TRITAZIDE 2,5 mg/12,5 mg tablete

Zdravljenje hipertenzije.

Ta kombinacija fiksnih odmerkov je indicirana pri bolnikih, ki krvnega tlaka nimajo ustrezno urejenega samo z ramiprilom ali samo s hidroklorotiazidom.

Odmerjanje

Zdravilo Tritazide je priporočljivo jemati enkrat na dan, vsak dan ob istem času, po navadi zjutraj. Zdravilo Tritazide je mogoče vzeti pred obroki, med njimi ali po njih, ker uživanje hrane ne vpliva na biološko uporabnost (glejte poglavje 5.2).

Zdravilo Tritazide je treba zaužiti s tekočino. Zdravila se ne sme zgristi ali zdrobiti.

Odrasli

Odmerek je treba prilagoditi posameznemu bolniku glede na njegove značilnosti (glejte poglavje 4.4) in urejenost krvnega tlaka. Uporaba fiksne kombinacije ramiprila in hidroklorotiazida je po navadi priporočljiva po titriranju odmerjanja z eno od posameznih sestavin.

Zdravljenje z zdravilom Tritazide je treba začeti z najmanjšim odmerkom, ki je na voljo. Če je treba, je mogoče odmerek postopoma povečevati, da se doseže ciljni krvni tlak; največji dovoljeni odmerek je 10 mg ramiprila in 25 hidroklorotiazida na dan.

Posebne populacije

Bolniki, ki dobivajo diuretike

Bolnikom, ki sočasno dobivajo diuretike, se lahko po uvedbi tega zdravila pojavi hipotenzija, zato je potrebna previdnost. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tritazide je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka diuretika ali prenehanju njegove uporabe.

Če prekinitev ni mogoča, je zdravljenje priporočljivo začeti z najmanjšim možnim odmerkom ramiprila (1,25 mg na dan) v prosti kombinaciji. Nato je priporočljivo zamenjavo izvesti z začetnim dnevnim odmerkom, ki ni večji od 2,5 mg ramiprila/12,5 mg hidroklorotiazida.

Bolniki z okvaro ledvic

Zdravilo Tritazide je zaradi hidroklorotiazida kontraindiciran pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) (glejte poglavje 4.3).

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic lahko potrebujejo manjše odmerke zdravila Tritazide. Bolniki z očistkom kreatinina med 30 in 60 ml/min smejo dobiti le najmanjši odmerek kombinacije ramiprila in hidroklorotiazida, in sicer po uporabi samega ramiprila. Največji dovoljeni odmerek je 5 mg ramiprila in 25 mg hidroklorotiazida na dan.

Bolniki z okvaro jeter

Bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter je treba zdravljenje z zdravilom Tritazide uvesti pod

natančnim zdravniškim nadzorom; največji dnevni odmerek za takšne bolnike je 2,5 mg ramiprila in 12,5 mg hidroklorotiazida.

Zdravilo Tritazide je kontraindicirano v primeru hude okvare jeter (glejte poglavje 4.3).

Starejši

Začetni odmerek mora biti manjši, nadaljnja titracija pa bolj postopna, ker obstaja večja možnost neželenih učinkov, zlasti pri zelo starih in slabotnih bolnikih.

Pediatrična populacija

Zdravilo Tritazide ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih do 18. leta starosti, ker o njegovi varnosti in učinkovitosti v tej skupini ni dovolj podatkov.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

• Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali kateri koli zaviralec ACE (angiotenzinske konvertaze), hidroklorotiazid, druge tiazidne diuretike, sulfonamide ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Anamneza angioedema (hereditarnega, idiopatičnega ali angioedema zaradi zaviralcev ACE ali AIIRA v preteklosti).

• Sočasna uporaba s sakubitrilom/valsartanom (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

• Zunajtelesna zdravljenja, ki povzročijo stik krvi z negativno nabitimi površinami (glejte poglavje 4.5).

• Pomembna obojestranska stenoza ledvičnih arterij ali stenoza ledvične arterije edine delujoče ledvice.

• 2. in 3. trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

• Dojenje (glejte poglavje 4.6).

• Huda okvara delovanja ledvic z očistkom kreatinina pod 30 ml/min pri nedializiranih bolnikih.

