Odrasli

Olanzapin je indiciran za zdravljenje shizofrenije.

Olanzapin je učinkovit za vzdrževanje kliničnega izboljšanja pri nadaljevanju zdravljenja bolnikov, ki so pokazali začetni odziv na terapijo.

Olanzapin je indiciran za zdravljenje zmerne do težke manične epizode.

Pri bolnikih v manični epizodi, ki so se odzvali na zdravljenje z olanzapinom, je olanzapin indiciran za preprečevanje ponovnega pojava bolezni pri bolnikih z bipolarno motnjo (glejte poglavje 5.1).

Odrasli

Shizofrenija: Priporočeni začetni odmerek olanzapina je 10 mg na dan.

Manična epizoda: Začetni odmerek je 15 mg v enkratnem dnevnem odmerku pri monoterapiji ali 10 mg na dan pri kombiniranem zdravljenju (glejte poglavje 5.1).

Preprečevanje ponovnega pojava bolezni pri bipolarni motnji: Priporočeni začetni odmerek je 10 mg na dan. Pri bolnikih, ki so prejemali olanzapin za zdravljenje manične epizode, se za preprečevanje ponovnega pojava bolezni zdravljenje nadaljuje z enakim odmerkom. Če se pojavi nova manična, mešana ali depresivna epizoda, je treba zdravljenje z olanzapinom nadaljevati (po potrebi s prilagajanjem odmerka) z dopolnilno terapijo za zdravljenje simptomov razpoloženja, kot je klinično indicirano.

Med zdravljenjem shizofrenije, manične epizode in preprečevanjem ponovnega pojava bipolarne motnje se lahko dnevni odmerek na podlagi individualnega kliničnega stanja kasneje prilagodi v razponu od

5 do 20 mg na dan. Zvišanje odmerka na več kot priporočeni začetni odmerek je priporočljivo le po ustrezni ponovni klinični oceni, odmerki naj se v splošnem višajo po preteku vsaj 24-urnega časovnega intervala.

Olanzapin se lahko daje ne glede na obroke, ker hrana ne vpliva na absorpcijo. Ob ukinitvi olanzapina je treba pretehtati postopno zniževanje odmerka.

Orodisperzibilno tableto Arkolamyl je treba dati v usta, kjer se hitro raztopi v slini, tako da jo je mogoče zlahka pogoltniti. Nepoškodovano orodisperzibilno tableto je iz ust težko odstraniti. Ker je krhka, jo je treba dati v usta takoj, ko bolnik odpre pretisni omot. Druga možnost je, da bolnik tableto tik pred uporabo raztopi v polnem kozarcu vode ali v drugi ustrezni pijači (pomarančnem soku, jabolčnem soku, mleku ali kavi).

Arkolamyl orodisperzibilna tableta je bioekvivalentna obloženim tabletam olanzapina ter ima podobno hitrost in obseg absorpcije. Odmerjanje je enako, prav tako pogostnost jemanja.

Arkolamyl orodisperzibilne tablete se lahko uporablja kot alternativo obloženim tabletam olanzapina.

Pediatrična populacija

Zaradi pomanjkanja podatkov glede varnosti in učinkovitosti, uporabe olanzapina ne priporočamo pri

otrocih in mladostnikih mlajših od 18 let. V kratkotrajnih študijah pri bolnikih mladostnikih so poročali o večjem obsegu povečanja telesne mase, spremembah vrednosti lipidov in prolaktina, kot v študijah pri odraslih bolnikih (glejte poglavja 4.4, 4.8, 5.1 in 5.2).

Starejši

Nižji začetni odmerek (5 mg na dan) se rutinsko ne priporoča, vendar ga je treba upoštevati pri bolnikih, starih 65 let in več, kadar to upravičujejo klinični dejavniki (glejte poglavje 4.4).

Okvarjeno delovanje ledvic in/ali jeter

Pri teh bolnikih je treba upoštevati nižji začetni odmerek (5 mg). V primerih zmerno okvarjenega delovanja jeter (ciroza, Child-Pugh razreda A ali B) mora biti začetni odmerek 5 mg in se lahko zvišuje le previdno.

Spol

Začetnega odmerka in razpona odmerkov za bolnice ni treba rutinsko spreminjati glede na bolnike.

