Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za bolezni kože in podkožnega tkiva, učinkovine za

zdravljenje dermatitisa, razen kortikosteroidov Oznaka ATC: D11AH05

Mehanizem delovanja

Dupilumab je rekombinantno človeško monoklonsko protitelo IgG4, ki zavira signalizacijo z interlevkinom-4 in interlevkinom -13. Dupilumab zavira signalizacijo z IL-4 preko receptorjev tipa I (IL-4Rα/γc), signalizacijo tako z IL-4 kot z IL-13 pa preko receptorjev tipa II (IL-4Rα/IL-13Rα).

IL-4 in IL-13 sta pri človeku glavna gonilna dejavnika vnetne bolezni tipa 2, kakršne so atopijski dermatitis, astma, EoE in KSU. Blokiranje poti IL-4/IL-13 z dupilumabom bolnikom zniža številne mediatorje vnetja tipa 2.

Farmakodinamični učinki

V kliničnih preskušanjih pri atopijskem dermatitisu je zdravljenje z dupilumabom v primerjavi z izhodiščem zmanjšalo koncentracijo bioloških označevalcev imunosti tipa 2, kot npr. timusni in z aktivacijo regulirani kemokin (TARC/CCL17), celokupne IgE v serumu in za alergen specifične IgE v serumu. Med zdravljenjem z dupilumabom so pri odraslih in mladostnikih z atopijskim dermatitisom opažali znižanje laktat-dehidrogenaze (LDH), biološkega označevalca, povezanega z bolezensko aktivnostjo in izrazitostjo AD.

Pri odraslih in mladostnikih z astmo je zdravljenje z dupilumabom v primerjavi s placebom izrazito znižalo diNO ter koncentracije eotaksina-3, celokupnih IgE, alergensko specifičnih IgE, TARC in periostina v obtoku, tj. bioloških označevalcev vnetja tipa 2, ki so jih ocenjevali v kliničnih preskušanjih. Znižanja bioloških označevalcev vnetja tipa 2 so bila med shemama 200 mg vsaka dva tedna in 300 mg vsaka dva tedna primerljiva. Pri pediatričnih bolnikih (od 6. do 11. leta starosti) z astmo je zdravljenje z dupilumabom v primerjavi s placebom izrazito znižalo diNO ter koncentracije celokupnih IgE, alergensko specifičnih IgE in TARC, tj. bioloških označevalcev vnetja tipa 2, ki so jih ocenjevali v kliničnih preskušanjih. Označevalci so bili skoraj maksimalno suprimirani po 2 tednih zdravljenja, razen IgE, ki so upadali počasneje. Ti učinki so se ohranili med celotnim zdravljenjem.

Klinična učinkovitost in varnost pri atopijskem dermatitisu

Mladostniki z atopijskim dermatitisom (starost 12 do 17 let)

Učinkovitost in varnost monoterapije z dupilumabom pri mladostnikih so ocenili v multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji (AD-1526) pri 251 mladostnikih z zmernim do hudim atopijskim dermatitisom (AD), starih od 12 do 17 let, ki so imeli oceno (IGA - Investigator's Global Assessment) ≥ 3 na celotni oceni lezij AD na lestvici izrazitosti od 0 do 4, oceno prizadetosti ekcemskega predela EASI (Eczema Area and Severity Index) ≥ 16 na lestvici od 0 do 72 ter zajetost vsaj ≥ 10 % telesne površine. Primerni bolniki, vključeni v to študijo, se predhodno niso zadostno odzvali na lokalna zdravila.

Bolniki so prejeli dupilumab v obliki subkutanih (s.c.) injekcij bodisi kot: (1) začetni odmerek 400 mg dupilumaba (dve 200 mg injekciji) 1. dan in nato 200 mg vsaka dva tedna v primeru izhodiščne telesne mase < 60 kg, ali začetni odmerek 600 mg dupilumaba (dve 300 mg injekciji) 1. dan in nato 300 mg vsaka dva tedna v primeru izhodiščne telesne mase ≥ 60 kg, ali (2) začetni odmerek 600 mg dupilumaba (dve 300 mg injekciji) 1. dan in nato 300 mg vsake 4 tedne ne glede na izhodiščno telesno maso, ali (3) ujemajoč se placebo. Bolniki so smeli po raziskovalčevi presoji dobiti rešilno zdravljenje, če je bilo to potrebno za obvladanje neznosnih simptomov. Bolniki, ki so prejeli rešilno zdravljenje, so bili ocenjeni kot neodzivni.

V tej študiji je bila povprečna starost 14,5 leta, mediana telesna masa 59,4 kg, 41 % oseb je bilo ženskega spola, 62,5 % belcev, 15,1 % Azijcev in 12,0 % črncev. Izhodiščno je imelo izhodiščno oceno IGA 3 (zmeren AD) 46,2 % bolnikov in izhodiščno oceno IGA 4 (hud AD) 53,8 % bolnikov, povprečna zajetost telesne površine je bila 56,5 % in 42,4 % bolnikov je predhodno prejemalo sistemske imunosupresive. Poleg tega je bila izhodiščna povprečna ocena EASI (Eczema Area and Severity Index) 35,5, izhodiščna tedenska povprečna ocena srbenja NRS (Numerical Rating Scale) 7,6, izhodiščna povprečna ocena POEM (Patient Oriented Eczema Measure) 21,0 in izhodiščni povprečni indeks CDLQI (Children Dermatology Life Quality Index) 13,6. Skupaj je imelo 92,0 % bolnikov vsaj eno sočasno alergijsko stanje; 65,6 % jih je imelo alergijski rinitis, 53,6 % astmo in 60,8 % prehranske alergije.

Soprimarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov z IGA 0 ali 1 ("čisto" ali "skoraj čisto") izboljšanje za vsaj 2 točki in delež bolnikov z EASI-75 (izboljšanje EASI za vsaj 75 %) od izhodišča do 16. tedna.

Klinični odziv

Rezultati o učinkovitosti v študiji pri mladostnikih z atopijskim dermatitisom po 16 tednih so prikazani v preglednici 8.

^a Celotni nabor za analizo (FAS – Full Analysis Set) obsega vse randomizirane bolnike.

b Kot odzivni so bili opredeljeni preiskovanci z oceno IGA 0 ali 1 ("čisto" ali "skoraj čisto") z zmanjšanjem na

lestvici IGA 0-4 za ≥ 2 točki.

c Bolniki, ki so prejeli rešilno zdravljenje, in bolniki z manjkajočimi podatki so bili ocenjeni kot neodzivni (v skupini s placebom je bilo takšnih 58,8 % in v skupini z dupilumabom 20,7 %).

dVse vrednosti p so < 0,0001 (statistično značilno v primerjavi s placebom s prilagoditvijo na večkratne

primerjave)

enominalna vrednost p < 0,0001.

Rešilno zdravljenje (lokalne kortikosteroide, sistemske kortikosteroide ali sistemske nesteroidne imunosupresive) je potreboval večji odstotek bolnikov v skupini s placebom (58,8 %) kot v skupini z dupilumabom (20,7 %).

Hitro izboljšanje ocene srbenja NRS (opredeljeno kot izboljšanje za ≥ 4 točke že 4. teden, nominalna vrednost p < 0,001) je dosegel značilno večji delež bolnikov, randomiziranih na dupilumab, kot randomiziranih na placebo, in delež bolnikov, ki so se odzvali glede na oceno srbenja NRS, se je med obdobjem zdravljenja še naprej povečeval.

V skupini z dupilumabom so se po 16 tednih v primerjavi s placebom značilno izboljšali simptomi po navedbi bolnikov, vpliv AD na spanje in zdravstvena kakovost življenja, merjeni z ocenami POEM in CDLQI.

Dolgoročno učinkovitost dupilumaba pri mladostnikih z zmernim do hudim AD, ki so sodelovali v predhodnih kliničnih preskušanjih dupilumaba, so ocenili v odprti podaljšani študiji (AD-1434).

Podatki o učinkovitosti iz te študije kažejo, da se je klinična korist, dosežena 16. teden, ohranila do 52.

tedna.

Pediatrični bolniki (starost od 6 do 11 let)

Učinkovitost in varnost dupilumaba ob sočasni uporabi LKS so pri pediatričnih bolnikih raziskali v multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji (AD-1652) pri

367 preiskovancih s hudim atopijskim dermatitisom, starih od 6 do 11 let, opredeljenim z oceno IGA 4 (na lestvici od 0 do 4), oceno EASI ≥ 21 (na lestvici 0 do 72) in minimalno prizadetostjo ≥ 15 % telesne površine. Primerni bolniki, vključeni v to preskušanje, se predhodno niso ustrezno odzvali na lokalno zdravljenje. Vključitev je bila stratificirana glede na izhodiščno telesno maso (< 30 kg, ≥ 30 kg).