• Klinično pomembne elektrolitske motnje, ki se lahko poslabšajo po zdravljenju z zdravilom Tritazide (glejte poglavje 4.4).

• Hudo okvarjeno delovanje jeter.

• Hepatična encefalopatija.

• Sočasna uporaba zdravila Tritazide in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

Posebne populacije

• Nosečnost: Med nosečnostjo se ne sme uvesti zaviralcev ACE, kakršen je ramipril, ali antagonistov receptorjev angiotenzina II (AIIRA). Če nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE/AIIRA ni nujno, je treba bolnice, ki načrtujejo nosečnost, prevesti na druga

  antihipertenzivna zdravila, katerih varnostne značilnosti med nosečnostjo so ugotovljene. Zdravljenje z zaviralci ACE/AIIRA je treba prekiniti takoj po ugotovitvi nosečnosti in uvesti drugo zdravljenje, če je primerno (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

• Bolniki s posebnim tveganjem za hipotenzijo

• Bolniki z močno aktiviranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron

  Pri bolnikih z močno aktiviranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron obstaja tveganje akutnega, izrazitega padca krvnega tlaka in poslabšanja delovanja ledvic zaradi zavrtja ACE, zlasti če je

  zaviralec ACE ali sočasni diuretik uporabljen prvič ali prvič v večjem odmerku.

  Pomembno aktivacijo sistema renin-angiotenzin-aldosteron je treba pričakovati npr. pri bolniki s:

  • hudo hipertenzijo

  • dekompenziranim kongestivnim srčnim popuščanjem

  • hemodinamsko pomembno motnjo vtoka v levi prekat ali iztoka iz njega (npr. stenozo aortne ali mitralne zaklopke)

  • z enostransko stenozo ledvične arterije in drugo funkcionalno ledvico

  • s pomanjkanjem soli ali možnostjo za pomanjkanje soli (vključno z bolniki, ki dobivajo diuretike)

  • cirozo jeter in/ali ascitesom

  • velikimi operacijami ali med anestezijo z anestetiki, ki povzročijo hipotenzijo.

  Praviloma je treba pred začetkom zdravljenja odpraviti dehidracijo, hipovolemijo ali pomanjkanje soli (vendar je treba pri bolnikih s srčnim popuščanjem ukrepe za odpravo teh motenj pazljivo pretehtati v primerjavi s tveganjem za volumsko preobremenitev).

• Bolniki s tveganjem za ishemijo srca ali možganov v primeru akutne hipotenzije

  Med uvodnim obdobjem zdravljenja je potreben poseben zdravniški nadzor.

  • Primarni hiperaldosteronizem

    Kombinacija ramiprila in hidroklorotiazida ni zdravilo izbire za primarni hiperaldosteronizem. Če je kombinacija ramiprila in hidroklorotiazida uporabljena pri bolniku s primarnim

    hiperaldosteronizmom, je treba natančno kontrolirati koncentracijo kalija v plazmi.

  • Starejši

    Glejte poglavje 4.2

  • Bolniki z boleznijo jeter

Pri bolnikih z boleznijo jeter lahko elektrolitske motnje zaradi zdravljenja z diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, povzročijo hepatično encefalopatijo.

Operacije

Če je mogoče, je treba zdravljenje z zaviralci angiotenzinske konvertaze, kakršen je ramipril, prekiniti en dan pred operacijo.

Kontroliranje delovanja ledvic

Pred zdravljenjem in med njim je treba spremljati delovanje ledvic in odmerek ustrezno prilagoditi, zlasti v prvih tednih zdravljenja. Bolniki z okvaro ledvic potrebujejo posebej natančno spremljanje

(glejte poglavje 4.2). Obstaja tveganje za okvaro delovanja ledvic, zlasti pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem ali po presaditvi ledvice ali z renovaskularno boleznijo, vključno z bolniki, ki imajo hemodinamsko pomembno enostransko stenozo ledvične arterije.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z boleznijo ledvic lahko tiazidi sprožijo uremijo. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic se lahko pojavijo kumulativni učinki zdravilne učinkovine. Če se pojavi napredujoča okvara ledvic (ki se kaže z naraščanjem nebeljakovinskega dušika), je treba zdravljenje znova natančno pretehtati. V poštev pride prenehanje zdravljenja z diuretikom (glejte poglavje 4.3).