Kadilci

Začetnega odmerka in razpona odmerkov za nekadilce ni treba rutinsko spreminjati glede na kadilce.

Ob prisotnosti več kot enega dejavnika, ki bi lahko prispeval k počasnejši presnovi (ženski spol, starostnik, nekadilec), je treba pretehtati znižanje začetnega odmerka. Višanje odmerka, kadar je to indicirano, naj bo pri takih bolnikih previdno.

Če je treba odmerek povečevati po 2,5 mg, je treba uporabiti obložene tablete z olanzapinom . (Glejte poglavji 4.5 in 5.2.)

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Bolniki z ugotovljenim tveganjem za pojav glavkoma z ozkim zakotjem.

Med zdravljenjem z antipsihotiki se lahko bolnikovo klinično stanje izboljša v nekaj dneh do nekaj tednih. V tem obdobju je treba bolnike skrbno opazovati.

Psihoza povezana z demenco in/ali vedenjske motnje

Olanzapin ni odobren za zdravljenje bolnikov s psihozo, povezano z demenco in/ali vedenjskimi motnjami ter ni priporočljiv za uporabo pri teh skupinah bolnikov zaradi povečane umrljivosti in tveganja za

možganskožilne dogodke. V kliničnih preskušanjih, nadzorovanih s placebom (ki so trajala 6-12 tednov), pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z demenco in/ali vedenjskimi motnjami (povprečna starost 78 let), je bilo 2-kratno povečanje umrljivosti pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, v primerjavi z bolniki,

zdravljenimi s placebom (3,5 % v primerjavi z 1,5 %). Večja umrljivost ni bila povezana z odmerkom olanzapina (povprečni dnevni odmerek 4,4 mg) ali trajanjem zdravljenja. Dejavniki tveganja, ki lahko

povzročijo večjo dovzetnost te skupine bolnikov za povečano umrljivost, vključujejo starost > 65 let, težave s požiranjem, sedacijo, nezadostno prehrano ali dehidracijo, obolenja pljuč (npr. pljučnica, z aspiracijo ali brez nje), ali sočasno uporabo benzodiazepinov. Vendar je bila umrljivost, neodvisna od omenjenih

dejavnikov tveganja, večja pri bolnikih zdravljenih z olanzapinom, kot pri bolnikih zdravljenih s placebom.

V istih kliničnih preskušanjih so poročali o možganskožilnih neželenih dogodkih (cerebrovascular adverse events - CVAE, npr. o možganski kapi, tranzitorni ishemični ataki), vključno s smrtnimi izidi. Pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, je bila 3-krat večja pojavnost CVAE v primerjavi z bolniki, ki so prejemali

placebo (1,3 % v primerjavi z 0,4 %). Vsi bolniki, ki so prejemali olanzapin ali placebo in so doživeli

možganskožilni dogodek, so imeli prej obstoječe dejavnike tveganja. Starost > 75 let in vaskularna/mešana demenca sta bili določeni kot dejavnika, ki prispevata k tveganju za CVAE v povezavi z zdravljenjem z

olanzapinom. V teh preskušanjih niso ugotavljali učinkovitosti olanzapina.

Parkinsonova bolezen

Uporaba olanzapina pri zdravljenju psihoze, povezane z dopaminskimi agonisti, pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo ni priporočljiva. V kliničnih preskušanjih so o poslabšanju parkinsonske simptomatike in

halucinacijah poročali zelo pogosto in pogosteje kot pri placebu (glejte poglavje 4.8), olanzapin pa ni bil

bolj učinkovit kot placebo pri zdravljenju psihotičnih simptomov. V teh preskušanjih je bilo potrebno, da se je zdravstveno stanje bolnikov najprej ustalilo ob prejemanju najnižjega učinkovitega odmerka antiparkinsonskih zdravil (dopaminskih agonistov) ter da so ves čas študije prejemali ista antiparkinsonska zdravila v enakih odmerkih. Začetni odmerek olanzapina je bil 2,5 mg na dan in nato postopoma zviševan do najvišjega odmerka 15 mg na dan na podlagi presoje preiskovalca.

