Sandostatin 0,5 mg/ml raztopina za injiciranje/infundiranje

Obvladovanje simptomov in zniževanje koncentracije rastnega hormona in insulinu podobnega rastnega faktorja-1 (IGF-1) v plazmi pri bolnikih z akromegalijo, pri katerih kirurško zdravljenje in radioterapija ne zadoščata za obvladovanje bolezni. Uporaba zdravila Sandostatin je indicirana tudi pri bolnikih z akromegalijo, ki niso sposobni za kirurški poseg ali ga ne želijo, in v vmesnem obdobju, dokler zdravljenje z radioterapijo ne doseže polne učinkovitosti.

Lajšanje simptomov, povezanih s funkcionalnimi gastro-entero-pankreatičnimi (GEP) endokrinimi tumorji, na primer pri karcinoidnih tumorjih z značilnostmi karcinoidnega sindroma (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo Sandostatin ne deluje protitumorsko in tem bolnikom ne omogoča ozdravitve. Preprečevanje zapletov po kirurškem posegu na trebušni slinavki.

Urgentno ukrepanje za zaustavitev krvavitve in preprečevanje ponovne krvavitve iz varic v želodcu in požiralniku pri bolnikih s cirozo. Zdravilo Sandostatin je treba uporabljati v kombinaciji s specifičnim zdravljenjem, kot je endoskopska skleroterapija.

Zdravljenje hipofiznih adenomov, ki izločajo tirotropin (TSH):

• kadar se izločanje ni normaliziralo po kirurškem posegu in/ali radioterapiji;

• pri bolnikih, pri katerih kirurški poseg ni primeren;

• pri bolnikih, ki se zdravijo z radioterapijo, dokler ni dosežena učinkovitost radioterapije.

Odmerjanje

Akromegalija

Začetni odmerek je 0,05 do 0,1 mg s subkutano (s.c.) injekcijo vsakih 8 ali 12 ur. Prilagoditev odmerjanja naj temelji na mesečnih meritvah koncentracij rastnega hormona in IGF-1 (ciljna vrednost: rastni hormon <2,5 ng/ml; IGF-1 v normalnem območju), kliničnih simptomih in prenašanju zdravila. Pri večini bolnikov je optimalni dnevni odmerek 0,3 mg. Najvišji dnevni odmerek, ki se ga ne sme

preseči, je 1,5 mg. Bolnikom na stabilnem odmerku zdravila Sandostatin je treba določati koncentracijo rastnega hormona in IGF-1 vsakih 6 mesecev.

Če v treh mesecih po začetku zdravljenja z zdravilom Sandostatin ne pride do ustreznega znižanja koncentracije rastnega hormona in izboljšanja kliničnih simptomov, je treba zdravljenje prekiniti.

Gastro-entero-pankreatični endokrini tumorji

Začetni odmerek je 0,05 mg enkrat ali dvakrat na dan s subkutano injekcijo. Glede na klinični odziv, učinek na koncentracijo hormonov, ki nastajajo v tumorju (v primeru karcinoidnih tumorjev glede na izločanje 5-hidroksiindol ocetne kisline v urinu) in od prenašanja zdravila je mogoče odmerek postopoma zviševati na 0,1 do 0,2 mg trikrat na dan. V izjemnih okoliščinah so lahko potrebni višji odmerki. Vzdrževalne odmerke je treba prilagoditi posameznemu bolniku.

Če v primeru karcinoidnega tumorja ne pride do ugodnega odziva v enem tednu zdravljenja z najvišjim odmerkom zdravila Sandostatin, ki ga bolnik prenaša, se z zdravljenjem ne sme nadaljevati.

Zapleti po kirurškem posegu na trebušni slinavki

Odmerek je 0,1 mg trikrat na dan s subkutano injekcijo 7 zaporednih dni, pri čemer naj bolnik prejme prvi odmerek na dan kirurškega posega, in sicer najmanj 1 uro pred laparotomijo.

Krvaveče varice v želodcu in požiralniku

Odmerek je 25 mikrogramov/uro 5 dni z neprekinjeno intravensko (i.v.) infuzijo. Zdravilo Sandostatin se lahko daje razredčeno s fiziološko raztopino.

Bolniki s cirozo in krvavečimi varicami v želodcu in požiralniku so dobro prenašali zdravilo Sandostatin, prejet v obliki neprekinjene intravenske infuzije v odmerkih do 50 mikrogramov/uro 5 dni (glejte poglavje 4.9).

