Everolimus Krka 10 mg tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Everolimus 10 mg
Napredovali rak dojke, pozitiven na hormonske receptorje
Zdravilo Everolimus Krka je indicirano za zdravljenje na hormonske receptorje pozitivnega in HER2/neu negativnega napredovalega raka dojke, in sicer v kombinaciji z eksemestanom pri ženskah v pomenopavzi, pri katerih ne gre za simptomatsko prizadetost visceralnih organov ob ponovitvi oziroma napredovanju bolezni po zdravljenju z nesteroidnim zaviralcem aromataze.
Nevroendokrini tumorji pankreatičnega izvora
Zdravilo Everolimus Krka je indicirano za zdravljenje neresektabilnih ali metastatskih, dobro ali zmerno diferenciranih nevroendokrinih tumorjev pankreatičnega izvora pri odraslih z napredovalo boleznijo.
Nevroendokrini tumorji gastrointestinalnega ali pljučnega izvora
Zdravilo Everolimus Krka je indicirano za zdravljenje neresektabilnih ali metastatskih, dobro diferenciranih (gradus 1 ali gradus 2), nefunkcionalnih nevroendokrinih tumorjev gastrointestinalnega ali pljučnega izvora pri odraslih z napredovalo boleznijo (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Karcinom ledvičnih celic
Zdravilo Everolimus Krka je indicirano za zdravljenje bolnikov z napredovalim karcinomom ledvičnih celic, pri katerih je bolezen napredovala ob ali po uporabi zdravil, ki so usmerjena proti žilnemu endotelijskemu rastnemu dejavniku (VEGF - Vascular Endothelial Growth Factor).
Zdravljenje z zdravilom Everolimus Krka sme uvesti in voditi zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku.
Odmerjanje
Zdravilo Everolimus Krka je za različno odmerjanje na voljo v obliki 2,5 mg, 5 mg in 10 mg tablet.
Priporočeni odmerek je 10 mg everolimusa enkrat dnevno. Z zdravljenjem je treba nadaljevati, dokler prinaša klinične koristi oziroma dokler ne pride do nesprejemljivih toksičnih učinkov.
Če bolnik pozabi vzeti odmerek, naj ne jemlje dodatnega odmerka, temveč naj vzame samo naslednji predpisani odmerek kot običajno.
Prilagajanje odmerkov zaradi neželenih učinkov
Med ukrepi pri hudih ali nesprejemljivih neželenih učinkih je lahko tudi znižanje odmerka in/ali začasna prekinitev zdravljenja z zdravilom Everolimus Krka. Pri neželenih učinkih 1. stopnje prilagajanje odmerka običajno ni potrebno. Če je treba odmerek znižati, je priporočeni odmerek 5 mg dnevno, ne sme pa biti nižji od 5 mg dnevno.
Preglednica 1 povzema priporočila za prilagajanje odmerka pri posameznih neželenih učinkih (glejte tudi poglavje 4.4).
Preglednica 1 Priporočila za prilagajanje odmerka zdravila Everolimus Krka| Neželeni učinek | Stopnja izraženosti1 | Sprememba odmerka zdravila Everolimus Krka |
| neinfekcijska pljučnica | stopnja 2 | Razmislite o prekinitvi zdravljenja, dokler se simptomi ne izboljšajo do stopnje ≤ 1.Ponovno začnite zdravljenje z odmerkom 5 mgdnevno. Če v 4 tednih ni izboljšanja, z zdravljenjem prenehajte. |
| stopnja 3 | Prekinite zdravljenje, dokler se simptomi ne popravijona raven stopnje ≤ 1. |
| Razmislite o ponovni uvedbi zdravljenja z odmerkom5 mg dnevno. Če se škodljivi učinki ponovijo na ravni stopnje 3, razmislite o prenehanju uporabe. | ||
| stopnja 4 | Prenehajte z zdravljenjem. | |
| stomatitis | stopnja 2 | Začasna prekinitev zdravljenja, dokler ne pride do izboljšanja na raven stopnje ≤ 1.Ponovno začnite zdravljenje z enakim odmerkom.V primeru ponovitve stomatitisa stopnje 2 prekinite z uporabo zdravila, dokler ne pride do izboljšanja na raven stopnje ≤ 1. Ponovno začnite zdravljenje zodmerkom 5 mg dnevno. |
| stopnja 3 | Začasno prekinite zdravljenje, dokler ne pride do izboljšanja na raven stopnje ≤ 1.Ponovno začnite zdravljenje z odmerkom 5 mg dnevno. | |
| stopnja 4 | Prenehajte z zdravljenjem. | |
| drugi nehematološki škodljivi učinki (z izjemo učinkov na presnovo) | stopnja 2 | Če so škodljivi učinki sprejemljivi, prilagajanje odmerka ni potrebno.Če škodljivi učinki postanejo nesprejemljivi, je treba z zdravljenjem začasno prekiniti, dokler ne pride do izboljšanja na raven stopnje ≤ 1. Ponovno začnite zdravljenje z enakim odmerkom.Če se škodljivi učinki ponovijo na ravni stopnje 2, prenehajte z zdravljenjem, dokler ne pride do izboljšanjana raven stopnje ≤ 1. Ponovno začnite zdravljenje z odmerkom 5 mg dnevno. |
| stopnja 3 | Začasno prekinite zdravljenje, dokler ne pride do izboljšanja na raven stopnje ≤ 1.Razmislite o ponovni uvedbi zdravljenja z odmerkom5 mg dnevno. Če se škodljivi učinki ponovijo na ravni stopnje 3, razmislite o prenehanju uporabe. | |
| stopnja 4 | Prenehajte z zdravljenjem. | |
| učinki na presnovo (kot sta hiperglikemija, dislipidemija) | stopnja 2 | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| stopnja 3 | Začasno prekinite zdravljenje.Ponovno začnite zdravljenje z odmerkom 5 mg dnevno. | |
| stopnja 4 | Prenehajte z zdravljenjem. | |
| trombocitopenija | stopnja 2(< 75,≥ 50 x 109/l) | Začasno prekinite zdravljenje, dokler se simptomi ne izboljšajo do stopnje ≤ 1 (≥ 75 x 109/l).Ponovno začnite zdravljenje v enakem odmerku. |
| stopnja 3 in 4 (< 50 x 109/l) | Začasno prekinite zdravljenje, dokler se simptomi ne izboljšajo do stopnje ≤ 1 (≥ 75 x 109/l).Ponovno začnite zdravljenje z odmerkom 5 mg dnevno. | |
| nevtropenija | stopnja 2(≥ 1 x 109/l) | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| stopnja 3(< 1, ≥ 0.5 x 109/l) | Začasno prekinite zdravljenje, dokler se simptomi ne izboljšajo do stopnje ≤ 2 (≥ 1 x 109/l).Ponovno začnite zdravljenje v enakem odmerku. | |
| stopnja 4(< 0.5 x 109/l) | Začasno prekinite zdravljenje, dokler se simptomi ne izboljšajo do stopnje ≤ 2 (≥ 1 x 109/l).Ponovno začnite zdravljenje z odmerkom 5 mgdnevno. | |
| febrilna nevtropenija | stopnja 3 | Začasno prekinite zdravljenje, dokler se simptomi ne izboljšajo do stopnje ≤ 2 (≥ 1,25 x 109/l) in telesna |
| temperatura ni več zvišana.Ponovno začnite zdravljenje z odmerkom 5 mg dnevno. | ||
| stopnja 4 | Prenehajte z zdravljenjem. | |
| 1 Stopnje izraženosti so opredeljene skladno s Skupnimi terminološkimi kriteriji za neželene dogodke,verzija 3.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Ameriškega onkološkega inštituta (National Cancer Institute, NCI). | ||
Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki (≥ 65 let)
Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
-
blaga okvara jeter (razreda A po Child-Pughovi lestvici) – priporočeni odmerek je 7,5 mg na dan.
-
zmerna okvara jeter (razreda B po Child-Pughovi lestvici) – priporočeni odmerek je 5 mg na dan.
-
huda okvara jeter (razreda C po Child-Pughovi lestvici) – zdravilo Everolimus Krka se priporoča le, če želena korist odtehta tveganje. V tem primeru se ne sme prekoračiti odmerek 2,5 mg na dan.
Če se pri bolniku status jeter (glede na razrede po Child-Pughovi lestvici) med zdravljenjem spremeni, je treba odmerke prilagoditi (glejte tudi poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Everolimus Krka pri otrocih, starih 0 do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Everolimus Krka je treba vzeti peroralno enkrat na dan, vsak dan ob istem času, vedno s hrano ali vedno brez nje (glejte poglavje 5.2). Tablete Everolimus Krka je treba pogoltniti cele, s kozarcem vode. Tablete se ne smejo žvečiti ali drobiti.
Preobčutljivost na učinkovino, na druge derivate rapamicina ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Neinfekcijska pljučnica
Povzročanje neinfekcijske pljučnice je značilnost celotne skupine derivatov rapamicina, vključno z everolimusom. O neinfekcijski pljučnici (vključno z intersticijsko boleznijo pljuč) so pogosto poročali pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Everolimus Krka (glejte poglavje 4.8). Nekateri primeri pljučnic so potekali v hudi obliki, v redkih primerih je prišlo tudi do smrti. Na diagnozo neinfekcijske pljučnice je treba pomisliti pri bolnikih z nespecifičnimi respiratornimi znaki in simptomi, kot so hipoksija, plevralni izliv, kašelj ali dispneja, in pri katerih so bili z ustreznimi preiskavami izključeni infekcijski, neoplastični in drugi vzroki, ki niso zdravstvene narave. Pri diferencialni diagnozi neinfekcijske pljučnice je treba izključiti oportunistične okužbe, kot je pljučnica, povzročena s Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP, PCP) (glejte poglavje “Okužbe” v nadaljevanju). Bolnikom je treba naročiti, da takoj sporočijo, če bi prišlo do novih respiratornih simptomov ali do poslabšanja obstoječih.