Bolniki v skupini, ki je prejemala dupilumab vsak 2. teden v kombinaciji z LKS, in so imeli izhodiščno telesno maso < 30 kg, so prejeli začetni odmerek 200 mg 1. dan in nato po 100 mg vsak 2. teden od 2. do 14. tedna, bolniki z izhodiščno telesno maso ≥ 30 kg pa so prejeli začetni odmerek 400 mg 1. dan in nato po 200 mg vsak 2. teden od 2. do 14. tedna. Bolniki v skupini, ki je prejemala

dupilumab vsak 4. teden v kombinaciji z LKS, so prejeli začetni odmerek 600 mg 1. dan in nato po

300 mg vsak 4. teden od 4. do 12. tedna, ne glede na telesno maso.

V tej študiji je bila povprečna starost 8,5 leta, mediana telesna masa 29,8 kg, 50,1 % je bilo ženskega spola, 69,2 % belcev, 16,9 % črncev in 7,6 % Azijcev. Izhodiščno je bilo povprečno prizadete 57,6 % telesne površine in 16,9 % bolnikov je predhodno prejemalo sistemske nesteroidne imunosupresive. Izhodiščna povprečna ocena EASI je bila 37,9, tedensko povprečje dnevne ocene najhujšega srbenja je bilo 7,8 (na lestvici od 0 do 10), izhodiščna povprečna ocena SCORAD 73,6, izhodiščna ocena POEM 20,9 in izhodiščna povprečna ocena CDLQI 15,1. Skupno je imelo 91,7 % preiskovancev vsaj eno sočasno alergijsko bolezen; 64,4 % jih je imelo alergijo na hrano, 62,7 % druge alergije, 60,2 % alergijski rinitis in 46,7 % astmo.

Soprimarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov z IGA 0 ali 1 ("čisto" ali "skoraj čisto") z izboljšanjem za vsaj 2 točki in delež bolnikov z EASI-75 (izboljšanje EASI za vsaj 75 %) od izhodišča do 16. tedna.

Klinični odziv

Preglednica 9 prikazuje rezultate po stratumih izhodiščne telesne mase za odobrene odmerne sheme.

a Celotni nabor za analizo (FAS) vključuje vse randomizirane bolnike.

b Kot odzivni so bili opredeljeni bolniki z IGA 0 ali 1 ("čisto" ali "skoraj čisto").

c Bolniki, ki so prejeli rešilno zdravljenje, in bolniki z manjkajočimi podatki so bili ocenjeni kot neodzivni.

d 1. dan so bolniki prejeli 600 mg dupilumaba (glejte poglavje 5.2).

e 1. dan so bolniki prejeli 400 mg dupilumaba (izhodiščna telesna masa ≥ 30 kg).

fVrednost p < 0,0001 (statistično značilno v primerjavi s placebom s prilagoditvijo na večkratne primerjave).

gNominalne vrednosti p < 0,0001.

hNominalna vrednost p = 0,0002.

Izboljšanje najmočnejšega srbenja NRS (opredeljeno kot izboljšanje za ≥ 4 točke po 4 tednih) je dosegel večji delež bolnikov, randomiziranih na dupilumab + LKS, kot randomiziranih na placebo + LKS.

V skupinah z dupilumabom so se po 16 tednih v primerjavi s placebom pomembno izboljšali simptomi po navedbi bolnikov, vpliv atopijskega dermatitisa na spanje in zdravstvena kakovost življenja (merjeno z ocenami POEM in CDLQI).

Dolgoročno učinkovitost in varnost dupilumaba v kombinaciji z LKS pri pediatričnih bolnikih z zmernim do hudim atopijskim dermatitisom, ki so sodelovali v predhodnih kliničnih preskušanjih dupilumaba v kombinaciji z LKS, so ocenili v odprti podaljšani študiji (AD-1434). Podatki o učinkovitosti iz tega preskušanja kažejo, da se je klinična korist, dosežena 16. teden, ohranila do 52. tedna. Pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali dupilumab v odmerku 300 mg vsak 4. teden v kombinaciji z LKS, so ugotovili dodatno klinično korist po povečanju na 200 mg dupilumaba vsak 2. teden v kombinaciji z LKS. Varnostni profil dupilumaba je bil med spremljanjem do 52. tedna podoben varnostnemu profilu, opaženemu 16. teden v študijah AD-1526 in AD-1652.

Pediatrični bolniki (stari od 6 mesecev do 5 let)

Učinkovitost in varnost dupilumaba + LKS pri pediatričnih bolnikih so ocenili v multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji (AD-1539) pri 162 bolnikih, starih od 6 mesecev do 5 let, z zmernim do hudim AD (populacija ZNZ), opredeljenim z oceno IGA ≥ 3 (na lestvici od 0 do 4), oceno EASI ≥ 16 (na lestvici od 0 do 72) in minimalno prizadetostjo telesne površine ≥ 10. 125 od 162 bolnikov je imelo hud AD, opredeljen z oceno IGA 4. Primerni bolniki, vključeni v to študijo, se predhodno niso zadostno odzvali na lokalna zdravila. Vključitev je bila stratificirana glede na izhodiščno telesno maso (≥ 5 do < 15 kg in ≥ 15 do < 30 kg).

Bolniki v skupini, ki je prejemala dupilumab na 4 tedne + LKS, z izhodiščno telesno maso od ≥ 5 do

< 15 kg so prejeli začetni odmerek 200 mg 1. dan in nato po 200 mg na 4 tedne od 4. do 12. tedna, bolniki z izhodiščno telesno maso od ≥ 15 do < 30 kg pa so prejeli začetni odmerek 300 mg 1. dan in nato po 300 mg na 4 tedne od 4. do 12. tedna. Bolniki so lahko prejeli rešilno zdravljenje po raziskovalčevi presoji. Bolniki, ki so prejeli rešilno zdravljenje, so bili ocenjeni kot neodzivni.

V študiji AD-1539 je bila povprečna starost 3,8 leta, mediana telesna masa 16,5 kg, 38,9 % je bilo deklic, 68,5 % belcev, 18,5 % črncev in 6,2 % Azijcev. Izhodiščno je bilo povprečno prizadete 58,4 % telesne površine in 15,5 % bolnikov je predhodno prejemalo sistemske nesteroidne imunosupresive.

Izhodiščna povprečna ocena EASI je bila 34,1, in tedensko povprečje dnevne ocene najhujšega srbenja je bilo 7,6 (na lestvici od 0 do 10). Skupno je imelo 81,4 % bolnikov vsaj eno sočasno alergijsko bolezen; 68,3 % jih je imelo alergijo na hrano, 52,8 % druge alergije, 44,1 % alergijski rinitis in

25,5 % astmo.

Te izhodiščne značilnosti bolezni so bile med populacijama z zmernim do hudim ter hudim AD

podobne.

Soprimarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov z IGA 0 ali 1 ("čisto" ali "skoraj čisto") z izboljšanjem za vsaj 2 točki in delež bolnikov z EASI-75 (izboljšanje EASI za vsaj 75 %) od izhodišča do 16. tedna. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov z IGA 0 (čisto) ali 1 (skoraj čisto) po 16 tednih.

Klinični odziv

Rezultate učinkovitosti za AD-1539 po 16 tednih prikazuje preglednica 10.

^aCelotni nabor za analizo (FAS – Full Analysis Set) obsega vse randomizirane bolnike.

bKot odzivni so bili opredeljeni bolniki z IGA 0 ali 1 ("čisto" ali "skoraj čisto").

cBolniki, ki so prejeli rešilno zdravljenje (62 % v skupini s placebom in 19 % v skupini z dupilumabom), in bolniki z manjkajočimi podatki so bili ocenjeni kot neodzivni.

^dPrvi dan so bolniki prejeli 200 mg (od 5 do < 15 kg) ali 300 mg (od 15 do < 30 kg) dupilumaba. ^eVrednosti p < 0,0001,^fnominalna vrednost p < 0,05, ^gnominalna vrednost p < 0,0001, ^hnominalna vrednost p < 0,005, ⁱnominalna vrednost p < 0,001.

*Izid po navedbi skrbnika.

Hitro izboljšanje ocene NRS najhujšega praskanja/srbenja (opredeljeno kot izboljšanje za ≥ 4 točke že 3. teden, nominalna vrednost p < 0,005) je dosegel značilno večji delež bolnikov, randomiziranih na dupilumab + LKS, kot randomiziranih na placebo + LKS; delež bolnikov, ki so se odzvali glede na oceno NRS najhujšega praskanja/srbenja, se je med obdobjem zdravljenja še naprej povečeval.

V tej študiji je dupilumab značilno izboljšal zdravstveno kakovost življenja, merjeno s CDLQI (pri 85 bolnikih, starih od 4 do 5 let) in z IDQOL (pri 77 bolnikih, starih od 6 mesecev do 3 leta). V populaciji ZNZ je bila povprečna sprememba (po mNK) CDLQI in IDQOL od izhodišča do 16. tedna

v skupini z dupilumabom + LKS (-10,0 in -10,9) večja kot v skupini s placebom + LKS (-2,5 in -2,0)

(p < 0,0001). Podobna izboljšanja CDLQI in IDQOL so ugotovili v populaciji s hudim AD.

