Brimonidin/timolol Sandoz 2 mg/5 mg v 1 ml kapljice za oko, raztopina

Znižanje očesnega tlaka (OT) pri bolnikih s kroničnim glavkomom odprtega zakotja ali očesno hipertenzijo, ki se nezadostno odzivajo na lokalne antagoniste adrenergičnih receptorjev beta.

Z vrhom kapalke se ne dotikajte površin, da ne bi prišlo do okužbe očesa ali kapljic za oko.

Odmerjanje

Priporočeno odmerjanje (vključno s starejšimi osebami)

Priporočeni odmerek je ena kapljica kombinacije brimonidina in timolola v obolelo oko (oči) dvakrat na dan, v razmaku približno 12 ur. Če boste uporabili več kot eno lokalno zdravilo za očesne bolezni, morate različna zdravila vkapati v časovnem razmiku najmanj 5 minut.

Da zmanjšamo možnost sistemske absorpcije, je potrebno, tako kot pri drugih kapljic za oko, pritisniti na solzni mešiček v notranjem očesnem kotu (okluzija izvodila solznega kanala) ali zapreti veke za 2 minuti. To naredite takoj po vkapanju vsake kapljice. Tako lahko dosežemo manj sistemskih neželenih učinkov in povečanje lokalnega delovanja.

Uporaba pri ledvični in jetrni okvari

Kombinacije brimonidina in timolola pri bolnikih z okvaro jeter ali ledvic niso proučevali, zato je pri zdravljenju tovrstnih bolnikov potrebna previdnost.

Pediatrična populacija: Kombinacija brimonidina in timolola je kontraindicirana pri novorojencih in otrocih (mlajših od 2 let) (glejte poglavja 4.3, 4.4, 4.8, 4.9).

Varnost in učinkovitost kombinacije brimonidina in timolola pri otrocih ali mladostnikih (starih 2 do 17 let) še ni bila dokazana, zato uporaba pri teh dveh skupinah ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

• Preobčutljivost na zdravilni učinkovini ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Reaktivna bolezen dihalnih poti, vključno z bronhialno astmo ali ob podatkih o bronhialni astmi v anamnezi, huda kronična obstruktivna pljučna bolezen.

• Sinusna bradikardija, sindrom bolnega sinusnega vozla, sinuatrialni blok, atrioventrikularni blok druge ali tretje stopnje pri bolnikih brez srčnega vzpodbujevalca, očitno srčno popuščanje,

  kardiogeni šok.

• Uporaba pri novorojencih in otrocih (mlajših od 2 let) (glejte poglavje 4.8).

• Bolniki, ki se zdravijo z zaviralci monoaminooksidaze (MAO).

• Bolniki, ki se zdravijo zantidepresivi, ki vplivajo na prenos noradrenalina (npr. triciklični antidepresivi in mianserin).

Pediatrična populacija

Otroci stari 2 leti ali starejši, posebej tisti, stari med 2 in 7 let in/ali težki 20 kg ali manj, morajo biti previdno obravnavani in pod strogim nadzorom zaradi visoke incidence in resnosti somnolence. Varnost in učinkovitost kombinacije brimonidina in timolola pri otrocih in mladostnikoh (starih med 2 in 17 let) ni bila ugotovljena (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Pri kliničnem preizkušanju kombinacije brimonidina in timolola se je pri nekaterih bolnikih pojavila

alergijska reakcija oči (alergijski konjuktivitis in alergijski blefaritis). Alergijski konjuktivitis so opazili pri 5,2 % bolnikov. Alergijske reakcije se največkrat pojavijo med 3. in 9. mesecem, kar je bil vzrok, da je 3,1 % bolnikov opustilo uporabo zdravila. Alergijski blefaritis je bil redek (manj kot 1 % primerov). Ob pojavu alergijskih reakcij moramo zdravljenje s kombinacijo brimonidina in timolola prekiniti.

Poročali so o zapozneli preobčutljivosti oči pri dajanju 0,2 % raztopine brimonidinijevega tartrata, ki je verjetno povezana s povišanjem očesnega tlaka (POT).