Bolniki, pri katerih pride do radioloških sprememb, ki bi lahko bile neinfekcijska pljučnica, vendar imajo le malo simptomov ali jih sploh nimajo, lahko nadaljujejo z jemanjem zdravila Everolimus Krka brez spremembe odmerka. Pri zmerno (stopnje 2) ali zelo izraženih simptomih (stopnje 3) je včasih indicirana uporaba kortikosteroidov, dokler klinični simptomi ne izzvenijo.
Pri bolnikih, pri katerih je za zdravljenje neinfekcijske pljučnice potrebna uporaba kortikosteroidov, je smiselno razmisliti o profilaksi pljučnice, povzročene s Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP, PCP).
Okužbe
Everolimus ima imunosupresivne lastnosti in lahko pri bolnikih poveča nagnjenost k okužbam, ki jih povzročajo bakterije, glivice, virusi ali protozoji, vključno z okužbami z oportunističnimi patogeni (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki so jemali everolimus, so opisovali lokalne in sistemske okužbe, vključno s pljučnico, z drugimi bakterijskimi okužbami, z invazivnimi glivičnimi okužbami, kot so aspergiloza, kandidoza in pljučnica, povzročena s Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP, PCP) in z virusnimi okužbami, vključno z reaktivacijo virusa hepatitisa B. Nekatere od teh okužb so potekale v hudi obliki (so povzročile na primer sepso, odpoved dihanja ali jeter), v nekaterih primerih so se končale s smrtjo.
Zdravniki in bolniki se morajo zavedati, da zdravilo Everolimus Krka povečuje tveganje za okužbe. Že prisotne okužbe je treba ustrezno zdraviti in jih v celoti odpraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Everolimus Krka. Zdravniki morajo biti v času jemanja zdravila Everolimus Krka pri bolniku pozorni na simptome in znake okužbe. Če ugotovijo okužbo, morajo takoj začeti z ustreznim zdravljenjem in razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Everolimus Krka.
Če se pri bolniku ugotovi invazivno sistemsko glivično okužbo, je treba zdravljenje z zdravilom Everolimus Krka takoj in dokončno ukiniti, bolnika pa zdraviti z ustreznimi protiglivičnimi zdravili.
Pri bolnikih, ki so se zdravili z everolimusom, so poročali o pojavu pljučnice, povzročene s Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP, PCP), ki se je pri nekaj bolnikih končala s smrtjo. PJP/PCP je lahko povezana s sočasno uporabo kortikosteroidov ali drugih zdravil z imunosupresivnim delovanjem. Kadar je potrebno sočasno zdravljenje s kortikosteroidi ali drugimi imunosupresivnimi zdravili, je treba razmisliti o profilaksi PJP/PCP.
Preobčutljivostne reakcije
Pri uporabi everolimusa so opažali preobčutljivostne reakcije s simptomi, kot so med drugimi anafilaksija, dispneja, navali rdečice, bolečina v prsnem košu ali angioedem (na primer otekanje dihalnih poti ali jezika, z oteženim dihanjem ali brez njega) (glejte poglavje 4.3).
Sočasna uporaba zaviralcev angiotenzinske konvertaze
Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zaviralci angiotenzinske konvertaze (na primer z ramiprilom) je tveganje za pojav angioedema večje (na primer otekanje dihalnih poti ali jezika, z oteženim dihanjem ali brez njega) (glejte poglavje 4.5).
Stomatitis
Pri bolnikih, ki jemljejo everolimus, je najpogosteje poročan neželeni učinek stomatitis, ki vključuje razjede v ustni votlini in vnetje ustne sluznice (glejte poglavje 4.8). Stomatitis se večinoma pojavlja v prvih 8 tednih zdravljenja. Po podatkih študije z eno študijsko skupino pri pomenopavzalnih bolnicah z rakom dojke, ki so prejemale everolimus skupaj z eksemestanom, lahko kortikosteroidna oralna raztopina brez alkohola, ki jo bolniki uporabljajo kot raztopino za izpiranje ust v prvih 8 tednih
zdravljenja, zmanjša pogostnost in izraženost stomatitisa (glejte poglavje 5.1). Obvladovanje stomatitisa lahko zato vključuje profilaktično in terapevtsko uporabo zdravil za lokalno uporabo, kot je kortikosteroidna oralna raztopina brez alkohola v obliki raztopine za izpiranje ust. Pri tem pa se je treba izogibati izdelkom za izpiranje ust, ki vsebujejo alkohol, vodikov peroksid, jod ali izvlečke timijana, ker bi lahko poslabšali stanje. Pri bolnikih, zlasti tistih, ki prejemajo steroidna zdravila, je priporočeno spremljanje za odkrivanje in zdravljenje morebitnih glivičnih okužb. Če ni ugotovljena glivična okužba, se protiglivična zdravila ne smejo uporabljati (glejte poglavje 4.5).
Primeri ledvične odpovedi
Pri bolnikih, ki so jemali everolimus, so opažali primere ledvične odpovedi (vključno z akutno ledvično odpovedjo), v nekaterih primerih s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Treba je spremljati ledvično funkcijo, še zlasti kadar so prisotni tudi drugi dejavniki tveganja, ki lahko dodatno poslabšajo delovanje ledvic.
Laboratorijske preiskave in spremljanje
Ledvična funkcija
Poročali so o zvišanih vrednostih kreatinina v serumu, običajno v blagi obliki, in o proteinuriji (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Everolimus Krka in občasno med zdravljenjem je priporočeno spremljanje ledvične funkcije, vključno z določanjem vrednosti dušika sečnine v krvi (BUN), proteinov v urinu ali kreatinina v serumu.
Glukoza v krvi
Poročali so o hiperglikemiji (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Everolimus Krka in periodično med zdravljenjem je priporočeno spremljanje koncentracije glukoze v serumu na tešče. Pogostejše spremljanje je priporočeno v primeru sočasne uporabe zdravila Everolimus Krka z drugimi zdravili, ki lahko sprožijo hiperglikemijo. Če se le da, je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Everolimus Krka urediti koncentracije glukoze v krvi.
Lipidi v krvi
Poročali so o dislipidemiji (vključno s hiperholesterolemijo in hipertrigliceridemijo). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Everolimus Krka in periodično med zdravljenjem je priporočeno spremljanje holesterola in trigliceridov v krvi ter ustrezno zdravljenje.
Hematološki parametri
Poročali so o znižanih koncentracijah hemoglobina, limfocitov, nevtrofilcev in trombocitov (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Everolimus Krka in periodično med zdravljenjem je priporočeno spremljanje celotne krvne slike.
Funkcionalni karcinoidni tumorji
V randomiziranem, dvojno slepem multicentričnem preskušanju z bolniki, ki so imeli funkcionalne karcinoidne tumorje, so proučevali uporabo everolimusa skupaj z depo obliko oktreotida v primerjavi z uporabo placeba skupaj z depo obliko oktreotida. V študiji niso dosegli stopnje za oceno primarnega cilja opazovanja učinkovitosti (preživetja brez napredovanja bolezni), rezultati vmesne analize pa so pokazali numerično daljše celotno preživetje v skupini bolnikov, ki so prejemali placebo skupaj z depo obliko oktreotida. Varnost in učinkovitost uporabe everolimusa pri bolnikih s funkcionalnimi karcinoidnimi tumorji torej nista bili potrjeni.
Prognostični dejavniki pri nevroendokrinih tumorjih gastrointestinalnega ali pljučnega izvora
Pri bolnikih z nefunkcionalnimi nevroendokrinimi tumorji gastrointestinalnega ali pljučnega izvora in dobrimi izhodiščnimi prognostičnimi dejavniki, kot so ileum kot primarno mesto izvora
tumorja in normalne vrednosti kromogranina A ali bolniki brez zajetosti kosti, je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom everolimus oceniti razmerje med koristmi in tveganji zdravljenja pri vsakem bolniku posamezno. Pri bolnikih z ileumom, kot primarnim mestom izvora tumorja, so na voljo omejeni dokazi o pozitivnih učinkih na preživetje brez napredovanja bolezni (glejte poglavje 5.1).
Interakcije
Izogibati se je treba sočasni uporabi zaviralcev ali induktorjev CYP3A4 in/ali izlivne črpalke več učinkovin P-glikoproteina (PgP). Če se sočasni uporabi zmernega zaviralca ali induktorja CYP3A4 in/ali P-glikoproteina ne da izogniti, je treba skrbno spremljati bolnikovo klinično sliko. Razmisliti je treba o prilagajanju odmerka zdravila Everolimus Krka glede na predvideno AUC (glejte poglavje 4.5).
Sočasno zdravljenje z močnimi zaviralci CYP3A4/PgP povzroča izrazito zvišanje koncentracije everolimusa (glejte poglavje 4.5). Zaenkrat ni dovolj podatkov, da bi lahko oblikovali priporočila za odmerjanje v takem primeru, zato sočasna uporaba zdravila Everolimus Krka in močnih zaviralcev ni priporočena.