Nevroleptični maligni sindrom (NMS)

NMS je potencialno življenje ogrožajoče stanje, povezano z antipsihotiki. Poročali so tudi o redkih primerih NMS v povezavi z olanzapinom. Klinične manifestacije NMS so povišana telesna temperatura, okorelost mišic, motnje zavesti in znaki avtonomne nestabilnosti (nepravilen srčni utrip ali neurejen krvni tlak,

tahikardija, prekomerno znojenje in motnje srčnega ritma). Dodatni znaki lahko vključujejo zvišano kreatin fosfokinazo, mioglobinurijo (rabdomioliza) in akutno ledvično odpoved. Če bolnik razvije znake in

simptome, ki kažejo na NMS, ali ima nerazložljivo povišano telesno temperaturo brez dodatnih kliničnih manifestacij NMS, je treba prekiniti zdravljenje z vsemi antipsihotiki, vključno z olanzapinom.

Hiperglikemija in sladkorna bolezen

Redko so poročali o hiperglikemiji in/ali razvoju ali poslabšanju sladkorne bolezni, občasno povezanih s ketoacidozo ali komo, vključuno z nekaj primeri s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Pri nekaterih

primerih so poročali o predhodnem povečanju telesne mase, kar bi lahko bil dejavnik tveganja. Priporočljivo je ustrezno klinično spremljanje skladno z znanimi priporočili za zdravljenje z antipsihotiki. Bolnike, zdravljene s katerimkoli antipsihotikom, vključno z olanzapinom, je treba opazovati pojav morebitnih znakov in simptomov hiperglikemije (kot so polidipsija, poliurija, polifagija in šibkost) ter redno spremljati bolnike s sladkorno boleznijo ali dejavniki tveganja za sladkorno bolezen glede poslabšanja nadzora vrednosti glukoze. Redno moramo spremljati telesno maso.

Spremembe vrednosti lipidov

V kliničnih preskušanjih, nadzorovanih s placebom, so pri bolnikih zdravljenih z olanzapinom opažali

neželene spremembe vrednosti lipidov (glejte poglavje 4.8). Na spremembe vrednosti lipidov se je potrebno odzvati kot je klinično primerno, zlasti pri bolnikih z dislipidemijo in pri bolnikih z dejavniki tveganja za razvoj motenj vrednosti lipidov. Bolnikom, zdravljenim s katerimkoli antipsihotikom, vključno z zdravilom olanzapinom, moramo redno spremljati vrednosti lipidov, skladno z znanimi priporočili za zdravljenje z antipsihotiki.

Antiholinergično delovanje

Medtem ko je olanzapin pokazal antiholinergično delovanje v pogojih in vitro, so izkušnje iz kliničnih preskušanj razkrile majhno pojavnost s tem povezanih dogodkov. Ker so klinične izkušnje z olanzapinom pri bolnikih s sočasnimi pridruženimi boleznimi omejene, se priporoča previdnost pri predpisovanju zdravila

bolnikom s hipertrofijo prostate ali paralitičnim ileusom in z njima povezanimi stanji.

Delovanje jeter

Pogosto so opažali prehodna, asimptomatska zvišanja vrednosti jetrnih aminotransferaz, ALT, AST, posebno na začetku zdravljenja. Pri bolnikih s zvišano vrednostjo ALT in/ali AST, bolnikih z znaki in

simptomi okvarjenega delovanja jeter, bolnikih s prej obstoječimi stanji, povezanimi z omejeno jetrno funkcionalno rezervo, in pri bolnikih, ki se zdravijo s potencialno hepatotoksičnimi zdravili, sta potrebni previdnost in spremljanje vrednosti. V primerih, kjer je ugotovljen hepatitis (vključno s hepatocelularno, holestatsko ali mešano okvaro jeter), je treba zdravljenje z olanzapinom prekiniti.

Nevtropenija

Potrebna je previdnost pri bolnikih, ki imajo iz kateregakoli vzroka nizko število levkocitov in/ali nevtrofilcev, in pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, za katera je znano, da povzročajo nevtropenijo; v

primeru anamneze depresije kostnega mozga oz. toksičnih učinkovin na kostni mozeg zaradi zdravil, pri bolnikih z depresijo kostnega mozga zaradi sočasne bolezni, obsevanja ali kemoterapije ter pri bolnikih s hipereozinofilnimi stanji ali mieloproliferativno boleznijo. Ob sočasni uporabi olanzapina in valproata so pogosto poročali o nevtropeniji (glejte poglavje 4.8).

