Everolimus Teva 10 mg tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Everolimus 10 mg
Nevroendokrini tumorji gastrointestinalnega ali pljučnega izvora
Zdravilo Everolimus Teva je indicirano za zdravljenje neresektabilnih ali metastatskih, dobro diferenciranih (stopnja 1 ali stopnja 2), nefunkcionalnih nevroendokrinih tumorjev gastrointestinalnega ali pljučnega izvora pri odraslih z napredovalo boleznijo (glejte poglavji 5.1).
Zdravljenje z zdravilom Everolimus Teva sme uvesti in voditi zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku.
Odmerjanje
Zdravilo Everolimus Teva je za različno odmerjanje na voljo v 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg in 10 mg tablet.
Priporočeni odmerek je 10 mg everolimusa enkrat dnevno. Z zdravljenjem je treba nadaljevati, dokler prinaša klinične koristi oziroma dokler ne pride do nesprejemljivih toksičnih učinkov.
Če bolnik pozabi vzeti odmerek, naj ne jemlje dodatnega odmerka, temveč naj vzame samo naslednji predpisani odmerek kot običajno.
Prilagajanje odmerkov zaradi neželenih učinkov
Med ukrepi pri hudih ali nesprejemljivih neželenih učinkih je lahko tudi znižanje odmerka in/ali začasna prekinitev zdravljenja z zdravilom Everolimus Teva. Pri neželenih učinkih 1. stopnje prilagajanje odmerka običajno ni potrebno. Če je treba odmerek znižati, je priporočeni odmerek 5 mg dnevno, ne sme pa biti nižji od 5 mg dnevno.
Preglednica 1 povzema priporočila za prilagajanje odmerka pri posameznih neželenih učinkih (glejte tudi poglavje 4.4).
Preglednica 1 Priporočila za prilagajanje odmerka zdravila Everolimus Teva
| Neželeni učinek | Stopnja izraženosti1 | Sprememba odmerka zdravila Everolimus Teva |
| Neinfekcijska pljučnica | Stopnja 2 | Razmislite o prekinitvi zdravljenja, dokler se simptomi ne izboljšajo do stopnje ≤1.Ponovno začnite zdravljenje z odmerkom 5 mg dnevno.Če v 4 tednih ni izboljšanja, z zdravljenjem prenehajte. |
| Stopnja 3 | Prekinite zdravljenje, dokler se simptomi ne popravijo do stopnje ≤1.Razmislite o ponovni uvedbi zdravljenja z odmerkom 5 mg dnevno.Če se škodljivi učinki ponovijo na stopnjo 3, razmislite o prenehanju uporabe. | |
| Stopnja 4 | Prenehajte z zdravljenjem. | |
| Stomatitis | Stopnja 2 | Začasna prekinitev zdravljenja, dokler ne pride do izboljšanja do stopnje ≤1.Ponovno začnite zdravljenje z enakim odmerkom.V primeru ponovitve stomatitisa stopnje 2 prekinite z uporabo zdravila, dokler ne pride do izboljšanja do stopnje ≤1.Ponovno začnite zdravljenje z odmerkom 5 mg dnevno. |
| Stopnja 3 | Začasno prekinite zdravljenje, dokler ne pride do izboljšanja do stopnje ≤1.Ponovno začnite zdravljenje z odmerkom 5 mg dnevno. | |
| Stopnja 4 | Prenehajte z zdravljenjem. | |
| Drugi nehematološki | Stopnja 2 | V primeru, da so škodljivi učinki sprejemljivi, |
| škodljivi učinki (z izjemo učinkov na presnovo) | prilagajanje odmerka ni potrebno.V primeru, da škodljivi učinki postanejo nesprejemljivi, je treba z zdravljenjem začasno prekiniti, dokler ne pride do izboljšanja do stopnje ≤ 1. Ponovno začnite zdravljenje z enakim odmerkom.Če se škodljivi učinki ponovijo do stopnje 2,prenehajte z zdravljenjem, dokler ne pride do izboljšanjado stopnje ≤ 1. Ponovno začnite zdravljenje z odmerkom 5 mg dnevno. | |
| Stopnja 3 | Začasno prekinite zdravljenje, dokler ne pride do izboljšanja do stopnje ≤ 1. Razmislite o ponovni uvedbi zdravljenja z odmerkom 5 mg dnevno.Če se škodljivi učinki ponovijo do stopnje 3,razmislite o prenehanju uporabe. | |
| Stopnja 4 | Prenehajte z zdravljenjem. | |
| Učinki na presnovo (kot sta hiperglikemija, dislipidemija) | Stopnja 2 | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| Stopnja 3 | Začasno prekinite zdravljenje.Ponovno začnite zdravljenje z odmerkom 5 mg dnevno. | |
| Stopnja 4 | Prenehajte z zdravljenjem. | |
| Trombocitopenija | Stopnja 2 (<75,≥50x109/l) | Začasno prekinite zdravljenje, dokler se simptomi ne izboljšajo do stopnje ≤1 (≥75x109 /l).Ponovno začnite zdravljenje v enakem odmerku. |
| Stopnja 3 in 4 (<50x109/l) | Začasno prekinite zdravljenje, dokler se simptomi ne izboljšajo do stopnje ≤1 (≥75x109 /l).Ponovno začnite zdravljenje z odmerkom 5 mg dnevno. | |
| Nevtropenija | Stopnja 2(≥1x109 /l) | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| Stopnja 3 (<1,≥0,5x109/l) | Začasno prekinite zdravljenje, dokler se simptomi ne izboljšajo do stopnje ≤2 (≥1x109 /l).Ponovno začnite zdravljenje v enakem odmerku | |
| Stopnja 4 (<0,5x109/l) | Začasno prekinite zdravljenje, dokler se simptomi ne izboljšajo do stopnje ≤2 (≥1x109 /l).Ponovno začnite zdravljenje z odmerkom 5 mg dnevno. | |
| Febrilna nevtropenija | Stopnja 3 | Začasno prekinite zdravljenje, dokler se simptomi ne izboljšajo do stopnje ≤2 (≥1,25x109 /l) in telesna temperatura ni več zvišana.Ponovno začnite zdravljenje z odmerkom 5 mg dnevno. |
| Stopnja 4 | Prenehajte z zdravljenjem. | |
| 1 Stopnje izraženosti so opredeljene skladno s Skupnimi terminološkimi kriteriji za neželene dogodke verzija 3.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Ameriškegaonkološkega inštituta (National Cancer Institute, NCI). | ||
Posebne skupine bolnikov Starejši bolniki (≥65 let)
Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
-
blaga okvara jeter (razreda A po Child-Pughovi lestvici) – priporočeni odmerek je 7,5 mg na dan.
