce ACE, je treba diuretike, ki varčujejo s kalijem, in antagoniste angiotenzinskih receptorjev uporabljati previdno in pri njih spremljati kalij v serumu in delovanje ledvic (glejte poglavje 4.5).

Povezani z indapamidom:

Ravnovesje vode in elektrolitov Koncentracije natrija

Treba jih je izmeriti pred začetkom zdravljenja in nato v rednih presledkih. Zmanjšanje koncentracije

natrija je lahko sprva asimptomatsko, zato so nujne redne preiskave, ki morajo biti pogostejše pri starejših in bolnikih s cirozo (glejte poglavji 4.8 in 4.9). Vsakršno zdravljenje z diuretiki lahko povzroči zmanjšanje koncentracije natrija, kar ima lahko resne posledice. Hiponatriemija

s hipovolemijo je lahko odgovorna za dehidracijo in ortostatsko hipotenzijo. Sočasna izguba kloridnih ionov lahko vodi v sekundarno kompezirajočo metabolno alkalozo: pojavnost in stopnja tega učinka sta majhni.

Koncentracije kalija

Izguba kalija s hipokaliemijo predstavlja glavno tveganje pri tiazidnih diuretikih in tiazidom sorodnih diuretikih. Tveganje za pojav zmanjšanih koncentracij kalija (< 3,4 mmol/l) je treba preprečiti pri določenih skupinah bolnikov z velikim tveganjem, na primer pri starejših oziroma podhranjenih bolnikih, ne glede na to, ali jemljejo več zdravil ali ne, pri bolnikih s cirozo z edemi in ascitesom, pri bolnikih z ishemično boleznijo srca in pri bolnikih s popuščanjem srca.

Pri takih bolnikih hipokaliemija poveča kardiotoksičnost srčnih glikozidov in tveganje za motnje srčnega ritma.

Prav tako spadajo v skupino z velikim tveganjem bolniki s podaljšanim intervalom QT, ne glede na to, ali je stanje prirojeno ali iatrogeno. Kot bradikardija je tudi hipokaliemija dejavnik, ki spodbuja pojav hudih motenj srčnega ritma, zlasti Torsades de pointes, ki so lahko smrtne.

V vseh primerih je treba pogosteje meriti koncentracije kalija. Prve meritve koncentracije kalija v plazmi se opravijo v prvem tednu po začetku zdravljenja. Če so ugotovljene majhne koncentracije kalija, jih je treba uravnati.

Koncentracije kalcija

Tiazidni diuretiki in tiazidom sorodni diuretiki lahko zmanjšajo izločanje kalcija z urinom ter povzročijo blago in prehodno povečanje njegove koncentracije v plazmi. Izrazito povečane koncentracije kalcija so lahko povezane z nediagnosticiranim hiperparatiroidizmom. V takšnih primerih je treba zdravljenje prekiniti pred preiskavo delovanja obščitnic.

Glukoza v krvi

Merjenje glukoze v krvi je pomembno za bolnike s sladkorno boleznijo, zlasti če imajo majhne koncentracije kalija.

Sečna kislina

Pri bolnikih s hiperurikemijo se lahko poveča nagnjenost k napadom protina.

Delovanje ledvic in diuretiki

Tiazidni diuretiki in tiazidom sorodni diuretiki so popolnoma učinkoviti samo, če ima bolnik normalno ali samo rahlo okvaro ledvic (koncentracije kreatinina manjše od približno 25 mg/l, to je 220 μmol/l pri odraslih).

Starejšim bolnikom je treba koncentracije kreatinina v plazmi prilagoditi glede na starost, telesno maso in spol po Cockroftovi formuli:

clcr = (140 – starost) x telesna masa / 0,814 x koncentracija kreatinina v plazmi kjer je: starost izražena v letih,

telesna masa izražena v kg,

koncentracija kreatinina v plazmi izražena v μmol/l.

Formula je primerna za izračun za starejše moške. Za ženske jo je treba prilagoditi tako, da se rezultat

pomnoži z 0,85.