Dolgoročno učinkovitost in varnost dupilumaba + LKS pri pediatričnih bolnikih z zmernim do hudim atopijskim dermatitisom, ki so sodelovali v predhodnih kliničnih preskušanjih dupilumaba + LKS, so ocenili v odprti podaljšani študiji (AD-1434). Podatki o učinkovitosti iz tega preskušanja kažejo, da se je klinična korist, dosežena 16. teden, ohranila do 52. tedna. Varnostni profil dupilumaba je bil pri bolnikih, ki so jih spremljali do 52. tedna, podoben varnostnemu profilu, opaženemu 16. teden v študiji AD-1539.

Atopijski dermatitis dlani in stopal (odrasli in mladostniki)

Učinkovitost in varnost dupilumaba so ocenili v 16-tedenskem multicentričnem, randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju z vzporednimi skupinami (AD-1924) pri 133 odraslih in pediatričnih bolnikih v starosti od 12 do 17 let z zmernim do hudim atopijskim

dermatitisom dlani in stopal. Ta je bil opredeljen z oceno IGA (dlani in stopal) ≥ 3 (na lestvici od 0 do 4) in oceno na numerični lestvici (NRS – Numeric Rating Scale) najmočnejšega srbenja za najmočnejše srbenje dlani in stopal ≥ 4 (na lestvici od 0 do 10). Primerni bolniki se predhodno niso ustrezno odzvali ali niso prenesli zdravljenja dermatitisa dlani in stopal z lokalnimi zdravili za AD.

V AD-1924 je bilo 38 % bolnikov moških, 80 % belcev, 72 % preiskovancev je imelo izhodiščno oceno IGA (dlani in stopal) 3 (zmeren atopijski dermatitis dlani in stopal) in 28 % bolnikov je imelo izhodiščno oceno IGA (dlani in stopal) 4 (hud atopijski dermatitis dlani in stopal). Izhodiščna tedenska povprečena ocena NRS najmočnejšega srbenja dlani in stopal je bila 7,1.

Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov z oceno IGA dlani in stopal 0 (čisto) ali 1 (skoraj čisto) po 16 tednih. Ključni sekundarni opazovani dogodek je bilo zmanjšanje srbenja, merjeno na NRS najmočnejšega srbenja (izboljšanje za ≥ 4 točke). Drugi izidi po navedbi bolnikov so vključevali ocene NRS kožne bolečine dlani in stopal (0-10), NRS kakovosti spanja (0-10), kakovosti življenja po vprašalniku o ekcemu dlani (QoLHEQ) (0-117) in delovne storilnosti in prizadetosti (WPAI) (0-100

%).

Delež bolnikov z oceno IGA (dlani in stopal) od 0 do 1 je bil po 16 tednih z dupilumabom 40,3 % in s placebom 16,7 % (razlika med zdravljenjema 23,6, 95 % IZ: 8,84, 38,42). Delež bolnikov z izboljšanjem (zmanjšanjem) tedenske povprečene ocena NRS najmočnejšega srbenja dlani in stopal za

≥ 4 je bil po 16 tednih z dupilumabom 52,2 % in s placebom 13,6 % (razlika med zdravljenjema 38,6, 95 % IZ: 24,06, 53,15).

V skupini z dupilumabom je bilo po 16 tednih v primerjavi z izhodiščem doseženo večje izboljšanje ocene NRS kožnih bolečin dlani in stopal, ocene NRS kakovosti spanja, ocene QoLHEQ ter celotne delovne prizadetosti in prizadetosti rutinske dejavnosti WPAI kot s placebom (povprečna sprememba po mNK z dupilumabom v primerjavi s placebom: -4,66 v prim. z -1,93 [p < 0,0001], 0,88 v prim.

z -0,00 [p < 0,05], -40,28 v prim. z -16,18 [p < 0,0001], -38,57 % v prim. z -22,83 % [nominalna vrednost p < 0,001] ter -36,39 % v prim. z -21,26 % [nominalna vrednost p < 0,001]).

Odrasli z atopijskim dermatitisom

Za klinične podatke o odraslih z atopijskim dermatitisom glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za

300 mg dupilumaba.

Klinična učinkovitost in varnost pri astmi

Program razvoja pri astmi je obsegal tri randomizirane, dvojno slepe, s placebom kontrolirane multicentrične študije vzporednih skupin (DRI12544, QUEST in VENTURE). Zdravljenje v teh študijah je trajalo od 24 do 52 tednov in je skupaj zajelo 2.888 bolnikov (starih 12 let ali več).

Bolniki so bili vključeni, ne da bi bila zahtevana najmanjša izhodiščna raven eozinofilcev v krvi ali drugih bioloških označevalcev vnetja tipa 2 (npr. diNO ali IgE). Smernice za zdravljenje astme opredeljujejo vnetje tipa 2 kot eozinofilijo ≥ 150 celic/µl in/ali diNO ≥ 20 ppb. V študijah DRI12544 in QUEST so vnaprej določene analize podskupin obsegale eozinofilce v krvi ≥ 150 in ≥ 300 celic/ µl ter diNO ≥ 25 in ≥ 50 ppb.

DRI12544 je bila 24-tedenska študija razpona odmerkov, ki je zajela 776 bolnikov (starih 18 let ali več). Dupilumab so v primerjavi s placebom ocenili pri odraslih bolnikih z zmerno do hudo astmo, ki so prejemali srednje velik ali velik odmerek inhalacijskega kortikosteroida in dolgodelujoč agonist beta. Primarni opazovani dogodek je bila sprememba FEV1 (l) od izhodišča do 12. tedna. Določena je bila tudi letna stopnja hudih poslabšanj astme med 24-tedenskim, s placebom nadzorovanim zdravljenjem. Rezultate so ovrednotili v celotni populaciji (ki ni bila omejena z najmanjšo izhodiščno vrednostjo eozinofilcev ali drugih bioloških označevalcev vnetja tipa 2) in v podskupinah glede na izhodiščno število eozinofilcev v krvi .

Študija QUEST je bila 52-tedenska potrditvena študija, ki je zajela 1.902 bolnikov (v starosti 12 let ali več). Dupilumab so v primerjavi s placebom ocenili pri 107 mladostnikih in 1.795 odraslih s persistentno astmo, ki so prejemali srednje velik ali velik odmerek inhalacijskega kortikosteroida (IKS) še eno zdravilo za obvladovanje. V tem preskušanju so lahko sodelovali tudi bolniki, ki so potrebovali še tretje zdravilo za obvladovanje.

Primarna opazovana dogodka sta bila letni delež hudih poslabšanj med 52-tedenskim s placebom kontroliranim obdobjem in sprememba FEV1 pred bronhodilatatorjem po 12 tednih v primerjavi z izhodiščem v celotni populaciji (ki ni bila omejena z najmanjšo izhodiščno ravnjo eozinofilcev ali drugih bioloških označevalcev tipa 2) in v podskupinah glede na izhodiščno število eozinofilcev v krvi in diNO.

Študija VENTURE je bila 24-tedenska študija zmanjševanje peroralnih kortikosteroidov pri 210 bolnikih z astmo (brez omejitev glede izhodiščne ravni bioloških označevalcev tipa 2), ki so morali dnevno uporabljati peroralne kortikosteroide poleg redne uporabe velikega odmerka inhalacijskih kortikosteroidov in še dodatnega zdravila za obvladovanje. Odmerek peroralnega kortikosteroida je bil med obdobjem presejanja optimiziran. Bolniki so med študijo še naprej uporabljali svoje siceršnje zdravilo za astmo, toda odmerek PKS so jim med obdobjem zmanjševanja PKS (od 4. do 20. tedna) zmanjševali na 4 tedne, dokler je ostajala astma urejena. Primarni opazovani dogodek je bil odstotek zmanjšanja odmerka peroralnega kortikosteroida, ocenjen v celotni populaciji na podlagi primerjave odmerka peroralnega kortikosteroida od 20. do 24. tedna, ki je ohranjal urejenost astme, s predhodno (izhodiščno) optimiziranim odmerkom peroralnega kortikosteroida.

Demografske in izhodiščne značilnosti vseh treh študij so prikazane spodaj v preglednici 11.

IKS = inhalacijski kortikosteroid, FEV1 = forsirani ekspiracijski volumen v 1 sekundi, ACQ5 = vprašalnik Asthma Control Questionnaire-5, AQLQ = vprašalnik Asthma Quality of Life Questionnaire, AD = atopijski dermatitis, NP = nosna polipoza, AR = alergijski rinitis, diNO = delež izdihanega dušikovega oksida; EOS = eozinofilci v krvi

a Populacija v preskušanjih dupilumaba pri astmi je obsegala bolnike na srednjem in velikem odmerku IKS.

Srednji odmerek IKS je bil opredeljen kot enak 500 µg flutikazona ali enakovredno na dan.

