Taira 4 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje

• Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (patološki zlomi, spinalna kompresija, obsevanje ali operacija kosti ali tumorsko povzročena hiperkalciemija) pri odraslih bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti.

• Zdravljenje odraslih bolnikov s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH - tumour-induced hypercalcaemia).

Zdravilo Taira smejo predpisovati in dajati bolnikom samo zdravstveni delavci, ki imajo izkušnje z uporabo intravenskih difosfonatov.

Odmerjanje

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti

Odrasli in starejši bolniki

Priporočeni odmerek za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti, je 4 mg zoledronske kisline vsake 3 do 4 tedne.

Bolniki morajo prejeti tudi peroralni dodatek 500 mg kalcija in 400 i.e. vitamina D na dan.

Pri odločitvi za zdravljenje z namenom preprečevanja z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z zasevki v kosteh je treba upoštevati, da začne zdravljenje učinkovati šele po 2-3 mesecih.

Zdravljenje TIH

Odrasli in starejši bolniki

Priporočeni odmerek za hiperkalciemijo (za albumin korigirane serumske vrednosti kalcija ≥ 12,0 mg/dl ali 3,0 mmol/l) je enkratni odmerek 4 mg zoledronske kisline.

Okvara ledvic TIH:

Zdravljenje z zdravilom Taira pri bolnikih s TIH, ki imajo tudi hudo okvaro ledvic, lahko pride v poštev šele po oceni nevarnosti in koristnih učinkov zdravljenja. Bolnike s serumskimi vrednostmi kreatinina > 400 μmol/l ali > 4,5 mg/dl so izključili iz kliničnih študij. Pri bolnikih s TIH, s serumskimi vrednostmi kreatinina < 400 μmol/l ali < 4,5 mg/dl, ni potrebno prilagajanje odmerjanja (glejte poglavje 4.4).

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti:

Pri uvajanju zdravljenja z zdravilom Taira pri bolnikih z multiplim mielomom ali metastatičnimi kostnimi lezijami zaradi čvrstih tumorjev je treba določiti serumske vrednosti kreatinina in očistek kreatinina (CLcr). CLcr se izračuna iz serumske vrednosti kreatinina s Cockcroft-Gaultovo formulo. Zdravila Taira ne priporočajo bolnikom, ki imajo že pred uvedbo zdravljenja hudo okvaro ledvic, ki je za to skupino bolnikov opredeljena kot CLcr < 30 ml/min. Bolniki s serumskimi vrednostmi kreatinina > 265 μmol/l ali > 3,0 mg/dl so bili iz kliničnih preskušanj z zdravilom Taira izključeni.

Pri bolnikih z zasevki v kosteh, ki imajo pred začetkom zdravljenja blago do zmerno okvaro ledvic (opredeljeno za to skupino bolnikov kot CLcr 30–60 ml/min), priporočajo naslednji odmerek zdravila Taira (glejte tudi poglavje 4.4):

* Odmerke so izračunali tako, da so predpostavili tarčno AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr=75 ml/min). Pričakuje se, da bodo zmanjšani odmerki pri bolnikih z okvarami ledvic dosegli iste AUC, kot jih vidimo pri bolnikih z očistkom kreatinina 75 ml/min.

Po uvedbi terapije je treba izmeriti serumske vrednosti kreatinina pred vsakim odmerkom zdravila Taira, zdravljenje pa je treba prekiniti, če se je ledvična funkcija poslabšala. V kliničnih preskušanjih so opredelili ledvično poslabšanje takole:

• pri bolnikih z normalnimi izhodiščnimi serumskimi vrednostmi kreatinina (< 1,4 mg/dl ali < 124μmol/l), zvišanje za 0,5 mg/dl ali 44 μmol/l;

• pri bolnikih s patološkimi izhodiščnimi vrednostmi kreatinina (> 1,4 mg/dl ali > 124 μmol/l), zvišanje za 1,0 mg/dl ali 88 μmol/l.

  V kliničnih študijah so nadaljevali z zdravljenjem z zoledronsko kislino šele, ko se je koncentracija kreatinina vrnila na raven, ne za več kot 10 % višjo od izhodiščne vrednosti (glejte poglavje 4.4).