Hipovolemija zaradi izgube vode in natrija, ki jo povzroči diuretik na začetku zdravljenja, povzroči zmanjšanje glomerulne filtracije. To lahko povzroči povečanje koncentracije sečnine in kreatinina v krvi. Taka prehodna insuficienca ledvic nima neželenih posledic pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, vendar lahko poslabša že obstoječo okvaro ledvic.

Športniki

Športniki se morajo zavedati, da zdravilo vsebuje učinkovino, ki lahko povzroči pozitiven izvid testov

za doping.

Akutna miopija in sekundarni glavkom zaprtega zakotja

Sulfonamidi ali derivati sulfonamidov lahko povzročijo idiosinkratsko reakcijo, ki vodi v transientno miopijo in glavkom zaprtega zakotja. Nezdravljen glavkom zaprtega zakotja lahko vodi v stalno izgubo vida. Primarno zdravljenje je čim prejšnja prekinitev jemanja zdravila. Če očesni tlak še vedno ni urejen je treba razmisliti o takojšnjem medicinskem ali kirurškem zdravljenju. Dejavniki tveganja za razvoj akutnega glavkoma zaprtega zakotja lahko vključujejo sulfonamide v anamnezi ali alergijo na penicilin.

Pomožne snovi

Laktoza

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Skupno za perindopril in indapamid:

Odsvetovane kombinacije:

• Litij: med sočasno uporabo litija in zaviralcev ACE so poročali o reverzibilnem povečanju koncentracij litija v serumu in toksičnih učinkih. Uporaba kombinacije perindoprila in indapamida z litijem se ne priporoča, če pa se izkaže za nujno, je treba skrbno spremljati koncentracije litija v serumu (glejte poglavje 4.4).

  Kombinacije, pri katerih je potrebna posebna previdnost:

• Baklofen: poveča antihipertenzivni učinek. Če je potrebno, spremljamo krvni tlak in delovanje

  ledvic ter prilagodimo odmerek antihipertenziva.

• Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAR) (vključno z acetilsalicilno kislino ≥ 3 g/dan): ob sočasni uporabi zaviralcev ACE in nesteroidnih protivnetnih zdravil (npr. acetilsalicilne kisline v odmerkih za protivnetno zdravljenje, zaviralcev COX-2 in neselektivnih nesteroidnih protivnetnih zdravil) se antihipertenzivni učinek lahko zmanjša. Sočasna uporaba zaviralcev ACE in nesteroidnih protivnetnih zdravil lahko vodi do povečanega tveganja za poslabšanje delovanja ledvic, vključno z možnostjo akutne odpovedi ledvic, ter do povečanja koncentracije kalija v serumu, zlasti pri bolnikih s predhodnim oslabljenim delovanjem ledvic. To kombinacijo je treba uporabljati previdno, zlasti pri starejših. Bolniki morajo biti ustrezno hidrirani. Po začetku sočasnega zdravljenja in občasno med njim je treba preveriti delovanje ledvic.

  Kombinacije, pri katerih je potrebna določena previdnost:

• Imipraminu sorodni (triciklični) antidepresivi, nevroleptiki: povečan antihipertenzivni učinek in povečano tveganje za pojav ortostatske hipotenzije (seštevanje učinka).

  Povezano s perindoprilom:

  Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzija, hiperkaliemija in zmanjšano delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).

  Zdravila, ki povzročajo hiperkaliemijo:

  Nekatera zdravila ali skupine zdravil lahko povečajo pojavnost hiperkaliemij: aliskiren, kalijeve soli, diuretiki, ki varčujejo s kalijem, zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II, NSAR, heparini, imunosupresivna zdravila, kot so ciklosporin ali takrolimus, trimetoprim. Kombinacije teh zdravil povečajo tveganje za hiperkaliemijo.

  Sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3):

  Aliskiren: pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic zaradi tveganja za hiperkaliemijo, poslabšanja ledvične funkcije in povečanja kardiovaskularne obolevnosti in umrljivosti.