Pri uporabi zdravila Everolimus Krka v kombinaciji s peroralnimi substrati CYP3A4 z nizkim terapevtskim indeksom je potrebna previdnost zaradi možnosti, da pride do interakcij. Pri jemanju zdravila Everolimus Krka skupaj s peroralnimi substrati CYP3A4 z nizkim terapevtskim indeksom (na primer s pimozidom, s terfenadinom, z astemizolom, s cisapridom, s kinidinom ali z derivati ergot alkaloidov) je treba bolnika spremljati glede neželenih učinkov, ki so navedeni v podatkih o zdravilu posameznega peroralnega substrata CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago (razreda A po Child-Pughovi lestvici), zmerno (razreda B po Child-Pughovi lestvici) in hudo (razreda C po Child-Pughovi lestvici) okvaro jeter je bila izpostavljenost everolimusu povečana (glejte poglavje 5.2).
Uporaba zdravila Everolimus Krka se pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razreda C po Child-Pughovi lestvici) priporoča samo, če možna korist odtehta tveganje (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Zaenkrat ni na voljo ustreznih kliničnih podatkov o varnosti in učinkovitosti uporabe zdravila, na podlagi katerih bi lahko priporočili prilagajanje odmerjanja za obvladovanje neželenih učinkov pri bolnikih z okvaro jeter.
Cepiva
Med zdravljenjem z zdravilom Everolimus Krka se je treba izogibati uporabi živih cepiv (glejte poglavje 4.5).
Zapleti pri celjenju ran
Slabo celjenje ran je značilnost celotne skupine derivatov rapamicina, vključno z everolimusom, zato je potrebna previdnost pri uporabi zdravila Everolimus Krka v obdobju po operaciji.
Zapleti pri radioterapiji
Poročali so o resnih in hudih reakcijah na obsevanje (kot so radiacijski ezofagitis, radiacijski pnevmonitis in radiacijske poškodbe kože), ki so vključevale tudi smrtne primere, kadar je bil everolimus uporabljen med radioterapijo ali v kratkem času po njej. Pri bolnikih, ki znotraj kratkega
časovnega obdobja uporabljajo everolimus in prejemajo radioterapijo, je zato potrebna previdnost glede možnega potenciranja toksičnih učinkov radioterapije.
Poleg tega so pri bolnikih, ki so jemali everolimus in so predhodno prejemali radioterapijo, poročali o sindromu pomnjenja obsevanja (radiation recall syndrom). V primeru pojava sindroma pomnjenja obsevanja je treba razmisliti o prekinitvi ali prenehanju zdravljenja z everolimusom.
Opozorila glede pomožnih snovi
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Everolimus je substrat sistema CYP3A4, pa tudi substrat in zmeren zaviralec P-glikoproteina. Zato na absorpcijo in kasneje na izločanje everolimusa lahko vplivajo snovi, ki vplivajo na CYP3A4 in/ali na P-glikoprotein. In vitro je everolimus kompetitivni zaviralec CYP3A4 in mešan zaviralec CYP2D6.
V preglednici 2 spodaj so navedene ugotovljene in teoretične interakcije z izbranimi zaviralci in induktorji CYP3A4 in P-glikoproteina.
Zaviralci CYP3A4 in P-glikoproteina, ki zvišujejo koncentracijo everolimusa
Snovi, ki zavirajo CYP3A4 ali P-glikoprotein, lahko zvišajo koncentracijo everolimusa v krvi, ker zmanjšujejo njegov metabolizem ali njegov transport iz črevesnih celic.
Induktorji CYP3A4 in P-glikoproteina, ki znižujejo koncentracijo everolimusa
Snovi, ki inducirajo CYP3A4 ali P-glikoprotein, lahko znižajo koncentracijo everolimusa v krvi, ker povečujejo njegov metabolizem ali njegov transport iz črevesnih celic.
Preglednica 2 Vpliv drugih učinkovin na everolimus| Učinkovine glede na vrsto interakcije | Interakcija – sprememba razmerja AUC/Cmax everolimusarazmerje geometričnih sredin (obseg dejanskih razmerij) | Priporočila pri sočasnem odmerjanju | |
| Močni zaviralci CYP3A4/P-glikoproteina | |||
| ketokonazol | AUC ↑15,3-krat (od 11,2 do 22,5)Cmax ↑4,1-krat (od 2,6 do 7,0) | Sočasna uporaba zdravila Everolimus Krka in močnih zaviralcev ni priporočena. | |
| itrakonazol, posakonazol, vorikonazol | Interakcije niso raziskane. Mogoče je pričakovati veliko zvišanje koncentracije everolimusa. | ||
| telitromicin,klaritromicin | |||
| nefazodon | |||
| ritonavir, atazanavir, sakvinavir, darunavir,indinavir, nelfinavir | |||
| Zmerni zaviralci CYP3A4/P-glikoproteina | |||
| eritromicin | AUC ↑4,4-krat (od 2,0 do 12,6)Cmax ↑2,0-krat (od 0,9 do 3,5) | Če se uporabi zdravila Everolimus Krka v kombinaciji z zmernimi zaviralci CYP3A4 ali P-glikoproteina ne da izogniti, je potrebna previdnost. |
| imatinib | AUC ↑ 3,7-kratCmax ↑ 2,2-krat | Če bolnik potrebuje sočasno uporabo zmernega zaviralca CYP3A4 aliP-glikoproteina, je treba razmisliti o znižanju odmerka na 5 mg na dan ali na 2,5 mg na dan. Vendar pa ni nobenih kliničnih podatkov o takem prilagajanju odmerkov. Zaradi razlik med posamezniki priporočeni odmerki morda ne bodo najbolj ustrezni pri vseh, zato je priporočeno skrbno spremljanje bolnikov glede neželenih učinkov (glejtepoglavji 4.2 in 4.4).Pri ukinitvi zmernega zaviralca je treba upoštevati, da se zaviralec izloča iz telesa vsaj 2 do 3 dni (povprečen čas izločanja najpogosteje uporabljanih zmernih zaviralcev) in po tem času vrnitiodmerek zdravila Everolimus Krka na odmerek pred začetkom sočasneuporabe. |
| verapamil | AUC ↑3,5-krat (od 2,2 do 6,3)Cmax ↑2,3-krat (od 1,3 do 3,8) | |
| peroralni ciklosporin | AUC ↑2,7-krat (od 1,5 do 4,7)Cmax ↑1,8-krat (od 1,3 do 2,6) | |
| kanabidiol (zaviralec P-glikoproteina) | AUC ↑ 2,5-krat Cmax ↑ 2,5-krat | |
| flukonazol | Interakcije niso raziskane. Mogoče je pričakovati povečano izpostavljenost zdravilu. | |
| diltiazem | ||
| dronedaron | Interakcije niso raziskane.Mogoče je pričakovati povečano izpostavljenost zdravilu. | |
| amprenavir, fosamprenavir | Interakcije niso raziskane. Mogoče je pričakovati povečano izpostavljenost zdravilu. | |
| sok grenivke ali druga živila, ki vplivajo na CYP3A4/P-glikoprotein | Interakcije niso raziskane. Mogoče je pričakovati povečano izpostavljenost zdravilu (učinki solahko zelo različni). | Uporabi teh kombinacij se je treba izogibati. |
| Močni in zmerni induktorji CYP3A4 | ||
| rifampicin | AUC ↓63 %(od 0 do 80 %) Cmax ↓58 %(od 10 do 70 %) | Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 se je treba izogibati. Če bolnik potrebuje sočasno uporabo močnega induktorja CYP3A4, je treba razmisliti o zvišanju odmerka zdravila Everolimus Krka z 10 mg na dan na 20 mg na dan v korakih po5 mg ali manj, in sicer 4. in 8. dan po začetku zdravljenja z induktorjem. Pri uporabi tega odmerka se AUC predvidoma spremeni tako, da doseže vrednost, ki bi jo imela brez sočasne uporabe induktorjev. Vendar pa ni nobenih kliničnih podatkov o takem prilagajanju odmerkov. Pri ukinitvi zdravljenja z induktorjem je treba upoštevati, da se induktor izloča iz telesa vsaj 3 do 5 dni (sprejemljivo obdobje, v katerem se znatno zmanjša indukcija encima) in po tem času vrniti odmerek zdravila EverolimusKrka na odmerek pred začetkom sočasne uporabe. |
| deksametazon | Interakcije niso raziskane. Mogoče je pričakovati zmanjšanoizpostavljenost zdravilu. | |
| karbamazepin, fenobarbital, fenitoin | Interakcije niso raziskane. Mogoče je pričakovati zmanjšanoizpostavljenost zdravilu. | |
| efavirenz, nevirapin | Interakcije niso raziskane. Mogoče je pričakovati zmanjšano izpostavljenost zdravilu. | |
| šentjanževka (Hypericum perforatum) | Interakcije niso raziskane. Mogoče je pričakovati precej zmanjšanoizpostavljenost zdravilu. | Med zdravljenjem z everolimusom se ne smejo jemati pripravki, kivsebujejo šentjanževko. |
Zdravila, pri katerih bi everolimus lahko vplival na njihovo koncentracijo v plazmi
Glede na rezultate in vitro študij sistemska koncentracija, do katere pride po peroralnem odmerjanju 10 mg na dan, praktično ne more zavirati P-glikoproteina, CYP3A4 in CYP2D6. Ni pa mogoče povsem izključiti zaviranja CYP3A4 in P-glikoproteina v črevesu. Rezultati študije interakcij pri zdravih prostovoljcih so pokazali, da je sočasna uporaba everolimusa in peroralnega odmerka midazolama, ki je občutljiv predstavnik substratov CYP3A, povzročila zvišanje Cmax midazolama za 25 % in povečanje AUC(0-inf) midazolama za 30 %. Do tega je po vsej verjetnosti prišlo zato, ker je everolimus zaviral delovanje CYP3A4 v črevesu. Everolimus bi tako lahko vplival na biološko uporabnost sočasno uporabljenih peroralnih substratov CYP3A4, klinično pomembnega učinka na izpostavljenost sistemsko apliciranih substratov CYP3A4 pa ni pričakovati (glejte poglavje 4.4).