Kot druga lokalno uporabljena zdravila za očesne bolezni, se tudi kombinacija brimonidina in timolola lahko absorbira v sistemski krvni obtok. Povečane sistemske absorpcije posameznih učinkovin niso opazili.

Zaradi zdravilne učinkovine, ki deluje na adrenergične receptorje beta, timolola, lahko pride do enakih srčnožilnih, pljučnih in drugih neželenih učinkov, kot jih opazimo pri sistemskih antagonistih adrenergičnih receptorjev beta.

Incidenca sistemskih neželenih učinkov ob lokalni uporabi v očesu je nižja kot pri sistemski uporabi. Za zmanjšanje sistemske absorpcije glejte poglavje 4.2.

Srčne bolezni:

Bolnike s srčnožilnimi boleznimi (npr. koronarno srčno boleznijo, Prinzmetalovo angino in srčnim

popuščanjem) in bolnike na zdravljenju hipotenzije z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta je treba kritično oceniti in razmisliti o zdravljenju z drugimi zdravilnimi učinkovinami. Pri bolnikih s srčnožilnimi boleznimi je treba biti pozoren na znake poslabšanja teh bolezni in na znake neželenih učinkov.

Zaradi negativnega učinka na čas prevajanja morate biti pri predpisovanju antagonistov adrenergičnih receptorjev beta bolnikom s srčnim blokom prve stopnje izjemno previdni.

V primeru, da je potrebna ukinitev zdravljenja, morate pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo zdravljenje ukinjati postopoma (kot pri sistemskih antagonistih adrenergičnih receptorjev beta), da ne pride do motenj srčnega ritma, miokardnega infarkta ali nenadne smrti.

Žilne bolezni:

Pri zdravljenju bolnikov s hudimi motnjami/boleznimi perifernega krvnega obtoka (npr. hudimi oblikami Raynaudove bolezni ali Raynaudovega sindroma) je potrebna previdnost.

Bolezni dihal:

Po uporabi nekaterih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta za uporabo v očesu so opazili neželene učinke na dihala, vključno s smrtjo zaradi bronhospazma pri bolnikih z astmo.

Kombinacijo brimonidina in timolola je treba pri bolnikih z blago/zmerno kronično obstruktivno pljučno boleznijo uporabljati previdno in le v primeru, ko morebitna korist odtehta morebitno tveganje.

Hipoglikemija/sladkorna bolezen

Antagoniste adrenergičnih receptorjev beta je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki so nagnjeni k spontani hipoglikemiji, in pri bolnikih z nestabilno sladkorno boleznijo, ker lahko antagonisti adrenergičnih receptorjev beta prikrijejo znake in simptome akutne hipoglikemije.

Hipertiroidizem

Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko prikrijejo znake hipertiroidizma.

Pri bolnikih z metabolno acidozo in nezdravljenim feokromocitomom (benigno novotvorbo tkiva nadledvične žleze) je pri uporabi potrebna previdnost.

Bolezni roženice

Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta za uporabo v očesu lahko povzročijo suhost oči. Bolnike z boleznimi roženice je treba zdraviti previdno.

Drugi antagonisti adrenergičnih receptorjev beta

Učinki na očesni tlak ali znani učinki sistemske uporabe antagonistov adrenergičnih receptorjev beta se lahko okrepijo, če timolol predpišete bolnikom, ki že prejemajo antagoniste adrenergičnih receptorjev beta. Odziv takšnih bolnikov je treba pozorno opazovati. Uporaba dveh antagonistov adrenergičnih receptorjev beta z lokalnim delovanjem ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Anafilaktična reakcija

Med jemanjem antagonistov adrenergičnih receptorjev beta se lahko bolniki, ki imajo v anamnezi atopične bolezni ali hudo anafilaktično reakcijo na različne alergene, intenzivneje odzovejo na ponavljajočo se

aplikacijo alergenov in postanejo neodzivni na običajni odmerek adrenalina, ki ga uporabljamo za zdravljenje anafilaktičnih reakcij.