  Zdravljenje z zdravilom Taira je treba spet začeti z enakim odmerkom, kot ga je bolnik prejemal pred prekinitvijo zdravljenja.

  Pediatrična populacija

  Varnost in učinkovitost zoledronske kisline pri otrocih starih 1 do 17 let nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

  Način uporabe intravenska uporaba

  Zdravilo Taira 4 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje, nadalje razredčeno v 100 ml (glejte poglavje 6.6), je treba dajati v obliki ene same intravenske infuzije, ki traja najmanj 15 minut.

  Za bolnike z blago do zmerno okvaro ledvic so priporočeni manjši odmerki zdravila Taira (glejte poglavje "Odmerjanje" zgoraj in poglavje 6.3).

  Navodila za pripravo zmanjšanih odmerkov zdravila Taira Odvzemite ustrezni volumen potrebnega koncentrata, kot sledi:

• 4,4 ml za odmerek 3,5 mg

• 4,1 ml za odmerek 3,3 mg

• 3,8 ml za odmerek 3,0 mg

Odvzeto količino koncentrata morate dodatno razredčiti v 100 ml sterilne 0,9 % m/v (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida ali 5 % m/v (50 mg/ml) raztopine glukoze. Odmerek morate dati v obliki ene same intravenske infuzije v času, ki ne sme biti krajši od 15 minut.

Koncentrata zdravila Taira ne smete mešati z infuzijskimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij ali druge dvovalentne katione, kot je raztopina Ringerjevega laktata, in jo je treba dajati kot samostojno intravensko raztopino z ločenim infuzijskim sistemom.

Bolniki morajo biti pred dajanjem zdravila Taira in po njem dobro hidrirani.

• Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, na druge difosfonate ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• dojenje (glejte poglavje 4.6).

Splošno

Pred uporabo zdravila Taira moramo bolnike oceniti, da zagotovimo, da so ustrezno hidrirani. Bolniki, pri katerih obstaja nevarnost popuščanja srca, ne smejo biti prekomerno hidrirani.

Po začetku zdravljenja z zdravilom Taira moramo skrbno spremljati standardne presnovne parametre, povezane s hiperkalciemijo, kot so: serumske ravni kalcija, fosfata in magnezija. Če nastopi hipokalciemija, hipofosfatemija ali hipomagneziemija, moramo uvesti kratkoročno nadomestno zdravljenje. Bolniki z nezdravljeno hiperkalciemijo imajo na splošno bolj ali manj izraženo okvarjeno delovanje ledvic, zato moramo razmisliti o skrbnem spremljanju ledvične funkcije.

Zdravilo Taira vsebuje isto zdravilno učinkovino (zoledronsko kislino) kot zdravilo Aclasta. Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Taira, ne smejo sočasno prejemati še zdravila Aclasta ali kateregakoli od drugih difosfonatov, saj učinki kombinacije navedenih učinkovin niso znani.

Insuficienca ledvic

Bolnike s TIH in z znaki poslabšanja ledvične funkcije, moramo ustrezno ovrednotiti in pri tem pretehtati, ali možna korist zdravljenja z zdravilom Taira odtehta možno tveganje.

Pri odločanju glede zdravljenja bolnikov z zasevki v kosteh za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov moramo upoštevati, da nastopi učinek zdravljenja čez 2–3 mesece.

Kot druge difosfonate, tudi zoledronsko kislino povezujejo s poročili o disfunkciji ledvic. Med dejavniki, ki utegnejo zvečati možnost poslabšanja ledvične funkcije so dehidracija, že obstoječa okvara ledvic, več ciklov zdravljenja z zdravilom Taira in drugimi difosfonati, pa tudi uporaba drugih nefrotoksičnih zdravil. Čeprav se nevarnost zmanjša, če 4-miligramski odmerek zoledronske kisline dajemo tekom 15 minut, lahko kljub temu nastopi poslabšanje ledvične funkcije. Poročali so o poslabšanju ledvične funkcije, napredovanju bolezni do odpovedi ledvic in dialize po začetnem odmerku ali po enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline. Čeprav redkeje, se zvišanje serumskih vrednosti kreatinina pojavlja tudi pri nekaterih bolnikih, ki kronično prejemajo zdravilo Taira v priporočenih odmerkih za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov.

