Hormonsko nadomestno zdravljenje (HNZ) za simptome pomanjkanja estrogena pri ženskah po

menopavzi, vsaj 12 mesecev po zadnji menstruaciji.

Izkušnje pri zdravljenju žensk, starejših od 65 let, so omejene.

Zdravilo Femphascon conti 0,5 mg/2,5 mg je neprekinjeno kombinirano hormonsko nadomestno zdravljenje za peroralno uporabo.

Estrogen in progestogen se dajeta vsak dan brez prekinitev. Odmerek je ena tableta na dan za 28-dnevni cikel.

Zdravilo Femphascon conti 0,5 mg/2,5 mg je treba jemati neprekinjeno brez odmora med posameznimi pakiranji.

Za začetek in nadaljevanje zdravljenja simptomov postmenopavze je treba uporabiti najmanjši učinkoviti odmerek najkrajši možen čas (glejte tudi poglavje 4.4).

Neprekinjeno kombinirano zdravljenje se lahko začne z zdravilom Femphascon conti 0,5 mg/2,5 mg, odvisno od tega, pred koliko časa je nastopila menopavza, ter od resnosti simptomov. Ženske z naravno menopavzo morajo začeti zdravljenje z zdravilom Femphascon conti 0,5 mg/2,5 mg šele 12 mesecev po

njihovi zadnji naravni mesečni krvavitvi. Pri kirurško povzročeni menopavzi se lahko zdravljenje začne

takoj.

Glede na klinični odziv se lahko odmerek ustrezno prilagodi.

Bolnice, ki prehajajo z neprekinjenega zaporednega ali cikličnega zdravila, morajo zaključiti 28-dnevni cikel in nato preiti na zdravilo Femphascon conti 0,5 mg/2,5 mg.

Bolnice, ki prehajajo z drugega neprekinjenega kombiniranega zdravila, lahko začnejo z zdravljenjem

kadar koli.

V primeru pozabljenega odmerka je treba odmerek vzeti čim prej, ko je mogoče. Če je minilo več kot 12 ur, je treba zdravljenje nadaljevati z naslednjo tableto, ne da bi vzeli pozabljeno tableto. Verjetnost pojava vmesne krvavitve ali krvavih madežev se lahko poveča.

Zdravilo Femphascon conti 0,5 mg/2,5 mg se lahko jemlje ne glede na vnos hrane.

Pediatrična populacija:

Ni ustrezne indikacije za uporabo zdravila Femphascon conti 0,5 mg/2,5 mg pri pediatrični populaciji.

• znan rak na dojki v preteklosti ali sum nanj,

• znan maligni tumor, odvisen od estrogena, (npr. rak endometrija) ali sum nanj,

• nediagnosticirana krvavitev iz rodil,

• nezdravljena hiperplazija endometrija,

• venska trombembolija (globoka venska tromboza, pljučna embolija) sedaj ali v preteklosti,

• znane trombofilne bolezni (npr. pomanjkanje proteina C, proteina S ali antitrombina, glejte poglavje 4.4),

• aktivna ali nedavna arterijska trombembolična bolezen (npr. angina, miokardni infarkt),

• akutna bolezen jeter ali bolezen jeter v preteklosti, vse dokler se testi delovanja jeter ne normalizirajo,

• porfirija,

• preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• meningiom ali meningiom v preteklosti.

Za zdravljenje postmenopavznih simptomov se lahko začne s HNZ samo pri simptomih, ki neželeno vplivajo na kakovost življenja. V vseh primerih je treba vsaj enkrat letno skrbno pretehtati tveganja in koristi zdravljenja. S HNZ se lahko nadaljuje samo, dokler so koristi večje od tveganja.

Dokazi glede tveganj, povezanih s HNZ, pri zdravljenju predčasne menopavze so omejeni. Zaradi nizke stopnje absolutnega tveganja pri mlajših ženskah je lahko razmerje med koristmi in tveganji pri teh ženskah ugodnejše kot pri starejših ženskah.

Zdravniški pregled/spremljanje

Pred začetkom ali ponovno uvedbo HNZ je treba izvesti celotno osebno in družinsko zdravstveno anamnezo. Pri tem je treba upoštevati zdravniški pregled (ginekološki pregled in pregled dojk) in kontraindikacije ter opozorila in previdnostne ukrepe. Med zdravljenjem so priporočljivi kontrolni pregledi s pogostnostjo in obsegom, ki sta prilagojena posamezni ženski. Ženski je treba svetovati, katere spremembe na dojkah morajo poročati zdravniku ali medicinski sestri (glejte ''Rak dojke'' spodaj).