Prekinitev zdravljenja

Zelo redko (< 0,01 %) so ob nenadni prekinitvi zdravljenja z olanzapinom poročali o akutnih simptomih, kot so znojenje, nespečnost, tresenje, občutek tesnobe, navzea ali bruhanje.

QT interval

V kliničnih preskušanjih so bila klinično pomembna podaljšanja QTc (QT korekcija Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [msek] kadarkoli nad osnovno vrednostjo pri bolnikih z osnovno vrednostjo

QTcF < 500 msek) pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, redka (od 0,1 % do 1 %), brez značilnih razlik v spremljajočih srčnih dogodkih v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom. Vendar pa je kot pri drugih antipsihotikih potrebna previdnost, kadar predpisujemo olanzapin skupaj z zdravili, za katera je znano, da

podaljšujejo QTc interval, posebno pri starejših, pri bolnikih s prirojenim sindromom dolgega QT intervala, kongestivnim popuščanjem srca, hipertrofijo srca, hipokaliemijo ali hipomagneziemijo.

Trombembolija

Med zdravljenjem z antipsihotičnimi zdravili so poročali o primerih venske tromboembolije (VTE). Zelo redko (< 0,01 %) so poročali o občasnih povezavah med zdravljenjem z olanzapinom in vensko

trombembolijo. Vzročne povezave med pojavnostjo venske trombembolije in zdravljenjem z olanzapinom niso ugotovili. Vendar, ker imajo bolniki s shizofrenijo, ki se zdravijo z antipsihotiki, pogosto prisotne pridobljene dejavnike tveganja za vensko trombembolijo, je treba pred in med zdravljenjem z olanzapinom ugotoviti vse možne dejavnike tveganja za VTE, kot npr. imobilizacija bolnikov ter izvesti preventivne ukrepe.

Splošno delovanje na osrednje živčevje

Glede na primarne učinke olanzapina na osrednje živčevje je potrebna previdnost, kadar se ga jemlje v kombinaciji z drugimi osrednje delujočimi zdravili in alkoholom. Ker v pogojih in vitro kaže dopaminski antagonizem, olanzapin lahko nasprotuje učinkom direktnih in indirektnih dopaminskih agonistov.

Epileptični napadi

Olanzapin je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli v preteklosti epileptične napade ali so podvrženi dejavnikom, ki bi lahko znižali prag za epileptične napade. Pri bolnikih, ki so se zdravili z olanzapinom, so redko poročali o epileptičnih napadih. V večini teh primerov so o teh napadih poročali že v preteklosti ali pa so bili prisotni dejavniki tveganja za epileptični napad.

Tardivne diskinezije

V primerjalnih študijah, ki so trajale eno leto ali manj, so olanzapin povezovali s statistično značilno manjšo pojavnostjo diskinezij, ki se pojavijo ob zdravljenju. Vendar pa tveganje za tardivne diskinezije narašča s trajanjem zdravljenja in je zato ob pojavu znakov ali simptomov tardivnih diskinezij pri bolniku, ki prejema olanzapin, treba razmisliti o znižanju odmerka ali ukinitvi zdravila. Ti simptomi se lahko s časom poslabšajo ali se pojavijo celo po ukinitvi zdravljenja.

Posturalna hipotenzija

V kliničnih preskušanjih olanzapina so pri starejših redko poročali o posturalni hipotenziji. Kot pri drugih antipsihotikih je pri bolnikih, starejših od 65 let priporočeno redno merjenje krvnega tlaka.

Nenadna srčna smrt

V poročilih o olanzapinu v obdobju trženja, so bili pri bolnikih, ki so prejemali olanzapin, opisani primeri nenadne srčne smrti. V retrospektivni opazovalni kohortni študiji je bilo tveganje za pojav domnevne nenadne srčne smrti med bolniki, ki so prejemali olanzapin, približno dvakrat večje kot med bolniki, ki niso

prejemali antipsihotikov. V tej študiji je bilo tveganje ob zdravljenju z olanzapinom primerljivo tveganju ob uporabi atipičnih antipsihotikov, vključenih v kumulativno analizo.