Zdravljenje hipofiznih adenomov, ki izločajo TSH

V splošnem je najučinkovitejše odmerjanje 100 mikrogramov trikrat na dan s subkutano injekcijo. Odmerke je mogoče prilagajati glede na odziv TSH in hormonov ščitnice. Za oceno učinkovitosti je potrebnih najmanj 5 dni zdravljenja.

Uporaba pri starejših

Ni dokazov, da bi starejši bolniki zdravilo Sandostatin prenašali slabše ali potrebovali drugačno odmerjanje kot drugi bolniki.

Uporaba pri otrocih

Izkušenj z uporabo zdravila Sandostatin pri otrocih je malo.

Uporaba pri bolnikih z okvaro jeter

Pri bolnikih z jetrno cirozo se lahko razpolovni čas zdravila podaljša, zaradi česar je morda treba prilagoditi vzdrževalni odmerek.

Uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic

Okvara ledvic ni vplivala na celotno izpostavljenost (AUC) subkutano injiciranemu oktreotidu, zato odmerjanja zdravila Sandostatin ni treba prilagajati.

Način uporabe

Zdravilo Sandostatin se lahko daje v obliki subkutane injekcije (s.c.) ali z intravensko (i.v.) infuzijo po predhodnem redčenju. Za navodila glede ravnanja z zdravilom in navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Znana preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Splošno

Ker se hipofizni tumorji, ki izločajo rastni hormon, lahko povečajo in povzročijo resne zaplete (na primer izpad vidnega polja), je pomembno, da se vse bolnike skrbno spremlja. Če odkrijemo znake povečanja tumorja, je priporočljivo uvesti druge možnosti zdravljenja.

Terapevtski koristi, in sicer znižanje koncentracije rastnega hormona in normalizacija koncentracije insulinu podobnega rastnega faktorja 1 (IGF-1), bi lahko morebiti bolnicam z akromegalijo povrnili plodnost. Bolnicam v rodni dobi je treba svetovati, naj v času zdravljenja z oktreotidom uporabljajo ustrezno kontracepcijsko metodo, če je potrebno (glejte poglavje 4.6).

Pri bolnikih, ki se z oktreotidom zdravijo daljši čas, je treba spremljati delovanje ščitnice. Med zdravljenjem z oktreotidom je treba spremljati delovanje jeter.

S srcem in žiljem povezani dogodki

Pogosto so poročali o pojavu bradikardije. Morda bo potrebno prilagoditi odmerke zdravil, kot so antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci kalcijevih kanalčkov ali zdravila za uravnavanje ravnovesja vode in elektrolitov (glejte poglavje 4.5).

Pri bolnikih, ki so prejemali visoke odmerke neprekinjene infuzije (100 mikrogramov/uro), in tistih, ki so prejemali bolusni intravenski oktreotid (50-mikrogramski bolus, ki mu je sledila neprekinjena infuzija v odmerku 50 mikrogramov/uro) so poročali o atrioventrikularnem bloku (vključno s popolnim atrioventrikularnim blokom). Največji odmerek 50 mikrogramov/uro se zato ne sme preseči (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih, ki prejemajo visoke odmerke intravenskega oktreotida, je treba ustrezno spremljati srčno funkcijo.

Z žolčnikom povezani dogodki

Med zdravljenjem z zdravilom Sandostatin se zelo pogosto pojavijo žolčni kamni, ki so lahko povezani tudi z vnetjem žolčnika in razširitvijo žolčnega voda (glejte poglavje 4.8). Poročali so tudi o primerih vnetja žolčnih izvodil (holangitisa) kot zapleta žolčnih kamnov pri bolnikih, ki so zdravilo Sandostatin prejemali po prihodu zdravila na trg. Priporoča se preiskava žolčnika z ultrazvokom pred začetkom zdravljenja z zdravilom Sandostatin in v približno 6 do 12 mesečnih presledkih tekom zdravljenja.

GEP endokrini tumorji

V redkih primerih se lahko pri zdravljenju GEP endokrinih tumorjev zgodi, da simptomi nenadoma uidejo nadzoru z zdravilom Sandostatin, zato pride do nenadne ponovitve zelo izraženih simptomov. V primeru prekinitve zdravljenja se simptomi lahko poslabšajo oziroma ponovijo.

Metabolizem glukoze

Zaradi svojega zaviralnega delovanja na rastni hormon, glukagon in insulin lahko zdravilo Sandostatin vpliva na uravnavanje glukoze. Lahko se zmanjša postprandialna toleranca za glukozo, v nekaterih primerih pa lahko pride do stanja trajne hiperglikemije zaradi kroničnega zdravljenja. Poročali so tudi o pojavu hipoglikemije.