-
zmerna okvara jeter (razreda B po Child-Pughovi lestvici) – priporočeni odmerek je 5 mg na dan.
-
huda okvara jeter (razreda C po Child-Pughovi lestvici) – zdravilo Everolimus Teva se priporoča le, če želena korist odtehta tveganje. V tem primeru se ne sme prekoračiti odmerka 2,5 mg na dan.
Če se pri bolniku status jeter (glede na razrede po Child-Pughovi lestvici) med zdravljenjem spremeni, je treba odmerke prilagoditi (glejte tudi poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Everolimus Teva pri otrocih, starih 0 do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Everolimus Teva je treba vzeti peroralno enkrat na dan, vsak dan ob istem času, vedno s hrano ali vedno brez nje (glejte poglavje 5.2). Tablete zdravila Everolimus Teva je treba pogoltniti cele, s kozarcem vode. Tablet se ne sme žvečiti ali drobiti.
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, na druge derivate rapamicina ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Neinfekcijska pljučnica
Povzročanje neinfekcijske pljučnice je značilnost celotne skupine derivatov rapamicina, vključno z everolimusom. O neinfekcijski pljučnici (vključno z intersticijsko boleznijo pljuč) so pogosto poročali pri bolnikih, ki so jemali everolimus (glejte poglavje 4.8). Nekateri primeri pljučnic so potekali v hudi obliki, v redkih primerih je prišlo tudi do smrti. Na diagnozo neinfekcijske pljučnice je treba pomisliti pri bolnikih z nespecifičnimi respiratornimi znaki in simptomi kot so hipoksija, plevralni izliv, kašelj ali dispneja in pri katerih so bili z ustreznimi preiskavami izključeni infekcijski, neoplastični in drugi vzroki, ki niso zdravstvene narave. Pri diferencialni diagnozi neinfekcijske pljučnice je treba izključiti oportunistične okužbe kot je pljučnica, povzročena s Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP, PCP) (glejte poglavje “Okužbe” v nadaljevanju). Bolnikom je treba naročiti, da takoj sporočijo, če bi prišlo do novih respiratornih simptomov ali do poslabšanja obstoječih.
Bolniki, pri katerih pride do radioloških sprememb, ki bi lahko bile neinfekcijska pljučnica, vendar imajo le malo simptomov ali jih sploh nimajo, lahko nadaljujejo z jemanjem zdravila Everolimus Teva brez spremembe odmerka. Pri zmerno (stopnje 2) ali zelo izraženih simptomih (stopnje 3) je včasih indicirana uporaba kortikosteroidov, dokler klinični simptomi ne izzvenijo.
Pri bolnikih, pri katerih je za zdravljenje neinfekcijske pljučnice potrebna uporaba kortikosteroidov, je smiselno razmisliti o profilaksi pljučnice, povzročene s Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP, PCP).
Okužbe
Everolimus ima imunosupresivne lastnosti in lahko pri bolnikih poveča nagnjenost k okužbam, ki jih povzročajo bakterije, glivice, virusi ali protozoji, vključno z okužbami z oportunističnimi patogeni (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki so jemali everolimus, so opisovali lokalne in sistemske okužbe, vključno s pljučnico, z drugimi bakterijskimi okužbami, z invazivnimi glivičnimi okužbami kot so aspergiloza, kandidoza in pljučnica, povzročena s Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP, PCP) in z virusnimi okužbami, vključno z reaktivacijo virusa hepatitisa B. Nekatere od teh okužb so potekale v hudi obliki (so povzročile na primer sepso, odpoved dihanja ali jeter), v nekaterih primerih so se končale s smrtjo.
Zdravniki in bolniki se morajo zavedati, da zdravilo Everolimus Teva povečuje tveganje za okužbe. Že prisotne okužbe je treba ustrezno zdraviti in jih v celoti odpraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Everolimus Teva. Zdravniki morajo biti v času jemanja zdravila Everolimus Teva pri bolniku pozorni na simptome in znake okužbe. Če ugotovijo okužbo, morajo takoj začeti z ustreznim zdravljenjem in razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Everolimus Teva.
Če se pri bolniku ugotovi invazivno sistemsko glivično okužbo, je treba zdravljenje z zdravilom Everolimus Teva takoj in dokončno ukiniti, bolnika pa zdraviti z ustreznimi protiglivičnimi zdravili.
Pri bolnikih, ki so se zdravili z everolimusom, so poročali o pojavu pljučnice, povzročene s Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP, PCP), ki se je pri nekaj bolnikih končala s smrtjo. PJP/PCP je lahko povezana s sočasno uporabo kortikosteroidov ali drugih zdravil z imunosupresivnim delovanjem. Kadar je potrebno sočasno zdravljenje s kortikosteroidi ali drugimi imunosupresivnimi zdravili, je treba razmisliti o profilaksi PJP/PCP.
Preobčutljivostne reakcije
Pri uporabi everolimusa so opazili preobčutljivostne reakcije s simptomi kot so med drugimi anafilaksija, dispneja, navali rdečice, bolečina v prsnem košu ali angioedem (na primer otekanje dihalnih poti ali jezika, z oteženim dihanjem ali brez njega) (glejte poglavje 4.3).
Sočasna uporaba zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACE zaviralci)
Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zaviralci angiotenzinske konvertaze (na primer z ramiprilom) je tveganje za pojav angioedema večje (na primer otekanje dihalnih poti ali jezika, z oteženim dihanjem ali brez njega) (glejte poglavje 4.5).
Razjede v ustih
Pri bolnikih, ki so jemali everolimus, so opazili razjede v ustni votlini in vnetje ustne sluznice (glejte poglavje 4.5).