  Zdravila, ki povečujejo tveganje za angioedem:

  Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana, ker povečuje

  tveganje za angioedem (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

  Sočasna uporaba zaviralcev ACE z racekadotrilom, zaviralci mTOR (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) in vildagliptinom lahko privede do povečanega tveganja za angioedem (glejte poglavje 4.4).

  Odsvetovane kombinacije:

• Aliskiren: pri bolnikih, ki niso bolniki s sladkorno boleznijo ali bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic zaradi tveganja za hiperkaliemijo, poslabšanja ledvične funkcije in povečanja kardiovaskularne obolevnosti in umrljivosti (glejte poglavje 4.4).

• Sočasno zdravljenje z zaviralci ACE in antagonisti angiotenzinskih receptorjev: V literaturi poročajo, da je pri bolnikih z ugotovljeno aterosklerotično boleznijo, srčnim popuščanjem ali pri bolnikih s sladkorno boleznijo s končnimi poškodbami organov, sočasno zdravljenje z zaviralci ACE in antagonisti angiotenzinskih receptorjev povezano z višjo pojavnostjo hipotenzije, sinkope, hiperkaliemije in poslabšanje ledvične funkcije (vključno z akutno ledvično odpovedjo) v primerjavi z jemanjem samo enega zdravila, ki deluje na sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Dvojna blokada (npr. s kombinacijo zaviralca ACE in antagonista receptorjev angiotenzina II) mora biti omejena na posamezne določene primere z natančnim spremljanjem ledvične funkcije, ravni kalija in krvnega tlaka (glejte poglavje 4.4).

• Estramustin: tveganje za povečanje neželenih učinkov, kot je angionevrotični edem

  (angioedem).

• Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, prehranska dopolnila s kalijem ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij

  Čeprav serumski kalij običajno ostane v normalnih mejah, se pri nekaterih bolnikih, zdravljenih s perindoprilom, lahko pojavi hiperkaliemija. Diuretiki, ki varčujejo s kalijem (npr. spironolakton, triamteren ali amilorid), prehranska dopolnila s kalijem ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, lahko povzročijo znatno povečanje kalija v serumu. Pri sočasni uporabi perindoprila z drugimi zdravili, ki povečajo kalij v serumu, kot sta trimetoprim in kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), je potrebna previdnost, saj je za trimetoprim znano, da deluje kot diuretik, ki varčuje s kalijem, podobno kot amilorid. Zato kombinacija perindoprila z zgoraj omenjenimi zdravili ni priporočljiva. Če je sočasna uporaba indicirana, jih je treba uporabljati previdno in pogosto spremljati kalij v serumu.

  Kombinacije, pri katerih je potrebna posebna previdnost:

• Zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni (insulin, peroralna hipoglikemična zdravila): epidemiološke študije so pokazale, da lahko sočasna uporaba zaviralcev ACE in antidiabetikov (insulina, peroralnih hipoglikemikov) poveča zniževanje glukoze v krvi, s tveganjem za hipoglikemijo. Ta pojav je verjetnejši v prvih tednih kombiniranega zdravljenja in pri bolnikih z okvaro ledvic.

• Diuretiki, ki ne varčujejo s kalijem: bolniki, ki prejemajo diuretike, posebno tisti, ki imajo zmanjšano prostornino in količino soli, lahko po začetku zdravljenja z zaviralcem ACE doživijo prekomerno znižanje krvnega tlaka. Možnost hipotenzivnih učinkov se lahko zmanjša

  z ukinitvijo diuretika ali s povečanjem prostornine ali vnosa soli pred začetkom zdravljenja

  z majhnimi in postopoma naraščajočimi odmerki perindoprila.

  Pri arterijski hipertenziji, ko je predhodno zdravljenje povzročilo zmanjšanje soli/prostornine, je potrebno pred začetkom zdravljenja z zaviralcem ACE prekiniti terapijo z diuretikom, ki se v primeru diuretikov, ki ne varčujejo s kalijem lahko ponovno uvede po uvedbi zdravljenja

  z zaviralcem ACE ali pa se mora zdravljenje z zaviralcem ACE uvesti v nizkem odmerku in ga

  postopoma povečevati.