Odstop žilnice

Pri jemanju zdravil, ki zmanjšujejo nastajanje prekatne vodice v očesu (timolol, acetazolamid), so po filtracijskih posegih poročali o odstopu žilnice.

Kirurška anestezija

Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta za uporabo v očesu lahko zavirajo sistemske agonistične učinke na adrenergičnih receptorjih beta npr. adrenalina. Če bolnik prejema timolol, morate o tem obvestiti anestezista.

Pri bolnikih s hudo ledvično odpovedjo, ki so bili na dializi, je zdravljenje s timololom povzročilo izrazito hipotenzijo.

Konzervans v zdravilu Brimonidin/timolol Sandoz, benzalkonijev klorid, lahko povzroči draženje oči.

Pred vkapanjem kapljic odstranite kontaktne leče in počakajte najmanj 15 minut pred ponovno vstavitvijo. Znano je, da lahko benzalkonijev klorid spremeni barvo mehkih kontaktnih leč, zato preprečite stik z mehkimi kontaktnimi lečami.

Kombinacija brimonidina in timolola ni bila preiskušena na bolnikih z glavkomom zaprtega zakotja.

Opravljenih ni bilo nobenih raziskav o interakcijah za fiksno kombinacijo brimonidina in timolola. Čeprav raziskave o specifičnih interakcijah kombinacije brimonidina in timolola z drugimi zdravili niso bile opravljene, obstaja možnost, da se pojavijo aditivni ali okrepljeni učinki z zdravilnimi učinkovinami, ki povzročajo depresijo osrednjega živčevja (alkohol, barbiturati, opiati, sedativi ali anestetiki).

Obstaja možnost aditivnih učinkov, ki lahko privedejo do hipotenzije in/ali znatne bradikardije, kadar se raztopina antagonistov receptorjev beta za uporabo v očesu uporablja skupaj s peroralnimi zaviralci kalcijevih kanalčkov, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, antiaritmiki (vključno z amjodaronom), digitalisovimi glikozidi, parasimpatikomimetiki ali gvanetidinom.

Poročali so tudi o zelo redkih (<1 na 10.000) primerih hipotenzije po uporabi brimonidina, zato se priporoča previdnost pri uporabi kombinacije brimonidina in timolola s sistemskimi antihipertenzivi.

Poročali so o midriazi, ki je nastala kot posledica sočasne uporabe antagonistov adrenergičnih receptorjev beta za uporabo v očesu in adrenalina. Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko okrepijo

hipoglikemične učinke antidiabetikov in prikrijejo znake in simptome hipoglikemije (glejte poglavje 4.4).

Hipertenzivna reakcija, ki nastopi ob nagli ukinitvi klonidina, je lahko še okrepljena pri jemanju antagonistov adrenergičnih receptorjev beta.

Poročali so o okrepljenem sistemskem antagonizmu receptorjev beta (npr. znižan srčni utrip, depresija) pri sočasnem zdravljenju z zaviralci CYP2D6 (npr. kinidinom, fluoksetinom in paroksetinom) in timololom.

Sočasna uporaba antagonistov receptorjev beta z anestetiki lahko oslabi kompenzatorno tahikardijo in poveča tveganje za hipotenzijo (glejte odstavek 4.4), zato mora biti anesteziolog obveščen o bolnikovem jemanju kombinacije brimonidina in timolola.

Potrebna je previdnost pri uporabi kombinacije brimonidina in timolola skupaj z jodovimi kontrastnimi sredstvi ali intravenskim dajanjem lidokaina.

Cimetidin, hidralazin in alkohol lahko povečajo koncentacijo timolola v plazmi.

Ni podatkov o koncentraciji kateholaminov v krvi po uporabi kombinacije brimonidina in timolola. Previdnost se svetuje pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, ki lahko vplivajo na presnovo in privzem aminov iz krvi npr. klorpromazin, metilfenidat, reserpin.