Preiskave, vključno z ustreznim slikanjem, npr. mamografijo, je treba izvesti skladno s trenutno sprejeto

presejalno prakso, prilagojeno kliničnim potrebam posameznice.

Stanja, ki potrebujejo nadzor

Če je prisotno katero koli od naslednjih stanj, se je pojavilo v preteklosti in/ali se je poslabšalo med nosečnostjo ali med prejšnjim hormonskim zdravljenjem, je treba bolnico skrbno nadzirati. Upoštevati je treba, da se lahko ta stanja ponovno pojavijo ali se poslabšajo med zdravljenjem z zdravilom Femphascon conti 0,5 mg/2,5 mg, zlasti:

• leiomiomi (fibromi maternice) ali endometrioza,

• dejavniki tveganja za trombembolične bolezni (glejte spodaj),

• dejavniki tveganja za tumorje, odvisne od estrogena, npr. 1.stopnja dednosti za raka na dojki,

• hipertenzija,

• bolezni jeter (npr. adenom jeter),

• diabetes mellitus z ali brez vključenosti ožilja,

• holelitiaza,

• migrena ali (hud) glavobol,

• sistemski eritematozni lupus,

• hiperplazija endometrija v preteklosti (glejte spodaj),

• epilepsija,

• astma,

• otoskleroza.

  Meningiom

  V povezavi z uporabo zdravila Femphascon conti 0,5 mg/2,5 mg so poročali o pojavu meningiomov (posameznih ali več). Bolnice je treba spremljati glede znakov in simptomov meningiomov v skladu s klinično prakso. Če pri bolnici odkrijejo meningiom, je treba prekiniti zdravljenje z zdravilom Femphascon conti 0,5 mg/2,5 mg (glejte poglavje 4.3). Po prekinitvi zdravljenja so opazili zmanjšanje tumorja.

  Razlogi za takojšnjo prekinitev zdravljenja

  Zdravljenje je treba prekiniti v primeru odkritja kontraindikacij ter v naslednjih primerih:

• zlatenica ali poslabšanje delovanja jeter,

• pomembno povišanje krvnega tlaka,

• nov pojav glavobola migrenskega tipa,

• nosečnost.

  Hiperplazija endometrija in rak

• Pri ženskah z neokrnjeno maternico je tveganje za hiperplazijo endometrija in raka povečano, kadar se estrogeni dajejo v monoterapiji daljše časovno obdobje. Poročano povečanje tveganja za raka endometrija med uporabnicami estrogena samega je od 2- do 12- večje v primerjavi z neuporabnicami, odvisno od trajanja zdravljenja in odmerka estrogena (glejte poglavje 4.8). Po prekinitvi zdravljenja lahko ostane tveganje povečano še vsaj 10 let.

• Ciklični dodatek progestogena vsaj 12 dni na mesec/28-dnevni cikel ali nepretrgano kombinirano estrogensko-progestogensko zdravljenje pri ženskah brez histerektomije lahko prepreči povečanje tveganja, povezano s HNZ samo z estrogeni.

• V prvem mesecu zdravljenja se lahko pojavijo vmesne krvavitve in krvavi madeži. Če se vmesne krvavitve ali krvavi madeži pojavijo po daljšem času zdravljenja ali se nadaljujejo po prekinitvi zdravljenja, je treba poiskati razlog. To lahko vključuje biopsijo endometrija za izključitev malignosti endometrija.

  Rak dojke

  Skupni dokazi kažejo povečano tveganje za raka dojke pri ženskah, ki jemljejo kombinacijo estrogensko- progestogenskega ali samo estrogensko HNZ, kar je odvisno od trajanja jemanja HNZ.

  Kombinirano estrogensko-progestogensko zdravljenje:

• V randomiziranem, s placebom nadzorovanem preskušanju Women's Health Initiative study (WHI) in metaanalizi prospektivnih epidemioloških študij so dosledno ugotovili zvečano tveganje za raka dojke pri ženskah, ki uporabljajo kombinirano estrogensko-progestogensko HNZ, ki postane očitno po približno 3 (1-4) letih (glejte poglavje 4.8).