  Pri kongestivni srčni bolezni, zdravljeni z diuretiki moramo zaviralec ACE uvesti v zelo nizkem

  odmerku in po možnosti po zmanjšanju odmerka pripadajočega diuretika, ki ne varčuje

  s kalijem.

  V vseh primerih je potrebno v prvih nekaj tednih zdravljenja z zaviralcem ACE spremljati

  ledvično funkcijo (raven kreatinina).

• Diuretiki, ki varčujejo s kalijem (eplerenon, spironolakton): z eplerenonom in spironolaktonom v odmerkih med 12,5 mg in 50 mg na dan in z nizkimi odmerki zaviralcev ACE:

  Pri zdravljenju srčnega popuščanja razreda II-IV (NYHA) z iztisnim deležem < 40 % in predhodno zdravljenih z zaviralci ACE in diuretiki zanke, je tveganje za hiperkaliemijo potencialno letalno, zlasti v primeru neupoštevanja priporočil za predpisovanje te kombinacije. Pred uvedbo kombinacije preverite odsotnost hiperkaliemije in okvare ledvic.

  V prvem mesecu zdravljenja je priporočljivo enkrat tedensko natančno spremljanje kaliemije in

  kreatininemije, nato pa enkrat mesečno.

  Kombinacije, pri katerih je potrebna določena previdnost:

• Antihipertenzivna zdravila in vazodilatatorji: sočasna uporaba teh zdravil lahko poveča hipotenzivni učinek perindoprila. Sočasna uporaba z nitroglicerinom ali drugimi nitrati ali drugimi vazodilatatorji lahko dodatno zniža krvni tlak.

• Alopurinol, citostatiki ali imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi ali prokainamid: sočasno

  jemanje z zaviralci ACE lahko poveča tveganje za pojav levkopenije (glejte poglavje 4.4).

• Anestetiki: zaviralci ACE lahko okrepijo hipotenzivni učinek nekaterih anestetikov (glejte poglavje 4.4).

• Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin): pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zaviralci ACE obstaja povečano tveganje za angioedem, zaradi z gliptinom povzročene zmanjšane aktivnosti dipeptitil peptidaze IV (DPP-IV).

• Simpatomimetiki: Simpatomimetiki lahko zmanjšajo antihipertenzivni učinek zaviralcev ACE.

• Zlato: pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z injekcijami zlata (natrijev aurotiomalat) in zaviralci ACE, kot je perindopril, so redko poročali o nitritoidnih reakcijah (simptomi vključujejo zardevanje obraza, navzeo, bruhanje in hipotenzijo).

• Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol): Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), lahko obstaja povečano tveganje za hiperkaliemijo (glejte poglavje 4.4).

• Ciklosporin: pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s ciklosporinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

• Heparin: pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s heparinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

  Povezano z indapamidom:

  Kombinacije, pri katerih je potrebna posebna previdnost:

• Zdravila, ki povzročajo Torsades de pointes: zaradi tveganja hipokaliemije je treba indapamid uvesti previdno, kadar gre za sočasno uporabo z zdravili, ki povzročajo Torsades de pointes, kot so: antiaritmiki skupine IA (kinidin, hidrokinidin, dizopiramid), antiaritmiki skupine III (amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilij, sotalol), nekateri nevroleptiki (klorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluperazin), benzamidi (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (droperidol, haloperidol), drugi nevroleptiki (pimozid), druge učinkovine, kot so bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, vinkamin i.v., metadon, astemizol, terfenadin.

  Majhne koncentracije kalija je treba preprečiti in jih po potrebi ustrezno popraviti: spremljanje

  intervala QT.

• Zdravila, ki zmanjšujejo koncentracijo kalija: amfotericin B (intravensko), glukokortikoidi in mineralokortikoidi (sistemski), tetrakozaktid, stimulativna odvajala: povečajo tveganje za zmanjševanje koncentracije kalija (seštevanje učinka). Koncentracije kalija je treba spremljati in jih popraviti, če je potrebno. Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih, ki se zdravijo

  s srčnimi glikozidi. Predpisati je treba nestimulativna odvajala.