Pri bolnikih z insulinomom lahko oktreotid zaradi svoje relativno večje potence za zaviranje izločanja rastnega hormona in glukagona kot insulina in krajšega trajanja zavirajočega delovanja na izločanje insulina dodatno zniža koncentracijo glukoze in podaljša trajanje hipoglikemije. Take bolnike je treba skrbno spremljati v začetku zdravljenja z zdravilom Sandostatin in ob vsaki spremembi odmerjanja.

Izrazita nihanja koncentracije glukoze v krvi je verjetno mogoče obvladati s pogostejšim dajanjem nižjih odmerkov.

Zdravilo Sandostatin lahko pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa I zmanjša potrebo po insulinu. Pri tistih, ki nimajo sladkorne bolezni ali imajo sladkorno bolezen tipa II in imajo delno ohranjene rezerve insulina, lahko odmerjanje zdravila Sandostatin zviša porast koncentracije glukoze v krvi po zaužitju hrane. Iz tega razloga je priporočljivo spremljati toleranco za glukozo in antidiabetično zdravljenje.

Varice požiralnika

Epizode krvavitev iz varic požiralnika so povezane s povečanim tveganjem za razvoj od insulina odvisne sladkorne bolezni ali spremenjenih potreb po insulinu pri bolnikih, ki že imajo sladkorno bolezen, zato je obvezno ustrezno spremljanje koncentracij glukoze v krvi.

Reakcije na mestu injiciranja

V 52-tedenski študiji toksičnosti pri podganah, večinoma samcih, so samo pri uporabi najvišjega odmerka (ki je bil približno 8-krat višji od najvišjega odmerka za ljudi določenega glede na telesno površino) opažali sarkome na mestu subkutanega injiciranja. V 52-tedenski študiji toksičnosti pri psih niso opažali hiperplastičnih oziroma neoplastičnih lezij na mestu subkutanega injiciranja. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Sandostatin v obdobju do 15 let, niso poročali o razvoju tumorjev na mestu injiciranja. Vsi do zdaj znani podatki kažejo, da so ugotovitve pri podganah specifične za vrsto in brez pomena za uporabo zdravila pri ljudeh (glejte poglavje 5.3).

Prehrana

Oktreotid lahko pri nekaterih bolnikih spreminja absorpcijo maščob iz hrane.

Pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali oktreotid, so opažali znižane ravni vitamina B12 in nenormalne rezultate Schillingovega testa. Pri bolnikih s pomanjkanjem vitamina B12 v anamnezi je v obdobju zdravljenja z zdravilom Sandostatin priporočeno spremljanje ravni vitamina B12.

Delovanje trebušne slinavke

Pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali oktreotid za zdravljenje gastroenteropankreatičnih nevroendokrinih tumorjev, so opazili eksokrino insuficienco trebušne slinavke (PEI - pancreatic exocrine insufficiency). Simptomi PEI lahko vključujejo steatorejo, mehko blato, napihnjenost trebuha in izgubo telesne mase. Pri simptomatskih bolnikih je treba razmisliti o presejalnem pregledu in ustreznem zdravljenju PEI v skladu s kliničnimi smernicami.

Vsebnost natrija

Zdravilo Sandostatin vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ampulo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Pri sočasni uporabi z zdravilom Sandostatin bo morda potrebno prilagajanje odmerkov nekaterih zdravil, kot so antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci kalcijevih kanalčkov in zdravila za uravnavanje ravnovesja vode in elektrolitov (glejte poglavje 4.4).

Pri sočasni uporabi z zdravilom Sandostatin bo morda potrebno prilagajanje odmerkov insulina in antidiabetičnih zdravil (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Sandostatin zmanjša absorpcijo ciklosporina iz črevesja in upočasni absorpcijo cimetidina.

Sočasno dajanje oktreotida in bromokriptina poveča biološko uporabnost bromokriptina.

Maloštevilni objavljeni podatki kažejo, da lahko analogi somatostatina zmanjšajo presnovni očistek snovi, ki jih presnavljajo encimi s citokromom P450. To pripisujejo supresiji rastnega hormona. Ker ni mogoče izključiti možnosti, da ima tak učinek tudi oktreotid, je potrebna previdnost pri uporabi drugih zdravil, ki jih presnavlja predvsem CYP3A4 in ki imajo nizek terapevtski indeks (na primer kinidin in terfenadin).

Sočasna uporaba z radioaktivnimi analogi somatostatina

Somatostatin in njegovi analogi, kot je oktreotid, se kompetitivno vežejo na somatostatinske receptorje in lahko vplivajo na učinkovitost radioaktivnih analogov somatostatina.