Poslabšanja

V celotni populaciji se je delež hudih poslabšanj astme pri preiskovancih v študiji DRI12544 in QUEST, ki so prejemali ali 200 mg ali 300 mg dupilumaba vsak drugi teden, značilno zmanjšal v primerjavi s placebom. Večje zmanjšanje poslabšanj je bilo pri preiskovancih, ki so imeli višje izhodiščne ravni vnetnih bioloških označevalcev kot so eozinofilci v krvi ali diNO (preglednica 12 in preglednica 13).

ap-vrednost = 0,0003, bp-vrednost = 0,0001, cp-vrednost = 0,0116, dp-vrednost = 0,0024, ep-vrednost <0,0001 (vse statistično značilno v primerjavi s placebom s prilagoditvijo na večkratne primerjave); fnominalna vrednost p < 0,0001.

anominalna p -vrednost <0,0001

V združeni analizi študij DRI12544 in QUEST so se ob aplikaciji 200 mg oziroma 300 mg dupilumaba vsak drugi teden hospitalizacije in/ali obiski urgence zaradi hudih poslabšanj zmanjšali za 25,5 % oziroma 46,9 %.

Delovanje pljuč

Klinično pomembna povišanja FEV1 (FEV1 - Forced expiratory volume in 1 second) pred bronhodilatatorjem so bila opažena po 12. tednih v študijah DRI12544 in QUEST. Pri bolnikih s

povišanimi izhodiščnimi vrednostmi bioloških označevalcev vnetja tipa 2 kot so eozinofilci ali diNO v krvi, (preglednica 14 in preglednica 15), je prišlo do večjega izboljšanja vrednosti FEV1.

Značilna izboljšanja FEV1 so opažali že v 2. tednu po prvem odmerku dupilumaba, tako z jakostjo 200

mg kot 300 mg, in so se ohranila do 24. tedna (DRI12544) in 52. tedna v QUEST (glejte sliko 1).

Slika 1: Povprečna sprememba FEV1 pred bronhodilatatorjem (l) od izhodišča skozi čas (izhodiščni eozinofilci ≥ 150 in ≥ 300 celic/µl in diNO≥25 ppb ) v študiji QUEST

ap-vrednost <0,0001, bp-vrednost = 0,0004, cp-vrednost = 0,0008, dp-vrednost = 0,0063, ep-vrednost <0,0001 (vse

statistično značilno v primerjavi s placebom s prilagoditvijo na večkratne primerjave);

fnominalna vrednost p < 0,0001.

Preglednica 15: Povprečna sprememba FEV1 pred bronhodilatatorjem po 12. in po 52. tednih v primerjavi z izhodiščem glede na podskupini izhodiščnega diNO v študiji QUEST

anominalna p-vrednost < 0,0001

Kakovost življenja/izidi po navedbi bolnikov pri astmi

Deleže odziva vnaprej določenih opazovanih dogod kov ACQ-5 in AQLQ(S) so analizirali po 24 tednih (DRI12544 in VENTURE) oziroma 52 tednih (QUEST, preglednica 16). Delež odziva je bil opredeljen kot izboljšanje ocene za 0,5 ali več (lestvica od 0 do 6 pri ACQ-5 in od 1 do 7 pri AQLQ(S)). Izboljšanja ACQ-5 in AQLQ(S) so opazili že po 2 tednih in so se ohranila 24 tednov v študiji DRI12544 in 52 tednov v študiji QUEST. Podobne rezultate so opažali v študiji VENTURE.

Študija zmanjševanja peroralnih kortikosteroidov (VENTURE)

Študija VENTURE je ovrednotila učinek dupilumaba na zmanjšanje uporabe vzdrževalnih peroralnih kortikosteroidov (PKS). Izhodiščne značilnosti so prikazane v Preglednici 9. Vsi bolniki so prejemali peroralne kortikosteroide najmanj 6 mesecev pred začetkom študije. Povprečna izhodiščna uporaba peroralnega kortikosteroida je bila v skupini s placebom 11,75 mg in v skupini z dupilumabom 10,75 mg.

V tem 24-tedenskem preskušanju je bilo poslabšanj astme (opredeljenih kot prehodno povečanje odmerka peroralnega kortikosteroida za vsaj 3 dni) za 59% manj med preiskovanci, ki so prejemali dupilumab, kot med tistimi, ki so prejemali placebo (letni delež 0,65 med prvimi in 1,60 med drugimi, razmerje deležev 0,41 [95 % IZ 0,26, 0,63]), izboljšanje FEV1 pred bronhodilatatorjem v primerjavi z izhodiščem pa je bilo po 24 tednih večje med preiskovanci, ki so prejemali dupilumab, kot med tistimi, ki so prejemali placebo (povprečna sprememba po mNK za dupilumab v primerjavi s placebom 0,22 l [95 % IZ: 0,09 do 0,34 l]). Učinki na delovanje pljuč, peroralni steroid in zmanjšanje poslabšanj so bili podobni ne glede na izhodiščno raven bioloških označevalcev vnetja tipa 2 (npr. eozinofilcev v krvi, diNO). ACQ-5 in AQLQ(S) so ocenjevali tudi v študiji VENTURE in ugotovili podobna izboljšanja kot v študiji QUEST.

Rezultati primarnega in sekundarnih opazovanih dogodkov v študiji VENTURE so prikazani v preglednici 17.

aOcene modela z logistično regresijo. bnominalna p vrednost <0,0001 cnominalna p vrednost=0,0001 dnominalna p vrednost=0,0002

Dolgoročno podaljšana študija (TRAVERSE)

Dolgoročno varnost dupilumaba so ocenili v odprti podaljšani študiji (TRAVERSE) pri 2.193 odraslih in 89 mladostnikih z zmerno do hudo astmo, ki so sodelovali v predhodnih kliničnih preskušanjih dupilumaba (DRI12544, QUEST in VENTURE) (glejte poglavje 4.8). Učinkovitost merjena kot sekundarni opazovani dogodek, je bila podobna rezultatom pridobljenim v ključnih preskušanjih in se je ohranila do 96 tednov. Pri odraslih z astmo, odvisno od peroralnih kortikosteroidov, so do 96 tednov ugotavljali trajno zmanjšanje poslabšanj in ohranitev izboljšanja pljučne funkcije, kljub nadaljnjemu zmanjševanju odmerka peroralnega kortikosteroida ali prenehanju njegove uporabe.

Pediatrična študija (od 6. do 11. leta starosti; VOYAGE)

Učinkovitost in varnost dupilumaba pri pediatričnih bolnikih so ocenili v 52-tedenski multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji (VOYAGE) pri 408 bolnikih od 6. do

1. leta starosti z zmerno do hudo astmo, ki so uporabljali srednje do velike odmerke IKS ter eno zdravilo za obvladovanje ali pa samo velik odmerek IKS. Bolnike so randomizirali ali na dupilumab (N = 273) ali na ujemajoč se placebo (N = 135) vsak drugi teden na podlagi telesne mase ≤ 30 kg oziroma > 30 kg. Učinkovitost so ocenili v populaciji z vnetjem tipa 2, opredeljenim kot število eozinofilcev v krvi ≥ 150 celic/µl ali diNO ≥ 20 ppb.

   Primarni opazovani dogodek je bil letni delež hudih poslabšanj med 52-tedenskim s placebom nadzorovanim obdobjem, glavni sekundarni opazovani dogodek pa sprememba odstotka predvidenega FEV1 pred bronhodilatatorjem od izhodišča do 12. tedna. Med dodatnimi sekundarnimi opazovanimi dogodki so bili povprečna sprememba od izhodišča in deleži odziva, ocenjeno z ACQ-7-IA in PAQLQ(S)-IA.

   Demografske in izhodiščne značilnosti v študiji VOYAGE so prikazane v preglednici 18, spodaj.

   Preglednica 18. Demografske in izhodiščne značilnosti v študiji VOYAGE

   Parameter	EOK ≥ 150celic/µl ali diNO≥ 20 ppb(N = 350)	EOK≥ 300 celic//µl(N = 259)
   Povprečna starost (leta) (std. odklon)	8,9 (1,6)	9,0 (1,6)

   % žensk	34,3	32,8
   % belcev	88,6	87,3
   Povprečna telesna masa (kg)	36,09	35,94
   Povprečno število poslabšanj v prejšnjem letu (± std. odklon)	2,47 (2,30)	2,64 (2,58)
   Odmerek IKS (%) SrednjiVisok	55,743,4	54,444,4
   Izhodiščni FEV1 pred odmerkom (l)(± std. odklon)	1,49 (0,41)	1,47 (0,42)
   Povprečni odstotek predvidenega FEV1 (%)(± std. odklon)	77,89 (14,40)	76,85 (14,78)
   Povprečni odstotek reverzibilnosti(± std. odklon)	27,79 (19,34)	22,59 (20,78)
   Povprečna ocena ACQ-7-IA (± std. odklon)	2,14 (0,72)	2,16 (0,75)
   Povprečna ocena PAQLQ(S)-IA (± std. odklon)	4,94 (1,10)	4,93 (1,12)
   Zdravstvena anamneza atopije, % v celoti (AD %, AR %)	94(38,9; 82,6)	96,5(44,4; 85,7)
   Mediani celotni IgE i.e./ml (± std. odklon)	905,52 (1140,41)	1077,00 (1230,83)
   Povprečni diNO ppb (± std. odklon)	30,71 (24,42)	33,50 (25,11)
   % bolnikov z diNO ≥ 20 ppb	58	64,1
   Povprečno izhodiščno število eozinofilcev (± std. odklon) celic/µl	570 (380)	710 (360)
   % bolnikov z EOK≥ 150 celic/µl≥ 300 celic/µl	94,674	0100

   IKS = inhalacijski kortikosteroid, FEV1 = forsirani ekspiracijski volumen v 1 sekundi, ACQ7-IA = vprašalnik Asthma Control Questionnaire-7 za uporabo spraševalca, PAQLQ(S)-IA = vprašalnik Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities za uporabo spraševalca, AD = atopijski dermatitis, AR = alergijski rinitis, EOK = eozinofilci v krvi, diNO = delež izdihanega dušikovega oksida.