Neravnovesje elektrolitov

V ustreznih presledkih je treba občasno kontrolirati elektrolite v serumu, tako kot pri vseh bolnikih, ki dobivajo diuretike. Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko povzročijo neravnovesje tekočine ali elektrolitov (hipokaliemijo, hiponatriemijo in hipokloremično alkalozo). Med uporabo tiazidnih

diuretikov se sicer lahko pojavi hipokaliemija, vendar lahko sočasno zdravljenje z ramiprilom zmanjša z diuretiki izzvano hipokaliemijo. Tveganje za hipokaliemijo je največje pri bolnikih s cirozo jeter,

bolnikih, ki se jim pojavi hitra diureza, bolnikih, ki ne uživajo dovolj elektrolitov, in tistih, ki sočasno dobivajo kortikosteroide ali ACTH (glejte poglavje 4.5). Prvo meritev koncentracije kalija v plazmi je treba opraviti prvi teden po začetku zdravljenja. Če se izkaže, da je koncentracija kalija nizka, jo je treba korigirati.

Pojavi se lahko dilucijska hiponatriemija. Zmanjšanje koncentracije natrija je lahko uvodoma asimptomatsko, zato so nujne redne kontrole. Kontrole morajo biti pogostejše pri starejših bolnikih in bolnikih s cirozo.

Tiazidi povečajo izločanje magnezija v urinu; posledica je lahko hipomagneziemija.

Spremljanje elektrolitov: Hiperkaliemija

Pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z zaviralci ACE, vključno z zdravilom Tritazide, so zabeležili

hiperkaliemijo. Med bolniki, ki jih ogroža hiperkaliemija, so tisti z insuficienco ledvic, starejši bolniki (> 70 let), bolniki z neurejeno sladkorno boleznijo, uporabniki kalijevih soli, diuretikov, ki ohranjajo kalij, in drugih zdravil, ki zvišujejo kalij v plazmi, in bolniki z motnjami, kakršne so npr. dehidracija, akutno srčno popuščanje, metabolična acidoza. Če presodite, da je sočasna uporaba naštetih zdravil primerna, so priporočljive redne kontrole kalija v serumu (glejte poglavje 4.5).

Spremljanje elektrolitov: Hiponatriemija

Sindrom neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona (SIADH, Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone) in poznejšo hiponatriemijo so opazili pri nekaterih bolnikih, ki se zdravijo z ramiprilom. Priporočljivo je redno spremljanje vrednosti natrija v serumu pri starejših in drugih bolnikih s tveganjem za hiponatriemijo.

Hepatična encefalopatija

Pri bolnikih z boleznijo jeter lahko elektrolitske motnje zaradi zdravljenja z diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, povzročijo hepatično encefalopatijo. V primeru hepatične encefalopatije je treba zdravljenje takoj prekiniti.

Hiperkalciemija

Hidroklorotiazid stimulira reabsorpcijo kalcija v ledvicah in lahko povzroči hiperkalciemijo. Zmoti lahko preiskave delovanja obščitnic.

Angioedem

Med zdravljenjem z zaviralci ACE, vključno z ramiprilom, je bil opisan angioedem (glejte poglavje 4.8). Tveganje za angioedem (npr. otekanje zračnih poti ali jezika, z oteženim dihanjem ali brez) se lahko poveča pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki lahko povzročijo angioedem, kot so

zaviralci mTOR (tarča rapamicina pri sesalcih) (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin ali zaviralci neprilizina (NEP) (kot npr. racekadotril). Kombinacija ramiprila s sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za nastanek angioedema (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

V primeru angioedema je treba nehati uporabljati zdravilo Tritazide.

Nemudoma je treba uvesti nujno zdravljenje. Bolnika je treba opazovati vsaj 12 do 24 ur in ga odpustiti šele po popolnem izginotju simptomov.

Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci ACE, vključno z zdravilom Tritazide, je bil opisan intestinalni angioedem (glejte poglavje 4.8). Ti bolniki so imeli bolečine v trebuhu (z navzeo in bruhanjem ali brez njiju). Simptomi intestinalnega angioedema so izginili po prenehanju uporabe zaviralca ACE.

