CRESEMBA 100 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - CRESEMBA 100 mg
Zdravilo CRESEMBA trde kapsule je indicirano pri odraslih in pediatričnih bolnikih, starih 6 let in več, za zdravljenje
-
invazivne aspergiloze,
-
zigomikoze pri bolnikih, za katere amfotericin B ni primeren (glejte poglavji 4.4. in 5.1).
Upoštevati je treba uradne smernice za ustrezno uporabo antimikotikov.
Zdravilo CRESEMBA 40 mg trde kapsule je namenjeno za uporabo pri pediatričnih bolnikih.
Odmerjanje
Med čakanjem na potrditev bolezni s specifičnimi diagnostičnimi preiskavami lahko uvedemo zgodnje ciljno zdravljenje (preventivno ali diagnostično usmerjeno zdravljenje). Ko so ti izvidi na voljo, je treba antimikotično terapijo ustrezno prilagoditi.
Zdravljenje
Podrobne informacije o priporočilih o odmerjanju so navedene v naslednjih preglednicah:
Preglednica 1 Priporočeno odmerjanje zdravila CRESEMBA pri odraslih bolnikih
| Polnilni odmerek (trikrat na dan)1 | Vzdrževalni odmerek (enkrat na dan)2 | |
| vsakih 8 ur med 1. in2. dnevom | skupni dnevni odmerek med1. in 2. dnevom | |
| dve 100 mg kapsuli | šest 100 mg kapsul | dve 100 mg kapsuli |
| 1 Skupno 6 aplikacij.2 Z začetkom od 12 do 24 ur po zadnjem polnilnem odmerku. | ||
Preglednica 2 Priporočeno odmerjanje zdravila CRESEMBA pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 let do manj kot 18 let
| Telesna masa(kg) | Polnilni odmerek(trikrat na dan)1 | Vzdrževalni odmerek(enkrat na dan)2 | |
| vsakih 8 ur med 1. in2. dnevom | skupni dnevni odmerek med 1. in 2. dnevom | ||
| od 16 kg do< 18 kg | dve 40 mg kapsuli | šest 40 mg kapsul | dve 40 mg kapsuli |
| od 18 kg do< 25 kg | tri 40 mg kapsule | devet 40 mg kapsul | tri 40 mg kapsule |
| od 25 kg do< 32 kg | štiri 40 mg kapsule | dvanajst 40 mg kapsul | štiri 40 mg kapsule |
| od 32 kg do< 37 kg | ena 100 mg kapsulaindve 40 mg kapsuli | tri 100 mg kapsuleinšest 40 mg kapsul | ena 100 mg kapsulaindve 40 mg kapsuli |
| ≥ 37 kg | pet 40 mg kapsulalidve 100 mg kapsuli | petnajst 40 mg kapsulališest 100 mg kapsul | pet 40 mg kapsulalidve 100 mg kapsuli |
| 1 Skupno 6 aplikacij.2 Z začetkom od 12 do 24 ur po zadnjem polnilnem odmerku. | |||
Največji posamezni polnilni ali dnevni vzdrževalni odmerek, ki ga lahko prejme katerikoli bolnik, je 200 mg izavukonazola.
Vse kapsule na odmerek je treba vzeti hkrati.
Trajanje zdravljenja je treba določiti na osnovi kliničnega odziva (glejte poglavje 5.1).
Za dolgotrajno zdravljenje, več kot 6 mesecev, je treba skrbno pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem (glejte poglavji 5.1 in 5.3).
Starejša populacija
Pri starejših bolnikih prilagoditev odmerka ni potrebna; so pa klinične izkušnje pri starejših bolnikih omejene.
Ledvična okvara
Pri odraslih bolnikih z okvaro ledvic, vključno z bolniki s končno ledvično odpovedjo, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic priporočil o odmerjanju ni mogoče dati, ker ustreznih podatkov ni na voljo.
Jetrna okvara
Pri odraslih bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna (Child-Pugh razred A in B) (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Izavukonazola niso preučevali pri odraslih bolnikih s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh razred C). Uporaba pri teh bolnikih ni priporočljiva, razen če potencialne koristi odtehtajo tveganja (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).
Pri pediatričnih bolnikih z jetrno okvaro priporočil o odmerjanju ni mogoče dati, ker ustreznih podatkov ni na voljo.
Pediatrična populacija
Pediatrični bolniki, ki so stari od 1 leta do manj kot 6 let, ali imajo telesno maso manj kot 16 kg ali ne morejo zaužiti zdravila CRESEMBA trde kapsule, lahko prejmejo zdravilo CRESEMBA v obliki intravenske infuzije.
Uporabe zdravila CRESEMBA 100 mg kapsule pri pediatričnih bolnikih niso preučevali (glejte poglavje 4.4).
Varnost in učinkovitost zdravila CRESEMBA pri pediatričnih bolnikih, starih manj kot 1 leto, nista bili dokazani.
Prehod na intravensko infuzijo
Zdravilo CRESEMBA je na voljo tudi v obliki praška za koncentrat za raztopino za infundiranje, ki vsebuje 200 mg izavukonazola.
Zaradi velike peroralne biološke uporabnosti (98 %, glejte poglavje 5.2) je prehajanje med intravensko in peroralno uporabo primerno, če je klinično indicirano.
Način uporabe
Kapsule CRESEMBA se lahko uporabljajo skupaj s hrano ali brez nje.
Kapsule CRESEMBA je treba pogoltniti cele. Ne žvečite, drobite, raztopite ali odprite kapsul.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Sočasna uporaba s ketokonazolom (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba z visokim odmerkom ritonavirja (> 200 mg vsakih 12 ur) (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba z močnimi induktorji CYP3A4/5, kot so rifampicin, rifabutin, karbamazepin, dolgodelujoči barbiturati (npr. fenobarbital), fenitoin in šentjanževka, ali z zmernimi induktorji CYP3A4/5, kot so efavirenz, nafcilin in etravirin (glejte poglavje 4.5).
Bolniki z družinskim sindromom kratkega intervala QT (glejte poglavje 4.4).
Preobčutljivost
Preobčutljivost na izavukonazol lahko povzroči neželene učinke, ki vključujejo: anafilaktično reakcijo, hipotenzijo, respiratorno odpoved, dispnejo, izpuščaj zaradi zdravil, srbenje in kožni izpuščaj (glejte poglavje 4.8). V primeru anafilaktične reakcije je treba zdravljenje z izavukonazolom nemudoma prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Pri predpisovanju izavukonazola bolnikom s preobčutljivostjo na druge azolske antimikotike je potrebna previdnost.
Hude kožne neželene reakcije
Pri zdravljenju z azolskimi antimikotiki so poročali o hudih kožnih neželenih reakcijah, kot je Stevens- Johnsonov sindrom. Če bolnik razvije hude kožne neželene reakcije, je treba zdravljenje z zdravilom CRESEMBA prekiniti.
Kardiovaskularne reakcije
Skrajšanje intervala QT
Izavukonazol je kontraindiciran pri bolnikih z družinskim sindromom kratkega intervala QT (glejte poglavje 4.3).
V študiji intervala QT pri zdravih ljudeh je izavukonazol od koncentracije odvisno skrajšal interval QTc. Pri 200 mg režimu je bila razlika srednjih vrednosti najmanjših kvadratov (LSM - least squares mean) v primerjavi s placebom 13,1 ms 2 uri po odmerjanju [90 % CI: 17,1-9,1 ms]. Povečanje odmerka na 600 mg je povzročilo razliko v LSM v primerjavi s placebom v trajanju 24,6 ms 2 uri po odmerjanju [90 % CI: 28,7-20,4 ms].