   Dupilumab je med 52-tedenskim obdobjem zdravljenja v primerjavi s placebom značilno zmanjšal letni delež poslabšanj hude astme v populaciji z vnetjem tipa 2 in populaciji, opredeljeni z izhodiščnim številom eozinofilcev v krvi ≥ 300 celic/µl ali izhodiščnim diNO ≥ 20 ppb. 12. teden so opažali klinično pomembna izboljšanja odstotka predvidenega FEV1 pred bronhodilatatorjem. 24. teden so opažali tudi izboljšanje ACQ-7-IA in PAQLQ(S)-IA, ki se je ohranilo po 52 tednih. 24. teden so opažali večja deleža odziva po ocenah ACQ-7-IA in PAQLQ(S)-IA kot s placebom. Rezultati o učinkovitosti v študiji VOYAGE so prikazani v preglednici 19.

   V populaciji z vnetjem tipa 2 je bila povprečna sprememba (po mNK) FEV1 pred bronhodilatatorjem

2. teden v primerjavi z izhodiščem v skupini z dupilumabom 0,22 l in v skupini s placebom 0,12 l; povprečna sprememba po mNK v primerjavi s placebom je bila 0,10 l (95 % IZ: 0,04, 0,16). Učinek

zdravljenja se je med 52-tedenskim obdobjem ohranil in povprečna razlika (po mNK) v primerjavi s

placebom je bila 52. teden 0,17 l (95 % IZ: 0,09, 0,24).

V populaciji, opredeljeni z izhodiščnim številom eozinofilcev v krvi ≥ 300 celic/µl, je bila povprečna sprememba (po mNK) FEV1 pred bronhodilatatorjem 12. teden v primerjavi z izhodiščem v skupini z dupilumabom 0,22 l in v skupini s placebom 0,12 l; povprečna sprememba (po mNK) v primerjavi s placebom je bila 0,10 l (95 % IZ: 0,03, 0,17). Učinek zdravljenja se je med 52-tedenskim obdobjem ohranil in povprečna razlika po mNK v primerjavi s placebom je bila 52. teden 0,17 l (95 % IZ: 0,09, 0,26).

V obeh populacijah za primarno učinkovitost sta se FEF25-75% in FEV1/FVC hitro izboljšala (pojav razlike je bil opažen že 2. teden) in izboljšanje se je ohranilo med 52-tedenskim obdobjem zdravljenja (glejte preglednico 19).

Preglednica 19: Delež hudih poslabšanj, povprečna sprememba FEV1 in sprememba deležev odziva po

^aDelež odziva je bil opredeljen kot izboljšanje ocene za 0,5 ali več (lestvica od 0 do 6 pri ACQ-7-IA in od 1 do 7 pri PAQLQ(S)). ^bVrednost p < 0,0001, ^cvrednost p < 0,001, ^dvrednost p < 0,01 (vse statistično značilno v primerjavi s placebom s prilagoditvijo na večkratne primerjave), ^enominalna vrednost p < 0,0001, ^fnominalna vrednost p

< 0,01, ^gnominalna vrednost p < 0,05.

Značilna izboljšanja v odstotku predvidenega FEV1 so opazili že po 2 tednih in so se ohranila do

52. tedna študije VOYAGE.

Izboljšanje odstotka predvidenega FEV1 skozi čas v študiji VOYAGE je prikazano na sliki 2.

Slika 2: Povprečna sprememba odstotka predvidenega FEV1 (l) pred bronhodilatatorjem od izhodišča skozi čas v študiji VOYAGE (izhodiščno število eozinofilcev v krvi ≥ 150 celic/µl ali diNO ≥ 20 ppb, izhodiščni eozinofilci ≥ 300 celic/µl in izhodiščni diNO ≥ 20 ppb)

V študiji VOYAGE se je povprečno letno celotno število ciklov zdravljenja s sistemskimi kortikosteroidi zaradi astme v populaciji z vnetjem tipa 2 v primerjavi s placebom zmanjšalo za 59,3 % (0,350 [95 % IZ: 0,256, 0,477] v primerjavi z 0,860 [95 % IZ: 0,616, 1,200]). V populaciji z izhodiščnim številom eozinofilcev ≥ 300 celic/µl se je povprečno letno celotno število ciklov zdravljenja s sistemskimi kortikosteroidi zaradi astme v primerjavi s placebom zmanjšalo za 66,0 % (0,274 [95 % IZ: 0,188; 0,399] v primerjavi z 0,806 [95 % IZ: 0,563; 1,154]).

Dupilumab je 52. teden izboljšal celotno zdravstveno stanje, merjeno z lestvico EQ-VAS (European Quality of Life 5-Dimension Youth Visual Analog Scale), tako v populaciji z vnetjem tipa 2 kot v populaciji z izhodiščnim številom eozinofilcev ≥ 300 celic/µl µl; povprečna razlika po mNK v primerjavi s placebom je bila 4,73 (95 % IZ: 1,18; 8,28) v prvi in 3,38 (95 % IZ: -0,66; 7,43) v drugi.

Dupilumab je 52. teden zmanjšal vpliv astme pediatričnega bolnika na kakovost življenja skrbnika, merjeno z vprašalnikom PACQLQ (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire) tako v populaciji z vnetjem tipa 2 kot v populaciji z izhodiščnim številom eozinofilcev ≥ 300 celic/µl; povprečna razlika po mNK v primerjavi s placebom je bila 0,47 (95 % IZ: 0,22; 0,72) v prvi in 0,50 (95 % IZ: 0,21; 0,79) v drugi.

Dolgoročna podaljšana študija (EXCURSION)

Učinkovitost dupilumaba, merjeno kot sekundarni opazovani dogodek, so ocenili pri 365 pediatričnih bolnikih z astmo (starih od 6 do 11 let) v dolgoročni podaljšani študiji (EXCURSION). Ugotovili so trajno zmanjšanje števila poslabšanj, ki so zahtevala sprejem v bolnišnico in/ali obiske ambulante nujne medicinske pomoči, zmanjšala se je tudi izpostavljenost sistemskim peroralnim kortikosteroidom. Trajno izboljšanje pljučne funkcije so opažali pri več parametrih, vključno z odstotkom predvidenega FEV1, odstotkom predvidenega FVC, razmerjem FEV1/FVC in odstotkom predvidenega FEF 25-75 %. Poleg tega je 75 % bolnikov do konca študije EXCURSION doseglo in/ali ohranilo normalno pljučno funkcijo z odstotkom predvidenega FEV1 pred bronhodilatatorjem > 80 %. Učinkovitost se je ohranila v kumulativnem trajanju zdravljenja do 104 tedne (študiji VOYAGE in EXCURSION).

Klinična učinkovitost in varnost pri eozinofilnem ezofagitisu (EoE)

Pediatrični bolniki v starosti od 1 do 11 let z EoE

Učinkovitost in varnost dupilumaba pri pediatričnih bolnikih starih od 1 do 11 let z EoE so ocenili v dvodelni 52 tedenski študiji (EoE KIDS del A in del B). Vsi zajeti bolniki so morali imeti predhodno neuspešno običajno farmakoterapijo (zaviralci protonske črpalke), 77,5 % jih je pred vključitvijo prejemalo drugo običajno farmakoterapijo (peroralne lokalne kortikosteroide) in 53,5 % bolnikov s peroralnimi lokalnimi kortikosteroidi ni bilo ustrezno urejenih, teh zdravil niso prenašali ali so bila pri

njih kontraindicirana. Primerni bolniki so imeli ≥ 15 intraepitelijskih eozinofilcev na polje velike povečave (eos/hpf – eosinophils per high-power field) kljub ciklu zdravljenja z zaviralcem protonske črpalke (PPI) pred ali med obdobjem presejanja in anamnezo znakov in simptomov EoE. Del A je bilo 16-tedensko, randomizirano, dvojno slepo, multicentrično, s placebom nadzorovano preskušanje vzporednih skupin. Del B je bilo obdobje podaljšanja z aktivnim zdravljenjem, v katerem so sheme zdravljenja z dupilumabom ocenjevali dodatnih 36 tednov.