Anafilaktične reakcije med desenzibilizacijo

Med zavrtjem ACE se verjetnost in izrazitost anafilaktičnih in anafilaktoidnih reakcij na strupe žuželk in druge alergene povečata. Pred desenzibilizacijo pride v poštev prehodno prenehanje uporabe zdravila Tritazide.

Akutna toksičnost za dihala

Po uporabi hidroklorotiazida so poročali o zelo redkih hudih primerih akutne respiratorne toksičnosti, vključno s sindromom akutne dihalne stiske (ARDS - acute respiratory distress syndrome). Pljučni

edem se običajno razvije v nekaj minutah do urah po zaužitju hidroklorotiazida. Simptomi ob nastopu bolezni vključujejo dispnejo, povišano telesno temperaturo, pljučno poslabšanje in hipotenzijo. Če obstaja sum na ARDS, je treba zdravilo Tritazide ukiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.

Hidroklorotiazid se ne sme dajati bolnikom, pri katerih se je po zaužitju hidroklorotiazida že pojavil sindrom akutne dihalne stiske.

Nevtropenija/agranulocitoza

Redko so zabeležili nevtropenijo/agranulocitozo, opisana je bila tudi depresija kostnega mozga.

Priporočljivo je kontrolirati belo krvno sliko, da bi odkrili morebitno levkopenijo. Pogostejše kontrole so priporočljive v uvodnem obdobju zdravljenja, pa tudi pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, sočasno kolagensko boleznijo (npr. eritematoznim lupusom ali sklerodermo) ter pri vseh bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki lahko spremenijo krvno sliko (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Odstop žilnice, akutna miopija in glavkom z zaprtim zakotjem

Sulfonamid hidroklorotiazid lahko povzroči preobčutljivostno reakcijo, ki povzroči odstop žilnice z okvaro vidnega polja, prehodno miopijo in akutni glavkom z zaprtim zakotjem. Med simptomi so

nenadno nastalo poslabšanje ostrine vida ali bolečina v očesu; praviloma se pojavijo v nekaj urah do nekaj tednih po uvedbi zdravila. Nezdravljen akutni glavkom z zaprtim zakotjem lahko povzroči trajno izgubo vida. Primarno zdravljenje je prenehanje uporabe hidroklorotiazida, čim je mogoče. Če ostane očesni tlak neobvladan, pride v poštev takojšnje konzervativno ali kirurško zdravljenje. Med dejavniki tveganja za pojav akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem je lahko anamneza alergije na sulfonamid ali penicilin.

Etnične razlike

Zaviralci ACE angioedem pogosteje povzročijo pri bolnikih-črncih kot nečrncih.

Tako kot drugi zaviralci ACE lahko tudi ramipril manj učinkovito zniža krvni tlak pri bolnikih-črncih kot nečrncih, morda zaradi večje prevalence hipertenzije z majhno koncentracijo renina pri črni hipertenzivni populaciji.

Športniki

Hidroklorotiazid lahko povzroči pozitiven rezultat analize na protidopinškem testu.

Presnovni in endokrini učinki

Zdravljenje s tiazidi lahko poslabša toleranco za glukozo. Pri sladkornih bolnikih utegne biti potrebna prilagoditev odmerkov insulina ali peroralnih antidiabetikov. Prikrita sladkorna bolezen lahko postane med zdravljenjem s tiazidi očitna.

Med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki je opisano zvišanje koncentracije holesterola in trigliceridov. Pri določenih bolnikih, ki dobivajo tiazide, se lahko pojavi hiperurikemija ali se razvije protin.

Kašelj

Med uporabo zaviralcev ACE je opisan kašelj. Značilno je, da je ta kašelj neproduktiven, trdovraten in izgine po prekinitvi terapije. V diferencialni diagnostiki kašlja je treba upoštevati kašelj zaradi zaviralca ACE.

Drugo

Preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo tako pri bolnikih z anamnezo alergije ali bronhialne astme kot pri bolnikih brez takšne anamneze. Opisano je možno poslabšanje ali aktiviranje sistemskega eritematoznega lupusa.

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.

Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Nemelanomski kožni rak

Dve epidemiološki študiji, izvedeni na podlagi podatkov registra raka za Dansko, sta pokazali, da zaradi izpostavljenosti povečanemu kumulativnemu odmerku hidroklorotiazida obstaja povečano

tveganje za razvoj nemelanomskega kožnega raka (bazalnoceličnega karcinoma in ploščatoceličnega karcinoma). Učinki hidroklorotiazida, ki povzročajo občutljivost na svetlobo, bi lahko delovali kot potencialni mehanizem za nemelanomski kožni rak.

Bolniki, ki se zdravijo s hidroklorotiazidom, morajo biti obveščeni o tveganju za razvoj nemelanomskega kožnega raka, in treba jim je svetovati, naj si redno pregledujejo kožo in naj takoj obvestijo zdravnika, če najdejo kakršne koli na novo nastale sumljive kožne spremembe. Možna

preventivna ukrepa za zmanjševanje tveganja za nastanek kožnega raka, ki naj se svetujeta bolnikom, sta zmanjšanje izpostavljenosti sončni svetlobi in UV-žarkom ter uporaba ustrezne zaščite v primeru izpostavljenosti. Sumljive kožne spremembe je treba čim prej pregledati, po možnosti naj se opravi tudi histološki pregled biopsij. Poleg tega bi bilo morda treba ponovo premisliti o uporabi hidroklorotiazida pri bolnikih, ki so že preboleli nemelanomskega kožnega raka (glejte tudi poglavje 4.8).

Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).

Kontraindicirane kombinacije

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za nastanek angioedema (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Zdravljenje z ramiprilom se ne sme

začeti prej kot 36 ur po zaužitju zadnjega odmerka sakubitrila/valsartana. Zdravljenje s sakubitrilom/valsartanom se ne sme začeti prej kot 36 ur po zaužitju zadnjega odmerka zdravila Tritazide.

Zunajtelesna zdravljenja, med katerimi pride kri v stik z negativno nabitimi površinami, npr. dializa ali hemofiltracija z določenimi visokopretočnimi membranami (npr. poliakrilonitrilnimi membranami) in

afereza lipoproteina majhne gostote z dekstranovim sulfatom, zaradi večjega tveganja za hude anafilaktoidne reakcije (glejte poglavje 4.3). Če je takšno zdravljenje potrebno, je treba uporabiti drugačno vrsto dializne membrane ali drugo skupino antihipertenzivov.

Opozorila za uporabo

Kalijeve soli, heparin, diuretiki, ki ohranjajo kalij, in druga zdravila, ki zvišujejo kalij v plazmi, (vključno z antagonisti angiotenzina II, trimetoprimom in njegova fiksna kombinacija s sulfametoksazolom, takrolimusom, ciklosporinom): Pojavi se lahko hiperkaliemija, zato je treba natančno kontrolirati kalij v serumu.

Antihipertenzivna zdravila (npr. diuretiki) in druge snovi, ki lahko znižajo krvni tlak (npr. nitrati,

triciklični antidepresivi, anestetiki, akutno pitje alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Pričakovati je treba večje tveganje hipotenzije (glejte poglavje 4.2 za diuretike).

Vazopresorski simpatikomimetiki in druge snovi (adrenalin), ki lahko zmanjšajo antihipertenzivni

učinek ramiprila: Priporočljivo je nadziranje krvnega tlaka. Poleg tega lahko hidroklorotiazid zmanjša učinek vazopresorskih simpatikomimetikov.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatiki in druge snovi lahko spremenijo krvno sliko. Večja verjetnost hematoloških reakcij (glejte poglavje 4.4).

Soli litija: Zaviralci ACE lahko zmanjšajo izločanje litija, zato se lahko toksični učinki litija povečajo.

Koncentracijo litija je treba kontrolirati. Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov lahko poveča tveganje

za toksične učinke litija in stopnjuje že tako večje tveganje za toksične učinke litija ob zaviralcih ACE. Kombinacija ramiprila in hidroklorotiazida z litijem zato ni priporočljiva.

Antidiabetična zdravila, vključno z insulinom: Pojavi se lahko hipoglikemična reakcija. Hidroklorotiazid lahko oslabi učinek zdravil proti sladkorni bolezni. Zato je v uvodnem obdobju sočasne uporabe priporočljivo posebno natančno kontroliranje glukoze v krvi.