Bolnikom je treba pred vsakim odmerkom zdravila Taira določiti raven serumskega kreatinina. Po uvedbi zdravljenja pri bolnikih z zasevki v kosteh in blago do zmerno okvaro ledvic priporočajo manjše odmerke zoledronske kisline. Bolnikom, pri katerih se med zdravljenjem pokažejo znaki poslabšanja ledvične funkcije, je treba zdravilo Taira ukiniti. Zdravljenje z zdravilom Taira se sme spet začeti šele, ko se serumske vrednosti kreatinina vrnejo na vrednost, ki ni za več kot 10 % večja od izhodiščne. Zdravljenje z zdravilom Taira je treba spet začeti z enakim odmerkom, kot ga je bolnik prejemal pred prekinitvijo zdravljenja.

Glede na možni vpliv difosfonatov, vključno z zoledronsko kislino, na delovanje ledvic ob pomanjkanju kliničnih podatkov o varnosti pri bolnikih s hudo izhodiščno okvaro ledvic (v kliničnih preskušanjih opredeljeno s serumskimi vrednostmi kreatinina ≥ 400 μmol/l ali ≥ 4,5 mg/dl za bolnike s TIH oziroma s serumskimi vrednostmi kreatinina ≥ 265 μmol/l ali ≥ 3,0 mg/dl za bolnike z rakom in zasevki v kosteh) in glede na samo maloštevilne farmakokinetične podatke pri bolnikih s hudo izhodiščno okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min), uporabe zdravila Taira pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ne priporočamo.

Insuficienca jeter

Ker so za bolnike s hudo insuficienco jeter na voljo le maloštevilni klinični podatki, za to skupino bolnikov ne moremo dati specifičnih priporočil.

Osteonekroza čeljustnic

Poročali so o osteonekrozi čeljustnic pri bolnikih, predvsem pri tistih z rakom, ki se zdravijo z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kot je zdravilo Taira. Številni od teh bolnikov so dobivali tudi kemoterapijo in kortikosteroide. Večina primerov, o katerih so poročali, je bila povezana z zobozdravniškimi postopki, na primer ekstrakcijo zoba. Številni izmed njih so imeli znake lokalne okužbe, med katere sodi tudi osteomielitis.

Pri bolnikih s spremljajočimi dejavniki tveganja (npr. rak, kemoterapija, kortikosteroidi, slaba ustna higiena) je treba pred začetkom zdravljenja z difosfonati razmisliti o zobozdravniškem pregledu z ustreznimi preventivnimi zobozdravstvenimi ukrepi.

Ti bolniki se morajo med zdravljenjem po možnosti izogibati invazivnim zobozdravstvenim postopkom. Pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem z difosfonati razvije osteonekroza čeljustnic, utegne stomatološka operacija stanje poslabšati. Glede bolnikov, pri katerih so potrebni zobozdravstveni postopki, ni na voljo nikakršnih podatkov, ki bi kazali na to, ali prekinitev zdravljenja z difosfonati zmanjša tveganje za osteonekrozo čeljustnic. Pri pripravi načrta zdravljenja za vsakega bolnika posebej naj klinična presoja lečečega zdravnika temelji na presoji razmerja koristi in tveganja.

Mišično- skeletne bolečine

Iz postmarketinških izkušenj pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Taira, so poročali o hudih bolečinah v kosteh, sklepih in/ali mišicah. Te bolečine so bolnike občasno onesposobile, vendar so o takih primerih poročali le redko. Čas do pojava simptomov je bil različen: od enega dneva do nekaj mesecev po začetku zdravljenja. Pri večini bolnikov je prišlo do olajšanja simptomov po prekinitvi zdravljenja. Pri nekaterih od teh bolnikov so se simptomi ponovili ob ponovni uporabi zdravila Taira ali drugega difosfonata.

Atipičen zlom stegnenice

Pri zdravljenju z difosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavljajo kjerkoli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z

difosfonati, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z difosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.

Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z difosfonati sporočijo kakršnekoli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice.