V delu A so ocenjevali dupilumab v primerjavi s placebom ob uporabi odmernih shem, ki so temeljile na telesni masi (≥ 5 do < 15 kg (100 mg vsak 2. teden), ≥ 15 do < 30 kg (200 mg vsak 2. teden) in ≥ 30 do < 60 kg (300 mg vsak 2. teden). Priporočena odmerna shema za dupilumab za pediatrične bolnike v starosti od 1 do 11 let in s telesno maso ≥ 40 kg (300 mg vsak teden) je bila izbrana na podlagi simulacij s populacijskim farmakokinetičnim modelom, da bi izpostavljenost ustrezala tisti pri odraslih in pediatričnih bolnikih v starosti od 12 do 17 let z EoE, ki so prejemali 300 mg vsak teden in pri katerih je bilo to zdravljenje histološko in simptomatsko učinkovito [glejte poglavji 5.1 in 5.2].

V del A je bilo skupno zajetih 71 bolnikov. Povprečna starost je bila 7 let (razpon od 1 do 11 let), mediana telesna masa je bila 24,8 kg, 74,6 % je bilo dečkov, 87,3 % je bilo belcev, 9,9 % črncev in 1,4 % Azijcev. Skupno 55 bolnikov iz dela A je nadaljevalo v delu B.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v delu A je bil delež bolnikov, ki so po 16 tednih dosegli

histološko remisijo, opredeljeno kot največje število ezofagealnih intraepitelijskih eozinofilcev

≤ 6 eos/hpf. Sekundarni opazovani dogodki so vključevali delež bolnikov, ki so dosegli največje število ezofagealnih intraepitelijskih eozinofilcev < 15 eos/hpf ter so imeli v primerjavi z izhodiščem spremembo naslednjih vrednosti: največjega števila ezofagealnih intraepitelijskih eozinofilcev (eos/hpf), absolutne spremembe ocene povprečne stopnje na podlagi sistema histološkega ocenjevanja (EoEHSS), absolutne spremembe povprečne ocene stadija na podlagi EoEHSS in absolutne spremembe endoskopske referenčne ocene EoE (EoE-EREFS). Vpliv znakov EoE so merili z uporabo izidov po navedbi opazovalca; vprašalnik PESQ-C (Paediatric EoE Sign/Symptom Questionnaire-Caregiver) je služil oceni deleža dni z enim ali več znaki EoE, ocena PEESS (Paediatric Eosinophilic Esophagitis Symptom Score) pa je služila oceni pogostnosti in izrazitosti znakov EoE.

Rezultati učinkovitosti za del A so prikazani v preglednici 20 in spodaj.

a Zdravilo DUPIXENT so ocenjevali z diferencirano odmerno shemo, odvisno od telesne mase: ≥ 5 do < 15 kg (100 mg vsak 2. teden), ≥ 15 do < 30 kg (200 mg vsak 2. teden) in ≥ 30 do < 60 kg (300 mg vsak 2. teden).

b Za histološko remisijo je bila razlika odstotkov ocenjena po Mantel-Haenszelovi metodi s prilagoditvijo za

izhodiščno skupino glede na telesno maso (≥ 5 do < 15 kg, ≥ 15 do < 30 kg in ≥ 30 do < 60 kg).

c Razlika v absolutni spremembi ali odstotni spremembi je ocenjena z uporabo modela ANOVA z izhodiščno meritvijo kot sospremenljivko in z zdravljenjem in izhodiščni stratum telesne mase (≥ 5 do < 15 kg, ≥ 15 do

< 30 kg in ≥ 30 do < 60 kg) kot fiksnima faktorjema.

d Razpon ocen EoEHSS od 0 do 3; višja ocena pomeni večjo resnost in obseg histoloških nepravilnosti.

e Razpon skupne ocene EoE-EREFS od 0 do 18; višja ocena pomeni slabši endoskopski izvid glede vnetja in

remodeliranja.

V delu A je histološko remisijo (največje število ezofagealnih intraepitelijskih eozinofilcev

≤ 6 eos/hpf) dosegel večji delež bolnikov, randomiziranih na dupilumab, kot bolnikov, randomiziranih na placebo. Delež preiskovancev s histološko remisijo, ugotovljen po 16 tednih zdravljenja v delu A, se je ohranil 52 tednov v delu B.

Po 16 tednih zdravljenja z dupilumabom v delu A so opažali številsko izboljšanje deleža dni z 1 ali več

znaki EoE (PESQ-C) in se je ohranilo 52 tednov v delu B.

V delu A so po 16 tednih opažali nominalno pomembno izboljšanje pogostnosti in izrazitosti znakov

EoE (PEESS-Caregiver). V delu B niso merili PEESS-Caregiver.

Odrasli in mladostniki z eozinofilnim ezofagitisom

Za klinične podatke o odraslih in mladostnikih z eozinofilnim ezofagitisom prosimo glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za dupilumab 300 mg.

Klinična učinkovitost pri kronični spontani urtikariji (KSU)

Program razvoja pri kronični spontani urtikariji (KSU) je obsegal tri randomizirane, dvojno slepe multicentrične, s placebom nadzorovane 24-tedenske študije zdravljenja z vzporednimi skupinami (študija CUPID A, študija CUPID B in študija CUPID C). V vseh kliničnih študijah pri KSU so dupilumab uporabljali v kombinaciji z antihistaminiki H1. Učinkovitost dupilumaba pri bolnikih s KSU podpirata študiji CUPID A in C, ki sta zajeli odrasle in pediatrične bolnike (od 6. do 17. leta

starosti), ki so bili simptomatski kljub uporabi antihistaminikov H1 in predhodno niso prejemali zdravljenja proti IgE. Varnost dupilumaba pri bolnikih s KSU podpirajo študije CUPID A, B in C. V študijah CUPID so bolniki v skupini z dupilumabom prejemali subkutane injekcije dupilumaba, in sicer 600 mg 1. dan, ki mu je vsak drugi teden sledilo 300 mg. Mladostniki s telesno maso < 60 kg so prejemali dupilumab v odmerku 400 mg 1. dan, ki mu je vsak drugi teden sledilo 200 mg.

Študiji CUPID A in C

V študijah CUPID A in C so ocenili učinkovitost dupilumaba pri udeležencih s KSU, ki so bili simptomatski kljub uporabi antihistaminikov H1 in predhodno niso prejemali zdravljenja proti IgE. Ti študiji sta zajeli 289 bolnikov, starih 6 let ali več, ki so bili randomizirani ali na prejemanje dupilumaba vsak drugi teden (N = 144) ali placeba (N = 145), dodanih osnovnemu zdravljenju z antihistaminikom.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila sprememba ocene 7-dnevne aktivnosti urtikarije (UAS7 – urticaria activity score over 7 days) od izhodišča do 24. tedna. Izrazitost bolezni so merili z oceno tedenske aktivnosti urtikarije (UAS7, razpon: 0-42), ki je sestavljena iz tedenske ocene izrazitosti srbenja (ISS7, razpon: 0-21) in tedenske ocene števila urtikarij (HSS7, razpon: 0-21).

Ključni sekundarni opazovani dogodek je bila sprememba 7-dnevne ocene izrazitosti srbenja

(ISS7 – itch severity score over 7 days) od izhodišča do 24. tedna. Ocena ISS7 je bila opredeljena kot vsota dnevnih ocen izrazitosti srbenja (ISS), zabeleženih ob istem času v dnevu med 7-dnevnim obdobjem, in je segala od 0 do 21. Med dodatnimi sekundarnimi opazovanimi dogodki sta bila sprememba 7-dnevne ocene izrazitosti urtikarije (HSS7 – hives severity score over 7 days) od izhodišča do 24. tedna in delež bolnikov, ki so 24. teden dosegli UAS7 ≤ 6 in UAS7 = 0.

Demografske in izhodiščne značilnosti v študijah CUPID A in C so prikazane v preglednici 21, spodaj.

Rezultati za primarni in sekundarne opazovane dogodke v študijah CUPID A in C so prikazani v preglednici 22.

a Vrednosti so prikazane kot povprečna sprememba od izhodišča po mNK (SN) za zvezne spremenljivke ter število in odstotek odzivnih bolnikov za binarne spremenljivke.

b Razlika je povprečna razlika po mNK za zvezne spremenljivke in razmerje obetov za binarne spremenljivke.

Zdravljenje z dupilumabom je med 24-tedenskim obdobjem zdravljenja sčasoma prineslo izboljšanje

ocene UAS7 (slika 3).

V 24-tedenskem obdobju so opažali podobno izboljšanje ocen HSS7 in ISS7. Pediatrična populacija

Atopijski dermatitis

Varnost in učinkovitost dupilumaba so ugotovili pri pediatričnih bolnikih starih 6 mesecev in starejših z atopijskim dermatitisom. Uporabo dupilumaba v tej starostni skupini podpira študija AD-1526 v katero je bilo vključenih 251 mladostnikov v starosti od 12 do 17 let z zmernim do hudim atopijskim dermatitisom, študija AD-1652 v katero je bilo vključenih 367 pediatričnih bolnikov v starosti od 6 do 11 let s hudim atopijskim dermatitisom in študija AD-1539 v katero je bilo vključenih 162 otrok v starosti od 6 mesecev do 5 let z zmernim do hudim atopijskim dermatitisom (med njimi jih je imelo 125 hud atopijski dermatitis). ). Dolgoročno uporabo podpira študija AD-1434, ki je zajela 823 pediatričnih bolnikov v starosti od 6 mesecev do 17 let; med njimi je bilo 275 mladostnikov, 368 otrok v starosti od 6 do 11 let in 180 otrok v starosti od 6 mesecev do 5 let. Varnost in učinkovitost sta se na splošno skladali med otroki v starosti od 6 mesecev do 5 let, otroki v starosti od 6 let do 11 let, mladostniki (od 12 do 17 let) in odraslimi bolniki z atopijskim dermatitisom (glejte poglavje 4.8).