Sočasna uporaba everolimusa in depo oblike oktreotida je zvišala Cmin oktreotida z razmerjem geometričnih sredin (everolimus/placebo) 1,47. Klinično pomembnega vpliva na učinkovitostni odziv na everolimus pri bolnikih z napredovalimi nevroendokrinimi tumorji ni bilo mogoče potrditi.
Sočasna uporaba everolimusa in eksemestana je zvišala Cmin eksemestana za 45 %, njegovo C2h pa za 64 %, vendar pa se ustrezni koncentraciji estradiola v stanju dinamičnega ravnovesja (po 4 tednih) med obema zdravljenima skupinama nista razlikovali. Pri bolnicah z napredovalim rakom dojke, pozitivnim na hormonske receptorje, ki so prejemale kombinacijo obeh zdravil, niso opažali povečanega obsega neželenih učinkov, ki bi bili povezani z eksemestanom. Zvišanje koncentracije eksemestana po vsej verjetnosti ne vpliva na učinkovitost ali varnost zdravljenja.
Sočasna uporaba zaviralcev angiotenzinske konvertaze
Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zaviralci angiotenzinske konvertaze (na primer z ramiprilom) je tveganje za pojav angioedema večje (glejte poglavje 4.4).
Cepiva
Zdravilo Everolimus Krka lahko vpliva na imunski odziv na cepljenje, zato je lahko cepljenje med zdravljenjem z zdravilom Everolimus Krka manj učinkovito. Med zdravljenjem z zdravilom Everolimus Krka se je treba izogibati uporabi živih cepiv (glejte poglavje 4.4). Primeri živih cepiv so: intranazalno cepivo proti gripi, cepiva proti ošpicam, mumpsu, rdečkam, peroralno cepivo proti poliomielitisu, cepivo BCG (Bacillus Calmette-Guérin), cepivi proti rumeni mrzlici in noricam ter cepivo vrste TY21a proti tifoidni mrzlici.
Radioterapija
Pri bolnikih, ki jemljejo everolimus, so poročali o potenciranju toksičnih učinkov radioterapije (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi morajo v času jemanja everolimusa in do 8 tednov po zaključku zdravljenja z njim uporabljati zelo učinkovito kontracepcijsko metodo (kot so peroralne, injekcijske ali implantacijske hormonske metode za nadzor rojstev brez estrogenov, kontraceptivi, ki temeljijo na progesteronu, histerektomija, podvezovanje jajcevodov, popolna abstinenca, metode z uporabo fizične pregrade, maternični vložek [IUD] in/ali sterilizacija ženske ali moškega). Moškim bolnikom ne bi smeli prepovedati, da poskušajo zaploditi otroke.
Nosečnost
O uporabi everolimusa pri nosečnicah ni dovolj podatkov. Študije na živalih so pokazale škodljive učinke na sposobnost razmnoževanja, vključno s škodljivim delovanjem na zarodek in plod (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.
Uporaba everolimusa ni priporočena med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.
Dojenje
Ni znano, ali se everolimus izloča v materino mleko pri človeku. Pri podganah everolimus in/ali njegovi metaboliti brez težav prehajajo v mleko (glejte poglavje 5.3). Zato ženske, ki jemljejo everolimus, ne smejo dojiti v času zdravljenja in še 2 tedna po prejemu zadnjega odmerka.
Plodnost
Možnost everolimusa, da povzroči neplodnost pri bolnikih moškega in ženskega spola, ni znana, vendar pa so pri bolnicah opažali amenorejo (sekundarno amenorejo in druge menstrualne motnje) in hkrati prisotno neuravnoteženost razmerja luteinizirajoči hormon (LH)/folikle stimulirajoči hormon (FSH). Glede na ugotovitve nekliničnih študij lahko zdravljenje z everolimusom ogroža moško in žensko plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Everolimus Krka ima blag do zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti, naj bodo previdni pri vožnji in upravljanju strojev, če pri njih v času zdravljenja z zdravilom Everolimus Krka prihaja do utrujenosti.
Povzetek varnostnih lastnosti zdravila
Varnostne lastnosti zdravila izhajajo iz združenih podatkov 2.879 bolnikov, ki so prejemali zdravilo everolimus v enajstih kliničnih študijah, med katerimi je bilo pet randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študij faze III in šest z odobrenimi indikacijami povezanih odprtih študij faze I in faze II.
V združenih podatkih o varnosti zdravila so bili najpogostejši neželeni učinki (s pogostnostjo ≥ 1/10, navedeni po padajoči pogostnosti) vnetje ustne sluznice, izpuščaj, utrujenost, diareja, okužbe, navzea, zmanjšan apetit, anemija, disgevzija, pljučnica, periferni edemi, hiperglikemija, astenija, srbenje, znižana telesna masa, hiperholesterolemija, krvavitev iz nosu, kašelj in glavobol.
Najpogostejši neželeni učinki 3.–4. stopnje (z incidenco ≥ 1/100 do < 1/10) so bili vnetje ustne sluznice, anemija, hiperglikemija, okužbe, utrujenost, diareja, pnevmonitis, astenija, trombocitopenija, nevtropenija, dispneja, proteinurija, limfopenija, krvavitev, hipofosfatemija, izpuščaj, hipertenzija, pljučnica, zvišana koncentracija alanin-aminotransferaze (ALT), zvišana koncentracija aspartat- aminotransferaze (AST) in sladkorna bolezen. Stopnje izraženosti so opredeljene po dokumentu Skupni terminološki kriteriji za neželene dogodke, verzija 3.0 in 4.03 (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE).
Tabelarični pregled neželenih učinkov
V preglednici 3 so prikazane kategorije pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali na podlagi združene analize podatkov za skupno oceno varnosti zdravila. Neželeni učinki so našteti v skladu s skupinami organskih sistemov po klasifikaciji MedDRA in po kategorijah pogostnosti.
Kategorije pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki
(< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 3 Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| zelo pogosti | okužbea, * |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| zelo pogosti | anemija |
| pogosti | trombocitopenija, nevtropenija, levkopenija, limfopenija |
| občasni | pancitopenija |
| redki | izolirana eritrocitna aplazija |
| Bolezni imunskega sistema | |
| občasni | preobčutljivost |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| zelo pogosti | zmanjšan apetit, hiperglikemija, hiperholesterolemija |
| pogosti | hipertrigliceridemija, hipofosfatemija, sladkorna bolezen, hiperlipidemija, hipokaliemija, dehidracija, hipokalciemija |
| Psihiatrične motnje | |
| pogosti | nespečnost |
| Bolezni živčevja | |
| zelo pogosti | disgevzija, glavobol |
| občasni | agevzija |
| Očesne bolezni | |
| pogosti | edem vek |
| občasni | konjunktivitis |
| Srčne bolezni | |
| občasni | kongestivno popuščanje srca |
| Žilne bolezni | |
| pogosti | krvavitevb, hipertenzija, limfedemg |
| občasni | navali rdečice, globoka venska tromboza |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| zelo pogosti | pljučnicac, krvavitev iz nosu, kašelj |
| pogosti | dispneja |
| občasni | hemoptiza, pljučna embolija |
| redki | sindrom akutne dihalne stiske |
| Bolezni prebavil | |
| zelo pogosti | vnetje ustne sluzniced, diareja, navzea |
| pogosti | bruhanje, suha usta, bolečine v trebuhu, vnetje sluznic, bolečine v ustih, dispepsija, disfagija |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| pogosti | zvišana koncentracija aspartat-aminotransferaze, zvišana koncentracija alanin-aminotransferaze |
| Bolezni kože in podkožja | |
| zelo pogosti | izpuščaj, srbenje |
| pogosti | suha koža, bolezni nohtov, blaga alopecija, akne, rdečina, lomljenje nohtov, palmo-plantarna eritrodisestezija (sindrom dlaniin stopal), luščenje kože, kožne spremembe |
| redki | angioedem |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| pogosti | bolečine v sklepih |
| Bolezni sečil | |
| pogosti | proteinurija*, zvišana koncentracija kreatinina v krvi, ledvična odpoved* |
| občasni | povečano odvajanje urina čez dan, akutna ledvična odpoved* |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| pogosti | neredne menstrualne krvavitvee |
| občasni | amenorejae |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| zelo pogosti | utrujenost, astenija, periferni edemi |
| pogosti | zvišana telesna temperatura |
| občasni | nekardialna bolečina v prsnem košu, slabo celjenje ran |
| Preiskave | |
| zelo pogosti | znižana telesna masa |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | |
| neznanaf | sindrom pomnjenja obsevanja (radiation recall syndrom), potenciranje reakcij na radioterapijo |
| * glejte tudi podpoglavje "Opis izbranih neželenih učinkov"a vključuje vse učinke, ki sodijo v organski sistem "Infekcijske in parazitske bolezni", vključno s pljučnico in okužbami sečil (pogosti), bronhitisom, okužbo s herpes zoster, sepso, abscesom in posameznimi primeri oportunističnih okužb [na primer aspergiloza, kandidoza, pljučnica, povzročena s Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP, PCP) in hepatitis B (glejte tudi poglavje 4.4)] (vsi občasni) ter z virusnim miokarditisom (redek).b vključuje različne krvavitve na različnih delih telesa, ki niso navedene posameznoc vključno s pljučnico (zelo pogosta), intersticijsko boleznijo pljuč, infiltracijo pljuč (pogosti) in pljučno alveolarno krvavitvijo, toksičnimi učinki na pljuča in alveolitisom (redki)d vključno z vnetjem ustne sluznice (zelo pogost), aftoznim stomatitisom, razjedo v ustih in na jeziku (pogosti) ter pekočimi bolečinami v jeziku in vnetjem jezika (občasni)e pogostnost temelji na številu žensk v starosti od 10 do 55 let iz združene baze podatkovf Neželeni učinek so zaznali v času trženja zdravila.g Neželeni učinek je bil ugotovljen na osnovi poročil v času trženja zdravila. Pogostnost je bila opredeljena na osnovi združenih podatkov o varnosti iz onkoloških študij. | |
Opis izbranih neželenih učinkov
V poročilih iz kliničnih študij in spontanih poročilih na podlagi izkušenj po prihodu zdravila na trg je bil everolimus pogosto povezan z resnimi primeri reaktivacije virusa hepatitisa B, tudi s takimi s smrtnim izidom. Reaktivacija okužbe je v obdobju zaviranja imunskega odziva pričakovan pojav.