Svetujemo previdnost pri uvedbi (ali spremembi odmerka) sočasnega sistemskega zdravila (ne glede na farmacevtsko obliko), ki lahko reagira z agonisti adrenergičnih receptorjev alfa ali moti njihovo delovanje tj. agonisti ali antagonisti adrenergičnih receptorjev npr. (izoprenalin, prazosin).

Čeprav raziskave o specifičnih interakcijah kombinacije brimonidina in timolola z drugimi zdravili, ki znižujejo očesni tlak niso bile opravljene, obstaja teoretična možnost aditivnega učinka s prostamidi, prostaglandini, zaviralci karboanhidraze in pilokarpinom.

Uporaba brimonidina je kontraindicirana pri bolnikih, ki se zdravijo z zaviralci monoaminooksidaze (MAO) in bolniki, ki se zdravijo z antidepresivi, ki vplivajo na prenos noradrenalina (npr. triciklični antidepresivi in mianserin), (glejte poglavje 4.3). Bolniki, ki so se zdravili z zaviralci MAO, morajo po končanem zdravljenju počakati 14 dni pred pričetkom zdravljenja s kombinacijo brimonidina in timolola.

Nosečnost

Ni ustreznih podatkov o uporabi fiksne kombinacije brimonidina in timolola pri nosečnicah. Kombinacije brimonidina in timolola ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je zdravljenje nujno potrebno. Za zmanjšanje sistemske absorpcije glejte poglavje 4.2.

Brimonidinijev tartrat

Na voljo ni nobenih ustreznih podatkov o uporabi brimonidinijevega tartrata pri nosečnicah. Raziskave pri živalih so pokazale reproduktivno toksičnost pri visokih odmerkih, ki so bili toksični za mater (glejte poglavje 5.3). Potencialna nevarnost za ljudi ni znana.

Timolol

Raziskave na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost pri signifikantno višjih odmerkih od priporočenih za klinično uporabo (glejte poglavje 5.3).

Epidemiološke raziskave niso pokazale malformacijskih učinkov, kažejo pa na tveganje za zastoj intrauterine rasti pri peroralnem jemanju antagonistov adrenergičnih receptorjev beta. Poleg tega so pri novorojencih opazili nekatere znake in simptome antagonizma adrenergičnih receptorjev beta (npr. bradikardijo, hipotenzijo, dihalno stisko in hipoglikemijo) pri jemanju antagonistov adrenergičnih receptorjev beta pred porodom. Če sta se brimonidin in timolol uporabljala pred porodom, je treba novorojenca prve dni po rojstvu skrbno opazovati.

Dojenje

Brimonidinijev tartrat

Ni znano, ali se brimonidin izloča v materino mleko pri človeku, izloča pa se v mleko pri podganah.

Timolol

Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta se izločajo v materino mleko. Kljub temu pri terapevtskih odmerkih timolola v kapljicah za oko ni pričakovati, da bi bile v materinem mleku prisotne zadostne

količine, ki bi vodile do kliničnih simptomov antagonizma adrenergičnih receptorjev beta pri dojenčku. Za zmanjšanje sistemske absorpcije glejte poglavje 4.2.

Kombinacije brimonidina in timolola ne smejo uporabljati ženske, ki dojijo.

Kombinacija brimonidina in timolola ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Lahko povzroči prehodno zamegljen vid, motnje vida, utrujenost in/ali zaspanost, ki lahko zmanjšajo sposobnost vožnje ali upravljanja s stroji. Bolnik mora pred vožnjo in upravljanjem s stroji počakati, da ti simptomi minejo.

Na podlagi 12-mesečnih kliničnih podatkov sta bila najpogosteje prijavljena neželena učinka zdravila hiperemija veznice (približno pri 15 % bolnikov) in pekoč občutek v očesu (približno pri 11 % bolnikov). Večina teh primerov je bila blagih, zato je do ukinitve terapije prišlo le v 3,4 % oz. v 0,5 % primerov.