Previdnost je potrebna pri predpisovanju izavukonazola bolnikom, ki jemljejo druga zdravila, za katera je znano, da skrajšujejo interval QT, na primer rufinamid.
Povišane vrednosti jetrnih transaminaz ali hepatitis
V kliničnih študijah so poročali o povišanih vrednostih jetrnih transaminaz (glejte poglavje 4.8). Pri povišanih vrednostih jetrnih transaminaz je v redkih primerih treba prekiniti zdravljenje z izavukonazolom. Razmisliti je treba o spremljanju jetrnih encimov, kot je klinično indicirano. Pri uporabi azolskih antimikotikov, vključno z izavukonazolom, so poročali o hepatitisu.
Huda jetrna okvara
Izavukonazola niso preučevali pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh razred C). Uporaba pri teh bolnikih ni priporočljiva, razen če potencialne koristi odtehtajo tveganja. Te bolnike je treba skrbno spremljati zaradi morebitnih toksičnih učinkov zdravila (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).
Pediatrični bolniki
Izavukonazola pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic ali jeter niso preučevali.
Pediatrični bolniki, stari od 6 let do manj kot 18 let, s telesno maso vsaj 32 kg lahko prejmejo zdravilo CRESEMBA 100 mg kapsule. Vendar uporabe zdravila CRESEMBA 100 mg kapsule pri pediatričnih bolnikih niso preučevali.
Sočasna uporaba z drugimi zdravili
Inhibitorji CYP3A4/5
Ketokonazol je kontraindiciran (glejte poglavje 4.3). Pri močnih inhibitorjih CYP3A4, kot sta lopinavir/ritonavir, so opazili dvakratno zvečanje izpostavljenosti izavukonazolu. Pri drugih močnih inhibitorjih CYP3A4/5 je mogoče pričakovati manj izrazit učinek. Pri sočasni uporabi izavukonazola z močnimi inhibitorji CYP3A4/5 odmerka ni treba prilagajati, vendar je potrebna previdnost, saj se lahko neželeni učinki povečajo (glejte poglavje 4.5).
Induktorji CYP3A4/5
Sočasna uporaba z blagimi induktorji CYP3A4/5, kot so aprepitant, prednizon in pioglitazon, lahko povzroči blago do zmerno znižanje ravni izavukonazola v plazmi; sočasni uporabi blagih induktorjev CYP3A4/5 se je treba izogniti, razen če presodite, da morebitna korist odtehta tveganje (glejte poglavje 4.5).
Substrati CYP3A4/5, vključno z imunosupresivi
Izavukonazol je mogoče šteti med zmerne inhibitorje CYP3A4/5, zato je lahko sistemska izpostavljenost zdravilom, ki se presnavljajo s CYP3A4, pri sočasni uporabi z izavukonazolom povečana. Sočasna uporaba izavukonazola s substrati CYP3A4, kot so imunosupresivi takrolimus, sirolimus ali ciklosporin, lahko poveča sistemsko izpostavljenost tem zdravilom. V primeru sočasne uporabe bosta morda potrebna ustrezno terapevtsko spremljanje in prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.5).
Substrati CYP2B6
Izavukonazol je induktor CYP2B6. Sistemska izpostavljenost zdravilom, ki se presnavljajo s CYP2B6, se lahko pri sočasni uporabi z izavukonazolom zmanjša. Zato je potrebna previdnost ob sočasni uporabi substratov CYP2B6, zlasti zdravil z ozkim terapevtskim indeksom, kot je ciklofosfamid, sočasno z izavukonazolom. Uporaba substrata CYP2B6 efavirenza skupaj z izavukonazolom je kontraindicirana, saj je efavirenz zmeren induktor CYP3A4/5 (glejte poglavje 4.3).
Substrati P-gp
Izavukonazol lahko poveča izpostavljenost zdravilom, ki so substrati P-gp. Pri sočasni uporabi substratov P-gp, zlasti zdravil z ozkim terapevtskim indeksom, kot so digoksin, kolhicin in dabigatran eteksilat, z izavukonazolom, bo morda potrebna prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.5).
Omejeni klinični podatki
Klinični podatki za izavukonazol pri zdravljenju zigomikoze so omejeni na eno prospektivno nenadzorovano klinično študijo pri 37 odraslih bolnikih z dokazano ali verjetno zigomikozo, ki so prejeli izavukonazol v primarnem zdravljenju ali pa zato, ker drugi antimikotiki (predvsem amfotericin B), niso bili primerni.
Klinični podatki o učinkovitosti za posamezne vrste Mucorales so zelo omejeni, pogosto le na enega ali dva bolnika (glejte poglavje 5.1). Podatki o občutljivosti so na voljo le pri majhnem številu primerov podskupin. Ti podatki kažejo na to, da so koncentracije izavukonazola potrebne za inhibicijo in vitro, zelo spremenljive med rodovi/vrstami znotraj reda Mucorales in na splošno višje od koncentracij potrebnih za vrste gliv Aspergillus. Vedeti je treba, da ni bilo študij za ugotovitev odmerka pri zigomikozi in bolniki so prejeli enak odmerek izavukonazola kot so ga uporabili za zdravljenje invazivne aspergiloze.
Potencial zdravil za vplivanje na farmakokinetiko izavukonazola
Izavukonazol je substrat za CYP3A4 in CYP3A5 (glejte poglavje 5.2). Sočasno jemanje zdravil, ki so inhibitorji CYP3A4 in/ali CYP3A5, lahko poveča koncentracije izavukonazola v plazmi. Sočasna uporaba zdravil, ki so induktorji CYP3A4 in/ali CYP3A5, lahko zmanjša koncentracije izavukonazola v plazmi.
Zdravila, ki inhibirajo CYP3A4/5
Sočasna uporaba izavukonazola z zelo močnim inhibitorjem CYP3A4/5 ketokonazolom, je kontraindicirana, saj lahko to zdravilo znatno poveča koncentracije izavukonazola v plazmi (glejte poglavji 4.3 in 4.5).
Pri močnih inhibitorjih CYP3A4, kot sta lopinavir/ritonavir, so opazili dvakratno zvečanje izpostavljenosti izavukonazolu. Pri drugih močnih inhibitorjih CYP3A4, kot so klaritromicin, indinavir in sakvinavir, je mogoče pričakovati manj izražen učinek, glede na njihovo relativno potentnost. Pri sočasni uporabi izavukonazola z močnimi inhibitorji CYP3A4/5 odmerka ni treba prilagajati, vendar je potrebna previdnost, saj se lahko neželeni učinki zvečajo (glejte poglavje 4.4).
Prilagoditev odmerka ni potrebna za zmerne do blage inhibitorje CYP3A4/5. Zdravila, ki inducirajo CYP3A4/5
Sočasna uporaba izavukonazola z močnimi induktorji CYP3A4/5, kot so rifampicin, rifabutin, karbamazepin, dolgodelujoči barbiturati (npr. fenobarbital), fenitoin in šentjanževka ali z zmernimi induktorji CYP3A4/5, kot so efavirenz, nafcilin in etravirin, je kontraindicirana, saj lahko ta zdravila znatno zmanjšajo koncentracije izavukonazola v plazmi (glejte poglavje 4.3).
