Zdravilo Levetiracetam Mylan je indicirano za samostojno zdravljenje parcialnih epileptičnih napadov s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri odraslih in mladostnikih, starejših od 16 let, z na novo ugotovljeno epilepsijo.

Zdravilo Levetiracetam Mylan je indicirano za dodatno zdravljenje:

• parcialnih epileptičnih napadov s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri odraslih, mladostnikih, otrocih in dojenčkih, starejših od 1 meseca, z epilepsijo.

• miokloničnih epileptičnih napadov pri odraslih in mladostnikih, starejših od 12 let, z juvenilno mioklonično epilepsijo.

• primarnih generaliziranih tonično-kloničnih epileptičnih napadov pri odraslih in mladostnikih, starejših od 12 let, z idiopatično generalizirano epilepsijo.

Odmerjanje

Samostojno zdravljenje pri odraslih in mladostnikih, starejših od 16 let

Priporočeni začetni odmerek je 250 mg dvakrat na dan. Po dveh tednih zdravljenja je treba odmerek povečati na začetni terapevtski odmerek 500 mg dvakrat na dan. Odmerek se nato lahko nadalje povečuje za 250 mg dvakrat na dan, in sicer na vsaka dva tedna, odvisno od kliničnega odziva. Največji odmerek je 1500 mg dvakrat na dan.

Dodatno zdravljenje pri odraslih (starih 18 let in več) ter mladostnikih (starih od 12 do 17 let) s telesno maso 50 kg ali več

Začetni terapevtski odmerek je 500 mg dvakrat na dan. S tem odmerkom se lahko začne na prvi dan zdravljenja.

Glede na klinični odziv in prenašanje zdravila se lahko dnevni odmerek poveča do 1500 mg dvakrat na dan. Odmerek se lahko poveča ali zmanjša za 500 mg dvakrat na dan na vsaka dva do štiri tedne.

Prekinitev

Če je treba zdravljenje z levetiracetamom prekiniti je priporočljivo zdravljenje opustiti postopno (npr. pri odraslih in mladostnikih, težkih več kot 50 kg: zmanjševanje odmerka za 500 mg dvakrat na dan na vsaka dva tedna do štiri tedne; pri dojenčkih, starejših od 6 mesecev, otrocih in mladostnikih s telesno maso manj kot

50 kg: zmanjšanje odmerka ne sme preseči 10 mg/kg dvakrat na dan vsaka dva tedna; pri dojenčkih (mlajših od 6 mesecev): zmanjšanje odmerka ne sme preseči 7 mg/kg dvakrat na dan vsaka dva tedna).

Posebne skupine bolnikov

Starostniki (stari 65 let in več)

Prilagoditev odmerka se priporoča pri starejših bolnikih z okvaro delovanja ledvic (glejte »Okvara ledvic« spodaj).

Okvara ledvic

Dnevni odmerek je treba prilagoditi glede na delovanje ledvic pri vsakem bolniku posebej.

Pri odraslih bolnikih je treba odmerek prilagoditi v skladu s preglednico v nadaljevanju. Za uporabo preglednice odmerjanja je treba predhodno oceniti bolnikov kreatininski očistek (CLCr) v ml/min. CLCr v ml/min se pri odraslih in mladostnikih, s telesno maso 50 kg ali več, lahko oceni z določitvijo kreatinina v serumu (mg/dl) po formuli:

CLCr se nato prilagodi na telesno površino (BSA-"body surface area") po naslednji formuli:

Prilagoditev odmerka pri odraslih in mladostnikih s telesno maso, večjo od 50 kg, in z okvaro delovanja ledvic:

⁽¹⁾ Prvi dan zdravljenja z levetiracetamom je priporočljiv začetni odmerek 750 mg.

⁽²⁾ Po dializi je priporočljiv dodatni odmerek od 250 do 500 mg.

Pri otrocih z okvaro ledvic je treba odmerek levetiracetama prilagoditi glede na delovanje ledvic, saj je očistek levetiracetama povezan z delovanjem ledvic. To priporočilo temelji na študiji pri odraslih bolnikih z okvaro ledvic.