Varnost in učinkovitost nista ugotovljeni pri pediatričnih bolnikih z atopijskim dermatitisom, starih < 6

mesecev.

Astma

V študijo QUEST je bilo vključenih skupno 107 mladostnikov, starih od 12 do 17 let, z zmerno do hudo astmo. Prejemali so ali 200 mg (N = 21) ali 300 mg (N = 18) dupilumaba (ali ujemajočega se placeba 200 mg [N = 34] ali 300 mg [N = 34]) vsak drugi teden. Učinkovitost glede poslabšanj hude astme in delovanja pljuč so opažali pri mladostnikih in pri odraslih. Pri obeh odmerkih, 200 mg in 300 mg vsak drugi teden, so opazili pomembno izboljšanje FEV1 (razlika v povprečju LS od izhodišča do 12. tedna) (0,36 l oziroma 0,27 l). Bolniki, ki so prejemali odmerek 200 mg vsak drugi teden, so imeli znižano stopnjo hudih poslabšanj, ki je bila skladna z odraslo populacijo. Varnostni profil pri mladostnikih je bil na splošno podoben kot pri odraslih.

V odprto dolgoročno študijo (TRAVERSE) je bilo vključenih skupno 89 mladostnikov v starosti od 12 do 17 let z zmerno do hudo astmo. V tej študiji je bila učinkovitost merjena kot sekundarni opazovani dogodek, podobna rezultatom pridobljenim v ključnih preskušanjih in se je ohranila do 96 tednov.

Skupno je bilo v študijo VOYAGE, ki je ocenjevala odmerka 100 mg na 2 tedna in 200 mg na 2 tedna, vključenih 408 otrok od 6. do 11. leta starosti z zmerno do hudo astmo. Učinkovitost dupilumaba

300 mg na 4 tedne pri otrocih od 6. do 11. leta starosti je ekstrapolirana iz učinkovitosti 100 mg in

200 mg na 2 tedna v študiji VOYAGE ter 200 mg in 300 mg na 2 tedna pri odraslih in mladostnikih (študija QUEST). Bolniki, ki so dokončali obdobje zdravljenja v študiji VOYAGE, so lahko sodelovali v odprti podaljšani študiji (EXCURSION). V tej študiji je bilo odmerku 300 mg na 4 tedne izpostavljenih 18 bolnikov (≥ 15 kg do < 30 kg) od 365 bolnikov in varnostni profil je bil podoben kot v študiji VOYAGE. Varnost in učinkovitost pri pediatričnih bolnikih z astmo, starih < 6 let, nista ugotovljeni.

Eozinofilni ezofagitis

Varnost in učinkovitost dupilumaba za zdravljenje EoE sta ugotovljeni za pediatrične bolnike v starosti od 1 do 17 let. Uporabo dupilumaba v tej populaciji podpirajo ustrezne in dobro nadzorovane študije ter dodatni farmakokinetični podatki. Skupno 72 pediatričnih bolnikov v starosti od 12 do 17 let je 24 tednov prejemalo ali 300 mg dupilumaba enkrat na teden ali placebo (TREET dela A in B). Med njimi je bilo 37 bolnikov, v delih A in B zdravljenih z dupilumabom; 34 jih je nadaljevalo zdravljenje s 300 mg vsak teden dodatnih 28 tednov (TREET del C). Skupno 71 pediatričnih bolnikov v starosti od 1 do 11 let je prejemalo 100 mg dupilumaba vsak 2. teden, 200 mg vsak 2. teden, 300 mg vsak 2. teden ali placebo 16 tednov (EoE KIDS del A). Med njimi je bilo 37 bolnikov, v delu A zdravljenih z dupilumabom, in vsi ti so nadaljevali zdravljenje s temi shemami dupilumaba dodatnih 36 tednov (EoE KIDS del B). Uporabo 300 mg dupilumaba vsak teden pri bolnikih v starosti od 1 do 11 let z EoE in telesno maso ≥ 40 kg podpira tudi populacijska farmakokinetična analiza [glejte poglavje 5.1]. Varnost in učinkovitost dupilumaba pri odraslih in pediatričnih bolnikih je bila podobna [glejte poglavje 4.8 in poglavje 5.1].

Kronična spontana urtikarija

V študije CUPID A, B in C je bilo vključenih skupno 12 mladostnikov v starosti od 12 do 17 let s KSU; prejemali so 200 mg dupilumaba na 2 tedna (od 30 kg do < 60 kg), 300 mg na 2 tedna (≥ 60 kg) ali placebo. Uspešnost zdravljenja KSU z dupilumabom pri mladostnikih temelji na ekstrapolaciji učinkovitosti pri odraslih s to boleznijo. Priporočeni odmerek pri mladostnikih temelji na telesni masi.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z dupilumabom pri astmi za eno ali več podskupin pediatrične populacije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2). Obveznosti glede načrtov pediatričnih preiskav za atopijski dermatitis in EoE so izpolnjene.

Farmakokinetika dupilumaba je podobna tako pri bolnikih z atopijskim dermatitisom, astmo in EoE. Absorpcija

Po enkratnem subkutanem (s.c.) odmerku od 75 do 600 mg dupilumaba pri odraslih je bil mediani čas do največjekoncentracije v serumu (tmax) od 3 do 7 dni. S populacijsko farmakokinetično (FK) analizo ocenjena absolutna biološka uporabnost dupilumaba je podobna pri bolnikih z atopijskim dermatitisom, astmo in KSU in znaša po subkutanem odmerku med 61% in 64 %.

Po uporabi začetnega odmerka 600 mg in odmerka 300 mg vsak drugi teden je bila koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja dosežena do 16. tedna. V kliničnih preskušanjih je bila najnižja koncentracija (povprečje ± standardni odklon) v stanju dinamičnega ravnovesja pri odraslih, med uporabo odmerka 300 mg vsak drugi teden od 69,2 ± 36,9 µg/ml do 80,2 ± 35,3 µg/ml, med uporabo odmerka 200 mg pa od 29,2 ± 18,7 do 36,5 ± 22,2 mg/l.

Porazdelitev

S populacijsko FK analizo ocenjeni volumen porazdelitve dupilumaba je bil približno 4,6 l; to kaže, da se dupilumab v prvi vrsti porazdeli v ožilju.

Biotransformacija

Dupilumab je beljakovina, zato specifičnih študij presnove niso izvedli. Pričakovati je, da se

dupilumab razgradi v majhne peptide in posamezne aminokisline.

Izločanje

Odstranjevanje dupilumaba poteka vzporedno po linearni in nelinearni poti. Pri višjih koncentracijah se dupilumab odstranjuje v prvi vrsti po nesaturabilni proteolitični poti, pri nižjih koncentracijah pa prevladuje nelinearno, saturabilno odstranjevanje preko ciljnega IL-4Rα.

Po zadnjem odmerku dupilumaba v stanju dinamičnega ravnovesja 300 mg vsak teden, 300 mg vsak drugi teden, 200 mg vsak drugi teden, 300 mg vsak četrti teden ali 200 mg vsak četrti teden so se mediani časi znižanja pod spodnjo mejo zaznavnosti, ocenjeni s populacijsko farmakokinetično analizo, gibali od 9 -13 tednov pri odraslih in mladostnikih in so bili približno 1,5-krat oziroma

2,5-krat daljši pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 do 11 let oz. pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 6

let. Linearnost/nelinearnost

Zaradi nelinearnega očistka se izpostavljenost dupilumabu, merjena s površino pod krivuljo koncentracije po času, po enkratnih subkutanih odmerkih od 75 do 600 mg povečuje bolj kot sorazmerno odmerku.

Posebne populacije

Spol

Spol ni bil povezan s kakšnim klinično pomembnim vplivom na sistemsko izpostavljenost

dupilumabu, ugotovljeno s populacijsko FK analizo.

Starejši

Od 1.539 bolnikov z atopijskim dermatitisom, vključno z bolniki z atopijskim dermatitisom dlani in stopal , ki so bili dupilumabu izpostavljeni v študiji 2. faze razpona odmerkov ali v študijah 3. faze, kontroliranih s placebom, je bilo skupno 71 bolnikov starih 65 let ali več. Čeprav med starejšimi in mlajšimi starostniki z atopijskim dermatitisom niso ugotovili razlik v varnosti in učinkovitosti, število starostnikov, starih 65 let ali več, ni bilo zadostno, da bi ugotovili, ali se odzovejo drugače kot mlajši starostniki.