Pediatrična populacija

Olanzapin ni indiciran za zdravljenje otrok in mladostnikov. Študije pri bolnikih, starih od 13 do17 let

kažejo na različne neželene učinke, vključno s povečanjem telesne mase, spremembami v kazalcih presnove in zvišanih vrednostih prolaktina. Dolgoročnih posledic, povezanih s temi učinki niso preučevali, zato ostajajo neznani (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Laktoza

Arkolamyl orodisperzibilne tablete vsebujejo laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Pediatrična populacija

Študije interakcij so izvajali samo pri odraslih.

Možna medsebojna delovanja, ki vplivajo na olanzapin

Ker se olanzapin presnavlja s CYP1A2, utegnejo snovi, ki lahko specifično inducirajo ali inhibirajo ta izoencim, vplivati na farmakokinetiko olanzapina.

Indukcija CYP1A2

Presnovo olanzapina lahko pospešita kajenje in karbamazepin, kar lahko povzroči znižane koncentracije olanzapina. Opažali so le blago do zmerno povečanje očistka olanzapina. Klinične posledice so verjetno omejene, vendar je priporočeno spremljanje kliničnega stanja in zvišanje odmerka olanzapina, če je potrebno (glejte poglavje 4.2).

Zaviranje CYP1A2

Fluvoksamin, specifični zaviralec CYP1A2, je pokazal pomembno zaviranje presnove olanzapina. Srednje zvišanje C^max olanzapina po dajanju fluvoksamina je bilo 54 % pri ženskah nekadilkah in 77 % pri moških kadilcih. Srednje povečanje AUC olanzapina je bilo 52 % oziroma 108 %. Pri bolnikih, ki prejemajo fluvoksamin ali kake druge zaviralce CYP1A2, kot je ciprofloksacin, je treba pretehtati nižji začetni

odmerek olanzapina. Upoštevati je treba znižanje odmerka olanzapina, če se uvede zdravljenje z zaviralcem CYP1A2.

Zmanjšana biološka uporabnost

Aktivno oglje zmanjša biološko uporabnost peroralnega olanzapina za 50 do 60 % in ga je treba zaužiti vsaj 2 uri pred olanzapinom ali vsaj dve uri po njem.

Za fluoksetin (zaviralec CYP2D6), posamezne odmerke antacida (aluminij, magnezij) ali cimetidina niso ugotovili, da bi značilno vplivali na farmakokinetiko olanzapina.

Zmožnost vplivanja olanzapina na druga zdravila

Olanzapin lahko zavira učinke direktnih in indirektnih dopaminskih agonistov.

Olanzapin ne zavira glavnih izoencimov CYP450 v pogojih in vitro (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Zato ni pričakovati kakega posebnega medsebojnega delovanja, kar je bilo potrjeno s študijami in vivo, kjer niso opazili nobenega zaviranja presnove naslednjih učinkovin: tricikličnih antidepresivov (ki predstavljajo predvsem pot CYP2D6), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ali diazepama (CYP3A4 in 2C19).

Olanzapin ni kazal interakcij ob sočasnem dajanju z litijem ali biperidenom.

Terapevtsko spremljanje plazemskih vrednosti valproata ni pokazalo, da bi bila potrebna prilagoditev odmerka valproata po uvedbi sočasnega zdravljenja z olanzapinom.

Splošno delovanje na osrednje živčevje

Pri bolnikih, ki uživajo alkohol ali prejemajo zdravila, ki lahko povzročijo depresijo osrednjega živčevja, je potrebna previdnost.

Sočasna uporaba olanzapina z antiparkinsonskimi zdravili pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in demenco ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

QTc interval

Potrebna je previdnost, če dajemo olanzapin sočasno z zdravili za katera je znano, da podaljšujejo QTc interval (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Zadostnih in dobro kontroliranih študij pri nosečnicah ni. Bolnicam je treba svetovati, naj obvestijo svojega zdravnika, če zanosijo ali nameravajo zanositi med zdravljenjem z olanzapinom. Ker so izkušnje pri človeku omejene, naj se olanzapin v nosečnosti uporablja samo, če možna korist odtehta možno tveganje za plod.