CLCr v ml/min/1,73 m² je pri mlajših mladostnikih, otrocih in dojenčkih mogoče oceniti z določitvijo kreatinina v serumu (mg/dl) z uporabo naslednje formule (Schwartzova formula):

ks = 0,45 pri dojenčkih, mlajših od 1 leta;

ks = 0,55 pri otrocih, mlajših od 13 let in mladostnicah

ks = 0,7 pri mladostnikih moškega spola

Prilagoditev odmerka pri dojenčkih, otrocih in mladostnikih s telesno maso, manjšo od 50 kg, in z okvaro delovanja ledvic:

⁽¹⁾ Pri odmerkih, manjših od 250 mg, pri odmerkih, ki niso večkratniki od 250 mg in priporočenega odmerjanja zato zato ne more doseči z večimi tabletami in pri bolnikih, ki ne morejo požirati tablet, je treba uporabiti peroralno raztopino.

⁽²⁾ Na prvi dan zdravljenja z levetiracetamom je priporočljiv začetni odmerek 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).

⁽³⁾ Na prvi dan zdravljenja z levetiracetamom je priporočljiv začetni odmerek 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

⁽⁴⁾ Po dializi je priporočljiv dodatni odmerek od 3,5 do 7 mg/kg (0,035 do 0,07 ml/kg).

⁽⁵⁾ Po dializi je priporočljiv dodatni odmerek od 5 do 10 mg/kg (0,05 do 0,10 ml/kg).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter s kreatininskim očistkom ne moremo vedno pravilno oceniti stopnje odpovedi ledvic.

Zato je dnevni vzdrževalni odmerek priporočljivo zmanjšati za 50 %, če je kreatininski očistek manjši od 60 ml/min/1,73 m².

Pediatrična populacija

Zdravnik mora glede na bolnikovo starost, telesno maso in odmerek predpisati najprimernejšo farmacevtsko obliko, velikost pakiranja in jakost.

Oblika tablet ni prilagojena uporabi pri dojenčkih in otrocih, mlajših od 6 let. Pri tej populaciji je najprimernejša oblika za uporabo peroralna raztopina. Poleg tega tablete zaradi jakosti odmerkov niso primerne za začetno zdravljenje pri otrocih s telesno maso, manjšo od 25 kg, bolnikih, ki ne morejo pogoltniti tablet, in za uporabo odmerkov, manjših od 250 mg. V zgoraj navedenih primerih je treba uporabiti peroralno raztopino.

Samostojno zdravljenje

Varnost in učinkovitost levetiracetama za samostojno zdravljenje pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 16 let, nista bili dokazani. Na razpolago ni nobenih podatkov.

Dodatno zdravljenje pri dojenčkih (starih od 6 do 23 mesecev), otrocih (starih od 2 do 11 let) in mladostnikih (starih od 12 do 17 let) s telesno maso, manjšo od 50 kg

Pri dojenčkih in otrocih, mlajših od 6 let, se levetiracetam uporablja v obliki peroralne raztopine.

Za otroke, stare 6 let in več, se mora pri odmerkih, manjših od 250 mg, pri odmerkih, ki niso večkratniki od 250 mg in se zato priporočenega odmerjanja ne more doseči z večimi tabletami in pri bolnikih, ki ne morejo požirati tablet, uporabiti peroralna raztopina.

Uporabiti je treba najmanjši učinkovit odmerek. Začetni odmerek za otroka ali mladostnika, s telesno maso 25 kg, je 250 mg dvakrat na dan z največjim odmerkom 750 mg dvakrat na dan.

Pri otrocih, s telesno maso 50 kg ali več, je odmerjanje enako kot pri odraslih.

Dopolnilno zdravljenje pri dojenčkih, starih od 1 meseca do manj kot 6 mesecev

Pri dojenčkih je treba uporabljati levetiracetam v obliki peroralne raztopine.

Način uporabe

Bolnik mora filmsko obložene tablete jemati peroralno. Pogoltniti jih mora z zadostno količino tekočine. Jemlje jih lahko skupaj s hrano ali brez nje. Dnevni odmerek mora zaužiti v dveh enakih odmerkih.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, druge pirolidonske derivate ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Akutna poškodba ledvic

Uporaba levetiracetama je bila zelo redko povezana z akutno poškodbo ledvic, ki se lahko pojavi v razponu od nekaj dni do nekaj mesecev od uporabe.

Okvara ledvic

Pri dajanju levetiracetama bolnikom z okvaro ledvic bo odmerek mogoče treba prilagoditi. Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter je pred izbiro odmerka priporočljivo oceniti delovanje ledvic (glejte poglavje 4.2).

Krvna slika

V redkih primerih, običajno na začetku zdravljenja, so opisali zmanjšanje števila krvnih celic (nevtropenija, agranulocitoza, levkopenija, trombocitopenija in pancitopenija) v povezavi z uporabo levetiracetama.