Sočasna uporaba z blagimi induktorji CYP3A4/5, kot so aprepitant, prednizon in pioglitazon, lahko povzroči blago do zmerno znižanje ravni izavukonazola v plazmi; sočasni uporabi blagih induktorjev CYP3A4/5 se je treba izogniti, razen če presodite, da morebitna korist odtehta tveganje (glejte poglavje 4.4).
Sočasna uporaba z ritonavirjem v visokih odmerkih (> 200 mg dvakrat na dan) je kontraindicirana, saj lahko visoki odmerki ritonavirja inducirajo CYP3A4/5 in zmanjšajo koncentracijo izavukonazola v plazmi (glejte poglavje 4.3).
Potencial izavukonazola za vpliv na izpostavljenost drugim zdravilom
Zdravila, ki se presnavljajo s CYP3A4/5
Izavukonazol je zmeren inhibitor CYP3A4/5; sočasna uporaba izavukonazola z zdravili, ki so substrati CYP3A4/5, lahko povzroči povečanje koncentracije teh zdravil v plazmi.
Zdravila, ki se presnavljajo s CYP2B6
Izavukonazol je blag induktor CYP2B6; sočasna uporaba izavukonazola lahko povzroči zmanjšanje koncentracije substratov CYP2B6 v plazmi.
Zdravila, ki jih prenaša P-gp v črevesju
Izavukonazol je blag inhibitor P-glikoproteina (P-gp); pri sočasnem jemanju z izavukonazolom se lahko povečajo koncentracije substratov P-gp v plazmi.
Zdravila, ki jih prenaša BCRP
Izavukonazol je in vitro inhibitor BCRP, zato se lahko koncentracije substratov BCRP v plazmi povečajo. Pri sočasni uporabi izavukonazola s substrati BCRP je potrebna previdnost.
Zdravila, ki se izločajo v ledvicah preko transportnih beljakovin
Izavukonazol je blag inhibitor prenašalcev organskih kationov 2 (OCT2 - organic cation transporter 2). Sočasna uporaba izavukonazola z zdravili, ki so substrati OCT2, lahko povzroči povečanje koncentracije teh zdravil v plazmi.
Substrati uridin difosfat glukuroniltransferaze (UGT)
Izavukonazol je blag inhibitor UGT. Sočasna uporaba izavukonazola z zdravili, ki so substrati UGT, lahko povzroči blago povečanje koncentracije teh zdravil v plazmi.
Preglednica interakcij
Interakcije med izavukonazolom in sočasno uporabljenimi zdravili so navedene v preglednici 3 (povečanje je označeno s ''↑'', zmanjšanje pa s ''↓'') in razvrščene po terapevtskih skupinah. Če ni navedeno drugače, so bile študije, navedene v preglednici 3, izvedene s priporočenim odmerkom izavukonazola.
Preglednica 3 Interakcije
| Sočasno uporabljeno zdravilo po terapevtskih področjih | Vplivi na koncentracije zdravila / Geometrična srednjasprememba (%) pri AUC, Cmax (Način delovanja) | Priporočilo glede sočasne uporabe |
| Antikonvulzivna zdravila | ||
| Karbamazepin, fenobarbital in fenitoin(močni induktorji CYP3A4/5) | Koncentracije izavukonazola se lahko zmanjšajo (indukcija CYP3A s karbamazepinom, fenitoinom in dolgodelujočimi barbiturati, kot jefenobarbital). | Sočasna uporaba izavukonazola in karbamazepina, fenitoina in dolgodelujočih barbituratov, kot je fenobarbital, je kontraindicirana. |
| Antibiotiki | ||
| Rifampicin(močan induktor CYP3A4/5) | Izavukonazol: AUCtau: ↓ 90 % Cmax: ↓ 75 % | Sočasna uporaba izavukonazola in rifampicina je kontraindicirana. |
| (indukcija CYP3A4/5) | ||
| Rifabutin(močan induktor CYP3A4/5) | Ni bilo preučevano. Koncentracije izavukonazola se lahko znatno zmanjšajo. | Sočasna uporaba izavukonazola in rifabutina je kontraindicirana. |
| (indukcija CYP3A4/5) | ||
| Nafcilin(zmeren induktor CY3A4/5) | Ni bilo preučevano. Koncentracije izavukonazola se lahko znatno zmanjšajo. | Sočasna uporaba izavukonazola in nafcilina je kontraindicirana. |
| (indukcija CYP3A4/5) | ||
| Klaritromicin(močan inhibitor CYP3A4/5) | Ni bilo preučevano. Koncentracije izavukonazola se lahko povečajo.(inhibicija CYP3A4/5) | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna; potrebna je previdnost, saj se lahko neželeni učinki zdravilapovečajo. |
| Antimikotiki | ||
| Ketokonazol(močan inhibitor CYP3A4/5) | Izavukonazol: AUCtau: ↑ 422 % Cmax: ↑ 9 % | Sočasna uporaba izavukonazola in ketokonazola je kontraindicirana. |
| (inhibicija CYP3A4/5) | ||
| Zdravila rastlinskega izvora | ||
| Šentjanževka(močan induktor CYP3A4/5) | Ni bilo preučevano. Koncentracije izavukonazola se lahko znatno zmanjšajo. | Sočasna uporaba izavukonazola in šentjanževke je kontraindicirana. |
| (indukcija CYP3A4) | ||
| Sočasno uporabljeno zdravilo po terapevtskih področjih | Vplivi na koncentracije zdravila / Geometrična srednjasprememba (%) pri AUC, Cmax (Način delovanja) | Priporočilo glede sočasne uporabe |
| Imunosupresivi | ||
| Ciklosporin, sirolimus, takrolimus(substrati CYP3A4/5) | Ciklosporin: AUCinf: ↑ 29 % Cmax: ↑ 6 %Sirolimus: AUCinf: ↑ 84 % Cmax: ↑ 65 % | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna. Ciklosporin, sirolimus, takrolimus: spremljanje ravni v plazmi in ustrezna prilagoditev odmerka, če je to potrebno. |
| Takrolimus: AUCinf: ↑ 125 % Cmax: ↑ 42 % | ||
| (inhibicija CYP3A4) | ||
| Mofetilmikofenolat (MMF) (substrat UGT) | Mikofenolna kislina (MPA, aktivni metabolit):AUCinf: ↑ 35 % Cmax: ↓ 11 % | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna. MMF: priporočljivo je spremljanje toksičnih učinkov,povezanih z MPA. |
| (inhibicija UGT) | ||
| Prednizon (substrat CYP3A4) | Prednizolon (aktivni metabolit): AUCinf: ↑ 8 %Cmax: ↓ 4% | Sočasni uporabi se je treba izogibati, razen če potencialne koristi odtehtajo tveganja. |
| (inhibicija CYP3A4) | ||
| Koncentracije izavukonazola se lahko zmanjšajo. | ||
| (indukcija CYP3A4/5) | ||
| Opioidi | ||
| Kratkodelujoči opiati (alfentanil, fentanil) (substrati CYP3A4/5) | Ni bilo preučevano. Koncentracije kratkodelujočih opiatov se lahko povečajo.(inhibicija CYP3A4/5). | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna. Kratkodelujoči opiati (alfentanil, fentanil): skrbno spremljati vsakršen pojav toksičnih učinkov zdravila in po potrebi zmanjšatiodmerek. |
| Metadon(substrat CYP3A4/5, 2B6 in 2C9) | S-metadon (neaktivni izomer opiata)AUCinf: ↓ 35 % Cmax: ↑ 1%40 % zmanjšanje končnega razpolovnega časaR-metadon (aktivni izomer opiata). AUCinf: ↓ 10 %Cmax: ↑ 4% | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna. Metadon: prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| (indukcija CYP2B6) | ||
| Sočasno uporabljeno zdravilo po terapevtskih področjih | Vplivi na koncentracije zdravila / Geometrična srednjasprememba (%) pri AUC, Cmax (Način delovanja) | Priporočilo glede sočasne uporabe |