  Samo estrogensko zdravljenje:

  Preskušanje WHI ni odkrilo povečanja tveganja za raka dojke pri ženskah s histerektomijo, ki so uporabljale samo estrogensko HNZ. V opazovalnih študijah so večinoma poročali o majhnem zvečanju tveganja za raka dojke, ki je manjše kot pri ženskah, ki so uporabljale kombinacije estrogena in progestogena (glejte poglavje 4.8).

  Rezultati velike metaanalize so pokazali, da se po prekinitvi zdravljenja povečano tveganje sčasoma zmanjša, čas, potreben za vrnitev na izhodiščno stanje, pa je odvisen od trajanja predhodne uporabe HNZ. Če je ženska HNZ uporabljala več kot pet let, lahko tveganje obstaja še 10 let ali več.

  HNZ, predvsem kombinirano estrogensko-progestogensko zdravljenje, poveča gostoto dojk na mamografskih posnetkih, kar lahko oteži radiološko odkrivanje raka dojke.

  Rak jajčnikov

  Rak jajčnikov je bistveno redkejši od raka dojke. Epidemiološki podatki iz obširne metaanalize kažejo rahlo zvečano tveganje pri ženskah, ki uporabljajo samo estrogensko ali kombinacijo estrogenskega in progestogenskega HNZ, kar postane očitno po petih letih uporabe in se po prenehanju sčasoma počasi zmanjšuje. Nekatere druge študije, vključno s preskušanjem WHI, kažejo, da je uporaba kombiniranih HNZ lahko povezana s podobnim ali rahlo manjšim tveganjem (glejte poglavje 4.8).

  Venska trombembolija

• HNZ je povezano z 1,3- do 3-kratnim tveganjem za razvoj venske trombembolije (VTE), npr. globoke venske tromboze ali pljučne embolije. Pojav takega dogodka je verjetnejši v prvem letu jemanja HNZ kot kasneje (glejte poglavje 4.8).

• Bolnice z znanimi motnjami strjevanja krvi imajo povečano tveganje za VTE. HNZ lahko dodatno prispeva k temu tveganju, zato je kontraindicirano pri teh bolnicah (glejte poglavje 4.3). Splošno znani dejavniki tveganja za VTE vključujejo: uporabo estrogenov, višjo starost, velike operacije, podaljšano imobilizacijo, debelost (ITM > 30 kg/m²), nosečnost/poporodno obdobje, sistemski eritematozni lupus in raka. Ni soglasja glede možne vloge krčnih žil pri VTE.

  Kot pri vseh bolnikih po operaciji je treba upoštevati preventivne ukrepe za preprečitev VTE po operaciji. Če bo načrtovani operaciji sledila podaljšana imobilizacija, je priporočljivo začasno prenehanje jemanja HNZ 4 do 6 tednov pred operacijo. Zdravljenja se ne sme ponovno uvesti, dokler ženska ni popolnoma mobilizirana.

• Ženskam brez osebne anamneze VTE, vendar s sorodnikom v prvem kolenu, ki je imel trombozo v mladih letih, se lahko ponudi slikanje po skrbnem pretehtanju njegovih omejitev (s slikanjem se identificira samo del motenj strjevanja krvi).

  Če se identificira motnjo strjevanje krvi, ki se ločuje od tromboze pri družinskih članih ali če je motnja ''huda'' (npr. pomanjkanje antitrombina, proteina S ali proteina C ali pa kombinacija okvar), je HNZ kontraindicirano.

• Ženske, ki so že na antikoagulantnem zdravljenju, potrebujejo skrbno pretehtanje koristi-tveganja za uporabo HNZ.

• Če se po začetku zdravljenja razvije VTE, je treba zdravilo ukiniti. Bolnicam je treba naročiti, naj se nemudoma posvetujejo z zdravnikom, če opazijo možen simptom trombembolije (npr. boleče otekanje noge, nenadna bolečina v prsnem košu, dispneja).

  Koronarna arterijska bolezen

  Iz randomiziranih kontroliranih preskušanj ni dokazov za zaščito pred miokardnim infarktom pri ženskah z ali brez obstoječe koronarne arterijske bolezni, ki so prejemale estrogensko-progestogensko ali samo estrogensko HNZ.