Primeri ledvične odpovedi
Pri bolnikih, ki so jemali everolimus, so opazili primere ledvične odpovedi (vključno z akutno ledvično odpovedjo), v nekaterih primerih s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Treba je spremljati ledvično funkcijo, še zlasti kadar so prisotni tudi drugi dejavniki tveganja, ki lahko dodatno poslabšajo delovanje ledvic.
Laboratorijske preiskave in spremljanje
Ledvična funkcija
Poročali so o zvišanih vrednostih kreatinina v serumu, običajno v blagi obliki, in o proteinuriji (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Everolimus Teva in občasno med zdravljenjem je priporočeno spremljanje ledvične funkcije, vključno z določanjem vrednosti dušika sečnine v krvi (BUN), proteinov v urinu ali kreatinina v serumu.
Glukoza v krvi
Poročali so o hiperglikemiji (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Everolimus Teva in periodično med zdravljenjem je priporočeno spremljanje koncentracije glukoze v serumu na tešče. Pogostejše spremljanje je priporočeno v primeru sočasne uporabe zdravila Everolimus Teva z drugimi zdravili, ki lahko sprožijo hiperglikemijo. Če se le da, je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Everolimus Teva urediti koncentracije glukoze v krvi.
Lipidi v krvi
Poročali so o dislipidemiji (vključno s hiperholesterolemijo in hipertrigliceridemijo). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Everolimus Teva in periodično med zdravljenjem je priporočeno spremljanje holesterola in trigliceridov v krvi ter ustrezno zdravljenje.
Hematološki parametri
Poročali so o znižanih koncentracijah hemoglobina, limfocitov, nevtrofilcev in trombocitov (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Everolimus Teva in periodično med zdravljenjem je priporočeno spremljanje celotne krvne slike.
Funkcionalni karcinoidni tumorji
V randomiziranem, dvojno slepem multicentričnem preskušanju z bolniki, ki so imeli funkcionalne karcinoidne tumorje, so proučevali uporabo everolimusa skupaj z depo obliko oktreotida v primerjavi z uporabo placeba skupaj z depo obliko oktreotida. V študiji niso dosegli stopnje za oceno primarnega cilja opazovanja učinkovitosti (preživetja brez napredovanja bolezni), rezultati vmesne analize pa so pokazali numerično daljše celotno preživetje v skupini bolnikov, ki so prejemali placebo skupaj z depo obliko oktreotida. Varnost in učinkovitost uporabe everolimusa pri bolnikih s funkcionalnimi karcinoidnimi tumorji torej nista bili potrjeni.
Prognostični dejavniki pri nevroendokrinih tumorjih gastrointestinalnega ali pljučnega izvora
Pri bolnikih z nefunkcionalnimi nevroendokrinimi tumorji gastrointestinalnega ali pljučnega izvora in dobrimi izhodiščnimi prognostičnimi dejavniki, kot so ileum kot primarno mesto izvora tumorja in normalne vrednosti kromogranina A ali bolniki brez zajetosti kosti, je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Everolimus Teva oceniti razmerje med koristmi in tveganji zdravljenja pri vsakem bolniku posamezno. Pri bolnikih z ileumom, kot primarnim mestom izvora tumorja, so na voljo omejeni dokazi o pozitivnih učinkih na preživetje brez napredovanja bolezni (glejte poglavje 5.1).
Interakcije
Izogibati se je treba sočasni uporabi zaviralcev ali induktorjev CYP3A4 in/ali prenašalca več zdravilnih učinkovin iz celic P-glikoproteina (PgP). Če se sočasni uporabi zmernega zaviralca ali induktorja CYP3A4 in/ali P-glikoproteina ne da izogniti, je treba razmisliti o prilagajanju odmerka zdravila Everolimus Teva glede na predvideno AUC (glejte poglavje 4.5).
Sočasno zdravljenje z močnimi zaviralci CYP3A4 povzroča izrazito zvišanje koncentracije everolimusa (glejte poglavje 4.5). Zaenkrat ni dovolj podatkov, da bi lahko oblikovali priporočila za odmerjanje v takem primeru, zato sočasna uporaba zdravila Everolimus Teva in močnih zaviralcev ni priporočena.
Pri uporabi zdravila Everolimus Teva v kombinaciji s peroralnimi substrati CYP3A4 z nizkim terapevtskim indeksom je potrebna previdnost zaradi možnosti, da pride do interakcij. Pri jemanju zdravila Everolimus Teva skupaj s peroralnimi substrati CYP3A4 z nizkim terapevtskim indeksom (na primer s pimozidom, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, kinidinom ali z derivati ergot alkaloidov) je treba bolnika spremljati glede neželenih učinkov, ki so navedeni v podatkih o zdravilu posameznega peroralnega substrata CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago (razreda A po Child-Pughovi lestvici), zmerno (razreda B po Child-Pughovi lestvici) in hudo (razreda C po Child-Pughovi lestvici) okvaro jeter je bila izpostavljenost everolimusu povečana (glejte poglavje 5.2).
Uporaba zdravila Everolimus Teva se pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razreda C po Child-Pughovi lestvici) priporoča samo, če možna korist odtehta tveganje (glejte poglavji 5.2).
Zaenkrat ni na voljo ustreznih kliničnih podatkov o varnosti in učinkovitosti uporabe zdravila, na podlagi katerih bi lahko priporočili prilagajanje odmerjanja za obvladovanje neželenih učinkov pri bolnikih z okvaro jeter.
Cepiva
Med zdravljenjem z zdravilom Everolimus Teva se je treba izogibati uporabi živih cepiv (glejte poglavje 4.5).
Laktoza
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Zapleti pri celjenju ran
Slabo celjenje ran je značilnost celotne skupine derivatov rapamicina, vključno z everolimusom, zato je potrebna previdnost pri uporabi zdravila Everolimus Teva v obdobju po operaciji.
Everolimus je substrat sistema CYP3A4, pa tudi substrat in zmeren zaviralec P-glikoproteina. Zato na absorpcijo in kasneje na izločanje everolimusa lahko vplivajo snovi, ki vplivajo na CYP3A4 in/ali na P-glikoprotein. In vitro je everolimus kompetitivni zaviralec CYP3A4 in mešan zaviralec CYP2D6.
V preglednici 2 spodaj so navedene ugotovljene in teoretične interakcije z izbranimi zaviralci in induktorji CYP3A4 in P-glikoproteina.