Nesteroidna protivnetna zdravila in acetilsalicilna kislina: Pričakovati je mogoče zmanjšanje antihipertenzivnega učinka zdravila Tritazide. Poleg tega lahko sočasno zdravljenje z zaviralci ACE in nesteroidnimi protivnetnimi zdravili poveča tveganje poslabšanja delovanja ledvic in zvišanje kalija v krvi.

Peroralni antikoagulansi: Antikoagulantni učinek se lahko zaradi sočasne uporabe hidroklorotiazida zmanjša.

Kortikosteroidi, ACTH, amfotericin B, karbenoksolon, velika količina likviricije, odvajala (v primeru dolgotrajne uporabe) ter druga zdravila, ki delujejo kaliuretično ali zmanjšujejo koncentracijo kalija v plazmi: Večje tveganje hipokaliemije.

Pripravki digitalisa, zdravilne učinkovine, ki podaljšujejo interval QT, in antiaritmiki: Proaritmični toksični učinki se lahko v primeru elektrolitskih motenj (npr. hipokaliemije, hipomagneziemije)

povečajo ali se zmanjša njihov antiaritmični učinek.

Metildopa: možna je hemoliza.

Holestiramin in drugi enteralno uporabljeni ionski izmenjevalci: Manjša absorpcija hidroklorotiazida. Sulfonamidne diuretike je treba vzeti vsaj eno uro pred temi zdravili ali od štiri do šest ur po teh zdravilih.

Mišični relaksanti kurarinske vrste: možno povečanje in podaljšanje relaksantnega učinka na mišice.

Kalcijeve soli in zdravila, ki povečujejo koncentracijo kalcija v plazmi: V primeru sočasne uporabe hidroklorotiazida je treba pričakovati povečanje koncentracija kalcija v serumu, zato je treba kalcij v serumu natančno kontrolirati.

Karbamazepin: Tveganje hiponatriemije zaradi aditivnega učinka hidroklorotiazida.

Kontrastna sredstva, ki vsebujejo jod: V primeru dehidracije zaradi diuretikov (vključno s hidroklorotiazidom) obstaja večje tveganje akutne okvare ledvic, zlasti med uporabo večje količine kontrastnih sredstev, ki vsebujejo jod.

Penicilin: Hidroklorotiazid se izloča v distalnem tubulu in zmanjša izločanje penicilina.

Kinin : Hidroklorotiazid zmanjša izločanje kinina.

Heparin: Možen je porast koncentracije kalija v serumu.

Zaviralci mTOR ali vildagliptin: Povečano tveganje za angioedem je možno pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, kot so zaviralci mTOR (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ali vildagliptin. Previdnost je potrebna na začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci neprilizina (NEP): Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE in zaviralca NEP (neprilizina) kot je racekadotril so poročali o povečanem tveganju za angioedem (glejte poglavje 4.4).

Sakubitril/valsartan: Sočasna uporaba zaviralcev ACE s sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana, saj poveča tveganje za angioedem.

Nosečnost

Zdravilo Tritazide ni priporočljivo v prvem trimesečju nosečnosti (glejte poglavje 4.4) in je kontraindicirano v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavje 4.3).

Epidemiološke ugotovitve o tveganju za teratogene učinke po izpostavljenosti zaviralcem ACE v prvem trimesečju nosečnosti niso dokončne, vendar majhnega povečanja tveganja ni mogoče

izključiti. Če nadaljnje zdravljenje z zaviralcem ACE ni povsem nujno, je treba bolnice, ki načrtujejo nosečnost, prevesti na druga antihipertenzivna zdravila, katerih varnostne značilnosti med nosečnostjo so ugotovljene. Če se izkaže, da je bolnica zanosila, je treba zdravljenje z zaviralci ACE takoj prekiniti in uvesti drugo terapijo, če je primerno.

Znano je, da zaviralci ACE/antagonisti receptorjev angiotenzina II (AIIRA) v drugem in tretjem trimesečju pri človeku delujejo toksično na plod (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela osifikacija lobanje) in novorojenčka (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte

tudi poglavje 5.3, "Predklinični podatki o varnosti"). Če od drugega trimesečja nosečnosti naprej pride do izpostavljenosti zaviralcu ACE, je priporočljivo z ultrazvokom preveriti delovanje ledvic in lobanjo. Novorojenčke mater, ki so jemale zaviralce ACE, je treba natančno nadzirati glede hipotenzije, oligurije in hiperkaliemije (glejte tudi poglavji 4.3 in 4.4).