Izogniti se je potrebno dajanju zdravila Sandostatin v obdobju 24 ur pred dajanjem lutecijevega (¹⁷⁷Lu) oksodotreotida, radioterapevtika, ki se veže na somatostatinske receptorje.

Nosečnost

Podatki o uporabi oktreotida pri nosečnicah so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti), pri čemer za približno tretjino vseh izpostavljenih nosečnosti izid nosečnosti ni znan. Večina poročil je bila prejeta po prihodu oktreotida na trg in več kot 50 % izpostavljenih nosečnosti je bilo poročanih pri bolnicah z akromegalijo. Večina žensk je bila izpostavljena oktreotidu v prvem trimesečju nosečnosti v odmerkih od 100 do 1200 mikrogramov/dan zdravila Sandostatin subkutano ali 10-40 mg/mesec zdravila Sandostatin LAR. O prirojenih nepravilnostih so poročali pri približno 4 % izpostavljenih nosečnosti z znanim izidom. Pri navedenih primerih ni suma na vzročno povezavo z oktreotidom.

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Iz previdnosti je bolje, če bolnica v času nosečnosti ne prejema zdravila Sandostatin (glejte poglavje 4.4).

Dojenje

Ni znano, ali se oktreotid izloča v materino mleko pri ljudeh. Študije na živalih kažejo na izločanje oktreotida v mleko doječih samic. Bolnice v času zdravljenja z zdravilom Sandostatin ne smejo dojiti.

Plodnost

Ni znano, ali oktreotid vpliva na plodnost pri ljudeh. Pri moških mladičih samic podgan, ki so prejemale zdravilo med brejostjo in laktacijo so opazili zapoznelo spuščanje mod. Vendar pa oktreotid pri odmerjanju do 1 mg/kg telesne mase na dan ni zmanjšal plodnosti pri podganjih samcih in samicah (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Sandostatin nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikom je treba svetovati previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji, če med zdravljenjem z zdravilom Sandostatin čutijo omotičnost, pomanjkanje energije oziroma utrujenost ali glavobol.

Povzetek varnostnih lastnosti zdravila

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi oktreotida, vključujejo bolezni prebavil, bolezni živčevja, bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov ter presnovne in prehranske motnje.

Iz kliničnih preskušanj z uporabo oktreotida so najpogosteje poročali o naslednjih neželenih učinkih: diareja, bolečine v trebuhu, navzea, vetrovi, glavobol, žolčni kamni, hiperglikemija in obstipacija. Drugi neželeni učinki, o katerih so pogosto poročali, so bili omotičnost, lokalizirana bolečina, žolčni pesek, motnje delovanja ščitnice (npr. znižane vrednosti tirotropina [TSH], znižane vrednosti celotnega T4 in znižane vrednosti prostega T4), odvajanje redkega blata, motena toleranca za glukozo, bruhanje, astenija in hipoglikemija.

Tabelaričen pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki, našteti v preglednici 1, so zbrani iz kliničnih študij z oktreotidom:

Neželeni učinki (preglednica 1) so razvrščeni po skupinah glede na pogostnost, najpogostejši najprej, in sicer po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000), vključno s posameznimi primeri. V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1 Neželeni učinki zdravila iz kliničnih študij

Po začetku trženja zdravila

Spontano sporočene neželene učinke, ki so našteti v preglednici 2, so sporočali prostovoljno in zanje ni vedno mogoče zanesljivo ugotoviti pogostnosti oziroma vzročne povezanosti z izpostavljenostjo zdravilu.

Preglednica 2 Neželeni učinki zdravila na podlagi spontanih poročil

Opis izbranih neželenih učinkov

Z žolčnikom povezani učinki

Analogi somatostatina zmanjšajo kontraktilnost žolčnika in izločanje žolča, kar lahko povzroči nepravilnosti v žolčniku oz. nastanek usedline. O nastanku žolčnih kamnov poročajo pri 15 do 30 % dolgotrajnih prejemnikov zdravila Sandostatin za subkutano uporabo. Pogostnost v splošni populaciji (v starosti od 40 do 60 let) je 5 do 20 %. Če se žolčni kamni pojavijo, večinoma ne povzročajo simptomov; žolčne kamne, ki simptome povzročajo, je treba bodisi zdraviti z raztapljanjem z žolčnimi kislinami bodisi odstraniti s kirurškim posegom.