Zaviralci CYP3A4 in P-glikoproteina, ki zvišujejo koncentracijo everolimusa
Snovi, ki zavirajo CYP3A4 ali P-glikoprotein, lahko zvišajo koncentracijo everolimusa v krvi, ker zmanjšujejo njegov metabolizem ali njegov transport iz črevesnih celic.
Induktorji CYP3A4 in P-glikoproteina, ki znižujejo koncentracijo everolimusa
Snovi, ki inducirajo CYP3A4 ali P-glikoprotein, lahko znižajo koncentracijo everolimusa v krvi, ker povečujejo njegov metabolizem ali njegov transport iz črevesnih celic.
Preglednica 2 Vpliv drugih učinkovin na everolimus
| Učinkovine glede na vrsto interakcije | Interakcija – sprememba razmerja AUC/Cmax everolimusa razmerje geometričnih sredin (obsegdejanskih razmerij) | Priporočila pri sočasnem odmerjanju |
| Močni zaviralci CYP3A4/P-glikoproteina | ||
| ketokonazol | AUC ↑15,3-krat (od 11,2 do 22,5)Cmax ↑4,1-krat (od 2,6 do 7,0) | Sočasna uporaba everolimusa in močnih zaviralcev ni priporočena. |
| itrakonazol, posakonazol, vorikonazol | Interakcije niso raziskane. Mogoče je pričakovati veliko zvišanje koncentracije everolimusa. | |
| telitromicin, klaritromicin | ||
| nefazodon | ||
| ritonavir, atazanavir, sakvinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir | ||
| Zmerni zaviralci CYP3A4/P-glikoproteina | ||
| eritromicin | AUC ↑4,4-krat (od 2,0 do 12,6)Cmax ↑2,0-krat (od 0,9 do 3,5) | Ko se ni mogoče izogniti sočasni uporabi zmernih zaviralcev CYP3A4 ali P- glikoproteina, je potrebna previdnost. Če bolnik potrebuje sočasno uporabo zmernega zaviralca CYP3A4 ali P- glikoproteina, je treba razmisliti o znižanju odmerka na 5 mg na dan ali na 2,5 mg na dan.Vendar pa ni nobenih kliničnih |
| imatinib | AUC ↑ 3,7-kratCmax ↑ 2,2-krat | |
| verapamil | AUC ↑3,5-krat (od 2,2 do 6,3)Cmax ↑2,3-krat (od 1,3 do 3,8) | |
| peroralni ciklosporin | AUC ↑2,7-krat | |
| (od 1,5 do 4,7)Cmax ↑1,8-krat (od 1,3 do 2,6) | podatkov o takem prilagajanju odmerkov. Zaradi razlik med posamezniki priporočeni odmerki morda ne bodo najbolj ustrezni pri vseh, zato je priporočeno skrbno spremljanje bolnikov glede neželenih učinkov. Pri ukinitvi zmernega zaviralca je treba upoštevati, da se zaviralec izloča iz telesa vsaj 2 do 3 dni (povprečen čas izločanja najpogosteje uporabljanih zmernih zaviralcev) in po tem času vrniti odmerek everolimusa naodmerek pred začetkom sočasne uporabe. | |
| flukonazol | Interakcije niso raziskane. Mogoče je pričakovati povečano izpostavljenostzdravilu. | |
| diltiazem | ||
| dronedaron | Interakcije niso raziskane. Mogoče je pričakovatipovečano izpostavljenost zdravilu. | |
| amprenavir, fosamprenavir | Interakcije niso raziskane. Mogoče je pričakovati povečano izpostavljenost zdravilu. | |
| sok grenivke ali druga živila, ki vplivajo naCYP3A4/P-glikoprotein | Interakcije niso raziskane. Mogoče je pričakovati povečano izpostavljenostzdravilu (učinki so lahko zelo različni). | Uporabi teh kombinacij se je treba izogibati. |
| Močni in zmerni induktorji CYP3A4 | ||
| rifampicin | AUC ↓63 %(od 0 do 80 %) Cmax ↓58 %(od 10 do 70 %) | Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 se je treba izogibati. Če bolnik potrebuje sočasno uporabo močnega induktorja CYP3A4, je treba razmisliti o zvišanju odmerka everolimusa z 10 mg na dan na 20 mg na dan v korakih po 5 mg ali manj, in sicer 4. in 8. dan po začetku zdravljenja z induktorjem. Pri uporabi tega odmerka se AUC predvidoma spremeni tako, da doseže vrednost, ki bi jo imela brez sočasne uporabe induktorjev.Vendar pa ni nobenih kliničnih podatkov o takem prilagajanju odmerkov. Pri ukinitvi zdravljenja z induktorjem je treba upoštevati, da se induktor izloča iz telesa vsaj 3 do 5 dni (sprejemljivo obdobje, v katerem se znatno zmanjša indukcija encima) in po tem času vrniti odmerek everolimusa na odmerek predzačetkom sočasne uporabe. |
| deksametazon | Interakcije niso raziskane. Mogoče je pričakovati zmanjšano izpostavljenostzdravilu. | |
| karbamazepin, fenobarbital, fenitoin | Interakcije niso raziskane. Mogoče je pričakovati zmanjšano izpostavljenostzdravilu. | |
| efavirenz, nevirapin | Interakcije niso raziskane. Mogoče je pričakovati zmanjšano izpostavljenost zdravilu. | |
| šentjanževka (Hypericum Perforatum) | Interakcije niso raziskane. Mogoče je pričakovati zmanjšano izpostavljenostzdravilu. | V času zdravljenja z everolimusom se ne sme jemati pripravkov, ki vsebujejošentjanževko. |
Zdravila, pri katerih bi everolimus lahko vplival na njihovo koncentracijo v plazmi
Glede na rezultate in vitro študij sistemska koncentracija, do katere pride po peroralnem odmerjanju 10 mg na dan, praktično ne more zavirati P-glikoproteina, CYP3A4 in CYP2D6. Ni pa mogoče povsem izključiti zaviranja CYP3A4 in P-glikoproteina v črevesu. Rezultati študije interakcij pri zdravih prostovoljcih so pokazali, da je sočasna uporaba everolimusa in peroralnega odmerka midazolama, ki je občutljiv predstavnik substratov CYP3A, povzročila zvišanje Cmax midazolama za 25 % in povečanje AUC(0-inf) midazolama za 30 %. Do tega je po vsej verjetnosti prišlo zato, ker je everolimus zaviral delovanje CYP3A4 v črevesu. Everolimus bi tako lahko vplival na biološko uporabnost sočasno uporabljenih peroralnih substratov CYP3A4, klinično pomembnega učinka na izpostavljenost sistemsko apliciranih substratov CYP3A4 pa ni pričakovati (glejte poglavje 4.4).