V poročilih iz kliničnih študij in spontanih poročilih na podlagi izkušenj po prihodu zdravila na trg so everolimus povezovali s primeri ledvične odpovedi (vključno s smrtnim izidom) in s proteinurijo.
Priporočeno je spremljanje delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4).
V poročilih iz kliničnih študij in spontanih poročilih na podlagi izkušenj po prihodu zdravila na trg so everolimus povezovali s primeri amenoreje (sekundarne amenoreje in drugih menstrualnih motenj).
Glede na poročila iz kliničnih študij in spontana poročila po prihodu zdravila na trg je everolimus povezan s primeri pljučnice, povzročene s Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP, PCP), ki se je pri nekaj bolnikih končala s smrtjo (glejte poglavje 4.4).
V poročilih iz kliničnih študij in spontanih poročilih po prihodu zdravila na trg so navajali angioedem tako pri sočasni uporabi zaviralcev angiotenzinske konvertaze kot brez sočasne uporabe teh zdravil (glejte poglavje 4.4).
Starejši bolniki
Po združenih podatkih o varnosti zdravila je bilo 37 % bolnikov, ki so prejemali everolimus, starih
≥ 65 let. Število bolnikov, pri katerih je bilo zaradi neželenega učinka treba prekiniti uporabo zdravila, je bilo večje med bolniki, ki so bili stari ≥ 65 let (20 % v primerjavi s 13 %). Najpogostejši neželeni učinki, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje prekiniti, so bili pljučnica (vključno z intersticijsko boleznijo pljuč), vnetje ustne sluznice, utrujenost in dispneja.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Farmakološke lastnosti - Everolimus 10 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinskih kinaz, oznaka ATC: L01EG02.
Mehanizem delovanja
Everolimus je selektiven zaviralec mTOR (tarče rapamicina pri sesalcih, mammalian target of rapamycin). mTOR je serin/treonin-kinaza ključnega pomena, za katere aktivnost je znano, da je pri
človeku povečana pri številnih rakavih boleznih. Everolimus se veže na znotrajcelični protein FKBP- 12, s katerim tvori kompleks, ki zavira delovanje mTOR kompleksa-1 (mTORC1). Zaviranje prenosa signala z mTORC1 ovira proces translacije in sintezo proteinov, tako da zmanjšuje delovanje S6 ribosomske protein-kinaze (S6K1) in vezavnega proteina za evkariontski dejavnik podaljševanja 4E (eukaryotic elongation factor 4E-binding protein, 4EBP-1), ki uravnavata proteine, vpletene v celični ciklus, angiogenezo in glikolizo. S6K1 naj bi na estrogenskih receptorjih fosforilirala aktivacijsko domeno 1, ki je odgovorna za od liganda neodvisno aktivacijo receptorja. Everolimus znižuje koncentracijo rastnega dejavnika za žilni endotelij (vascular endothelial growth factor, VEGF), ki krepi procese razvoja žil v tumorju. Everolimus je močan zaviralec rasti in proliferacije tumorskih celic, endotelijskih celic, fibroblastov in s krvnimi žilami povezanih gladkih mišičnih celic, pokazalo pa se je, da zmanjšuje tudi obseg glikolize v trdih tumorjih in vitro in in vivo.
Klinična učinkovitost in varnost
Napredovali rak dojke, pozitiven na hormonske receptorje
V randomizirani, dvojno slepi, multicentrični študiji faze III BOLERO-2 (z oznako CRAD001Y2301) so primerjali kombinirano zdravljenje z zdravilom everolimus in eksemestanom s kombinacijo placeba in eksemestana pri ženskah v pomenopavzi z napredovalim, na estrogenske receptorje pozitivnim in HER2/neu negativnim rakom dojke, pri katerih je prišlo do ponovitve ali napredovanja bolezni po predhodnem zdravljenju z letrozolom ali anastrozolom. Randomizacija je bila stratificirana glede na dokumentirano občutljivost na predhodno hormonsko zdravljenje in glede na prisotnost visceralnih metastaz. Občutljivost na predhodno hormonsko zdravljenje je bila opredeljena bodisi kot (1) dokumentirana klinična korist (popoln odziv, delen odziv, stabilna bolezen ≥24 tednov) najmanj enega predhodno uporabljenega hormonskega zdravila pri zdravljenju napredovalega raka ali kot (2) najmanj 24 mesecev dopolnilnega hormonskega zdravljenja pred ponovitvijo bolezni.
Primarni cilj opazovanja v študiji je bilo preživetje brez napredovanja bolezni, ki ga je raziskovalec (lokalni radiolog) ocenil s pomočjo Kriterijev za ocenjevanje odziva pri solidnih tumorjih (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Podporne analize preživetja brez napredovanja bolezni so opravili na osnovi centralne neodvisne radiološke ocene.
Med sekundarnimi cilji opazovanja so bili celotno preživetje, delež bolnic z objektivnim odzivom, delež bolnic s klinično koristjo, varnost, spremembe v kakovosti življenja (QoL) in čas do poslabšanja stanja splošne zmogljivosti po lestvici ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
Skupno so 724 bolnic randomizirali v razmerju 2:1 tako, da so prejemale kombinacijo everolimusa (10 mg dnevno) in eksemestana (25 mg dnevno) (n=485) ali kombinacijo placeba in eksemestana (25 mg dnevno) (n=239). V času končne analize celotnega preživetja je bila mediana trajanja zdravljenja z everolimusom 24,0 tedna (v razponu od 1,0 do 199,1 tedna). Mediana trajanja zdravljenja z eksemestanom je bila daljša v skupini bolnic, ki je prejemala everolimus in eksemestan,
in sicer 29,5 tedna (1,0 do 199,1) v primerjavi s 14,1 tedna (1,0 do 156,0 tedna) v skupini bolnic, ki je prejemala placebo in eksemestan.
Rezultati učinkovitosti glede primarnega cilja opazovanja izhajajo iz končne analize preživetja brez napredovanja bolezni (glejte preglednico 4 in sliko 1). Bolnice iz skupine, ki je prejemala placebo in eksemestan, ob napredovanju bolezni niso prešle na zdravljenje z everolimusom.
Preglednica 4 Rezultati učinkovitosti v študiji BOLERO-2| Analiza | everolimusa n=485 | placeboa n=239 | razmerje tveganj | vrednost p |
| mediana preživetja brez napredovanja bolezni (meseci) (95 % IZ) | ||||
| ocena radiološkega izvida s strani raziskovalca | 7,8(6,9 do 8,5) | 3,2(2,8 do 4,1) | 0,45(0,38 do 0,54) | <0,0001 |
| ocena radiološkega izvida s strani neodvisnegapregledovalca | 11,0(9,7 do 15,0) | 4,1(2,9 do 5,6) | 0,38(0,31 do 0,48) | <0,0001 |
| mediana celotnega preživetja (meseci) (95% IZ) | ||||
| mediana celotnega preživetja | 31,0(28,0 – 34,6) | 26,6(22,6 – 33,1) | 0,89(0,73 – 1,10) | 0,1426 |
| najboljši skupni odziv (%) (95 % IZ) | ||||
| delež bolnic z objektivnim odzivomb | 12,6 % (9,8 do15,9) | 1,7 % (0,5 do4,2) | n/ad | <0,0001e |
| delež bolnic s klinično koristjoc | 51,3 % (46,8do 55,9) | 26,4 % (20,9 do32,4) | n/ad | <0,0001e |
| a skupaj z eksemestanomb delež bolnic z objektivnim odzivom = delež bolnic s popolnim ali z delnim odzivomc delež bolnic s klinično koristjo = delež bolnic s popolnim ali z delnim odzivom ali s stabilno boleznijo≥24 tednovd navedba smiselno ni potrebnae vrednost p je pridobljena na podlagi eksaktnega Cochran-Mantel-Haenszelovega testa z uporabo stratificirane verzije Cochran-Armitage permutacijskega testa. | ||||
Oceno vpliva zdravljenja na preživetje brez napredovanja bolezni so podprli z analizo preživetja brez napredovanja bolezni po načrtovanih podskupinah glede na oceno raziskovalca. V vseh analiziranih podskupinah (glede na leta, občutljivost na predhodno hormonsko zdravljenje, število zajetih organov, izhodiščni status kostnih lezij in prisotnost visceralnih metastaz, pa tudi po podskupinah glede na glavne demografske značilnosti in prognostične dejavnike) so opažali pozitiven učinek zdravljenja s kombinacijo everolimusa in eksemestana, pri čemer je ocenjeno razmerje tveganj (HR) v primerjavi s skupino s placebom in eksemestanom znašalo od 0,25 do 0,60.