  Kombinirano estrogensko-progestogensko zdravljenje:

  Relativno tveganje za koronarno arterijsko bolezen med uporabo kombiniranega estrogensko- progestogenskega HNZ je rahlo povečano. Ker je izhodiščno absolutno tveganje za koronarno arterijsko bolezen močno odvisno od starosti, je število dodatnih primerov koronarne arterijske bolezni zaradi uporabe estrogensko-progestogenskega zdravljenja pri zdravih ženskah, ki so blizu menopavze, zelo majhno, vendar se bo povečalo s povečanjem starosti.

  Samo estrogensko zdravljenje:

  Randomizirani kontrolirani podatki ne kažejo povečanega tveganja za koronarno arterijsko bolezen pri ženskah s histerektomijo, ki uporabljajo samo estrogensko zdravljenje.

  Ishemična kap

  Kombinirano estrogensko-progestogensko in samo estrogensko zdravljenje je povezano z do 1,5-krat povečanim tveganjem za ishemično kap. Relativno tveganje se ne spreminja s starostjo ali časom od nastopa menopavze. Ker pa je izhodiščno tveganje za možgansko kap odvisno od starosti, bo skupno tveganje za možgansko kap pri ženskah, ki uporabljajo HNZ, naraščalo s starostjo (glejte poglavje 4.8).

  Zvišanje ALT

  V kliničnih preskušanjih s kombinacijo učinkovin za zdravljenje okužbe z virusom hepatitisa C (HCV) ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega je bilo zvišanje vrednosti ALT več kot 5-krat nad zgornjo mejo normalne vrednosti bistveno pogostejše pri ženskah, ki so jemale zdravila z etinilestradiolom, kot so na primer CHC. Poleg tega so tudi pri bolnikih, ki so jih zdravili z glekaprevirjem/pibrentasvirjem ali sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voksilaprevirjem, opazili zvišane vrednosti ALT pri ženskah, ki so uporabljale zdravila, ki vsebujejo etinilestradiol, kot so CHC. Pri ženskah, ki so jemale zdravila z drugim estrogenom, z izjemo etinilestradiola, kot je na primer estradiol, in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega, je bilo zvišanje vrednosti ALT podobno kot pri ženskah, ki niso prejemale estrogenov; zaradi omejenega števila žensk, ki so jemale druge estrogene, je potrebna previdnost pri sočasnem jemanju naslednjih kombinacij učinkovin: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega; glekaprevir/pibrentasvir ali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (glejte poglavje 4.5).

  Druga stanja

• Estrogeni lahko povzročijo zastajanje tekočine, zato je treba bolnice z okvaro srca ali ledvic

  skrbno nadzirati.

• Ženske z obstoječo hipertrigliceridemijo je treba skrbno spremljati med estrogenskim nadomestnim zdravljenjem ali hormonskim nadomestnim zdravljenjem, ker so pri zdravljenju z estrogeni v tem stanju poročali o redkih primerih velikega povečanja trigliceridov v plazmi, kar je vodilo do pankreatitisa.

• Eksogeni estrogeni lahko povzročijo ali poslabšajo simptome dednega in pridobljenega

  angioedema.

• Estrogeni povišajo tiroglobulin, ki veže ščitnične hormone (TBG – ''thyroid binding globulin''), kar vodi do povišanja krožečih skupnih ščitničnih hormonov, izmerjeno z jodom, vezanim na proteine (PBI – ''protein-bound iodine''), ravnjo T4 (kolonsko ali radioimunski test) ali ravnjo T3 (radioimunski test). Vezava T3 je zmanjšana, kar se odraža v povišanem TBG. Koncentraciji prostega T4 in prostega T3 sta nespremenjeni. Drugi vezalni proteini v serumu so lahko povišani, npr. globulin, ki veže kortikooide (CBG – ''corticoid binding globulin'') in globulin, ki veže spolne hormone (SHBG – ''sex-hormone-binding globulin''), kar privede do povišanja krožečih

  kortikosteroidov in spolnih hormonov. Koncentracije prostih ali biološko aktivnih hormonov so nespremenjene. Drugi plazemski proteini so lahko povišani (substrat za angiotenzin/renin, alfa-1- antitripsin, ceruloplazmin).

• Uporaba HNZ ne izboljša kognitivne sposobnosti. Obstaja nekaj dokazov za povečanje tveganja za verjetno demenco pri ženskah, ki začnejo uporabljati neprekinjeno kombinirano ali samo estrogensko HNZ po 65. letu.

• Bolnice z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To estrogensko-progestogensko kombinirano zdravljenje ni kontraceptiv.

Študije medsebojnega delovanja niso bile izvedene.