| Zdravila za zdravljenje raka | ||
| Vinka alkaloidi (vinkristin, vinblastin)(substrati P-gp) | Ni bilo preučevano. Koncentracije vinka alkaloidov se lahko povečajo.(inhibicija P-gp) | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna. Vinka alkaloidi: natančno spremljati vsakršen pojavtoksičnih učinkov zdravila in po potrebi zmanjšati odmerek. |
| Ciklofosfamid(substrat CYP2B6, CYP3A4) | Ni bilo preučevano.Koncentracije aktivnih metabolitov ciklofosfamida se lahko povečajo ali zmanjšajo.(indukcija CYP2B6, inhibicija CYP3A4) | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna. Ciklofosfamid: skrbno spremljati vsakršen pojav pomanjkanja učinkovitosti ali povečane toksičnosti in prilagoditiodmerek, če je to potrebno. |
| Metotreksat(substrat BCRP, OAT1, OAT3) | Metotreksat: AUCinf: ↓ 3% Cmax: ↓ 11 % | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna.Metotreksat: prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| 7-hidroksimetabolit: AUCinf: ↑ 29 % Cmax: ↑ 15 % | ||
| (mehanizem ni znan) | ||
| Druga zdravila proti raku (daunorubicin, doksorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoksantron, topotekan) (substrati BCRP) | Ni bilo preučevano. Koncentracije daunorubicina, doksorubicina, imatiniba, irinotekana, lapatiniba,mitoksantrona, topotekana se lahko povečajo.(inhibicija BCRP) | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna. Daunorubicin, doksorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoksantron ali topotekan: skrbno spremljati vsakršen pojav toksičnih učinkov zdravila in popotrebi zmanjšati odmerek. |
| Antiemetiki | ||
| Aprepitant(blag induktor CYP3A4/5) | Ni bilo preučevano. Koncentracije izavukonazola se lahko zmanjšajo. | Sočasni uporabi se je treba izogibati, razen če potencialne koristi odtehtajo tveganja. |
| (indukcija CYP3A4/5) | ||
| Antidiabetiki | ||
| Metformin(substrat OCT1, OCT2 in MATE1) | Metformin: AUCinf: ↑ 52 % Cmax: ↑ 23 % | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna. Metformin: morda bo potrebnozmanjšanje odmerka. |
| (inhibicija OCT2) | ||
| Repaglinid | Repaglinid: | Prilagoditev odmerka |
| (substrat CYP2C8 in | AUCinf: ↓ 8 % | izavukonazola ni potrebna. |
| OATP1B1) | Cmax: ↓ 14 % | Repaglinid: prilagoditev |
| odmerka ni potrebna. | ||
| Pioglitazon(blag induktor CYP3A4/5) | Ni bilo preučevano. Koncentracije izavukonazola se lahko zmanjšajo. | Sočasni uporabi se je treba izogibati, razen če potencialne koristi odtehtajo tveganja. |
| (indukcija CYP3A4/5) | ||
| Sočasno uporabljeno zdravilo po terapevtskih področjih | Vplivi na koncentracije zdravila / Geometrična srednjasprememba (%) pri AUC, Cmax (Način delovanja) | Priporočilo glede sočasne uporabe |
| Antikoagulanti | ||
| Dabigatran eteksilat (substrat P-gp) | Ni bilo preučevano.Koncentracija dabigatran eteksilata se lahko poveča.(inhibicija P-gp). | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna. Dabigatran eteksilat ima ozek terapevtski indeks in ga je trebaspremljati in zmanjšati odmerek, če je to potrebno. |
| Varfarin(substrat CYP2C9) | S-varfarin AUCinf: ↑ 11 % Cmax: ↓ 12 %R-varfarinAUCinf: ↑ 20 % Cmax: ↓ 7 % | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna. Varfarin: prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| Protiretrovirusna zdravila | ||
| Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg(močna inhibitorja in substrata CYP3A4/5) | Lopinavir: AUCtau: ↓ 27 % Cmax: ↓ 23 % Cmin, ss: ↓ 16 %a) Ritonavir: AUCtau: ↓ 31 % Cmax: ↓ 33 %(mehanizem ni znan)Izavukonazol: AUCtau: ↑ 96 % Cmax: ↑ 74 %(inhibicija CYP3A4/5) | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna; potrebna je previdnost, saj se lahko neželeni učinki zdravila povečajo.Lopinavir/ritonavir: prilagoditev odmerka pri jemanju lopinavirja 400 mg / ritonavirja 100 mg vsakih 12 ur ni potrebna, vendar je treba skrbno spremljati morebiten pojav pomanjkanja protivirusne učinkovitosti. |
| Ritonavir (pri odmerkih > 200 mg vsakih 12 ur)(močan induktor CYP3A4/5) | Ni bilo preučevano. Ritonavir lahko pri visokih odmerkih bistveno zmanjša koncentracije izavukonazola.(indukcija CYP3A4/5) | Sočasna uporaba izavukonazola in visokih odmerkov ritonavirja (> 200 mg vsakih 12 ur) je kontraindicirana. |
| Efavirenz(zmeren induktor CYP3A4/5 in substrat CYP2B6) | Ni bilo preučevano. Koncentracije efavirenza se lahko zmanjšajo.(indukcija CYP2B6)Koncentracije zdravila izavukonazola se lahko znatno zmanjšajo.(indukcija CYP3A4/5) | Sočasna uporaba izavukonazola in efavirenza je kontraindicirana. |
| Etravirin(zmeren induktor CYP3A4/5) | Ni bilo preučevano. Koncentracije izavukonazola se lahko znatno zmanjšajo.(indukcija CYP3A4/5) | Sočasna uporaba izavukonazola in etravirina je kontraindicirana. |
| Sočasno uporabljeno zdravilo po terapevtskih področjih | Vplivi na koncentracije zdravila / Geometrična srednjasprememba (%) pri AUC, Cmax (Način delovanja) | Priporočilo glede sočasne uporabe |
| Indinavir(močan inhibitor in substrat CYP3A4/5) | Indinavir:b) AUCinf: ↓ 36 % Cmax: ↓ 52 %(mehanizem ni znan)Koncentracije izavukonazola se lahko povečajo.(inhibicija CYP3A4/5) | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna; potrebna je previdnost, saj se lahko neželeni učinki zdravila povečajo.Indinavir: skrbno spremljati vsakršen pojav pomanjkanja učinkovitosti protivirusnega delovanja in povečati odmerek,če je to potrebno. |
| Sakvinavir(močan inhibitor CYP3A4) | Ni bilo preučevano.Koncentracije sakvinavirja se lahko zmanjšajo (podobno kot pri lopinavirju/ritonavirju) ali povečajo.(inhibicija CYP3A4)Koncentracije izavukonazola se lahko povečajo.(inhibicija CYP3A4/5) | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna; potrebna je previdnost, saj se lahko neželeni učinki zdravila povečajo.Sakvinavir: skrbno spremljati vsakršen pojav toksičnih učinkov zdravila in/ali pomanjkanja učinkovitosti protivirusnega delovanja ter prilagoditi odmerek, če je to potrebno. |
| Drugi inhibitorji proteaze (npr. fosamprenavir)(močni ali zmerni inhibitorji in substrati CYP3A4/5) | Ni bilo preučevano.Koncentracije inhibitorjev proteaze se lahko zmanjšajo (podobno kot pri lopinavirju/ritonavirju) ali povečajo.(inhibicija CYP3A4)Koncentracije izavukonazola se lahko povečajo.(inhibicija CYP3A4/5) | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna. Inhibitorji proteaze: skrbno spremljati vsakršen pojav toksičnih učinkov zdravila in/ali pomanjkanja učinkovitosti protivirusnega delovanja ter prilagoditi odmerek, če je to potrebno. |