Pri novorojenčkih, ki so bili v tretjem trimesečju nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno z zdravilom Arkolamyl), lahko po porodu pride do pojava neželenih učinkov, ki vključujejo ekstrapiramidne in/ali odtegnitvene simptome in se lahko razlikujejo glede na resnost in trajanje. Poročali so o vznemirjenosti, hipertoniji, hipotoniji, tresenju, zaspanosti, dihalni stiski ali motnjah hranjenja. Zato je potrebno novorojenčke skrbno spremljati.

Dojenje

V študiji pri doječih zdravih ženskah se je olanzapin izločal v materino mleko. Srednjo izpostavljenost dojenčka (mg/kg) v stanju dinamičnega ravnovesja so ocenili na 1,8 % materinega odmerka olanzapina (mg/kg). Če jemljejo olanzapin, se bolnicam dojenje dojenčka odsvetuje.

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Ker olanzapin lahko povzroči zaspanost in omotičnost, je treba bolnike opozoriti na previdnost glede upravljanja s stroji, vključno z motornimi vozili.

Odrasli

Najpogosteje poročani (opaženi pri 1 % bolnikov) neželeni učinki, povezani z uporabo olanzapina v kliničnih preskušanjih, so bili zaspanost, povečanje telesne mase, eozinofilija, zvišane ravni prolaktina, holesterola, glukoze in trigliceridov (glejte poglavje 4.4), glikozurija, povečan apetit, omotica, akatizija,

parkinsonizem (glejte poglavje 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antiholinergični učinki, prehodna asimptomatska zvišanja jetrnih aminotransferaz (glejte poglave 4.4), izpuščaj, astenija, utrujenost in edem.

Naslednja tabela našteva neželene učinke in laboratorijske preiskave, ki so jih opazili iz spontanega poročanja in kliničnih preskušanj. V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči

resnosti. Našteti izrazi pogostnosti so definirani kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1-100 in < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 in < 1/100), redki (≥ 1/10.000 in < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), ni znano

(pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

1Klinično značilno zvečanje telesne mase so opažali preko celotne osnove kategorij Indeksa telesne mase (BMI, Body Mass Index). S kratkoročnim zdravljenjem (srednje trajanje 47 dni) povezano zvečanje telesne mase za ≥ 7 % od osnovne telesne mase je bilo zelo pogosto (22,2 %), ≥ 15 % pogosto (4,2 %) in ≥ 25 %

občasno (0,8 %). Zvečanje osnovne telesne mase za ≥ 7 %, ≥ 15 % in ≥ 25 % se je pri dolgoročni izpostavljenosti bolnikov (vsaj 48 tednov) pojavljalo zelo pogosto (v 64,4 %, 31,7 % in 12,3 %).

2Povprečno zvišanje vrednosti lipidov na tešče (celokupni holesterol, LDL holesterol in trigliceridi) je bilo večje pri bolnikih brez očitne slabe osnovne regulacije lipidov.

3Osnovne normalne vrednosti, ki so jih opazovali na tešče (< 5,17 mmol/l) so se povišale na visoke vrednosti (≥ 6,2 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe vrednosti celokupnega holesterola na tešče glede na mejne osnovne vrednosti (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) na visoke (≥ 6,2 mmol/l).

4Osnovne normalne vrednosti, ki so jih opazovali na tešče (< 5,56 mmol/l) so se povišale na visoke vrednosti(≥ 7 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe vrednosti glukoze na tešče z zgornih normalnih vrednosti (≥ 5,56 mmol/l - < 7 mmol/l) na visoke (≥ 7 mmol/l).

5Osnovne normalne vrednosti, ki so jih opazovali na tešče (< 1,69 mmol/l), so se povišale na visoke vrednosti (≥ 2,26 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe vredsnosti trigliceridov na tešče z zgornih normalnih vrednosti (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) na visoke (≥ 2,26 mmol/l).