Učinkovitost estrogenov in progestogenov je lahko zmanjšana:

• Presnova estrogenov in progestogenov je lahko povečana ob sočasni uporabi snovi, za katere je znano, da inducirajo encime, ki presnavljajo zdravila (zlasti encime P450), kot so antikonvulzivi (npr. fenobarbital, karbamazepin, fenitoin) in protimikrobna zdravila (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

• Ritonavir in nelfinavir, čeprav znana kot močna zaviralca, nasprotno, izražata induktorske lastnosti, kadar se uporabljata sočasno s steroidnimi hormoni.

• Rastlinski pripravki, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), lahko inducirajo

  presnovo estrogenov in progestogenov.

• Klinično lahko povečana presnova estrogenov in progestogenov vodi do zmanjšanja učinka in sprememb v profilu materničnih krvavitev.

  Učinek HNZ z estrogeni na druga zdravila

  Pokazalo se je, da hormonski kontraceptivi, ki vsebujejo estrogene, pomembno zmanjšajo plazemske koncentracije lamotrigina, kadar se uporabljajo sočasno, zaradi indukcije glukuronidacije lamotrigina. To lahko zmanjša nadzor epileptičnih napadov. Čeprav možnega medsebojnega delovanja med hormonskim nadomestnim zdravljenjem in lamotriginom niso preučevali, je pričakovati, da obstaja podobno medsebojno delovanje, kar lahko vodi do zmanjšanja nadzora epileptičnih napadov pri ženskah, ki jemljejo obe zdravili sočasno.

  Farmakodinamične interakcije

  V kliničnih preskušanjih s kombinacijo učinkovin za zdravljenje okužbe s HCV ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega je bilo zvišanje vrednosti ALT več kot 5-krat nad zgornjo mejo normalne vrednosti bistveno pogostejše pri ženskah, ki so jemale zdravila z etinilestradiolom, kot so na primer CHC. Poleg tega so tudi pri bolnikih, ki so jih zdravili z glekaprevirjem/pibrentasvirjem ali sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voksilaprevirjem, opazili zvišane vrednosti ALT pri ženskah, ki so uporabljale zdravila, ki vsebujejo etinilestradiol, kot so CHC.

  Pri ženskah, ki so jemale zdravila z drugim estrogenom, z izjemo etinilestradiola, kot je na primer estradiol, in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega, je bilo zvišanje vrednosti ALT podobno kot pri ženskah, ki niso prejemale estrogenov; zaradi omejenega števila žensk, ki so jemale druge estrogene, je potrebna previdnost pri sočasnem jemanju naslednjih kombinacij učinkovin: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega; glekaprevir/pibrentasvir ali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Zdravilo Femphascon conti 0,5 mg/2,5 mg ni indicirano med nosečnostjo. Če med zdravljenje z

zdravilom Femphascon conti 0,5 mg/2,5 mg pride do nosečnosti, je treba zdravljenje takoj prekiniti.

Ni dovolj podatkov o uporabi estradiola/didrogesterona pri nosečnicah. Rezultati večine dosedanjih epidemioloških študij z nenamerno izpostavitvijo zarodka kombinaciji estrogenov/progestogenov ne kažejo teratogenih ali fetotoksičnih učinkov.

Dojenje

Zdravilo Femphascon conti 0,5 mg/2,5 mg ni indicirano med dojenjem.

Plodnost

Zdravilo Femphascon conti 0,5 mg/2,5 mg ni indicirano v rodnem obdobju.

Zdravilo Femphascon conti 0,5 mg/2,5 mg nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in

upravljanja strojev.

Najpogosteje poročani neželeni učinki bolnic, zdravljenih z estradiolom/didrogesteronom v kliničnih študijah so glavobol, abdominalna bolečina, bolečina v dojkah/občutljivost dojk in bolečina v hrbtu. Naslednje neželene učinke so v kliničnih preskušanjih (n = 4929) opazili s spodaj navedeno pogostnostjo.

*Neželeni učinki iz spontanih poročil, ki niso bili opaženi v kliničnih preskušanjih, imajo pripisano

pogostnost ''redki'':

Tveganje za raka dojke

• Pri ženskah, ki so jemale kombinirano estrogensko-progestogensko zdravljenje več kot 5 let, so

  poročali o do 2-krat večjem tveganju za diagnozo raka dojke.