| Drugi NNRTI (npr. nevirapin) (induktorji in substrati CYP3A4/5 in 2B6) | Ni bilo preučevano. Koncentracije NNRTI se lahko zmanjšajo (indukcija CYP2B6 z izavukonazolom) ali povečajo.(inhibicija CYP3A4/5) | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna. NNRTI: skrbno spremljati vsakršen pojav toksičnih učinkov zdravila in/ali pomanjkanja učinkovitosti protivirusnegadelovanja ter prilagoditi odmerek, če je to potrebno. |
| Antacidi | ||
| Esomeprazol(substrat CYP2C19 in ↑ želodčnega pH) | Izavukonazol: AUCtau: ↑ 8 % Cmax: ↑ 5 % | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna. Esomeprazol: prilagoditevodmerka ni potrebna. |
| Omeprazol(substrat CYP2C19 in ↑ želodčnega pH) | Omeprazol: AUCinf: ↓ 11 % Cmax: ↓ 23 % | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna. Omeprazol: prilagoditevodmerka ni potrebna. |
| Sočasno uporabljeno zdravilo po terapevtskih področjih | Vplivi na koncentracije zdravila / Geometrična srednjasprememba (%) pri AUC, Cmax (Način delovanja) | Priporočilo glede sočasne uporabe |
| Zdravila za zniževanje lipidov | ||
| Atorvastatin in drugi statini (substrati CYP3A4, npr. simvastatin, lovastatin, rosuvastatin)(substrati CYP3A4/5 in/ali BCRP) | Atorvastatin:AUCinf: ↑ 37 % Cmax: ↑ 3 %Drugi statini niso bili preučevani. Koncentracije statinov se lahko povečajo.(inhibicija CYP3A4/5 ali BCRP) | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna. Na podlagi rezultatov z atorvastatinom prilagoditev odmerka statina ni potrebna.Priporočeno je spremljanjeneželenih učinkov, značilnih za statine. |
| Antiaritmiki | ||
| Digoksin (substrat P-gp) | Digoksin: AUCinf: ↑ 25 % Cmax: ↑ 33 %(inhibicija P-gp) | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna. Digoksin: koncentracije digoksina v serumu je trebaspremljati in jih upoštevati pri titraciji odmerka digoksina. |
| Peroralni kontraceptivi | ||
| Etinilestradiol in noretisteron (substrati CYP3A4/5) | Etinilestradiol AUCinf: ↑ 8 % Cmax: ↑ 14 % NoretisteronAUCinf: ↑ 16 % Cmax: ↑ 6 % | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna. Etinilestradiol in noretisteron: prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| Antitusiki | ||
| Dekstrometorfan (substrat CYP2D6) | Dekstrometorfan: AUCinf: ↑ 18 % Cmax: ↑ 17 %Dekstrorfan (aktivni metabolit): AUCinf: ↑ 4 %Cmax: ↓ 2 % | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna. Dekstrometorfan: prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| Benzodiazepini | ||
| Midazolam(substrat CYP3A4/5) | Peroralni midazolam: AUCinf: ↑ 103 % Cmax: ↑ 72 %(inhibicija CYP3A4) | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna. Midazolam: priporočljivo je skrbno spremljanje kliničnih znakov in simptomov terzmanjšanje odmerka, če je to potrebno. |
| Zdravilo za zdravljenje protina | ||
| Kolhicin (substrat P-gp) | Ni bilo preučevano. Koncentracije kolhicina se lahko povečajo.(inhibicija P-gp) | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna.Kolhicin ima ozekterapevtski indeks in ga je trebaspremljati in zmanjšati odmerek, če je to potrebno. |
| Naravna sredstva | ||
| Kofein(substrat CYP1A2) | Kofein: AUCinf: ↑ 4 % Cmax: ↓ 1 % | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna.Kofein: prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| Sočasno uporabljeno zdravilo po terapevtskih področjih | Vplivi na koncentracije zdravila / Geometrična srednjasprememba (%) pri AUC, Cmax (Način delovanja) | Priporočilo glede sočasne uporabe |
| Pripomočki za prenehanje kajenja | ||
| Bupropion (substrat CYP2B6) | Bupropion: AUCinf: ↓ 42 % Cmax: ↓ 31 % | Prilagoditev odmerka izavukonazola ni potrebna.Bupropion: povečanje odmerka, če je to potrebno. |
| (indukcija CYP2B6) | ||
NNRTI, nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze; P-gp, P-glikoprotein.
a) % zmanjšanja povprečne vrednosti najnižje koncentracije
b) Indinavir je bil proučen le po enkratnem odmerku 400 mg izavukonazola.
AUCinf = površina pod profili koncentracije v plazmi in časa, ekstrapoliranimi do neskončnosti; AUCtau = površina pod profili koncentracije v plazmi in časa v 24-urnem intervalu v stabilnem stanju;
Cmax = najvišja koncentracija v plazmi; Cmin,ss = najnižja koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja.
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila CRESEMBA pri nosečnicah ni.
Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Potencialno tveganje za ljudi ni znano.
Zdravila CRESEMBA se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen pri bolnicah s hudimi ali življenjsko nevarnimi glivičnimi okužbami, pri katerih je izavukonazol dovoljeno uporabljati, če pričakovane koristi odtehtajo možna tveganja za plod.
Ženske v rodni dobi
Zdravila CRESEMBA ni priporočljivo uporabljati pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.
Dojenje
Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje izavukonazola/presnovkov v mleko (glejte poglavje 5.3).
Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ni mogoče izključiti.
Med zdravljenjem z zdravilom CRESEMBA je treba prenehati z dojenjem. Plodnost
Ni podatkov o vplivu izavukonazola na plodnost pri ljudeh. Študije na živalih niso pokazale zmanjšane plodnosti pri podganjih samcih ali samicah (glejte poglavje 5.3).
Izavukonazol ima zmeren potencial, da vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolniki naj se izogibajo vožnji ali upravljanju strojev, če se pojavijo simptomi zmedenosti, zaspanosti, sinkope in/ali omotice.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki pri odraslih, povezani z zdravljenjem, so bile zvišane vrednosti biokemijskih preiskav jeter (7,9 %), navzea (7,4 %), bruhanje (5,5 %), dispneja (3,2 %), bolečine v trebuhu (2,7 %), driska (2,7 %), reakcija na mestu injiciranja (2,2 %), glavobol (2,0 %), hipokaliemija (1,7 %) in izpuščaj (1,7 %).
Neželeni učinki pri odraslih, ki so najpogosteje privedli do trajne prekinitve zdravljenja z izavukonazolom, so bili stanje zmedenosti (0,7 %), akutna odpoved ledvic (0,7 %), zvišan bilirubin v krvi (0,5 %), konvulzije (0,5 %), dispneja (0,5 %), epilepsija (0,5 %), respiratorna odpoved (0,5 %) in bruhanje (0,5 %).