Med kliničnimi preskušanji s kombinacijo brimonidina in timolola so poročali o naslednjih neželenih učinkih: Očesne bolezni

Zelo pogosti (≥1/10): hiperemija veznice, pekoč občutek v očeh

Pogosti (≥1/100 do <1/10): občutek zbadanja v očesu, alergijski konjunktivitis, erozije roženice,

površinski pikčasti keratitis, srbenje očesa, folikuloza veznice, motnje vida, blefaritis, solzenje, suhe oči, izcedek iz oči, bolečine v očeh, draženje očesa, občutek tujka

Občasni (≥1/1.000 do <1/100): poslabšanje ostrine vida, edem veznice, folikularni konjunktivitis, alergijski blefaritis, konjunktivitis, motnjave v steklovini, astenopija, fotofobija, hipertrofija papil, bolečine v vekah, pobelitev očesne veznice, edem roženice, roženični infiltrati, odstop steklovine.

Psihiatrične motnje

Pogosti (≥1/100 do <1/10): depresija

Bolezni živčevja

Pogosti (≥1/100 do <1/10): somnolenca, glavobol Občasni (≥1/1.000 do <1/100): omotica, sinkopa

Srčne bolezni:

Občasni (≥1/1.000 do <1/100): kongestivno srčno popuščanje, palpitacije

Žilne bolezni

Pogosti (≥1/100 do <1/10): hipertenzija

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni (≥1/1.000 do <1/100): rinitis, suha nosna sluznica

Bolezni prebavil

Pogoste (≥1/100 do <1/10): suha usta

Občasne (≥1/1.000 do <1/100): motnje okusa, navzea, driska

Bolezni kože in podkožja

Pogosti (≥1/100 do <1/10): edem vek, srbenje vek, eritem vek Občasni (≥1/1.000 do <1/100): alergijski kontaktni dermatitis

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti (≥1/100 do <1/10): astenična stanja

V obdobju trženja so poročali o sledečih neželenih učinkih pri uporabi kombinacije brimonidina in timolola:

Očesne bolezni

Neznana: zamegljen vid

Srčne bolezni:

Neznana: aritmija, bradikardija, tahikardija

Žilne bolezni

Neznane: hipotenzija

Bolezni kože in podkožja

Neznana: rdečica obraza

Dodatni neželeni učinki, ki so jih opažali pri posamezni učinkovini in bi se lahko pojavili tudi pri kombinaciji brimonidina in timolola:

Brimonidin

Očesne bolezni: iritis, iridociklitis (anteriorni uveitis), mioza

Psihiatrične motnje: nespečnost

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora: simptomi zgornjih dihal, dispneja

Bolezni prebavil: gastrointestinalni simptomi

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije: sistemske alergijske reakcije

Bolezni kože in podkožja: občutljiva koža, vključno z eritemom, oteklina obraza, pruritus, izpuščaj in vazodilatacija.

Kjer so brimonidin uporabljali kot del zdravljenja kongenitalnega glavkoma, so se pojavili sledeči simptomi prevelikega odmerjanja z brimonidinom pri novorojencih in otrocih (mlajših od 2 let), ki so prejemali brimonidin: izguba zavesti, letargija, somnolenca, hipotenzija, hipotonija, bradikardija, hipotermija, cianoza, bledica, dihalne motnje in apneja (glejte poglavje 4.3).

Visoka incidenca in znaki resne somnolence so se pojavili pri otrocih starih 2 leti in več, še posebej pri tistih, starih med 2 in 7 let in/ali težkih 20 kg ali manj (glejte poglavje 4.4).

Timolol

Kot pri drugih lokalnih zdravilih za zdravljenje očesnih bolezni se tudi kombinacija brimonidina in timolola (brimonidinijev tartrat in timolol) absorbira v sistemski krvni obtok. Zaradi absorpcije timolola se lahko pojavijo podobni neželeni učinki kot pri sistemskih antagonistih adrenergičnih receptorjev beta.

Incidenca sistemskih neželenih učinkov ob lokalni uporabi v očesu je nižja kot pri sistemski uporabi. Za zmanjšanje sistemske absorpcije glejte poglavje 4.2.