• Kakršno koli povečano tveganja samo estrogenskega zdravljenja je manjše, kot je bilo opaženo

  pri uporabnicah estrogensko-progestogenskih kombinacij.

• Stopnja tveganja je odvisna od trajanja uporabe (glejte poglavje 4.4).

• Predstavljene so ocene absolutnega tveganja, ki temeljijo na rezultatih največjega randomiziranega, s placebom nadzorovanega preskušanja (študija WHI) in največje metaanalize prospektivnih epidemioloških študij.

  Največja metaanaliza prospektivnih epidemioloških študij

  Ocenjeno dodatno tveganje za raka dojke po 5 letih uporabe pri ženskah z ITM 27 (kg/m²)

  Starost ob začetku HNZ(leta)	Incidenca na1.000 žensk, ki nikoli niso uporabljale HNZ v 5 letnem obdobju(50-54 let)*	Razmerje tveganja	Dodatni primeri na 1.000 uporabnic HNZ po 5 letih
  		Samo estrogensko HNZ
  50	13,3	1,2	2,7
  		Kombinacija estrogena in progestogena
  50	13,3	1,6	8,0
  * Na podlagi izhodiščne incidence v Angliji leta 2015 pri ženskah z ITM 27 (kg/m2) Opomba: ker se osnovna incidenca raka dojke po državah EU razlikuje, se sorazmerno spreminja tudi število dodatnih primerov raka dojke.

  Ocenjeno dodatno tveganje za raka dojke po 10 letih uporabe pri ženskah z ITM 27 (kg/m2)

  Starost ob začetku HNZ(leta)	Incidenca na1.000 žensk, ki nikoli niso uporabljale HNZ v 10 letnem obdobju(50-59 let)*	Razmerje tveganja	Dodatni primeri na 1.000 uporabnic HNZ po 10 letih
  		Samo estrogensko HNZ
  50	26,6	1,3	7,1
  		Kombinacija estrogena in progestogena
  50	26,6	1,8	20,8
  * Na podlagi izhodiščne incidence v Angliji leta 2015 pri ženskah z ITM 27 (kg/m2) Opomba: ker se osnovna incidenca raka dojke po državah EU razlikuje, se sorazmerno spreminja tudi število dodatnih primerov raka dojke.

  Ameriške WHI študije – dodatno tveganje za raka dojke po 5 letih uporabe

  Razpon starosti(leta)	Incidenca na 1000 žensk, kiso prejemale placebo 5 let	Razmerje tveganja & 95 % IZ	Dodatni primeri na 1000 uporabnic HNZ preko 5 let (95 % IZ)
  		CEE samo estrogen
  50 - 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
  		CEE+MPA estrogen & progestogen‡
  50 - 79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

  * Študija WHI pri ženskah brez maternice, ki ni pokazala povečanja tveganja za raka dojke

  ‡Ko je bila analiza omejena na ženske, ki pred študijo niso uporabljale HNZ, ni bilo razvidnega nobenega povečanja tveganja v prvih 5 letih zdravljenja: po 5 letih je bilo tveganje večje kot pri neuporabnicah.

  Tveganje za raka endometrija

  Ženske po menopavzi z maternico:

  Tveganje za raka endometrija je približno 5 od 1000 žensk z maternico, če ne uporabljajo HNZ.

  Pri ženskah z maternico uporaba samo estrogenskega HNZ ni priporočljiva, ker poveča tveganje za raka

  endometrija (glejte poglavje 4.4).

  Odvisno od trajanja uporabe samo estrogenov in od odmerka estrogena je tveganje za raka endometrija v epidemioloških študijah od 5 do 55 dodatnih diagnosticiranih primerov pri 1000 ženskah v starosti med 50 in 65 let.

  Dodatek progestogena k samo estrogenskemu zdravljenju vsaj 12 dni na cikel lahko prepreči to povečanje tveganja. V študiji Milijon žensk petletna uporaba kombiniranega (zaporednega ali neprekinjenega) HNZ ni povečala tveganja za raka endometrija (RT 1,0 (0,8 – 1,2)).