Med obema zdravljenima skupinama niso opažali razlik v času do poslabšanja stanja splošne zmogljivost za ≥5 % po lestvici QLQ-C30, s katero so ocenjevali celotno in funkcionalno sposobnost bolnic.
Študija BOLERO-6 (z oznako CRAD001Y2201) je bila randomizirana odprta študija faze II s tremi skupinami za primerjavo kombinacije everolimusa z eksemestanom, samega everolimusa in kapecitabina pri zdravljenju pomenopavzalnih žensk z na estrogenske receptorje pozitivnim in HER2/neu negativnim in lokalno napredovalim, ponovljenim ali metastatskim rakom dojke po ponovitvi ali napredovanju bolezni ob zdravljenju z letrozolom ali anastrozolom.
Primarni cilj študije je bila ocena razmerja tveganj za preživetje brez napredovanja bolezni pri zdravljenju s kombinacijo everolimusa in eksemestana v primerjavi z zdravljenjem s samo everolimusom. Ključni sekundarni cilj študije je bila ocena razmerja tveganj za preživetje brez
napredovanja bolezni pri zdravljenju s kombinacijo everolimusa in eksemestana v primerjavi z zdravljenjem s kapecitabinom.
Med drugimi sekundarnimi cilji so bili ovrednotenje celotnega preživetja, deleža bolnic z objektivnim odzivom, deleža bolnic s klinično koristjo, varnosti, časa do poslabšanja stanja splošne zmogljivosti po lestvici ECOG, časa do poslabšanja kakovosti življenja (QoL) in zadovoljstva z zdravljenjem (z vprašalnikom TSQM za oceno zadovoljstva zdravljenja z zdravilom). Formalnih statističnih primerjav pri tem niso načrtovali.
Skupno so 309 bolnic randomizirali v razmerju 1:1:1 tako, da so prejemale kombinacijo everolimusa (10 mg dnevno) in eksemestana (25 mg dnevno) (n=104), samo everolimus (10 mg dnevno) (n=103) ali kapecitabin (v odmerku 1250 mg/m2 dvakrat na dan 2 tedna, ki mu sledi en teden odmora, torej s 3-tedenskim ciklusom) (n=102). V času presečnega datuma zbiranja podatkov je bila mediana trajanja zdravljenja 27,5 tedna (od 2,0 do 165,7 tedna) v skupini s kombinacijo everolimusa in eksemestana, 20 tednov (od 1,3 do 145,0 tedna) v skupini z everolimusom in 26,7 tedna (od 1,4 do 177,1 tedna) v skupini s kapecitabinom.
Rezultati končne analize podatkov o preživetju brez napredovanja bolezni pri 154 dogodkih v povezavi s preživetjem brez napredovanja bolezni na osnovi presoje lokalnih raziskovalcev so pokazali, da je ocenjeno razmerje tveganj 0,74 (90-odstotni IZ: 0,57, 0,97) v prid skupine s kombinacijo everolimusa in eksemestana v primerjavi s skupino s samo everolimusom. Mediana trajanja preživetja brez napredovanja bolezni je bila 8,4 meseca (90-odstotni IZ: 6,6, 9,7) oziroma 6,8 meseca (90-odstotni IZ: 5,5, 7,2).
Slika 2 BOLERO-6 Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni (ocena radiološkega izvida s strani raziskovalca)Pri vrednostih ključnih sekundarnih ciljev opazovanja za preživetje brez napredovanja bolezni je bilo ocenjeno razmerje tveganj 1,26 (90-odstotni IZ: 0,96, 1,66) v prid skupine s kapecitabinom v primerjavi s skupino s kombinacijo everolimusa in eksemestana na osnovi skupno 148 dogodkov v povezavi s preživetjem brez napredovanja bolezni.
Rezultati za sekundarni cilj opazovanja celotnega preživetja se niso ujemali z rezultati za primarni cilj opazovanja (preživetje brez napredovanja bolezni), saj so vrednosti kazale trend v prid skupini z uporabo samo everolimusa. Ocenjeno razmerje tveganj za primerjavo celotnega preživetja med
skupino z uporabo samo everolimusa v primerjavi s kombinacijo everolimusa in eksemestana je bilo 1,27 (90-odstotni IZ: 0,95, 1,70). Ocenjeno razmerje tveganj za primerjavo celotnega preživetja med skupino s kombinacijo everolimusa in eksemestana v primerjavi s skupino s kapecitabinom je bilo 1,33 (90-odstotni IZ: 0,99, 1,79).
Napredovali nevroendokrini tumorji pankreatičnega izvora (pNET)
Študija RADIANT-3 (študija CRAD001C2324) je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa študija faze III, v kateri so pri bolnikih z napredovalimi nevroendokrinimi tumorji pankreatičnega izvora primerjali everolimus s placebom, oba so bolniki prejemali skupaj z najboljšo podporno oskrbo. Rezultati te študije kažejo, da je everolimus statistično značilno klinično bolj koristen kot placebo z 2,4-krat večjim medianim trajanjem preživetja brez napredovanja bolezni (11,04 meseca v primerjavi s 4,6 meseca), (z razmerjem tveganj (HR) 0,35; s 95-odstotnim IZ: 0,27, 0,45; p < 0,0001) (glejte
preglednico 5 in sliko 3).
V študijo RADIANT-3 so bili vključeni bolniki z dobro in zmerno diferenciranimi napredovalimi nevroendokrinimi tumorji pankreatičnega izvora, pri katerih je bolezen napredovala v 12 mesecih pred vključitvijo. V okviru najboljše podporne oskrbe je bilo dovoljeno zdravljenje z analogi somatostatina.
Primarni cilj opazovanja je bilo preživetje brez napredovanja bolezni, ki so ga ocenjevali s pomočjo Kriterijev za ocenjevanje odziva pri solidnih tumorjih (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Po radiološko potrjenem napredovanju bolezni je raziskovalec lahko razkril, katero slepo zdravljenje je bolnik prejemal. Bolniki, ki so do tedaj prejemali placebo, so nato lahko odprto prejemali everolimus.
Med sekundarnimi cilji opazovanja so bili varnost, delež bolnikov z objektivnim odzivom, trajanje odziva in celotno preživetje.
Skupno so v razmerju 1 : 1 randomizirali 410 bolnikov, in sicer tako da so prejemali bodisi everolimus 10 mg/dan (n = 207) ali placebo (n = 203). Demografske značilnosti so bile med skupinama enakovredno razporejene (mediana starost je bila 58 let, 55 % je bilo moških, 78,5 % belcev).
Oseminpetdeset odstotkov bolnikov iz obeh skupin je predhodno prejemalo sistemsko zdravljenje. Mediana trajanja slepega zdravljenja v študiji je bila 37,8 tedna (v razponu od 1,1-129,9 tedna) pri bolnikih, ki so prejemali everolimus, in 16,1 tedna (v razponu od 0,4-147,0 tedna) pri tistih, ki so prejemali placebo.
Po napredovanju bolezni ali po razkritju, katero slepo zdravljenje je bolnik prejemal, je 172 od 203 bolnikov (84,7 %), ki so bili sprva randomizirani na uporabo placeba, prešlo na odprto uporabo everolimusa. Mediana trajanja odprtega zdravljenja je bila 47,7 tedna pri vseh bolnikih, 67,1 tedna pri 53 bolnikih, ki so bili randomizirani na uporabo everolimusa in so prešli na odprto uporabo everolimusa in 44,1 tedna pri 172 bolnikih, ki so bili randomizirani na uporabo placeba in so prešli na odprto uporabo everolimusa.
Preglednica 5 Študija RADIANT-3 – rezultati učinkovitosti| Populacija | everolimusa n = 207 | placeboa n = 203 | razmerje tveganj (95 % IZ) | vrednost p |
| mediana preživetja brez napredovanja bolezni (meseci) (95 % IZ) | ||||
| ocena radiološkega izvida s | 11,04 | 4,60 | 0,35 | < 0,0001 |
| strani raziskovalca | (8,41, 13,86) | (3,06, 5,39) | (0,27, 0,45) | |
| ocena radiološkega izvida s | 13,67 | 5,68 | 0,38 | < 0,0001 |
| strani neodvisnega | (11,17, 18,79) | (5,39, 8,31) | (0,28, 0,51) | |
| pregledovalca | ||||
| mediana celotnega preživetja (meseci) (95 % IZ) | ||||
| mediana celotnega preživetja | 44,02(35,61, 51,75) | 37,68(29,14, 45,77) | 0,94(0,73, 1,20) | 0,300 |
razmerje tveganj = 0,35 95 % IZ [0,27, 0,45]
Log-rank vrednost p=<0,001
Kaplan-Meierjeve mediane everolimus : 11,04 meseca placebo : 4,60 meseca
časi cenzuriranja everolimus(n=207) placebo (n=203)
0
2
4
6
8 10
12 14
16 18
20
22 24
26 28 30
čas (meseci)
100
90
80
70
verjetnost (%)
60
50
40
30
20
10
0
Št. bolnikov, izpostavljenih tveganju
| everolimus | 207 | 189 | 153 | 126 | 114 | 80 | 49 | 36 | 28 | 21 | 10 | 6 | 2 | 0 | 0 | 0 |
| placebo | 203 | 117 | 98 | 59 | 52 | 24 | 16 | 7 | 4 | 3 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 |
Napredovali nevroendokrini tumorji gastrointestinalnega ali pljučnega izvora
Študija RADIANT-4 (študija CRAD001T2302) je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična študija faze III, v kateri so primerjali zdravilo everolimus s placebom, oba skupaj z najboljšo podporno oskrbo, pri bolnikih z napredovalimi dobro diferenciranimi (gradus 1 ali gradus 2) nefunkcionalnimi nevroendokrinimi tumorji gastrointestinalnega ali pljučnega izvora, ki nimajo in niso nikdar imeli simptomov karcinoidnega sindroma.