Starost ni bila povezana s kakšnim klinično pomembnim vplivom na sistemsko izpostavljenost dupilumabu, ugotovljeno s populacijsko FK analizo. Vendar pa je bilo v to analizo vključenih le 61 bolnikov, starih več kot 65 let.

Od 1.977 bolnikov z astmo, izpostavljenih dupilumabu, je bilo skupno 240 bolnikov starih 65 let ali več in 39 bolnikov je bilo starih 75 let ali več. Učinkovitost in varnost v tej starostni skupini sta bili podobni kot v celotni študijski populaciji.

Od 198 bolnikov s KSU, izpostavljenih dupilumabu, je bilo 30 starih 65 let ali več, vključno s

7 bolniki, starimi 75 let ali več. Učinkovitost in varnost v tej starostni skupini sta bili podobni kot pri celotni študijski populaciji.

Rasa

Rasa ni bila povezana s kakšnim klinično pomembnim vplivom na sistemsko izpostavljenost

dupilumabu, ugotovljeno s populacijsko FK analizo.

Okvara jeter

Ni pričakovati, da bi bil dupilumab, ki je monoklonsko protitelo, podvržen bistvenemu odstranjevanju skozi jetra. Kliničnih študij za ovrednotenje vpliva okvare jeter na farmakokinetiko dupilumaba niso izvedli.

Okvara ledvic

Ni pričakovati, da bi bil dupilumab, ki je monoklonsko protitelo, podvržen bistvenemu izločanju skozi ledvice. Kliničnih študij za ovrednotenje vpliva okvare ledvic na farmakokinetiko dupilumaba niso izvedli. Populacijska FK analiza ni ugotovila, da bi blaga ali zmerna okvara ledvic klinično pomembno vplivala na sistemsko izpostavljenost dupilumabu. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro ledvic je zelo malo.

Telesna masa

Najnižja koncentracija dupilumaba je bila pri preiskovancih z večjo telesno maso nižja, vendar to ni pomembno vplivalo na učinkovitost.

Pediatrični bolniki

Atopijski dermatitis

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize starost pri odraslih in pediatričnih bolnikih v starosti od 6 do 17 let ni vplivala na očistek dupilumaba. Pri pediatričnih bolnikih v starosti od 6 mesecev do 5 let se je očistek povečeval s starostjo, vendar je to upoštevano v priporočeni shemi odmerjanja.

Farmakokinetika dupilumaba pri pediatričnih bolnikih (mlajših od 6 mesecev ali s telesno maso

< 5 kg) z atopijskim dermatitisom ni bila raziskana.

Pri mladostnikih z atopijskim dermatitisom, starih od 12 do 17 let, ki so prejemali odmerek 200 mg (< 60 kg) ali 300 mg (≥ 60 kg) vsak drugi teden, je bila povprečna najnižja koncentracija dupilumaba v stanju dinamičnega ravnovesja (± standardni odklon) 54,5 ± 27,0 µg/ml.

Med otroki v starosti od 6 do 11 let z atopijskim dermatitisom, ki so v študiji AD-1652 prejemali 300 mg vsak 4. teden (≥ 15 kg), je bila povprečna (± standardni odklon) najnižja koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja 76,3 ± 37,2 µg/ml. V študiji AD-1434 je bila med otroki v starosti od 6 do 11 let, ki so začeli odmerjanje vsak 4. teden s 300 mg (≥ 15 kg) in katerih odmerek se je povečal na

200 mg vsak 2. teden (≥ 15 do < 60 kg) ali na 300 mg vsak 2. teden (≥ 60 kg), po 16 tednih povprečna (± standardni odklon) najnižja koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja 108 ± 53,8 µg/ml. Na podlagi farmakokinetičnih simulacij za otroke v starosti od 6 do 11 let, ki so prejemali 300 mg vsak 4. teden, začetna odmerka 300 mg 1. in 15. dan v stanju dinamičnega ravnovesja povzročita podobno izpostavljenost kot začetni odmerek 600 mg 1. dan.

Med otroki z atopijskim dermatitisom, starimi od 6 mesecev do 5 let, ki so na 4 tedne prejemali 300 mg (≥ 15 do < 30 kg) ali 200 mg (od ≥ 5 do < 15 kg) je bila povprečna najnižja koncentracija

(± standardni odklon) v stanju dinamičnega ravnovesja s 300 mg 110 ± 42,8 µg /ml in z 200 mg 109 ±

50,8 µg /ml.

Astma

Farmakokinetika dupilumaba pri pediatričnih bolnikih (v starosti < 6 let) z astmo ni raziskana.

V študijo QUEST je bilo skupno vključenih 107 mladostnikov z astmo, starih od 12 do 17 let. Povprečni najnižji koncentraciji dupilumaba (± standardni odklon) sta bili med uporabo 300 mg na 2 tedna 107 ± 51,6 µg/ml in med uporabo 200 mg na 2 tedna 46,7 ± 26,9 µg/ml. Pri bolnikih-mladostnikih po korekciji za telesno maso niso ugotovili s starostjo povezanih razlik v farmakokinetiki.

V študiji VOYAGE so farmakokinetiko dupilumaba raziskali pri 270 bolnikih z zmerno do hudo astmo po subkutani uporabi 100 mg na 2 tedna (pri 91 otrocih s telesno maso < 30 kg) ali 200 mg na 2 tedna (pri 179 otrocih s telesno maso ≥ 30 kg). S populacijsko farmakokinetično analizo ocenjeni

volumen porazdelitve dupilumaba je bil približno 3,7 l. Koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja je bila dosežena do 12. tedna. Povprečna (± std. odklon) najnižja koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja je bila 58,4 ± 28,0 µg/ml oziroma 85,1 ± 44,9 µg/ml. Simulacija 300-mg subkutanega odmerka na 4 tedne je pri otrocih od 6. do 11. leta starosti s telesno maso ≥ 15 kg do < 30 kg in ≥ 30 kg do < 60 kg pokazala predvideno najnižjo koncentracijo v stanju dinamičnega ravnovesja, ki je bila podobna opaženi najnižji koncentraciji med uporabo 200 mg na 2 tedna (≥ 30 kg) oziroma 100 mg na 2 tedna (< 30 kg). Poleg tega je simulacija 300-mg subkutanega odmerka na 4 tedne pri otrocih od 6. do 11. leta starosti s telesno maso ≥ 15 kg do < 60 kg pokazala predvideno najnižjo koncentracijo v stanju dinamičnega ravnovesja podobno tisti, ki je bila dokazano učinkovita pri odraslih in mladostnikih. Po zadnjem odmerku v stanju dinamičnega ravnovesja je bil s populacijsko farmakokinetično analizo ocenjeni mediani čas do zmanjšanja koncentracije dupilumaba pod spodnjo mejo zaznavne ob uporabi odmerkov 100 mg na 2 tedna, 200 mg na 2 tedna in 300 mg na 4 tedne od 14 do 18 tednov.

Eozinofilni ezofagitis

V klinični študiji (EoE KIDS del A) so farmakokinetiko dupilumaba proučevali pri 36 otrocih v

starosti od 1 do 11 let z EoE, ki so prejemali dupilumab [≥ 5 do < 15 kg (100 mg vsak 2. teden),

≥ 15 do < 30 kg (200 mg vsak 2. teden) in ≥ 30 do < 60 kg (300 mg vsak 2. teden)]. Povprečna koncentracija dupilumaba v stanju dinamičnega ravnovesja ± SD je bila 163 ± 60,8 mcg/ml.

Simulacije za pediatrične bolnike v starosti od 1 do 11 let so izvedli s populacijskim farmakokinetičnim modelom za napovedovanje najnižje koncentracije dupilumaba v stanju dinamičnega ravnovesja takole: ≥ 15 do < 30 kg s prejemanjem 200 mg vsak 2. teden

(170 ± 78 mcg/ml), ≥ 30 do < 40 kg s prejemanjem 300 mg vsak 2. teden (158 ± 63 mcg/ml) ali

≥ 40 kg s prejemanjem 300 mg vsak teden (276 ± 99 mcg/ml). Najnižje koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so simulirali tudi za odrasle in pediatrične bolnike v starosti od 12 do 17 let in za bolnike s telesno maso od ≥ 30 do < 40 kg, ki so prejemali 300 mg vsak 2. teden

(159 ± 61 mcg/ml).

Kronična spontana urtikarija

Farmakokinetika pri pediatričnih bolnikih (starih < 12 let) s KSU ni ugotovljena.

V študije CUPID A, B in C je bilo vključenih skupno 12 mladostnikov v starosti od 12 do 17 let s KSU. Opažena koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja pri 5 mladostnikih s KSU, ki so 24 tednov prejemali 300 mg dupilumaba na 2 tedna ali 200 mg na 2 tedna, je bila znotraj razpona

posameznih koncentracij v stanju dinamičnega ravnovesja pri odraslih bolnikih s KSU, ki so 24 tednov prejemali 300 mg dupilumaba na 2 tedna.