Zdravilo Taira vsebuje natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

V kliničnih študijah so zoledronsko kislino dajali sočasno z običajno uporabljanimi zdravili proti raku, diuretiki, antibiotiki in analgetiki, ne da bi prišlo do klinično očitnega medsebojnega delovanja. Zoledronska kislina ne kaže znatne vezave na plazemske beljakovine in ne zavira humanih encimov P450 in vitro (glejte poglavje 5.2), niso pa bile narejene formalne klinične študije medsebojnega delovanja.

Kadar difosfonate dajemo sočasno z aminoglikozidi, je priporočljiva previdnost, ker utegneta imeti obe učinkovini aditiven učinek, kar bi imelo za posledico nižje serumske ravni kalcija za dalj časa, kot je potrebno.

Kadar zdravilo Taira dajemo z drugimi potencialno nefrotoksičnimi zdravili, je potrebna previdnost. Pozorni moramo biti tudi na možnost, da bi se med zdravljenjem razvila hipomagneziemija.

Pri bolnikih z multiplim mielomom se utegne zvečati tveganje za disfunkcijo ledvic, kadar zdravilo Taira uporabljamo v kombinaciji s talidomidom.

Pri bolnikih, ki so sočasno prejemali zdravilo Taira in antiangiogena zdravila, so poročali o osteonekrozi čeljustnic.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi zoledronske kisline pri nosečnicah. Študije sposobnosti razmnoževanja na živalih z zoledronsko kislino so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravila Taira ne smete uporabljati med nosečnostjo.

Dojenje

Ni znano, ali se zoledronska kislina izloča v materino mleko. Pri doječih ženskah je uporaba zdravila Taira kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Možne neželene učinke zoledronske kisline na plodnost generacije staršev in prve generacije potomcev so ocenjevali na podganah. Prišlo je do poudarjenega farmakološkega delovanja, domnevno zaradi zaviranja presnove kalcija v kosteh, ki je v obdobju okrog poroda povzročalo hipokalciemijo (kar je značilno za celotno skupino difosfonatov), distocijo in predčasno prekinitev študije. Na podlagi teh rezultatov ni mogoče določiti dejanskega vpliva zoledronske kisline na plodnost pri ljudeh.

Neželeni učinki, kot sta vrtoglavost in somnolenca, lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, zato je ob uporabi zdravila Taira potrebna previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji.

Povzetek varnostnega profila zdravila

Pogosto so poročali o reakciji akutne faze, do katere pride v prvih treh dneh po uporabi zoledronske kisline, simptomi pa vključujejo bolečine v kosteh, zvišano telesno temperaturo, utrujenost, artralgijo, mialgijo in okorelost. Navedeni simptomi običajno izzvenijo v nekaj dneh (glejte opis izbranih neželenih učinkov).

Pri uporabi zoledronske kisline za odobrene indikacije so ugotovili naslednja pomembna tveganja: okvarjeno delovanje ledvic, osteonekrozo čeljustnic, reakcijo akutne faze, hipokalciemijo, očesne neželene dogodke, atrijsko fibrilacijo, anafilaksijo. Pogostnosti vsakega od navedenih ugotovljenih tveganj so prikazane v preglednici 1.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Naslednji neželeni učinki, navedeni v preglednici 1, so zbrani iz kliničnih študij in iz poročanj v obdobju po prihodu zdravila na trg, ki so sledili pretežno kroničnemu zdravljenju z zoledronsko kislino:

Preglednica 1

Neželeni učinki so razvrščeni glede na pogostnost, najprej najpogostejši, in to po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Opis izbranih neželenih učinkov

Okvara ledvične funkcije

Zoledronsko kislino povezujejo s poročili o disfunkciji ledvic. V združeni analizi podatkov o varnosti zdravila iz registracijskih preskušanj zoledronske kisline pri preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti, so bile pogostnosti neželenih dogodkov povezanih z okvaro ledvic in pri katerih je obstajal sum, da so povezani z zoledronsko kislino (torej neželenih učinkov), naslednje: multipli mielom (3,2 %), rak prostate (3,1

%), rak dojke (4,3 %), tumor na pljučih in drugi čvrsti tumorji (3,2 %). Med dejavniki, ki lahko povečajo možnost poslabšanja delovanja ledvic, so dehidracija, predhodna okvara ledvic, večkratni ciklusi zdravljenja z zoledronsko kislino ali drugimi difosfonati, kot tudi sočasna uporaba nefrotoksičnih zdravil ali čas infundiranja, ki je krajši od priporočenega. Poslabšanje delovanja ledvic, napredovanje do odpovedi ledvic in dialize so opisovali pri bolnikih po začetnem oziroma enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline (glejte poglavje 4.4).