Sočasna uporaba zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACE)
Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zaviralci angiotenzinske konvertaze (na primer z ramiprilom) je tveganje za pojav angioedema večje (glejte poglavje 4.4).
Cepiva
Zdravilo Everolimus Teva lahko vpliva na imunski odziv na cepljenje, zato je lahko cepljenje med zdravljenjem z zdravilom Everolimus Teva manj učinkovito. Med zdravljenjem z zdravilom Everolimus Teva se je treba izogibati uporabi živih cepiv (glejte poglavje 4.4). Primeri živih cepiv so: intranazalno cepivo proti gripi, cepiva proti ošpicam, mumpsu, rdečkam, peroralno cepivo proti poliomielitisu, cepivo BCG (Bacillus Calmette-Guérin), cepivi proti rumeni mrzlici in noricam ter cepivo vrste TY21a proti tifoidni mrzlici.
Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi morajo v času jemanja everolimusa in do 8 tednov po zaključku zdravljenja z njim uporabljati zelo učinkovito kontracepcijsko metodo (kot so peroralne, injekcijske ali implantacijske hormonske metode za nadzor rojstev brez estrogenov, kontraceptivi, ki temeljijo na progesteronu, histerektomija, podvezovanje jajcevodov, popolna abstinenca, metode z uporabo fizične pregrade, maternični vložek [IUD] in/ali sterilizacija ženske ali moškega). Moškim bolnikom ne bi smeli prepovedati, da poskušajo zaploditi otroke.
Nosečnost
O uporabi everolimusa pri nosečnicah ni dovolj podatkov. Študije na živalih so pokazale škodljive učinke na sposobnost razmnoževanja, vključno s škodljivim delovanjem na zarodek in plod (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.
Uporaba everolimusa ni priporočena med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.
Dojenje
Ni znano, ali se everolimus izloča v materino mleko. Pri podganah everolimus in/ali njegovi metaboliti brez težav prehajajo v mleko (glejte poglavje 5.3). Zato ženske, ki jemljejo everolimus, ne smejo dojiti.
Plodnost
Možnost everolimusa, da povzroči neplodnost pri bolnikih moškega in ženskega spola, ni znana, vendar pa so pri bolnicah opazili amenorejo (sekundarno amenorejo in druge menstrualne motnje) in hkrati prisotno neuravnoteženost razmerja luteinizirajoči hormon (LH)/folikle stimulirajoči hormon (FSH). Glede na ugotovitve nekliničnih študij lahko zdravljenje z everolimusom ogroža moško in žensko plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Everolimus Teva ima lahko blag do zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnike je treba opozoriti, naj bodo previdni pri vožnji in upravljanju s stroji, če pri njih v času zdravljenja z zdravilom Everolimus Teva prihaja do utrujenosti.
Povzetek varnostnih lastnosti zdravila
Varnostne lastnosti zdravila izhajajo iz združenih podatkov 2,672 bolnikov, ki so prejemali everolimus v desetih kliničnih študijah, med katerimi je bilo pet randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študij faze III in pet z odobrenimi indikacijami povezanih odprtih študij faze I in faze II.
V združenih podatkih o varnosti zdravila so bili najpogostejši neželeni učinki (s pogostnostjo ≥1/10, navedeni po padajoči pogostnosti) vnetje ustne sluznice, izpuščaj, utrujenost, diareja, okužbe, navzea, zmanjšan apetit, anemija, disgevzija, pljučnica, periferni edemi, hiperglikemija, astenija, srbenje, zmanjšana telesna masa, hiperholesterolemija, krvavitev iz nosu, kašelj in glavobol.
Najpogostejši neželeni učinki 3.-4. stopnje (z incidenco ≥1/100 do < 1/10) so bili vnetje ustne sluznice, anemija, hiperglikemija, okužbe, utrujenost, diareja, pnevmonitis, astenija, trombocitopenija, nevtropenija, dispneja, proteinurija, limfopenija, krvavitev, hipofosfatemija, izpuščaj, hipertenzija, pljučnica, zvišana koncentracija alanin-aminotransferaze (ALT), zvišana koncentracija aspartataminotransferaze (AST) in sladkorna bolezen. Stopnje izraženosti so opredeljene po dokumentu Skupni terminološki kriteriji za neželene dogodke verzija 3.0 in 4.03 (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE).
Tabelarični pregled neželenih učinkov
V preglednici 3 so prikazane kategorije pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali na podlagi združene analize podatkov za skupno oceno varnosti zdravila. Neželeni učinki so našteti v skladu s skupinami organskih sistemov po klasifikaciji MedDRA in po kategorijah pogostnosti.