  Rak jajčnikov

  Uporaba samo estrogenskega ali kombinacije estrogenskega in progestogenskega HNZ je povezana z

  rahlo zvečanim tveganjem za diagnosticiranje raka jajčnikov (glejte poglavje 4.4). Pri metaanalizi 52

  epidemioloških študij so poročali o povečanem tveganju za raka jajčnikov pri ženskah, ki trenutno uporabljajo HNZ v primerjavi z ženskami, ki niso nikoli uporabljale HNZ (relativno tveganje 1,43, 95 % IZ 1,13 – 1,56). Pri ženskah, starih od 50 do 54 let, je 5-letna uporaba HNZ povzročila približno en dodaten primer na 2000 uporabnic. Pri ženskah, starih 50 do 54 let, ki ne uporabljajo HNZ, bodo v 5- letnem obdobju diagnosticirali raka jajčnikov pri približno dveh ženskah od 2000.

  Tveganje za vensko trombembolijo

  HNZ je povezano z 1,3- do 3-kratnim povečanjem relativnim tveganjem za razvoj venske trombembolije (VTE), npr. globoke venske tromboze ali pljučne embolije. Pojav takega dogodka je bolj verjeten v prvem letu uporabe HNZ (glejte poglavje 4.4). Predstavljeni so rezultati študij WHI:

  Študije WHI – Dodatno tveganje za VTE v obdobju 5-letne uporabe

  Razpon starosti (leta)	Incidenca na 1000 žensk,ki so jemale placebo 5 let	Razmerje tveganja in 95 % IZ	Dodatni primeri na 1000 uporabnic HNZ
  Samo estrogen peroralnoc
  50 - 59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3 – 10)
  Kombinacija estrogen-progestogen peroralno
  50 - 59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 - 13)

  c Študija pri ženskah brez maternice

  Tveganje za koronarno arterijsko bolezen

  Tveganje za koronarno arterijsko bolezen je rahlo povečano pri uporabnicah kombiniranih estrogensko- progestogenskih HNZ v starosti nad 60 let (glejte poglavje 4.4).

  Tveganje za ishemično kap

  Uporaba samo estrogenskega in estrogensko-progestogenskega zdravljenja je povezana z do 1,5-kratnim povečanjem relativnega tveganja za ishemično kap. Tveganje za hemoragično kap ni povečano med uporabo HNZ.

  To relativno tveganje ni odvisno od starosti ali trajanja uporabe, vendar bo, ker je izhodiščno tveganje močno odvisno od starosti, tudi skupno tveganje za kap pri ženskah, ki uporabljajo HNZ, naraščalo s starostjo (glejte poglavje 4.4).

  Kombinirane študije WHI – Dodatno tveganje za ishemično kap^d v obdobju 5-letne uporabe

  Razpon starosti (leta)	Incidencana 1000 žensk, ki sojemale placebo 5 let	Razmerje tveganja in 95 % IZ	Dodatni primeri na 1000 uporabnic HNZ v obdobju 5 let
  50 - 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 - 5)

  d ni bilo razlikovanja med ishemično in hemoragično kapjo

  O drugih neželenih učinkih so poročali v povezavi z estrogenskim/progestogenskim zdravljenjem:

  Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe:

  novotvorbe, odvisne od estrogena, tako benigne kot maligne, npr. rak endometrija, rak jajčnikov, povečanje velikosti meningioma

  Bolezni imunskega sistema: sistemski eritematozni lupus

  Presnovne in prehranske motnje:

  hipertrigliceridemija

  Bolezni živčevja:

  morebitna demenca, horea, poslabšanje epilepsije

  Žilne bolezni:

  arterijska trombembolija

  Bolezni prebavil:

  pankreatitis (pri ženskah s prej obstoječo hipertrigliceridemijo)

  Bolezni kože in podkožja:

  multiformni eritem

  Bolezni sečil:

  urinska inkontinenca

  Motnje reprodukcije in dojk:

  fibrocistična bolezen dojk, erozija materničnega vratu

  Prirojene in dedne genetske okvare:

  poslabšanje porfirije

  Preiskave:

  povišani skupni ščitnični hormoni

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

  Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

  Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

  SI-1000 Ljubljana

  Tel: +386 (0)8 2000 500

  Faks: +386 (0)8 2000 510

  e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Tako estradiol kot didrogesteron sta učinkovini z majhno toksičnostjo. Simptomi, kot so navzea, bruhanje, občutljivost dojk, omotica, abdominalna bolečina, zaspanost/utrujenost in odtegnitvena krvavitev, bi se lahko pojavili v primeru prevelikega odmerjanja. Ni verjetno, da bo potrebno kakršno koli specifično ali simptomatsko zdravljenje.

Zgoraj omenjene informacije veljajo tudi za preveliko odmerjanje pri otrocih.