Osteonekroza čeljustnic

Predvsem pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kot je zdravilo Taira, so poročali o primerih osteonekroze (predvsem čeljustnic). Izmed teh bolnikov so številni imeli znake lokalne infekcije, vključno z osteomielitisom, večina poročil pa se nanaša na bolnike z rakom po ekstrakciji zoba ali drugih zobozdravniških operativnih posegih. Za osteonekrozo čeljustnic je več dokumentiranih dejavnikov tveganja, med drugim diagnoza raka, sočasno zdravljenje (npr. kemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi) in druga sočasna bolezenska stanja (npr. anemija,

koagulopatije, infekcije, predobstoječe ustne bolezni). Čeprav vzročna povezava ni bila dokazana, je priporočeno, da se bolniki izogibajo zobozdravstvenim operacijam, ker utegne biti okrevanje dolgotrajnejše (glejte poglavje 4.4).

Atrijska fibrilacija

V enem 3-letnem randomiziranem dvojno slepem kontroliranem preskušanju, v katerem so vrednotili učinkovitost in varnost zoledronske kisline pri zdravljenju osteoporoze v pomenopavzi (PMO - postmenopausal osteoporosis), in sicer v odmerku 5 mg enkrat na leto v primerjavi s placebom, je bila skupna pojavnost atrijske fibrilacije pri bolnicah, ki so prejemale 5 mg zoledronske kisline, 2,5 % (pri 96 od 3.862 bolnic), pri bolnicah, ki so prejemale placebo, pa 1,9 % (pri 75 od 3.852 bolnic). Delež atrijske fibrilacije, ki so jo opredelili kot resen neželen dogodek, je bil pri bolnicah, ki so prejemale 5 mg zoledronske kisline, 1,3 % (pri 51 od 3.862 bolnic), pri bolnicah, ki so prejemale placebo, pa 0,6

% (pri 22 od 3.852 bolnic). Neravnovesja, ki so ga opažali v tem preskušanju, niso opažali v drugih preskušanjih z zoledronsko kislino, vključno s preskušanji z zoledronsko kislino v odmerku 4 mg vsake 3-4 tedne pri onkoloških bolnikih. Mehanizem, na katerem temelji zvišana pojavnost atrijske fibrilacije v tem edinem kliničnem preskušanju, ni znan.

Reakcija akutne faze

Ta neželeni učinek zdravila zajema sklop simptomov, ki vključujejo zvišano telesno temperaturo, mialgijo, glavobol, bolečine v okončinah, navzeo, bruhanje, diarejo in artralgijo. Do navedenih simptomov pride v ≤ 3 dneh po infuziji zoledronske kisline. Omenjeno reakcijo opisujejo tudi z izrazoma "gripi podobni simptomi" in "simptomi po odmerjanju".

Atipičen zlom stegnenice

Med izkušnjami v obdobju trženja so poročali o naslednjih neželenih učinkih (pogostnost je redka): atipični subtrohanterni zlomi stegnenice in zlomi diafize stegnenice (za difosfonate značilen neželeni učinek).

Klinične izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem zoledronske kisline so maloštevilne. Poročali so o dajanju odmerkov zoledronske kisline do 48 mg po pomoti. Bolnike, ki so dobili večje odmerke od priporočenih (glejte poglavje 4.2), je treba skrbno spremljati, saj so opažali okvaro ledvične funkcije (vključno z odpovedjo ledvic) in nenormalne vrednosti elektrolitov v serumu (vključno z vrednostmi kalcija, fosforja in magnezija). V primeru hipokalciemije je treba dati infuzijo kalcijevega glukonata v skladu s klinično indikacijo.