Kategorije pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (≥ 1/100 in < 1/10), občasno (≥1/1.000 in < 1/100), redko (≥ 1/10.000 in < 1/1.000), zelo redko (< 1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 3 Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| zelo pogosti | okužbe a, * |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| zelo pogosti | anemija |
| pogosti | trombocitopenija, nevtropenija, levkopenija, limfopenija |
| občasni | pancitopenija |
| redki | izolirana eritrocitna aplazija |
| Bolezni imunskega sistema | |
| občasni | preobčutljivost |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| zelo pogosti | zmanjšan apetit, hiperglikemija, hiperholesterolemija |
| pogosti | hipertrigliceridemija, hipofosfatemija, sladkorna bolezen, hiperlipidemija, hipokaliemija, dehidracija, hipokalciemija |
| Psihiatrične motnje | |
| pogosti | nespečnost |
| Bolezni živčevja | |
| zelo pogosti | disgevzija, glavobol |
| občasni | agevzija |
| Očesne bolezni | |
| pogosti | edem vek |
| občasni | konjunktivitis |
| Srčne bolezni | |
| občasni | kongestivno popuščanje srca |
| Žilne bolezni | |
| pogosti | krvavitev b, hipertenzija |
| občasni | navali rdečice, globoka venska tromboza |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| zelo pogosti | pljučnicac, krvavitev iz nosu, kašelj |
| pogosti | dispneja |
| občasni | hemoptiza, pljučna embolija |
| redki | sindrom akutne dihalne stiske |
| Bolezni prebavil | |
| zelo pogosti | vnetje ustne sluzniced, diareja, navzea |
| pogosti | bruhanje, suha usta, bolečine v trebuhu, vnetje sluznic, bolečine v ustih,dispepsija, disfagija |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| pogosti | zvišana koncentracija aspartat-aminotransferaze, zvišana koncentracijaalanin-aminotransferaze |
| Bolezni kože in podkožja | |
| zelo pogosti | izpuščaj, srbenje |
| pogosti | suha koža, bolezni nohtov, blaga alopecija, akne, rdečina, lomljenje nohtov, palmo-plantarna eritrodisestezija (sindrom dlani in stopal),luščenje kože, kožne spremembe |
| redki | angioedem |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| pogosti | bolečine v sklepih |
| Bolezni sečil | |
| pogosti | proteinurija*, zvišana koncentracija kreatinina v krvi, ledvična odpoved* |
| občasni | povečano odvajanje urina čez dan, akutna ledvična odpoved* |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| pogosti | neredne menstrualne krvavitvee |
| občasni | amenorejae |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| zelo pogosti | utrujenost, astenija, periferni edemi |
| pogosti | zvišana telesna temperatura |
| občasni | nekardialna bolečina v prsnem košu, slabo celjenje ran |
| Preiskave | |
| zelo pogosti | zmanjšane telesne mase |
| * glejte podpoglavje “Opis izbranih neželenih učinkov”a vključuje vse učinke, ki sodijo v organski sistem “Infekcijske in parazitske bolezni”, vključno s pljučnico in okužbami sečil (pogosti), bronhitisom, okužbo s herpes zoster, sepso, abscesom in posameznimi primeri oportunističnih okužb [na primer aspergiloza, kandidoza, pljučnica, povzročena s Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP, PCP) in hepatitis B (glejte tudi poglavje 4.4)] (vsi občasni) ter z virusnim miokarditisom (redek).b vključuje različne krvavitve na različnih delih telesa, ki niso navedene posameznoc vključno s pljučnico, intersticijsko boleznijo pljuč, infiltracijo pljuč (občasni) in pljučno alveolarno krvavitvijo, toksičnimi učinki na pljuča in alveolitisom (redki)d vključno z vnetjem ustne sluznice (zelo pogost), aftoznim stomatitisom, razjedo v ustih in na jeziku (pogosti) ter pekočimi bolečinami v jeziku in vnetjem jezika (občasni)e pogostnost temelji na številu žensk v starosti od 10 do 55 let iz združene baze podatkov | |
Opis izbranih neželenih učinkov
V poročilih iz kliničnih študij in spontanih poročilih na podlagi izkušenj po prihodu zdravila na trg je bil everolimus pogosto povezan z resnimi primeri reaktivacije virusa hepatitisa B, tudi s takimi s smrtnim izidom. Reaktivacija okužbe je v obdobju zaviranja imunskega odziva pričakovan pojav.
V poročilih iz kliničnih študij in spontanih poročilih na podlagi izkušenj po prihodu zdravila na trg so everolimus povezovali s primeri ledvične odpovedi (vključno s smrtnim izzidom) in s proteinurijo.
Priporočeno je spremljanje delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4).
V poročilih iz kliničnih študij in spontanih poročilih na podlagi izkušenj po prihodu zdravila na trg so everolimus povezovali s primeri amenoreje (sekundarne amenoreje in drugih menstrualnih motenj).
Glede na poročila iz kliničnih študij in spontana poročila po prihodu zdravila na trg je everolimus povezan s primeri pljučnice, povzročene s Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP, PCP), ki se je pri nekaj bolnikih končala s smrtjo (glejte poglavje 4.4).
V poročilih iz kliničnih študij in spontanih poročilih po prihodu zdravila na trg so navajali angioedem tako pri sočasni uporabi zaviralcev angiotenzinske konvertaze kot brez sočasne uporabe teh zdravil (glejte poglavje 4.4).
Starejši bolniki
Po združenih podatkih o varnosti zdravila je bilo 37 % bolnikov, ki so prejemali everolimus, starih
≥65 let. Število bolnikov, pri katerih je bilo zaradi neželenega učinka treba prekiniti uporabo zdravila, je bilo večje med bolniki, ki so bili stari ≥65 let (20 % v primerjavi s 13 %). Najpogostejši neželeni učinki, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje prekiniti, so bili pljučnica (vključno z intersticijsko boleznijo pljuč), vnetje ustne sluznice, utrujenost in dispneja.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Farmakološke lastnosti - Everolimus 10 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), druga zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteiskih kinaz, oznaka ATC: L01XE10
Mehanizem delovanja
Everolimus je selektiven zaviralec mTOR (tarče rapamicina pri sesalcih, mammalian target of rapamycin). mTOR je serin/treonin-kinaza ključnega pomena, aktivnost katere je znana, da je pri
človeku povečana pri številnih rakavih boleznih. Everolimus se veže na znotrajcelični protein FKBP- 12, s katerim tvori kompleks, ki zavira delovanje mTOR kompleksa-1 (mTORC1). Zaviranje prenosa signala z mTORC1 ovira proces translacije in sintezo proteinov, tako da zmanjšuje delovanje S6 ribosomske protein-kinaze (S6K1) in vezavnega proteina za evkariontski dejavnik podaljševanja 4E (eukaryotic elongation factor 4E-binding protein, 4EBP-1), ki uravnavata proteine, vpletene v celični ciklus, angiogenezo in glikolizo. S6K1 naj bi na estrogenskih receptorjih fosforilirala aktivacijsko domeno 1, ki je odgovorna za od liganda neodvisno aktivacijo receptorja. Everolimus znižuje koncentracijo rastnega dejavnika za žilni endotelij (vascular endothelial growth factor, VEGF), ki krepi procese razvoja žil v tumorju. Everolimus je močan zaviralec rasti in proliferacije tumorskih celic, endotelijskih celic, fibroblastov in s krvnimi žilami povezanih gladkih mišičnih celic, pokazalo pa se je, da zmanjšuje tudi obseg glikolize v trdih tumorjih in vitro in in vivo.