Preglednica neželenih učinkov
Preglednica 4 prikazuje neželene učinke z izavukonazolom pri zdravljenju invazivnih glivičnih okužb pri odraslih, po organskem sistemu in pogostnosti.
Pogostnost neželenih učinkov je določena kot sledi: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); in občasni (≥1/1000 do <1/100); neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).
V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 4 Povzetek neželenih učinkov, razvrščenih po organskem sistemu MedDRA in po pogostnosti
| Organski sistem | Neželene reakcije na zdravilo |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Občasni | Nevtropenija; trombocitopenija^; pancitopenija; levkopenija^; anemija^ |
| Bolezni imunskega sistema | |
| Občasni | Preobčutljivost^ |
| Neznana pogostnost | Anafilaktična reakcija* |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| Pogosti | Hipokaliemija; zmanjšan apetit |
| Občasni | Hipomagneziemija; hipoglikemija; hipoalbuminemija; podhranjenost^; hiponatriemija |
| Psihiatrične motnje | |
| Pogosti | Delirij^# |
| Občasni | Depresija; insomnija^ |
| Bolezni živčevja | |
| Pogosti | Glavobol; somnolenca |
| Občasni | Konvulzije^; sinkopa; omotica; parestezije^; encefalopatija; presinkopa; periferna nevropatija; disgevzija |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| Občasni | Vrtoglavica |
| Srčne bolezni | |
| Občasni | Atrijska fibrilacija; tahikardija; bradikardija^; palpitacije; atrijska undulacija; skrajšan interval QT na elektrokardiogramu;supraventrikularna tahikardija; ventrikularne ekstrasistole; supraventrikularne ekstrasistole |
| Žilne bolezni | |
| Pogosti | Tromboflebitis^ |
| Občasni | Kolaps krvnega obtoka; hipotenzija |
| Organski sistem | Neželene reakcije na zdravilo |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Pogosti | Dispneja^; akutna respiratorna odpoved^ |
| Občasni | Bronhospazem; tahipneja; hemoptiza; epistaksa |
| Bolezni prebavil | |
| Pogosti | Bruhanje; driska; navzea; bolečine v trebuhu^ |
| Občasni | Dispepsija; zaprtje; napihnjenost trebuha |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Pogosti | Zvišane vrednosti biokemijskih preiskav jeter^# |
| Občasni | Hepatomegalija; hepatitis |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Pogosti | Izpuščaj^; srbenje |
| Občasni | Petehije; alopecija; izpuščaj zaradi zdravil; dermatitis^ |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Občasni | Bolečine v hrbtu |
| Bolezni sečil | |
| Pogosti | Ledvična odpoved |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Pogosti | Bolečina v prsnem košu^; utrujenost |
| Občasni | Periferni edemi^; splošno slabo počutje; astenija |
^ Označuje združevanje ustreznih prednostnih izrazov v en sam medicinski koncept.
* Neželeni učinek, ugotovljen v obdobju trženja.
# Glejte poglavje Opis izbranih neželenih učinkov spodaj.
Opis izbranih neželenih učinkov
Delirij vključuje reakcije stanja zmedenosti.
Zvišane vrednosti biokemijskih preiskav jeter vključujejo pojave povečane vrednosti alanin- aminotransferaze, povečane vrednosti aspartat-aminotransferaze, povečane vrednosti alkalne fosfataze, povečane vrednosti bilirubina v krvi, povečane vrednosti laktat-dehidrogenaze v krvi, povečane vrednosti gama-glutamiltransferaze, povečane vrednosti jetrnih encimov, nenormalno delovanje jeter, hiperbilirubinemijo, nenormalne rezultate preiskav delovanja jeter in povečane vrednosti transaminaz.
Učinki na laboratorijske parametre
V dvojno slepi, randomizirani, aktivno kontrolirani klinični študiji 516 bolnikov z invazivno glivično boleznijo z glivami rodu Aspergillus ali drugimi nitastimi glivami, so ob koncu zdravljenja pri 4,4 % bolnikov, ki so prejemali izavukonazol, poročali o povečani vrednosti jetrnih transaminaz (alanin- aminotransferaze ali aspartat-aminotransferaze) na več kot 3-kratnik zgornje meje normalne vrednosti (ULN - Upper Limit of Normal). Do izrazitejšega povečanja jetrnih transaminaz na več kot 10-kratnik ULN je prišlo pri 1,2 % bolnikov, ki so prejemali izavukonazol.
Pediatrična populacija
Klinično varnost izavukonazola so ocenili pri 77 pediatričnih bolnikih, ki so prejeli vsaj 1 odmerek intravenskega ali peroralnega izavukonazola. Vključeno je bilo 46 pediatričnih bolnikov, ki so prejeli enkratni odmerek izavukonazola in ki so prejeli tudi druge antimikotike za profilakso, ter 31 bolnikov z domnevno ali potrjeno invazivno aspergilozo ali zigomikozo, ki so prejemali izavukonazol kot primarno zdravljenje največ 181 dni. Na splošno je bil varnostni profil izavukonazola pri pediatrični populaciji podoben kot pri odraslih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi
Simptomi, o katerih so pogosteje poročali pri supraterapevtskih odmerkih izavukonazola (enakovredno 600 mg izavukonazola na dan), proučevanih v študiji intervala QT, kot v skupini terapevtskih odmerkov (enakovredno 200 mg izavukonazola na dan), so vključevali: glavobol, omotico, parestezije, zaspanost, motnje pozornosti, motnje okušanja, suha usta, drisko, hipestezijo, bruhanje, vročinske oblive, anksioznost, nemir, palpitacije, tahikardijo, fotofobijo in artralgijo.
Ravnanje v primeru prevelikega odmerjanja
Izavukonazol se s hemodializo ne odstrani. Ni specifičnega antidota za izavukonazol. V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti podporno zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - CRESEMBA 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: Antimikotiki za sistemsko zdravljenje, derivat triazola in tetrazola, oznaka ATC: J02AC05
Mehanizem delovanja
Izavukonazol je aktivna spojina, ki nastane po peroralni ali intravenski uporabi izavukonazonijevega sulfata (glejte poglavje 5.2).
Izavukonazol ima dokazan fungicidni učinek z zaviranjem sinteze ergosterola, ključnega sestavnega dela celične membrane gliv, z inhibicijo od citokroma P-450 odvisnega encima lanosterola 14-alfa- demetilaze, ki je odgovoren za pretvorbo lanosterola v ergosterol. To ima za posledico kopičenje prekurzorjev metiliziranega sterola in izčrpanje ergosterola v celični membrani, kar oslabi strukturo in funkcijo celične membrane gliv.
Mikrobiologija
V živalskih modelih diseminirane in pljučne aspergiloze je farmakodinamični indeks (PD), pomemben pri učinkovitosti, izpostavljenost, deljena z minimalno inhibitorno koncentracijo (MIK) (AUC/MIK). Jasne povezave med in vitro MIK in kliničnim odzivom za različne vrste (Aspergillus in Mucorales) niso uspeli dokazati.
Koncentracije izavukonazola, potrebnega za inhibicijo vrste Aspergillus in rodu/vrste reda Mucorales in vitro, so zelo spremenljive. Na splošno so koncentracije izavukonazola, potrebne za inhibicijo Mucorales, višje od tistih, potrebnih za inhibicijo večine vrste gliv Aspergillus.