6V kliničnih preskušanjih je bila incidenca parkinsonizma in distonije pri bolnikih, zdravljenih z

olanzapinom, številčno višja, a se statistično značilno ni razlikovala od placeba. Z olanzapinom zdravljeni bolniki so imeli manjšo incidenco parkinsonizma, akatizije in distonije v primerjavi s titriranimi odmerki haloperidola. Zaradi pomanjkanja podrobnih anamnestičnih podatkov o preteklih posameznih akutnih in poznih ekstrapiramidnih motnjah gibanja trenutno ni možno zaključiti, da olanzapin povzroča manj tardivnih diskinezij in/ali drugih zapoznelih ekstrapiramidnih sindromov.

7Pri nenadni prekinitvi zdravljenja z olanzapinom so poročali o akutnih simptomih kot so znojenje, nespečnost, tresenje, tesnoba, navzea in bruhanje.

8 V kliničnih preskušanjih, ki so trajala do 12 tednov, je vrednost prolaktina v plazmi presegla zgornjo normalno vrednost pri približno 30 % bolnikov, ki so prejemali olanzapin in so imeli normalno začetno vrednost prolaktina. Pri večini teh bolnikov je bilo zvišanje na splošno blago in je ostalo pod dvakratno zgornjo normalno vrednostjo. Občasno so se med zdravljenjem pojavile možne, z olanzapinom povezane klinične manifestacije na prsih in pri menstruaciji (npr. amenoreja, povečanje prsi in galaktoreja pri ženskah ter ginekomastija/povečanje prsi pri moških). Pogosto so opažali potencialno povezane neželene učinke na spolno funkcijo (npr. erektilno disfunkcijo pri moških in zmanjšan libido pri obeh spolih).

Dolgoročna izpostavljenost (najmanj 48 tednov)

Delež bolnikov, ki so imeli neželene, klinično značilne spremembe telesne mase, glukoze,

celokupnega/LDL/HDL holesterola ali trigliceridov se je s časom povečal. Pri odraslih bolnikih, ki so zaključili 9-12 mesečno zdravljenje, se je razmerje zvišanja povprečne vrednosti glukoze v krvi upočasnilo po približno 6 mesecih.

Dodatne informacije glede posebnih skupin bolnikov

V kliničnih preskušanjih pri starejših bolnikih z demenco je bilo zdravljenje z olanzapinom povezano z višjo smrtnostjo in možganskožilnimi neželenimi reakcijami v primerjavi s placebom (glejte poglavje 4.4). Zelo pogosta neželena učinka povezana z uporabo olanzapina v tej skupini bolnikov sta bila neobičajna hoja in

padci. Pogosto so opažali pljučnico, povišano telesno temperaturo, letargijo, eritem, vidne halucinacije ter inkontinenco urina.

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih s psihozami povzročenimi z zdravili (dopaminski agonisti) povezanimi s Parkinsonovo boleznijo, so pogosto ter pogosteje kot pri placebu poročali o poslabšanju simptomatike Parkinsonove bolezni in halucinacijah.

V enem kliničnem preskušanju pri bolnikih z bipolarno manijo, je kombinirano zdravljenje z valproatom in olanzapinom povzročilo nevtropenijo v 4,1 %; možen vzročni dejavnik so lahko visoke plazemske vrednosti valproata. Olanzapin v kombinaciji z litijem ali valproatom je povzročil izrazitejše pojavljanje (≥ 10 %) tresenja, suhih ust, povečanega apetita in povečanja telesne mase. Pogosto so poročali tudi o motnji govora. Med zdravljenjem z olanzapinom v kombinaciji z litijem ali divalproeksom se je pri 17,4 % bolnikov med akutnim zdravljenjem (do 6 tednov) pojavilo povečanje telesne mase za > 7 % od izhodiščne. Dolgoročno zdravljenje z olanzapinom (do 12 mesecev) za preprečevanje ponovnega pojava bolezni pri bolnikih z

bipolarno motnjo je bilo povezano s povečanjem telesne mase za ≥ 7 % od izhodiščne pri 39,9 % bolnikov.

Pediatrična populacija

Olanzapin ni indiciran za zdravljenje otrok in mladostnikov mlajših od 18 let. Čeprav kliničnih študij z namenom primerjave mladostnikov in odraslih niso izvedli, so podatke iz preskušanj pri mladostnikih primerjali s tistimi iz preskušanj pri odraslih.