Klinična učinkovitost in varnost
Napredovali nevroendokrini tumorji gastrointestinalnega ali pljučnega izvora
Študija RADIANT-4 (študija CRAD001T2302) je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična študija faze III, v kateri so primerjali everolimus s placebom, oba skupaj z najboljšo podporno oskrbo, pri bolnikih z napredovalimi dobro diferenciranimi (gradus 1 ali gradus 2) nefunkcionalnimi nevroendokrinimi tumorji gastrointestinalnega ali pljučnega izvora, ki nimajo in niso nikdar imeli simptomov karcinoidnega sindroma.
Primarni cilj opazovanja v študiji je bilo preživetje brez napredovanja bolezni, ki so ga ocenjevali s pomočjo Kriterijev za ocenjevanje odziva pri solidnih tumorjih (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) na osnovi ocene neodvisnih radiologov. Podporno analizo preživetja brez napredovanja bolezni so opravili na osnovi pregleda lokalnih raziskovalcev v študiji. Med sekundarnimi cilji opazovanja so bili celotno preživetje (overall survival, OS), delež bolnikov z odzivom na zdravljenje (overall response rate), delež bolnikov z obvladano boleznijo (disease control rate), varnost, sprememba kakovosti življenja glede na oceno po vprašalniku FACT-G in čas do poslabšanja stanja zmogljivosti po lestvici Svetovne zdravstvene organizacije (WHO PS).
Skupno so v razmerju 2:1 randomizirali 302 bolnika, in sicer tako da so bolniki prejemali bodisi everolimus (10 mg na dan) (n=205) ali placebo (n=97). Demografske karakteristike in karakteristike bolezni so bile večinoma enakomerno razporejene (mediana starost 63 let [od 22 do 86], 76 % je bilo belcev, podoben delež bolnikov, ki so predhodno jemali analoge somatostatina). Mediana trajanja slepega zdravljenja v študiji je bila 40,4 tedna pri bolnikih, ki so prejemali everolimus, in 19,6 tedna pri tistih, ki so prejemali placebo. Bolniki v skupini s placebom ob napredovanju bolezni niso prešli na jemanje everolimusa.
Rezultati učinkovitosti glede primarnega cilja opazovanja izhajajo iz končne analize preživetja brez napredovanja bolezni (glejte preglednico 6 in sliko 3).
Preglednica 6 Študija RADIANT-4 – Rezultati za preživetje brez napredovanja bolezni
| populacija | everolimus n = 205 | pacebo n = 97 | razmerje tveganj (95 % IZ) | vrednost p a |
| mediana preživetja brez napredovanja bolezni (meseci) (95 % IZ) | ||||
| ocena radiološkega | 11,01 | 3,91 | 0,48 | < 0,0001 |
| izvida s strani | (9,2, 13,3) | (3,6, 7,4) | (0,35, 0,67) | |
| neodvisnega | ||||
| pregledovalca | ||||
| ocena radiološkega | 13,96 | 5,45 | 0,39 | < 0,0001 |
| izvida s strani | (11,2, 17,7) | (3,7, 7,4) | (0,28, 0,54) | |
| raziskovalca | ||||
| a vrednost p enosmernega stratificiranega log-rank testa | ||||
Slika 3 Študija RADIANT-4 – Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni (po pregledu neodvisnih radiologov)
razmerje tveganj (HR) = 0,48 95% IZ [0,35, 0,67]
Kaplan-Meierjeve mediane
everolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] meseca
placebo + BSC: 3.91 [3,58;7,43] meseca
Log-rank vrednost p = < 0,001
časi cenzuriranja
everolimus + BSC (n/N = 113/205) placebo + BSC (n/N = 65/97)
100
90
80
Verjetnost dogodka (%)
70
60
50
40
čas (meseci)
Število bolnikov, izpostavljenih tveganju
| čas (meseci) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 |
| everolimus | 205 | 168 | 145 | 124 | 101 | 81 | 65 | 52 | 26 | 10 | 3 | 0 | 0 |
| placebo | 97 | 65 | 39 | 30 | 24 | 21 | 17 | 15 | 11 | 6 | 5 | 1 | 0 |
V okviru podporne analize so opazili pozitivne učinke zdravljenja v vseh podskupinah razen v podskupini bolnikov, pri katerih je bilo primarno mesto izvora tumorja ileum (ileum: razmerje tveganj HR=1,22 [95-odstotni IZ: 0,56 do 2,65]; izven ileuma: HR=0,34 [95-odstotni IZ: 0,22 do 0,54]; pljuča: HR=0,43 [95-odstotni IZ: 0,24 do 0,79]) (glejte sliko 4).
Slika 4 Študija RADIANT-4 – Rezultati preživetja brez napredovanja bolezni po vnaprej opredeljenih podskupinah bolnikov (po pregledu neodvisnih radiologov)
*izven ileuma: želodec, kolon, danka, slepič, slepo črevo, dvanajstnik, jejunum, karcinom neznanega izvora in druga gastrointestinalna mesta izvora tumorja
ZMN: zgornja meja normalnih vrednosti CgA: kromogranin A
NSE: nevronsko specifična enolaza
Razmerje tveganj (95-odstotni IZ) na podlagi stratificiranega Coxovega modela.
Po podatkih načrtovane vmesne analize celotnega preživetja po 101 primeru smrti (od skupnega števila 191 smrti, ki je kriterij za izvedbo zaključne analize) in po 33 mesecih spremljanja bolnikov so bili rezultati boljši v skupini z everolimusom, vendar statistično značilne razlike v celotnem preživetju niso opazili (razmerje tveganj HR= 0,73 [95-odstotni IZ: od 0,48 do 1,11; p=0,071]).