• Srčni glikozidi: majhne koncentracije kalija povečajo toksične učinke srčnih glikozidov.

  Spremljati je treba koncentracije kalija in elektrokardiogram ter po potrebi ponovno določiti

  zdravljenje.

  Kombinacije, pri katerih je potrebna določena previdnost:

• Diuretiki, ki varčujejo s kalijem (amilorid, spironolakton, triamteren): Čeprav je pri določenih bolnikih racionalna sočasna uporaba koristna, se hipokaliemija ali hiperkaliemija (posebno pri bolnikih z okvaro ledvic ali sladkorno boleznijo) lahko pojavi. Spremljati je potrebno koncentracijo kalija v plazmi in EKG in po potrebi prilagoditi terapijo.

• Metformin: laktacidoza zaradi metformina, ki jo povzroči morebitna insuficienca ledvic, povezana z diuretiki, zlasti diuretiki zanke. Če so koncentracije kreatinina v plazmi pri moških več kot 15 mg/l (135 μmol/l) in pri ženskah več kot 12 mg/l (110 μmol/l), se metformin ne sme uporabljati.

• Jodirana rentgenska kontrastna sredstva: pri bolnikih z dehidracijo zaradi diuretikov obstaja povečano tveganje za akutno insuficienco ledvic, zlasti ob uporabi velikih odmerkov jodiranih rentgenskih kontrastnih sredstev. Pred dajanjem jodiranega rentgenskega kontrastnega sredstva je treba bolnika rehidrirati.

• Kalcij (soli): tveganje za povečanje koncentracije kalcija zaradi zmanjšanega izločanja kalcija

  z urinom.

• Ciklosporin, takrolimus: tveganje za povečanje koncentracije kreatinina brez spremembe koncentracije ciklosporina v krvi, tudi če ni izgube soli in vode.

• Kortikosteroidi, tetrakozaktid (sistemska uporaba): zmanjšan antihipertenzivni učinek

  (zadrževanje soli in vode zaradi kortikosteroidov).

Glede na učinke posameznih komponent tega kombiniranega zdravila na nosečnost in dojenje se uporaba zdravila Perivol Combo v prvem trimesečju nosečnosti ne priporoča. Uporaba zdravila Perivol Combo v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti je kontraindicirana.

Zdravilo Perivol Combo je kontraindicirano v obdobju dojenja. Ker lahko obe učinkovini pri dojenčkih povzročita resne škodljive učinke, se je treba odločiti za prekinitev dojenja ali zdravljenja, ob upoštevanju, kako pomembno je zdravljenje za mater.

Nosečnost

Povezano s perindoprilom:

Uporaba zaviralcev ACE v prvem trimesečju nosečnosti se ne priporoča (glejte poglavje 4.4). Uporaba zaviralcev ACE v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti je kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni mogoče izključiti. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE nujno. Ob potrjeni nosečnosti, je treba nemudoma končati zdravljenje

z zaviralci ACE in po potrebi uvesti alternativno zdravljenje.

Znano je, da izpostavljenost zaviralcem ACE v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko

povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznelo zakostenjevanje lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3).

Če je bil plod izpostavljen zaviralcem ACE od drugega trimesečja nosečnosti dalje, se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic.

Otroke, katerih matere so se zdravile z zaviralci ACE, je treba skrbno spremljati, ker obstaja možnost za pojav hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Povezano z indapamidom:

Podatkov o uporabi indapamida pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti). Dolgotrajna izpostavljenost tiazidom v tretjem trimesečju nosečnosti lahko zmanjša materin volumen plazme ter pretok krvi skozi maternico in placento, kar lahko povzroči fetoplacentalno ishemijo in zaostajanje v rasti.

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na sposobnost razmnoževanja. (glejte poglavje 5.3).

Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi indapamida bolje izogibati.

Dojenje

Zdravilo Perivol Combo je kontraindicirano v obdobju dojenja.