Priporoča se določitev celotne krvne slike pri bolnikih, ki so zelo slabotni, imajo pireksijo, ponavljajoče se okužbe ali motnje v koagulaciji (glejte poglavje 4.8)

Samomor

Pri bolnikih, ki so se zdravili z antiepileptičnimi učinkovinami (vključno z levetiracetamom), so poročali o samomorih, poskusih samomora, samomorilnem mišljenju in vedenju. Meta-analiza randomiziranih kliničnih preskušanj antiepileptičnih učinkovin, nadzorovanih s placebom, je pokazala majhno povečanje tveganja za pojav samomorilnega mišljenja in vedenja. Mehanizem tega tveganja ni znan.

Bolnike je treba spremljati zaradi morebitnega pojava znakov depresije in/ali samomorilnega mišljenja in vedenja ter razmisliti o uvedbi ustreznega zdravljenja. Bolnikom (in njihovim skrbnikom) je treba svetovati, da morajo v primeru pojava znakov depresije in/ali samomorilnega mišljenja ali vedenja poiskati zdravniško pomoč.

Pediatrična populacija

Levetiracetam v obliki tablet ni prilagojen za uporabo pri dojenčkih in otrocih, mlajših od 6 let.

Podatki, ki so na voljo pri otrocih, ne kažejo vpliva na rast in spolno dozorevanje. Vendar pa dolgoročni učinki na sposobnost učenja, inteligenco, rast, delovanje žlez z notranjim izločanjem, spolno dozorevanje in rodnost pri otrocih ostajajo neznani.

Antiepileptična zdravila

Podatki iz kliničnih študij, izvedenih pri odraslih, pred prihodom zdravila na trg kažejo, da levetiracetam ne vpliva na serumske koncentracije drugih antiepileptikov (fenitoina, karbamazepina, valprojske kisline, fenobarbitala, lamotrigina, gabapentina in primidona), ter da ta antiepileptična zdravila ne vplivajo na farmakokinetiko levetiracetama.

Tako kot pri odraslih tudi pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali levetiracetam v odmerkih do 60 mg/kg/dan, niso zasledili dokazov o klinično pomembnem medsebojnem delovanju z drugimi zdravili.

Retrospektivna ocena farmakokinetičnih medsebojnih delovanj pri otrocih in mladostnikih z epilepsijo (starih od 4 do 17 let) je potrdila, da dodatno zdravljenje s peroralno danim levetiracetamom ni vplivalo na serumske koncentracije sočasno danega karbamazepina in valproata v stanju dinamičnega ravnovesja. Vendar pa podatki nakazujejo, da je pri otrocih, ki se zdravijo z antiepileptičnimi zdravili, ki inducirajo encime, očistek levetiracetama višji za 20 %. Prilagoditev odmerjanja ni potrebna.

Probenecid

Ugotovili so, da probenecid (500 mg štirikrat na dan), ki zavira ledvično tubulno sekrecijo, zavre ledvični očistek primarnega presnovka, ne pa tudi levetiracetama. Koncentracija primarnega presnovka kljub temu ostane nizka.

Metotreksat

Poročali so, da sočasna uporaba levetiracetama in metotreksata zmanjša očistek metotreksata, zaradi česar je koncentracija metotreksata v krvi zvišana/podaljšana do potencialno toksična. Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z obema učinkovinama, je potrebno skrbno klinično spremljanje koncentracije metotreksata in levetiracetama v krvi.

Peroralni kontraceptivi in druga farmakokinetična medsebojna delovanja

Levetiracetam v odmerku 1000 mg na dan ni vplival na farmakokinetiko peroralnih kontraceptivov (etinilestradiol in levonorgestrel). Vrednosti endokrinih parametrov (luteinizirajoči hormon in progesteron) se niso spremenile. Levetiracetam v odmerku 2000 mg na dan ni vplival na farmakokinetiko digoksina in varfarina. Vrednosti protrombinskega časa se niso spremenile. Sočasna uporaba digoksina, peroralnih kontraceptivov in varfarina ni vplivala na farmakokinetiko levetiracetama.

Odvajala

Obstajajo posamezna poročila o zmanjšani učinkovitosti levetiracetama pri sočasni uporabi makrogola, ki je osmotsko odvajalo in levetiracetama. Zaradi tega se makrogola ne sme jemati peroralno eno uro pred in eno uro po jemanju levetiracetama.