Hidroklorotiazid lahko med dolgotrajno izpostavljenostjo v tretjem trimesečju nosečnosti povzroči feto-placentno ishemijo in tveganje za upočasnitev rasti. Poleg tega so ob izpostavljenosti blizu termina poroda poročali o redkih primerih hipoglikemije in trombocitopenije pri novorojenčkih.

Hidroklorotiazid lahko zmanjša volumen plazme in krvni pretok skozi maternico in placento.

Dojenje

Zdravilo Tritazide je kontraindicirano med obdobjem dojenja.

Ramipril in hidroklorotiazid se v materinem mleku izločata v tolikšni meri, da so med uporabo terapevtskih odmerkov ramiprila in hidroklorotiazida pri doječi ženski verjetni učinki na dojenčka. O uporabi ramiprila med obdobjem dojenja ni dovolj podatkov. Uporabiti je treba druga zdravila, katerih varnostne značilnosti med dojenjem so bolje ugotovljene. To še posebej velja pri dojenju

novorojenčkov ali nedonošenčkov. Hidroklorotiazid se pri človeku izloča v materinem mleku. Uporaba tiazidov pri doječih materah med obdobjem dojenja je bila povezana z zmanjšanjem ali celo ustavitvijo izločanja mleka. Pojavijo se lahko preobčutljivost na zdravilne učinkovine, izpeljane iz sulfonamidov, hipokaliemija in jedrni ikterus. Ker imata lahko obe zdravilni učinkovini resne neželene učinke na dojene otroke, se je treba odločiti, ali naj ženska prekine dojenje ali zdravljenje; pri tem je treba upoštevati pomen tega zdravljenja za mater.

Nekateri neželeni učinki (npr. nekateri simptomi znižanega krvnega tlaka, kot sta omotica) lahko oslabijo zmožnost koncentracije in reagiranja in so torej nevarni v okoliščinah, v katerih so te

zmožnosti posebej pomembne (npr. pri upravljanju vozil ali strojev).

To se lahko zgodi zlasti na začetku zdravljenja ali po prehodu z drugih zdravil. Več ur po prvem odmerku ali poznejših povečanjih odmerka ni priporočljivo, da bolnik vozi ali upravlja s stroji.

Povzetek varnostnega profila

Kar zadeva varnostne značilnosti, se med uporabo kombinacije ramiprila in hidroklorotiazida

pojavljajo neželeni učinki, povezani s hipotenzijo in/ali pomanjkanjem tekočine zaradi večje diureze. Zdravilna učinkovina ramipril lahko povzroči trdovraten suh kašelj, zdravilna učinkovina hidroklorotiazid pa poslabšanje presnove glukoze, lipidov in sečne kisline. Zdravilni učinkovini imata nasprotujoč si učinek na kalij v plazmi. Med resnimi neželenimi učinki so angioedem ali anafilaktična reakcija, okvara ledvic ali jeter, pankreatitis, hude kožne reakcije in nevtropenija/agranulocitoza.

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

Neželeni učinki so opredeljeni po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), ni znano (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Med simptomi prevelikega odmerjanja zaviralcev ACE so lahko čezmerna periferna vazodilatacija (z izrazito hipotenzijo, šokom), bradikardija, elektrolitske motnje, odpoved ledvic, motnje srčnega ritma, okvare zavesti, vključno s komo, cerebralne konvulzije, pareze in paralitični ileus.

Pri predisponiranih bolnikih (npr. tistih s hiperplazijo prostate) lahko preveliko odmerjanje hidroklorotiazida izzove akuten zastoj urina.

Ukrepanje

Bolnika je treba natančno nadzirati; zdravljenje mora biti simptomatsko in podporno. Med

priporočljivimi ukrepi so primarna detoksifikacija (izpiranje želodca, uporaba adsorbensov) in ukrepi za obnovitev hemodinamske stabilnosti, vključno z uporabo adrenergičnih agonistov alfa 1 ali angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni presnovek ramiprila, se s hemodializo slabo

odstrani iz splošnega obtoka.