Primarni cilj opazovanja v študiji je bilo preživetje brez napredovanja bolezni, ki so ga ocenjevali s pomočjo Kriterijev za ocenjevanje odziva pri solidnih tumorjih (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) na osnovi ocene neodvisnih radiologov. Podporno analizo preživetja brez napredovanja bolezni so opravili na osnovi pregleda lokalnih raziskovalcev v študiji. Med sekundarnimi cilji opazovanja so bili celotno preživetje (overall survival, OS), delež bolnikov z odzivom na zdravljenje (overall response rate), delež bolnikov z obvladano boleznijo (disease control rate), varnost, sprememba kakovosti življenja glede na oceno po vprašalniku FACT-G in čas do poslabšanja stanja zmogljivosti po lestvici Svetovne zdravstvene organizacije (WHO PS).
Skupno so v razmerju 2:1 randomizirali 302 bolnika, in sicer tako da so bolniki prejemali bodisi everolimus (10 mg na dan) (n=205) ali placebo (n=97). Demografske karakteristike in karakteristike bolezni so bile večinoma enakomerno razporejene (mediana starost 63 let [od 22 do 86], 76 % je bilo belcev, podoben delež bolnikov, ki so predhodno jemali analoge somatostatina). Mediana trajanja slepega zdravljenja v študiji je bila 40,4 tedna pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo everolimus, in 19,6 tedna pri tistih, ki so prejemali placebo. Po opravljeni
primarni analizi preživetja brez napredovanja bolezni je 6 bolnikov iz skupine s placebom prešlo na odprto prejemanje everolimusa.
Rezultati učinkovitosti glede primarnega cilja opazovanja preživetja brez napredovanja bolezni (ocena radiološkega izvida s strani neodvisnega pregledovalca) izhajajo iz končne analize preživetja brez napredovanja bolezni (glejte preglednico 6 in sliko 4). Rezultati učinkovitosti za preživetje brez napredovanja bolezni (ocena radiološkega izvida s strani raziskovalca) izhajajo iz končne analize celotnega preživetja (glejte preglednico 6).
Preglednica 6 Študija RADIANT-4 – Rezultati za preživetje brez napredovanja bolezni| Populacija | everolimus n=205 | placebo n=97 | razmerje tveganj (95 % IZ) | vrednost pa |
| mediana preživetja brez napredovanja bolezni (meseci) (95 % IZ) | ||||
| ocena radiološkega izvida | 11,01 (9,2, 13,3) | 3,91 (3,6, 7,4) | 0,48 | <0,001 |
| s strani neodvisnega | (0,35, 0,67) | |||
| pregledovalca | ||||
| ocena radiološkega izvida | 14,39 | 5,45 | 0,40 | <0,001 |
| s strani raziskovalca | (11,24, 17,97) | (3,71, 7,39) | (0,29, 0,55) | |
| a vrednost p enosmernega stratificiranega log-rank testa | ||||
Število bolnikov, izpostavljenih tveganju
| čas (meseci) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 |
| everolimus | 205 | 168 | 145 | 124 | 101 | 81 | 65 | 52 | 26 | 10 | 3 | 0 | 0 |
| placebo | 97 | 65 | 39 | 30 | 24 | 21 | 17 | 15 | 11 | 6 | 5 | 1 | 0 |
V okviru podporne analize so opažali pozitivne učinke zdravljenja v vseh podskupinah razen v podskupini bolnikov, pri katerih je bilo primarno mesto izvora tumorja ileum (ileum: razmerje tveganj HR=1,22 [95-odstotni IZ: 0,56 do 2,65]; izven ileuma: HR=0,34 [95-odstotni IZ: 0,22 do 0,54]; pljuča: HR=0,43 [95-odstotni IZ: 0,24 do 0,79]) (glejte sliko 5).
Slika 5 Študija RADIANT-4 – Rezultati preživetja brez napredovanja bolezni po vnaprej opredeljenih podskupinah bolnikov (po pregledu neodvisnih radiologov)WHO PS: stanje zmogljivosti po lestvici Svetovne zdravstvene organizacije SSA: analogi somatostatina ( somatostatin analogues)
*izven ileuma: želodec, kolon, danka, slepič, slepo črevo, dvanajstnik, jejunum, karcinom neznanega izvora in druga gastrointestinalna mesta izvora tumorja
ZMN: zgornja meja normalnih vrednosti CgA: kromogranin A
NSE: nevronsko specifična enolaza
BSC: najboljša podporna oskrba (best supportive care)
Razmerje tveganj (95-odstotni IZ) na podlagi stratificiranega Coxovega modela.
Rezultati končne analize celotnega preživetja niso pokazali statistično značilne razlike med bolniki, ki so v obdobju slepega zdravljenja v študiji prejemali zdravilo everolimus, in tistimi, ki so prejemali placebo (razmerje tveganj HR=0,90 [95-odstotni IZ: 0,66 do 1,22]).
Med obema skupinama niso opažali razlike glede časa do definitivnega poslabšanja stanja zmogljivosti po lestvici WHO ( razmerje tveganj=1,02; [95-odstotni IZ: 0,65, 1,61]) in časa do definitivnega poslabšanja kakovosti življenja (znižanje skupne ocene po vprašalniku FACT-G razmerje tveganj=0,74; [95-odstotni IZ: 0,50, 1,10]).
Napredovali karcinom ledvičnih celic
Študijo RECORD-1 (študijo CRAD001C2240), mednarodno multicentrično randomizirano dvojno slepo študijo faze III, v kateri so primerjali everolimus 10 mg/dan in placebo, oba so bolniki prejemali poleg najboljšega možnega podpornega zdravljenja, so izvajali pri bolnikih z metastatskim rakom ledvičnih celic, ki je napredoval kljub zdravljenju z VEGFR-TKI (z zaviralcem tirozin-kinaznega receptorja za žilni endotelijski rastni dejavnik: s sunitinibom, s sorafenibom ali z obema) ali po takem zdravljenju. Dovoljeno je bilo tudi predhodno zdravljenje z bevacizumabom in interferonom alfa.
Bolnike so stratificirali glede na prognostično lestvico MSKCC (lestvico Centra za zdravljenje raka Memorial Sloan-Kettering) (na skupino z ugodnim obetom, skupino s srednje ugodnim obetom in na skupino s slabim obetom), stratificirani pa so bili tudi glede na predhodno zdravljenje raka (na skupini s predhodno uporabo 1 ali 2 zdravil VEGFR-TKI).
Primarni cilj opazovanja je bilo preživetje brez napredovanja bolezni, ki so ga dokumentirali s pomočjo Kriterijev za ocenjevanje odziva pri trdih tumorjih (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) in presodili s slepim neodvisnim centralnim pregledovanjem. Med sekundarnimi cilji opazovanja so bili varnost, delež bolnikov z objektivnim odzivom tumorja, celotno preživetje, z boleznijo povezani simptomi in kakovost življenja. Po radiološko potrjenem napredovanju bolezni je lahko zdravnik razkril, katero slepo zdravljenje je bolnik prejemal: bolniki, ki so do tedaj prejemali placebo, so lahko začeli prejemati odprto zdravljenje z everolimusom 10 mg/dan. Neodvisni odbor za spremljanje podatkov (Independent Data Monitoring Committee) je priporočil, da bi študijo zaključili po drugi vmesni analizi podatkov, ker je presoja primarnega cilja opazovanja že dosežena.
Skupno so v razmerju 2:1 randomizirali 416 bolnikov, tako da so prejemali zdravilo everolimus (n=277) ali placebo (n=139). Demografske značilnosti so bile med skupinama enakovredno razporejene (skupna mediana starost je bila 61 let [od 27 do 85 let], 78 % je bilo moških, 88 % belcev, deleža bolnikov s predhodnim zdravljenjem z VEGFR-TKI sta bila: predhodno 1 zdravilo pri 74 % bolnikov, predhodno 2 zdravili pri 26 % bolnikov). Mediana trajanja slepega zdravljenja v študiji je bila 141 dni (v razponu od 19-451 dni) pri bolnikih, ki so prejemali everolimus, in 60 dni (v razponu od 21-295 dni) pri tistih, ki so prejemali placebo.
Zdravilo everolimus je bilo boljše od placeba glede primarnega cilja opazovanja, to je preživetja brez napredovanja bolezni, in sicer s statistično značilnim 67-odstotnim zmanjšanjem tveganja za napredovanje bolezni ali smrt (glejte preglednico 7 in sliko 6).