Klinična učinkovitost je bila dokazana za naslednje vrste gliv Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, in A. terreus (glejte v nadaljevanju).
Mehanizem (mehanizmi) odpornosti
Zmanjšana občutljivost za triazolske antimikotike je bila povezana z mutacijami v kodiranju glivnih genov cyp51A in cyp51B za ciljno beljakovino lanosterol 14-alfa-demetilazo, ki je vključena v biosintezo ergosterola. Poročali so o zmanjšani in vitro dovzetnosti glivnih sevov za izavukonazol, prav tako pa ni mogoče izključiti navzkrižne odpornosti z vorikonazolom in drugimi triazolskimi antimikotiki.
Preglednica 5 Mejne vrednosti EUCAST
| Vrsta gliv Aspergillus | Mejna vrednost minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) (mg/l) | |
| ≤ S (občutljiva (susceptible)) | > R (odporna (resistant)) | |
| Aspergillus flavus | 1 | 2 |
| Aspergillus fumigatus | 1 | 2 |
| Aspergillus nidulans | 0,25 | 0,25 |
| Aspergillus terreus | 1 | 1 |
Trenutno ni dovolj podatkov za določitev kliničnih mejnih vrednosti za druge vrste gliv Aspergillus. Klinična učinkovitost in varnost
Zdravljenje invazivne aspergiloze
Varnost in učinkovitost izavukonazola za zdravljenje odraslih bolnikov z invazivno aspergilozo so ocenili v dvojno slepi, z učinkovino nadzorovani klinični študiji pri 516 bolnikih z invazivno glivično boleznijo zaradi gliv rodu Aspergillus ali drugih nitastih gliv. Pri populaciji z namenom zdravljenja (ITT - intent-to treat) je 258 bolnikov prejelo izavukonazol, 258 bolnikov pa je prejelo vorikonazol. Izavukonazol so dajali intravensko (odmerek, enakovreden 200 mg izavukonazola) vsakih 8 ur v prvih 48 urah, nato pa intravenski ali peroralni odmerek enkrat na dan (odmerek, enakovreden 200 mg izavukonazola). Najdaljše trajanje zdravljenja, opredeljeno v protokolu, je bilo 84 dni. Mediana trajanja zdravljenja je bila 45 dni.
Celokupni odziv ob koncu zdravljenja (EOT - end-of-treatment) pri populaciji myITT (bolniki z dokazano in verjetno invazivno aspergilozo na podlagi preiskav citologije, histologije, kulture ali galaktomanana) je v slepem načinu ocenil neodvisni odbor za pregled podatkov. Populacija myITT je obsegala 123 bolnikov, ki so prejemali izavukonazol, in 108 bolnikov, ki so prejemali vorikonazol.
Celokupni odziv pri tej populaciji je bil n = 43 (35 %) za izavukonazol in n = 42 (38,9 %) za vorikonazol. Prilagojena razlika zaradi zdravljenja (vorikonazol–izavukonazol) je bila 4,0 % (95 % interval zaupanja: -7,9; 15,9).
Smrtnost iz vseh vzrokov na 42. dan je bila pri tej populaciji 18,7 % za izavukonazol in 22,2 % za vorikonazol. Prilagojena razlika zaradi zdravljenja (izavukonazol–vorikonazol) je bila -2,7 (95 % interval zaupanja: -12,9; 7,5).
Zdravljenje zigomikoze
V nekontrolirani študiji odprtega tipa je 37 odraslih bolnikov z dokazano ali verjetno zigomikozo prejemalo izavukonazol z istim režimom odmerjanja, kot se uporablja za zdravljenje invazivne aspergiloze. Mediana trajanja zdravljenja je bila 84 dni pri celokupni populaciji bolnikov z zigomikozo in 102 dni za 21 bolnikov, ki se predhodno niso zdravili za zigomikozo. Pri bolnikih z verjetno ali dokazano zigomikozo, kot jo je opredelil neodvisni odbor za pregled podatkov (DRC - Data Review Committee), je bila umrljivost iz vseh vzrokov po 84. dnevu 43,2 % (16/37) za celotno populacijo bolnikov, 42,9 % (9/21) za bolnike z zigomikozo, ki so kot primarno zdravljenje prejemali izavukonazol, in 43,8 % (7/16) za bolnike z zigomikozo, ki so bili odporni ali intolerantni na predhodno antimikotično terapijo (predvsem na zdravljenje na osnovi amfotericina B). DRC je ocenil, da je bila celokupna uspešnost ob koncu zdravljenja 11/35 (31,4 %), pri čemer je bilo 5 bolnikov
povsem ozdravljenih in 6 deloma ozdravljenih. Stabilen odziv je bil opažen pri dodatnih 10/35 bolnikov (28,6 %). Od 9 bolnikov z zigomikozo zaradi Rhizopus spp. so se 4 bolniki ugodno odzvali na izavukonazol. Pri 5 bolnikih z zigomikozo zaradi Rhizomucor spp. ni bilo opaziti nobenega ugodnega odziva. Klinične izkušnje pri drugih vrstah so zelo omejene (Lichtheimia spp. n = 2, Cunninghamella spp. n = 1, Actinomucor elegans n = 1).
Pediatrična populacija
Klinično varnost izavukonazola so ocenili pri 77 pediatričnih bolnikih, ki so prejeli vsaj 1 odmerek intravenskega ali peroralnega izavukonazola, vključno z 31 pediatričnimi bolniki, ki so prejemali izavukonazol v klinični študiji za zdravljenje invazivne aspergiloze ali zigomikoze. Izavukonazol je bil varen in so ga bolniki pri zdravljenju invazivne aspergiloze in zigomikoze s predvidenim trajanjem zdravljenja dobro prenašali.
Izavukonazonijev sulfat je vodotopno predzdravilo, ki ga je mogoče uporabljati v obliki intravenske infuzije ali peroralno v obliki trdih kapsul. Po dajanju zdravila esteraze v plazmi izavukonazonijev sulfat hitro hidrolizirajo v aktivno spojino izavukonazol; koncentracije predzdravila v plazmi so zelo nizke in zaznavne le kratek čas po intravenskem odmerjanju.
Absorpcija
Po peroralni uporabi zdravila CRESEMBA pri zdravih odraslih preiskovancih se aktivna spojina izavukonazol absorbira in doseže največje koncentracije v plazmi (Cmax) približno 2–3 ure po enkratnem in večkratnem odmerjanju (glejte preglednico 6).
Preglednica 6 Farmakokinetični parametri v stanju ravnotežja za izavukonazol po peroralni uporabi zdravila CRESEMBA pri zdravih odraslih
| ParameterStatistika | Izavukonazol 200 mg(n = 37) | Izavukonazol 600 mg(n = 32) |
| Cmax (mg/l) | ||
| Povprečje | 7,5 | 20,0 |
| SD | 1,9 | 3,6 |
| CV % | 25,2 | 17,9 |
| tmax (h) | ||
| Mediana | 3,0 | 4,0 |
| Razpon | 2,0–4,0 | 2,0–4,0 |
| AUC (h•mg/l) | ||
| Povprečje | 121,4 | 352,8 |
| SD | 35,8 | 72,0 |
| CV % | 29,5 | 20,4 |
Kot je prikazano v preglednici 7 spodaj, absolutna biološka uporabnost izavukonazola po zaužitju enkratnega odmerka zdravila CRESEMBA znaša 98 %. Na osnovi teh ugotovitev je mogoče prehajati med intravenskim in peroralnim odmerjanjem.