Dodatni neželeni učinki, ki so jih opazili pri antagonistih adrenergičnih receptorjev beta za uporabo v očesu in se lahko pojavijo tudi pri kombinaciji brimonidina in timolola, so navedeni v nadaljevanju:

Bolezni imunskega sistema: sistemske alergijske reakcije, vključno z angioedemom, urtikarijo, lokalnimi in splošnimi izpuščaji, srbenjem, anafilaksijo.

Presnovne in prehranske motnje: hipoglikemija.

Psihiatrične motnje: nespečnost, nočne more, izguba spomina.

Bolezni živčevja: cerebrovaskularni učinki, cerebralna ishemija, povečanje znakov in simptomov miastenije gravis, parestezija.

Očesne bolezni: keratitis, odstop žilnice po filtracijskem kirurškem posegu (glejte razdelek 4.4), zmanjšana občutljivost roženice, erozija roženice, ptoza, diplopija.

Srčne bolezni: bolečine v prsnem košu, edem, atrioventrikularni blok, srčni zastoj, srčna odpoved.

Žilne bolezni: Raynaudov sindrom, hladne dlani in stopala.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora: bronhospazem (predvsem pri bolnikih z obstoječo bronhospastično boleznijo), dispneja, kašelj.

Bolezni prebavil: dispepsija, bolečina v trebuhu, bruhanje.

Bolezni kože in podkožja: alopecija, psoriazi podoben izpuščaj ali poslabšanje psoriaze, kožni izpuščaji.

Bolezni mišično-skeletnega in vezivnega tkiva: mialgija.

Bolezni reproduktivnega sistema in dojk: motnje pri spolnosti, zmanjšan libido.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije: utrujenost.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje:

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika Center za zastrupitve

Zaloška cesta 2 SI-1000 Ljubljana

Faks: + 386 (0)1 434 76 46

e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

Redka poročila o prevelikem odmerjanju kombinacije brimonidina in timolola pri človeku ne navajajo primerov neželenih učinkov zdravila. V primeru prevelikega odmerjanja je zdravljenje simptomatsko in podporno. Zagotoviti moramo prehodnost dihalnih poti.

Brimonidin

Okularno preveliko odmerjanje (odrasli): Poročila so omejena predvsem na primere že znanih neželenih učinkov za učinkovino brimonidin.

Sistemsko preveliko odmerjanje kot posledica naključnega zaužitja (odrasli):

Ni veliko podatkov o naključnem zaužitju zdravilne učinkovine brimonidina pri odraslih. Najpogostejši neželeni učinek prevelikega odmerka zdravilne učinkovine je bila hipotenzija. Poročali so o hipotenzivni epizodi, kateri je sledila povečana hipertenzija. Poročali so, da je preveliko odmerjanje po peroralni uporabi drugih agonistov adrenergičnih receptorjev alfa-2 povzročilo simptome, kot so hipotenzija, astenija, bruhanje, letargija, sedacija, bradikardija, aritmije, mioza, apneja, hipotonija, hipotermija, depresija dihanja in epileptični napadi.

Pediatrična populacija

Poročali so o nekaj primerih resnih neželenih učinkov po nenamernem zaužitju brimonidina pri

pediatričnih pacientih, pri katerih so se pojavili sledeči simptomi: depresija CŽS (centralnega živčnega sistema), običajno začasna koma ali nizka stopnja zavesti, letargija, somnolenca, hipotonija, bradikardija, hipotermija, bledica, depresija dihanja in apneja. Če je bilo potrebno, so bolnike sprejeli na intenzivno nego z intubacijo. Za vse paciente so poročali, da so si popolnoma opomogli, večinoma v 6 - 24 urah.

Timolol

Simptomi sistemskega prevelikega odmerjanja timolola so naslednji: bradikardija, hipotenzija, bronhospazem, glavobol, omotica in srčni zastoj. Študija pri bolnikih je pokazala, da se timolol ne odstranjuje zlahka z dializo.