Hrana in alkohol

Hrana ne vpliva na obseg absorpcije levetiracetama, vendar pa rahlo zmanjšuje hitrost absorpcije. Podatkov o medsebojnem delovanju levetiracetama in alkohola ni na voljo.

Nosečnost

Podatki, dobljeni v obdobju trženja iz več prospektivnih registrov nosečnosti, so dokumentirali izide pri več kot 1000 ženskah, ki so bile izpostavljene samostojnemu zdravljenju z levetiracetamom med prvim trimesečjem nosečnosti. Na splošno ti podatki ne kažejo na znatno povečanje tveganja za večje prirojene malformacije, čeprav teratogenega tveganja ni mogoče popolnoma izključiti. Zdravljenje z več antiepileptičnimi zdravili je povezano z večjim tveganjem za prirojene malformacije kot samostojno zdravljenje. Zaradi tega je treba razmisliti o samostojnem zdravljenju. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Uporaba zdravila Levetiracetam Mylan med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, ni priporočljiva, razen če ni klinično potrebno.

Fiziološke spremembe med nosečnostjo lahko vplivajo na koncentracijo levetiracetama. V času nosečnosti so opazili zmanjšanje koncentracij levetiracetama v plazmi. To zmanjšanje koncentracije je bolj izrazito v času tretjega trimesečja (do 60 % glede na običajno koncentracijo pred nosečnostjo). Zagotoviti je treba ustrezno klinično spremljanje nosečnic, ki se zdravijo z levetiracetamom. Prekinitev antiepileptičnega zdravljenja lahko povzroči poslabšanje bolezni, kar je lahko škodljivo tako za mater kot za plod.

Dojenje

Levetiracetam se izloča v materino mleko, zato med zdravljenjem dojenje ni priporočljivo.

Če je zdravljenje z levetiracetamom v obdobju dojenja potrebno, je treba pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem zdravljenja, pri čemer je treba upoštevati pomembnost dojenja.

Plodnost

V študijah na živalih vpliva na plodnost niso odkrili (glejte poglavje 5.3). Kliničnih podatkov ni na voljo. Možno tveganje za ljudi ni znano.

Levetiracetam ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Pri nekaterih bolnikih se lahko zaradi različne individualne občutljivosti predvsem na začetku zdravljenja ali po povečanju odmerka pojavi somnolenca ali drugi simptomi povezani z osrednjim živčevjem. Ti bolniki morajo biti zato pri izvajanju zahtevnih opravil, npr. pri upravljanju vozil ali strojev, previdni. Bolnikom je treba svetovati, naj ne upravljajo vozil ali strojev, dokler se ne ugotovi, da zdravilo ne vpliva na njihovo sposobnost opravljanja tovrstnih aktivnosti.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali so bili: nazofaringitis, somnolenca, glavobol, utrujenost in omotica. Spodaj predstavljen profil neželenih učinkov je zasnovan na analizi združenih kliničnih preskušanj, nadzorovanih s placebom, z opazovanjem vseh indikacij, pri katerih je 3.416 bolnikov prejemalo levetiracetam. Ti podatki so dopolnjeni s podatki iz ustreznih odprtih, razširjenih študij o uporabi levetiracetama ter s postmarketinškimi podatki. Varnostni profil levetiracetama je v splošnem podoben po posameznih starostnih skupinah (odrasli in pediatrični bolniki) ter po odobrenih indikacijah epilepsije.

Tabelaričen pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah (odrasli, mladostniki, otroci in dojenčki, starejši od 1 meseca) ali v okviru izkušenj v obdobju trženja zdravila, so navedeni v spodnji preglednici po organskih sistemih in pogostnosti. Neželeni učinki so navedeni po padajoči resnosti in njihova pogostnost je opredeljena

takole: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do

< 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000).

*Prevalenca je bistveno večja pri japonskih bolnikih v primerjavi z ne-japonskimi bolniki.

Po uporabi levetiracetama so redko opazili primere encefalopatije. Ti neželeni učinki so se večinoma pojavili na začetku zdravljenja (od nekaj dni do nekaj mesecev) in so bili reverzibilni, ko se je zdravljenje prekinilo.

Opis izbranih neželenih učinkov

Tveganje za pojav anoreksije je večje pri sočasni uporabi levetiracetama in topiramata.