Preglednica 7 Študija RECORD-1 - Rezultati za preživetje brez napredovanja bolezni| Populacija | n | everolimus n=277 | placebo n=139 | razmerjetveganj (95 % IZ) | vrednost p | |
| mediana preživetja breznapredovanja bolezni (meseci) (95 % IZ) | ||||||
| Primarna analiza | ||||||
| vsi (slepo neodvisnocentralno pregledovanje) | 416 | 4,9(4,0-5,5) | 1,9(1,8-1,9) | 0,33(0,25-0,43) | <0,0001a | |
| Analiza dodatnega pregleda za oceno občutljivosti | ||||||
| vsi (pregledovanje je lokalno opravilraziskovalec) | 416 | 5,5(4,6-5,8) | 1,9(1,8-2,2) | 0,32(0,25-0,41) | <0,0001a | |
| prognostična lestvica MSKCC (slepo neodvisno centralno pregledovanje) | ||||||
| ugoden obet | 120 | 5,8(4,0-7,4) | 1,9(1,9-2,8) | 0,31(0,19-0,50) | <0,0001 | |
| srednje ugoden obet | 235 | 4,5(3,8-5,5) | 1,8(1,8-1,9) | 0,32(0,22-0,44) | <0,0001 | |
| slab obet | 61 | 3,6(1,9-4,6) | 1,8(1,8-3,6) | 0,44(0,22-0,85) | 0,007 | |
| a stratificiran log-rank test | ||||||
Število bolnikov, izpostavljenih tveganju
| čas (meseci) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 |
| everolimus | 277 | 192 | 115 | 51 | 26 | 10 | 1 | 0 |
| placebo | 139 | 47 | 15 | 6 | 2 | 0 | 0 | 0 |
Delež bolnikov s 6-mesečnim preživetjem brez napredovanja bolezni je bil 36 % pri jemanju zdravila everolimus v primerjavi z 9 % pri jemanju placeba.
Potrjen objektivni odziv tumorja so zabeležili pri 5 bolnikih (2 %), ki so jemali zdravilo everolimus, medtem ko pri bolnikih, ki so jemali placebo, niso zabeležili nobenega. Podaljšanje preživetja brez napredovanja bolezni gre torej predvsem na račun populacije s stabilizacijo bolezni (ki je predstavljala 67 % bolnikov v skupini z zdravilom everolimus).
Statistično značilne z zdravljenjem povezane razlike v celotnem preživetju niso zabeležili (razmerje tveganj 0,87; interval zaupanja: 0,65-1,17; p=0,177). Prehod na odprto zdravljenje z zdravilom everolimus po napredovanju bolezni pri bolnikih, ki so prej jemali placebo, je motil ugotavljanje razlike v celotnem preživetju.
Druge študije
Stomatitis je najpogosteje poročan neželeni učinek pri bolnikih, ki prejemajo everolimus (glejte poglavji 4.4 in 4.8). V študiji v obdobju trženja, z eno študijsko skupino pri postmenopavzalnih bolnicah z napredovalim rakom dojke (N = 92), so bolnice na začetku zdravljenja z everolimusom (10 mg na dan) skupaj z eksemestanom (25 mg na dan) prejemale lokalno zdravljenje z oralno
raztopino z deksametazonom 0,5 mg/5 ml brez alkohola, ki so jo uporabljale kot raztopino za izpiranje ust (4-krat dnevno v prvih 8 tednih zdravljenja), s čimer so želeli zmanjšati pogostnost in izraženost stomatitisa. Po 8 tednih je bila pogostnost stomatitisa stopnje ≥ 2 2,4 % (n = 2/85 bolnic, ki so bile primerne za ocenjevanje), kar je manj kot po historičnih podatkih. Pogostnost stomatitisa stopnje 1 je bila 18,8 % (n = 16/85), pri čemer niso poročali o nobenem primeru stomatitisa stopnje 3 ali 4. Celotni varnostni profil v tej študiji se je ujemal z varnostnim profilom everolimusa v okviru zdravljenja onkoloških bolezni in tuberozne skleroze (TSC- tuberous sclerosis complex), razen nekoliko povečane pogostnosti oralne kandidoze, o kateri so poročali pri 2,2 % (n = 2/92) bolnic.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z everolimusom za vse podskupine pediatrične populacije z nevroendokrinimi tumorji pankreatičnega izvora, torakalnimi nevroendokrinimi tumorji oziroma s karcinomom ledvičnih celic (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Pri bolnikih z napredovalim trdim tumorjem doseže everolimus najvišjo koncentracijo (Cmax) mediano 1 uro po dnevnem vnosu odmerkov 5 mg oziroma 10 mg na tešče ali z lažjim obrokom brez vsebnosti maščob. Cmax je v okviru odmerkov od 5 do 10 mg sorazmerna z višino odmerka. Everolimus je substrat in zmeren zaviralec P-glikoproteina.
Vpliv hrane
Pri zdravih osebah je uživanje obrokov z visoko vsebnostjo maščob zmanjšalo sistemsko izpostavljenost everolimusu v odmerku 10 mg (merjeno z AUC) za 22 %, najvišjo koncentracijo v plazmi Cmax pa za 54 %. Obroki z nizko vsebnostjo maščob so znižali AUC za 32 %, Cmax pa za 42 %. Vendar pa hrana ni opazno vplivala na spreminjanje koncentracije everolimusa po fazi absorpcije.
Porazdelitev
Razmerje med koncentracijo everolimusa v krvi in v plazmi, ki je v okviru koncentracij od 5 do 5.000 ng/ml odvisno od koncentracije, je od 17 % do 73 %. Pri bolnikih z rakom, ki jemljejo everolimus v odmerku 10 mg na dan, je približno 20 % koncentracije everolimusa v celotni krvi omejene na plazmo. Vezava na proteine v plazmi je približno 74-odstotna tako pri zdravih osebah kot pri bolnikih z zmerno okvaro jeter. Pri bolnikih z napredovalim trdim tumorjem je volumen porazdelitve 191 l za navidezni centralni prostor in 517 l za navidezni periferni prostor.
Biotransformacija
Everolimus je substrat sistema CYP3A4 in P-glikoproteina. Everolimus je glavna od oblik, ki so pri človeku prisotne v krvnem obtoku po peroralnem vnosu. Pri človeku so v krvi odkrili šest glavnih metabolitov everolimusa, med njimi tri monohidroksilirane metabolite, dva metabolita s hidrolitično odprtim obročem in en fosfatidil-holinski konjugat everolimusa. Te metabolite so odkrili tudi pri živalskih vrstah, na katerih so izvajali študije toksičnosti. Pokazalo se je, da imajo ti metaboliti približno 100-krat manjšo aktivnost kot sam everolimus. Zato velja, da everolimus prispeva večino skupne farmakološke aktivnosti.
Izločanje
Pri bolnikih z napredovalim trdim tumorjem je bil povprečni peroralni očistek (CL/F) everolimusa po jemanju odmerka 10 mg na dan 24,5 l/h. Povprečni razpolovni čas izločanja everolimusa je približno 30 ur.
Posebnih študij izločanja pri bolnikih z rakom niso izvajali, so pa na voljo podatki iz študij z bolniki po presaditvi. Po enkratnem odmerku radioaktivno označenega everolimusa skupaj s ciklosporinom, so 80 % radioaktivnosti prestregli v blatu, 5 % pa se je je izločilo z urinom. Matične spojine v urinu ali blatu niso našli.
Farmakokinetika v stanju dinamičnega ravnovesja
Po uporabi everolimusa pri bolnikih z napredovalim trdim tumorjem je bila AUC0-τ v stanju dinamičnega ravnovesja v okviru odmerkov od 5 do 10 mg sorazmerna z višino odmerka. Do stanja dinamičnega ravnovesja je prišlo v 2 tednih. Cmax je v okviru odmerkov od 5 do 10 mg sorazmerna z višino odmerka. Do najvišje koncentracije pride v 1 do 2 urah po odmerjanju (tmax). V stanju dinamičnega ravnovesja obstaja statistično značilna korelacija med AUC0-τ in najnižjo koncentracijo pred naslednjim odmerkom.
Posebne skupine bolnikov
Okvara jeter
Varnost, prenosljivost in farmakokinetične lastnosti everolimusa so ocenjevali v dveh študijah tablet everolimusa z enkratnim peroralnim odmerkom pri 8 oziroma 34 osebah z okvaro jeter v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem jeter.
V prvi študiji je bila pri 8 osebah z zmerno okvaro jeter (razreda B po Child-Pughovi lestvici) povprečna vrednost AUC everolimusa dvakrat višja od tiste pri 8 osebah z normalnim delovanjem jeter.
V drugi študiji pri 34 osebah z različno stopnjo okvare jeter v primerjavi z običajnimi osebami je pri osebah z blago okvaro jeter (razreda A po Child-Pughovi lestvici) prišlo do 1,6-kratnega povečanja izpostavljenosti zdravilu (povečanja AUC0-inf), pri osebah z zmerno okvaro jeter (razreda B po Child-Pughovi lestvici) do 3,3-kratnega povečanja in pri osebah s hudo okvaro jeter (razreda C po Child-Pughovi lestvici) do 3,6-kratnega povečanja izpostavljenosti zdravilu.
Farmakokinetični podatki, pridobljeni s simulacijo večkratnega odmerjanja podpirajo priporočila za odmerjanje pri bolnikih z različnimi stopnjami okvare jeter po Child-Pughovi lestvici.
Glede na rezultate navedenih dveh študij je pri bolnikih z okvaro jeter priporočeno prilagajanje odmerjanja (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Okvara ledvic
V analizi populacijske farmakokinetike 170 bolnikov z napredovalim trdim tumorjem niso ugotovili pomembnega vpliva očistka kreatinina (25-178 ml/min) na CL/F everolimusa. Okvara ledvic po presaditvi organa (z očistkom kreatinina od 11 do 107 ml/min) ni vplivala na farmakokinetiko everolimusa.
Starejši bolniki
Pri presoji populacijske farmakokinetike bolnikov z rakom niso zaznali pomembnega vpliva starosti bolnika (od 27 do 85 let) na peroralni očistek everolimusa.
Etnična pripadnost
Peroralni očistek (CL/F) je podoben pri japonskih bolnikih z rakom in pri bolnikih bele rase z rakom, ki imajo podobno stopnjo delovanja jeter. Na podlagi analize populacijske farmakokinetike je CL/F pri bolnikih črne rase po presaditvi povprečno za 20 % večji.