Med obema skupinama niso opazili razlike glede časa do definitivnega poslabšanja stanja zmogljivosti po lestvici WHO (za ≥1 točko) in časa do definitivnega poslabšanja kakovosti življenja (znižanje skupne ocene po vprašalniku FACT-G za ≥7 točk).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij referenčnega zdravila za vse podskupine pediatrične populacije s torakalnimi nevroendokrinimi tumorji (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Pri bolnikih z napredovalim trdim tumorjem doseže everolimus največjo koncentracijo (Cmax) mediano 1 uro po dnevnem vnosu odmerkov 5 mg oziroma 10 mg na tešče ali z lažjim obrokom brez vsebnosti maščob. Cmax je v okviru odmerkov od 5 do 10 mg sorazmerna z velikostjo odmerka. Everolimus je substrat in zmeren zaviralec P-glikoproteina.
Vpliv hrane
Pri zdravih osebah je uživanje obrokov z visoko vsebnostjo maščob zmanjšalo sistemsko izpostavljenost everolimusu v odmerku 10 mg (merjeno z AUC) za 22 %, največjo koncentracijo v plazmi Cmax pa za 54 %. Obroki z nizko vsebnostjo maščob so znižali AUC za 32 %, Cmax pa za 42 %. Vendar pa hrana ni opazno vplivala na spreminjanje koncentracije everolimusa po fazi absorpcije.
Porazdelitev
Razmerje med koncentracijo everolimusa v krvi in v plazmi, ki je v okviru koncentracij od 5 do 5.000 ng/ml odvisno od koncentracije, je od 17 % do 73 %. Pri bolnikih z rakom, ki jemljejo everolimus v odmerku 10 mg na dan, je približno 20 % koncentracije everolimusa v celotni krvi omejene na plazmo. Vezava na proteine v plazmi je približno 74-odstotna tako pri zdravih osebah kot pri bolnikih z zmerno okvaro jeter. Pri bolnikih z napredovalim trdim tumorjem je volumen porazdelitve 191 l za navidezni centralni prostor in 517 l za navidezni periferni prostor.
Biotransformacija
Everolimus je substrat sistema CYP3A4 in P-glikoproteina. Everolimus je glavna od oblik, ki so pri človeku prisotne v krvnem obtoku po peroralnem vnosu. Pri človeku so v krvi odkrili šest glavnih metabolitov everolimusa, med njimi tri monohidroksilirane metabolite, dva metabolita s hidrolitično odprtim obročem in en fosfatidil-holinski konjugat everolimusa. Te metabolite so odkrili tudi pri živalskih vrstah, na katerih so izvajali študije toksičnosti. Pokazalo se je, da imajo ti metaboliti približno 100-krat manjšo aktivnost kot sam everolimus. Zato velja, da everolimus prispeva večino skupne farmakološke aktivnosti.
Izločanje
Pri bolnikih z napredovalim trdim tumorjem je bil povprečni peroralni očistek (CL/F) everolimusa po jemanju odmerka 10 mg na dan 24,5 l/h. Povprečni razpolovni čas izločanja everolimusa je približno 30 ur.
Posebnih študij izločanja pri bolnikih z rakom niso izvajali, so pa na voljo podatki iz študij z bolniki po presaditvi. Po enkratnem odmerku radioaktivno označenega everolimusa skupaj s ciklosporinom, so 80 % radioaktivnosti prestregli v blatu, 5 % pa se je je izločilo z urinom. Matične spojine v urinu ali blatu niso našli.
Farmakokinetika v stanju dinamičnega ravnovesja
Po uporabi everolimusa pri bolnikih z napredovalim trdim tumorjem je bila AUC0-τ v stanju dinamičnega ravnovesja v okviru odmerkov od 5 do 10 mg sorazmerna z velikostjo odmerka. Do stanja dinamičnega ravnovesja je prišlo v dveh tednih. Cmax je v okviru odmerkov od 5 do 10 mg sorazmerna z velikostjo odmerka. Do najvišje koncentracije pride v 1 do 2 urah po odmerjanju (tmax). V stanju dinamičnega ravnovesja obstaja statistično značilna korelacija med AUC0-τ in najmanjšo koncentracijo pred naslednjim odmerkom.
Posebne skupine bolnikov
Okvara jeter
Varnost, prenosljivost in farmakokinetične lastnosti everolimusa so ocenjevali v dveh študijah tablet everolimusa z enkratnim peroralnim odmerkom pri 8 oziroma 34 osebah z okvaro jeter v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem jeter.
V prvi študiji je bila pri 8 osebah z zmerno okvaro jeter (razreda B po Child-Pughovi lestvici) povprečna vrednost AUC everolimusa dvakrat višja od tiste pri 8 osebah z normalnim delovanjem jeter.
V drugi študiji pri 34 osebah z različno stopnjo okvare jeter v primerjavi z običajnimi osebami je pri osebah z blago okvaro jeter (razreda A po Child-Pughovi lestvici) prišlo do 1,6-kratnega povečanja izpostavljenosti zdravilu (povečanja AUC0-inf), pri osebah z zmerno okvaro jeter (razreda B po Child- Pughovi lestvici) do 3,3-kratnega povečanja in pri osebah s hudo okvaro jeter (razreda C po Child- Pughovi lestvici) do 3,6-kratnega povečanja izpostavljenosti zdravilu.
Farmakokinetični podatki, pridobljeni s simulacijo večkratnega odmerjanja podpirajo priporočila za odmerjanje pri bolnikih z različnimi stopnjami okvare jeter po Child-Pughovi lestvici.
Glede na rezultate navedenih dveh študij je pri bolnikih z okvaro jeter priporočeno prilagajanje odmerjanja (glejte poglavji 4.4).
Okvara ledvic
V analizi populacijske farmakokinetike 170 bolnikov z napredovalim trdim tumorjem niso ugotovili pomembenga vpliva očistka kreatinina (25-178 ml/min) na CL/F everolimusa.
Okvara ledvic po presaditvi organa (z očistkom kreatinina od 11 do 107 ml/min) ni vplivala na farmakokinetiko everolimusa.
Starejši bolniki
Pri presoji populacijske farmakokinetike bolnikov z rakom niso zaznali pomembnega vpliva starosti bolnika (od 27 do 85 let) na peroralni očistek everolimusa.
Etnična pripadnost
Peroralni očistek (CL/F) je podoben pri japonskih bolnikih z rakom in pri bolnikih bele rase z rakom, ki imajo podobno stopnjo delovanja jeter. Na podlagi analize populacijske farmakokinetike je CL/F pri bolnikih črne rase po presaditvi povprečno za 20 % večji.