V številnih primerih alopecije je po ukinitvi zdravljenja z levetiracetamom prišlo do izboljšanja. V nekaterih primerih pancitopenije so poročali o supresiji kostnega mozga.

Pediatrična populacija

Pri bolnikih, starih od 1 meseca do manj kot 4 leta, je bilo v študijah, nadzorovanih s placebom, in študijah odprtega obdobja z levetiracetamom zdravljenih 190 bolnikov. Od tega se je šestdeset (60) bolnikov z levetiracetamom zdravilo v okviru študije nadzorovane s placebom. Pri bolnikih, starih od 4 do 16 let, je bilo v študijah, nadzorovanih s placebom, in odprtih razširjenih študijah z levetiracetamom zdravljenih 645 bolnikov. Od tega se je 233 bolnikov z levetiracetamom zdravilo v okviru s placebom nadzorovane študije. Pri obeh pediatričnih populacijah te podatke dopolnjujejo podatki o uporabi levetiracetama, pridobljeni v okviru izkušenj v obdobju trženja zdravila.

Poleg tega je bilo v obdobju trženja zdravila, 101 dojenčkov, mlajših od 12 mesecev, vključenih v varnostno študijo. Pri dojenčkih z epilepsijo, mlajših od 12 mesecev, niso ugotovili nobenih novih pomislekov glede varnosti za levetiracetam.

Profil neželenih učinkov levetiracetama je v splošnem podoben po posameznih starostnih skupinah in po odobrenih indikacijah epilepsije. Rezultati o varnosti pri pediatričnih bolnikih v kliničnih študijah, nadzorovanih s placebom, so bili skladni z varnostnim profilom levetiracetama pri odraslih, z izjemo vedenjskih in psihiatričnih neželenih učinkov, ki so bili pri otrocih pogostejši kot pri odraslih. Pri otrocih in mladostnikih, starih od 4 do 16 let, so pogosteje poročali o bruhanju (zelo pogosti, 11,2 %), agitaciji (pogosti, 3,4 %), nihanju razpoloženja (pogosti, 2,1 %), čustveni labilnosti (pogosti, 1,7 %), agresiji (pogosti, 8,2 %), nenormalnem vedenju (pogosti, 5,6 %) in letargiji (pogosti, 3,9 %) kot pri drugih starostnih skupinah ali v splošnem varnostnem profilu. Pri otrocih in mladostnikih, starih od 1 meseca do manj kot 4 leta, so pogosteje poročali o razdražljivosti (zelo pogosti, 11,7 %) in moteni usklajenosti mišičnih gibov (pogosti, 3,3 %) kot pri drugih starostnih skupinah in v splošnem varnostnem profilu.

V dvojno slepi študiji varnosti pri pediatričnih bolnikih, nadzorovani s placebom, ki je bila zasnovana za dokaz enake učinkovitosti zdravljenja, so pri pediatričnih bolnikih, starih od 4 do 16 let, s parcialnimi epileptičnimi napadi vrednotili kognitivne in nevropsihološke učinke levetiracetama. Zaključili so, da se levetiracetam ni razlikoval (ni bil manj učinkovit) od placeba glede na spremembe od izhodiščnih vrednosti rezultatov testiranja spomina in pozornosti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) v populaciji po protokolu. Rezultati, povezani z vedenjskimi in emocionalnimi funkcijami, so pri bolnikih, ki so se zdravili z levetiracetamom, pokazali poslabšanje agresivnega vedenja, ki so ga ovrednotili na standardiziran in sistematičen način z uporabo validiranega pripomočka (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Kljub temu pa se vedenjske in emocionalne funkcije pri osebah, ki so se z levetiracetamom zdravile med dolgotrajno, odprto, nadaljevalno študijo, v povprečju niso poslabšale; še posebej rezultati vrednotenja agresivnega vedenja niso bili slabši od začetnih vrednosti.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

V primerih prevelikega odmerjanja levetiracetama so poročali o somnolenci, agitaciji, agresiji, zmanjšani stopnji zavesti, depresiji dihanja in komi.

Ukrepanje v primeru prevelikega odmerjanja

V primeru akutnega prevelikega odmerjanja se lahko izprazni želodčno vsebino z izpiranjem želodca ali s sprožitvijo bruhanja.

Specifičnega antidota za levetiracetam ni. Zdravljenje prevelikega odmerjanja je simptomatsko in lahko vključuje hemodializo. Učinkovitost dializne ekstrakcije levetiracetama je 60 %, primarnega presnovka pa 74 %.