Naslednja tabela vključuje neželene učinke, o katerih so poročali z višjo pogostnostjo pri mladostnikih (starih 13-17 let) kot pri odraslih bolnikih ali neželene učinke, ki so jih ugotovili samo v kratkoročnih kliničnih preskušanjih pri mladostnikih. Videti je, da se klinično značilno zvečanje telesne mase (≥ 7 %) pojavlja pogosteje pri populaciji mladostnikov v primerjavi z odraslimi pri primerljivi izpostavljenosti.

Obseg povečanja telesne mase ter razmerje mladostnikov, ki so imeli klinično značilno zvečanje telesne mase, sta bila višja pri dolgoročni izpostavljenosti (najmanj 24 tednov) kot pri kratkoročni izpostavljenosti.

V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Našteti izrazi pogostnosti so definirani, kot sledi: zelo pogosti (≥ 10%), pogosti (≥ 1% do < 10%).

9 S kratkotrajnim zdravljenjem (srednje trajanje 22 dni) povezano povečanje telesne mase za ≥ 7 % od

izhodiščne telesne mase (kg) je bilo zelo pogosto (40,6 %), ≥ 15 %, pogosto (7,1 %) in za ≥ 25 % občasno (2,5 %). Pri dolgoročni izpostavljenosti (najmanj 24 tednov) jih je 89,4 % pridobilo ≥ 7 %, 55,3 % ≥ 15 % in 29,1 % ≥ 25% od njihove izhodiščne telesne mase.

10Osnovne normalne vrednosti, ki so jih opazovali na tešče (< 1,016 mmol/l) so se povišale na visoke vrednosti (≥ 1,467 mmol/l) in spremembe vrednosti trigliceridov na tešče iz zgornjih normalnih vrednosti (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) na visoke vrednosti(≥ 1,467 mmol/l).

11Pogosto so opazili spremembe vrednosti celokupnega holesterola na tešče iz normalnih izhodiščnih osnovnih vrednosti (< 4,39 mmol/l), ki so se povišale na visoke vrednosti (≥ 5,17 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe vrednosti celokupnega holesterola na tešče iz zgornjih normalnih vrednosti (≥ 4,39 mmol/l -

< 5,17 mmol/l) na visoke vrednosti (≥ 5,17 mmol/l).

12O zvišanih plazemskih vrednostih prolaktina so poročali pri 47,4 % mladostnikov.

Znaki in simptomi

Zelo pogosti simptomi pri prevelikem odmerjanju (incidenca > 10 %) vključujejo tahikardijo,

vznemirjenost/nasilnost, dizartrijo, različne ekstrapiramidne simptome in motnje zavesti v razponu od sedacije do kome.

Druge medicinsko pomembne posledice prevelikega odmerjanja vključujejo delirij, konvulzije, komo, možnost pojava nevroleptičnega malignega sindroma, depresijo dihanja, aspiracijo, hipertenzijo ali

hipotenzijo, motnje srčnega ritma (< 2 % primerov prevelikega odmerjanja) in kardiopulmonalni zastoj. Poročali so tako o smrtnih izidih pri akutnih prevelikih odmerjanjih nizkih odmerkov (450 mg) kot tudio preživetju po akutnem prevelikem odmerjanju približno 2 g peroralnega olanzapina.

Ravnanje v primeru prevelikega odmerjanja

Za olanzapin ni specifičnega antidota. Proženje bruhanja ni priporočeno. Lahko so indicirani standardni

postopki za zdravljenje prevelikega odmerjanja (t. j. izpiranje želodca, dajanje aktivnega oglja). Izkazalo se je, da se ob sočasnem jemanju aktivnega oglja peroralna biološka uporabnost olanzapina zmanjša za

50 do 60 %.

Glede na klinično sliko je treba uvesti simptomatsko zdravljenje in spremljanje delovanja vitalnih organov, vključno z zdravljenjem hipotenzije in cirkulatorne odpovedi ter podporo dihanja. Uporaba adrenalina, dopamina ali drugih simpatikomimetikov z beta-agonističnim delovanjem ni priporočena, saj lahko beta

stimulacija poslabša hipotenzijo. Za odkritje možnega pojavljanja aritmij je nujno spremljati delovanje kardiovaskularnega sistema. S skrbnim zdravstvenim nadzorom in opazovanjem je treba nadaljevati, dokler si bolnik ne opomore.