Bolezni prebavil

V redkih primerih so lahko gastrointestinalni neželeni učinki podobni akutni zapori črevesja z napredujočo distenzijo prebavil, hudo bolečino v žlički ter napetostjo in občutljivostjo trebušne stene na pritisk.

Znano je, da se pogostnost gastrointestinalnih neželenih dogodkov sčasoma zmanjša, če bolnik z zdravljenjem nadaljuje.

Pojav gastrointestinalnih neželenih učinkov je mogoče zmanjšati z izogibanjem uživanju obrokov tik pred ali kmalu po subkutanem dajanju zdravila Sandostatin, torej z injiciranjem zdravila med dvema obrokoma ali tik pred spanjem.

Preobčutljivost in anafilaktične reakcije

Po prihodu zdravila na trg so poročali o preobčutljivosti in alergijskih reakcijah. Ob pojavu le-teh je v večini primerov prizadeta koža, redkeje ustna votlina in dihalne poti. Poročali so o posameznih primerih anafilaktičnega šoka.

Reakcije na mestu injiciranja

Bolečina ali občutek zbadanja, mravljinčenje ali pekoča bolečina na mestu subkutanega injiciranja skupaj z rdečino in oteklino redko trajajo več kot 15 minut. Lokalne težave je mogoče ublažiti tako, da se raztopina pred injiciranjem ogreje na sobno temperaturo ali z injiciranjem manjše količine bolj koncentrirane raztopine.

Presnovne in prehranske motnje

Čeprav se izmerjena količina maščob, ki se izločijo z blatom, lahko poveča, doslej ni bilo znakov, da bi dolgoročno zdravljenje z oktreotidom povzročilo pomanjkanje hranil zaradi malabsorpcije.

Encimi pankreasa

V zelo redkih primerih so poročali o akutnem pankreatitisu v prvih urah ali dneh subkutanega zdravljenja z zdravilom Sandostatin, ki je ob ukinitvi zdravila izzvenel. Poleg tega so pri bolnikih na dolgotrajnem subkutanem zdravljenju z zdravilom Sandostatin poročali o pankreatitisu, ki so ga povzročili žolčni kamni.

Srčne bolezni

Bradikardija je pogost neželen učinek analogov somatostatina. Tako pri bolnikih z akromegalijo kot pri tistih s karcinoidnim sindromom so opažali EKG spremembe, kot so podaljšanje QT intervala, premik električne osi, prezgodnja repolarizacija, nizka voltaža, R/S tranzicija, prezgodnji razvoj zobca R in nespecifične spremembe segmenta ST-T vala. Povezava teh dogodkov z oktreotidijevim acetatom ni ugotovljena, saj ima veliko izmed teh bolnikov sočasno tudi srčne bolezni (glejte poglavje 4.4).

Trombocitopenija

Po prihodu zdravila na trg so poročali o trombocitopeniji, še posebej pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Sandostatin (i.v.) in so imeli cirozo jeter. Trombocitopenija po koncu zdravljenja izzveni.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Poročali so o majhnem številu primerov nehotenega prevelikega odmerjanja zdravila Sandostatin pri odraslih in otrocih. Odrasli so prejeli odmerke od 2.400 do 6.000 mikrogramov/dan v obliki neprekinjene intravenske infuzije (100-250 mikrogramov/uro) ali subkutano (1.000 mikrogramov trikrat na dan). Poročali so o naslednjih neželenih dogodkih: aritmija, hipotenzija, zastoj srca, možganska hipoksija, pankreatitis, jetrna steatoza, diareja, oslabelost, letargija, izguba telesne mase, hepatomegalija in laktacidoza. Pri bolnikih, ki so prejemali neprekinjeno infuzijo v odmerku

100 mikrogramov/uro in/ali bolusni intravenski oktreotid (50-mikrogramski bolus, ki mu je sledila neprekinjena infuzija v odmerku 50 mikrogramov/uro) so poročali o atrioventrikularnem bloku (vključno s popolnim atrioventrikularnim blokom).

Otroci so prejeli odmerke od 50 do 3.000 mikrogramov/dan v obliki neprekinjene intravenske infuzije (2,1-500 mikrogramov/uro) ali subkutano (50-100 mikrogramov). Edini neželeni dogodek, o katerem so poročali, je bila blaga hiperglikemija.

Pri bolnikih z rakom, ki so prejemali zdravilo Sandostatin v odmerkih od 3.000 do

30.000 mikrogramov/dan subkutano v deljenih odmerkih, niso poročali o nobenem nepričakovanem neželenem dogodku.

Zdravljenje prevelikega odmerjanja je simptomatsko.