Povezano s perindoprilom:

Ker ni na voljo podatkov glede uporabe perindoprila med dojenjem, perindopril med dojenjem ni priporočljiv. Zaželena so alternativna antihipertenzivna zdravljenja, z bolje uveljavljenim varnostnim profilom, zlasti med dojenjem novorojenčka ali nedonošenčka.

Povezano z indapamidom:

Ni dovolj podatkov o izločanju indapamida/presnovkov v materino mleko. Pojavi se lahko preobčutljivost na sulfonamidne učinkovine in hipokaliemija. Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ne moremo izključiti.

Indapamid je zelo podoben tiazidnim diuretikom, ki so bili v času dojenja povezani z zmanjšanjem ali

celo ustavitvijo izločanja mleka.

Indapamid je kontraindiciran v obdobju dojenja. Plodnost

Skupno za perindopril in indapamid:

Študije škodljivega vpliva na sposobnost razmnoževanja niso pokazale vpliva na plodnost podgan ženskega in moškega spola (glejte poglavje 5.3). Učinki na plodnost pri ljudeh niso pričakovani.

Povezan s perindoprilom, indapamidom in zdravilom Perivol Combo:

Niti posamezni učinkovini niti zdravilo Perivol Combo neposredno ne vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, vendar pa se pri nekaterih bolnikih lahko pojavijo posamezne reakcije, povezane z nizkim krvnim tlakom, zlasti na začetku zdravljenja ali v kombinaciji z drugimi antihipertenzivi.

Posledično se lahko zmanjša bolnikova sposobnost vožnje in upravljanje strojev.

1. Povzetek varnostnega profila

   Jemanje perindoprila zavira os renin-angiotenzin-aldosteron in zmanjšuje izgubo kalija, ki jo povzroča indapamid. Pri šestih odstotkih bolnikov, ki so jemali zdravilo Perivol Combo, so opazili pojav hipokaliemije (koncentracija kalija < 3,4 mmol/l).

   Najpogosteje opaženi neželeni učinki o katerih so poročali so:

   • za perindopril: omotica, glavobol, parestezija, dizgevzija, motnje vida, vrtoglavica, tinitus, hipotenzija, kašelj, dispneja, bolečine v trebuhu, zaprtje, dispepsija, driska, slabost (navzea), bruhanje, srbečica, izpuščaj, mišični krči in astenija,

   • za indapamid: preobčutljivostne reakcije, predvsem dermatološke, pri bolnikih z nagnjenjem k alergijskim in astmatičnim reakcijam in makopapularni izpuščaj.

2. Tabelarni seznam neželenih učinkov

Med kliničnimi študijami in/ali po začetku trženja zdravila so opažali naslednje neželene učinke, ki so razvrščeni v naslednje kategorije pogostosti:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

* Pogostnost izračunana iz kliničnih preskušanj za neželene učinke zaznane iz spontanih poročil.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Najverjetnejši neželeni učinek pri prevelikem odmerjanju je hipotenzija, ki jo včasih spremljajo navzea, bruhanje, krči, omotica, zaspanost, zmedenost in oligurija, ki lahko napreduje do anurije (zaradi hipovolemije). Lahko se pojavijo motnje ravnovesja soli in vode (majhne koncentracije natrija in kalija).

Zdravljenje

Prvi ukrepi, ki jih je treba uvesti, so hitra odstranitev zaužitega zdravila oz. zdravil z izpiranjem želodca in/ali dajanje aktivnega oglja. Sledi ponovna vzpostavitev ravnovesja tekočin in elektrolitov v specializirani ustanovi, dokler bolnik ne okreva do normalnega stanja.

Če ima bolnik izrazito hipotenzijo, jo lahko odpravimo tako, da ga namestimo v ležeč položaj

s spuščeno glavo. Če je potrebno, mu lahko damo intravensko infuzijo izotonične fiziološke raztopine

ali uporabimo kakršen koli drug postopek za povečanje volumna.

Perindoprilat, aktivno obliko perindoprila, je mogoče odstraniti z dializo (glejte poglavje 5.2).