Preglednica 7 Farmakokinetična primerjava peroralnega in intravenoznega odmerjanja (povprečje) pri odraslih
| Izavukonazol 400 mg,peroralno | Izavukonazol 400 mg,intravensko | |
| AUC (h•mg/l) | 189,5 | 194,0 |
| CV % | 36,5 | 37,2 |
| Razpolovna doba (v urah) | 110 | 115 |
Vpliv hrane na absorpcijo
Pri peroralni uporabi zdravila CRESEMBA, enakovredni 400 mg izavukonazola z obrokom z visoko vsebnostjo maščob se je vrednost Cmax izavukonazola zmanjšala za 9 %, vrednost AUC pa povečala za 9 %. Zdravilo CRESEMBA se lahko uporablja skupaj s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Izavukonazol se v veliki meri porazdeli, pri tem pa je povprečje porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) približno 450 l. Izavukonazol se močno veže (> 99 %) na človeške plazemske beljakovine, predvsem na albumin.
Biotransformacija
Študije in vitro / in vivo kažejo, da so v presnovo izavukonazola vključeni CYP3A4, CYP3A5 in kasneje uridin difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT).
Po enkratnem odmerku [ciano-14C] izavukonazonijevega in [piridinilmetil-14C] izavukonazonijevega sulfata pri ljudeh, je razen aktivne spojine (izavukonazola) in neaktivnega produkta cepitve prepoznanih več manj pomembnih metabolitov. Razen aktivne spojine, izavukonazola, ni bil opažen noben posamezen metabolit z vrednostjo AUC > 10 % celotnega radioaktivno označenega materiala.
Izločanje
Po peroralni uporabi radioaktivno označenega izavukonazonijevega sulfata pri zdravih osebah je bilo v blatu najdenega v povprečju 46,1 % radioaktivnega odmerka, v urinu pa 45,5 %.
Ledvično izločanje nespremenjenega izavukonazola je bilo manjše od 1 % uporabljenega odmerka.
Neaktivni produkt cepitve se izloča predvsem s presnovo in nadaljnjim ledvičnim izločanjem metabolitov.
Linearnost/nelinearnost
Študije pri zdravih osebah so pokazale, da je farmakokinetika izavukonazola sorazmerna odmerku v razponu do 600 mg na dan.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov
Pediatrični bolniki
Režime odmerjanja pri pediatričnih bolnikih so potrdili z modelom populacijske farmakokinetike (popFK), ki so ga razvili na podlagi podatkov iz 3 kliničnih študij (n = 97); te so vključevale 2 klinični študiji (n = 73), ki so ju izvedli pri pediatričnih bolnikih, starih od 1 do < 18 let, od katerih jih je 31 prejemalo izavukonazol za zdravljenje invazivne aspergiloze ali zigomikoze.
Napovedane izpostavljenosti izavukonazolu pri pediatričnih bolnikih v stanju dinamičnega ravnovesja na podlagi različnih starostnih skupin, mase, poti uporabe in odmerka, so prikazane v preglednici 8.
Preglednica 8 Vrednosti AUC (h•mg/l) izavukonazola v stanju dinamičnega ravnovesja po starostnih skupinah, masi, poti uporabe in odmerku
| Starostna skupina (leta) | Pot uporabe | Masa (kg) | Odmerek1 | AUCss (h•mg/L) |
| 1 – < 3 | intravenska | < 37 | 5,4 mg/kg | 108 (29 – 469) |
| 3 – < 6 | intravenska | < 37 | 5,4 mg/kg | 123 (27 – 513) |
| 6 – < 18 | intravenska | < 37 | 5,4 mg/kg | 138 (31 – 602) |
| 6 – < 18 | peroralna | 16 – 17 | 80 mg | 116 (31 – 539) |
| 6 – < 18 | peroralna | 18 – 24 | 120 mg | 129 (33 – 474) |
| 6 – < 18 | peroralna | 25 – 31 | 160 mg | 140 (36 – 442) |
| 6 – < 18 | peroralna | 32 – 36 | 180 mg | 137 (27 – 677) |
| 6 – < 18 | intravenska in peroralna | ≥ 37 | 200 mg | 113 (27 – 488) |
| ≥ 18 | intravenska in peroralna | ≥ 37 | 200 mg | 101 (10 – 343) |
Napovedane izpostavljenosti pri pediatričnih bolnikih, ne glede na pot uporabe in starostno skupino, so bile primerljive z izpostavljenostmi v stanju dinamičnega ravnovesja (AUCss) v klinični študiji, ki so jo izvedli pri odraslih bolnikih z okužbami, ki jih povzročajo vrste rodu Aspergillus in druge filamentozne glive (srednja vrednost AUCss = 101,2 h•mg/l s standardnim odklonom (SD) = 55,9, glejte preglednico 8).
Napovedane izpostavljenosti pri režimu odmerjanja pri pediatričnih bolnikih so bile manjše od izpostavljenosti pri odraslih, ki so prejemali večkratne dnevne supraterapevtske odmerke izavukonazola 600 mg (preglednica 6) in pri katerih je bila pojavnost neželenih učinkov večja (glejte poglavje 4.9).
Ledvična okvara
V celokupnih vrednostih Cmax in AUC izavukonazola niso opazili nobenih klinično pomembnih sprememb pri odraslih osebah z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Od 403 bolnikov, ki so prejemali izavukonazol v študiji 3. faze, je imelo 79 (20 %) bolnikov ocenjeno hitrost glomerulne filtracije (GFR) nižjo od 60 ml/min/1,73 m2. Pri bolnikih z okvaro ledvic ni potrebna prilagoditev odmerka; to vključuje bolnike s končno ledvično odpovedjo. Izavukonazola ni mogoče zlahka odstraniti z dializo (glejte poglavje 4.2).
Podatkov pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic ni na voljo (glejte poglavje 4.2).
Jetrna okvara
Po tem, ko je 32 odraslih bolnikov z blago (Child-Pugh razred A) in 32 bolnikov z zmerno jetrno insuficienco (Child-Pugh razred B) prejelo enkratni 100 mg odmerek izavukonazola (16 intravensko in 16 peroralno pri vsakem razredu Child-Pugh) se je najnižja povprečna vrednost (po metodi najmanjših kvadratov) sistemske izpostavljenosti (AUC) povečala za 64 % v skupini razreda Child-Pugh A in za 84 % v skupini razreda Child-Pugh B v primerjavi z 32 zdravimi preiskovanci enake starosti in telesne mase z normalnim delovanjem jeter. Povprečna koncentracija v plazmi (Cmax) je bila za 2 % nižja pri skupini razreda Child-Pugh A, pri skupini razreda Child-Pugh B pa za 30 % nižja. Vrednotenje populacijske farmakokinetike izavukonazola pri zdravih osebah in bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro je pokazala, da je imela populacija z blago jetrno okvaro 40 %, z zmerno jetrno okvaro pa
48 % nižje vrednosti očistka (CL) kot zdrava populacija.
Prilagoditev odmerka pri odraslih bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro ni potrebna.
Izavukonazola niso preučevali pri odraslih bolnikih s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh razred C). Uporaba pri teh bolnikih ni priporočljiva, razen če potencialne koristi odtehtajo tveganja (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Podatkov pri pediatričnih bolnikih z jetrno okvaro ni na voljo (glejte poglavje 4.2).
