Kyprolis 60 mg prašek za raztopino za infundiranje

Zdravilo Kyprolis je v kombinaciji z daratumumabom in deksametazonom, v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom ali v kombinaciji samo z deksametazonom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z diseminiranim plazmocitomom, ki so prejeli že vsaj eno predhodno zdravljenje (glejte poglavje 5.1).

Zdravljenje z zdravilom Kyprolis mora nadzirati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje raka.

Odmerjanje

Odmerek je treba določiti glede na bolnikovo izhodiščno telesno površino. Bolniki s telesno površino nad 2,2 m² morajo dobiti odmerek za telesno površino 2,2 m². Če so spremembe telesne mase ≤ 20 %, odmerka ni treba prilagoditi.

Zdravilo Kyprolis v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom

Kadar se kombinira z lenalidomidom in deksametazonom, se zdravilo Kyprolis daje intravensko v 10-minutni infuziji dva dni zapored vsak teden 3 tedne zapored (1. in 2., 8. in 9. ter 15. in 16. dan). Temu sledi 12-dnevni premor (od 17. do 28. dne), kot kaže preglednica 1. Vsako 28-dnevno obdobje predstavlja en ciklus zdravljenja.

Zdravilo Kyprolis je treba 1. in 2. dan 1. ciklusa uporabiti v začetnem odmerku 20 mg/m² (največji odmerek 44 mg). Če bolnik ta odmerek dobro prenaša, je treba 8. dan 1. ciklusa odmerek povečati na 27 mg/m² (največji odmerek 60 mg). Od 13. ciklusa dalje se odmerka zdravila Kyprolis 8. in 9. dan ne uporabljata več.

Zdravljenje se lahko nadaljuje do napredovanja bolezni ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov.

Za več kot 18 ciklusov trajajoče zdravljenje z zdravilom Kyprolis v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom se je treba odločiti na podlagi individualne ocene koristi in tveganj, ker so podatki o prenosljivosti in toksičnosti karfilzomiba po več kot 18 ciklusih omejeni (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo Kyprolis se uporablja v kombinaciji s 25 mg lenalidomida peroralno od 1. do 21. dne ciklusa in 40 mg deksametazona peroralno ali intravensko 1., 8., 15. in 22. dan 28-dnevnega ciklusa. V skladu z veljavnim povzetkom glavnih značilnosti lenalidomida je treba razmisliti o ustreznem zmanjšanju začetnega odmerka lenalidomida, na primer pri bolnikih z izhodiščno okvaro ledvic.
Deksametazon je treba uporabiti od 30 minut do 4 ure pred zdravilom Kyprolis.

Preglednica 1. Zdravilo Kyprolis v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom

^a. Čas infundiranja je 10 minut in ostane stalen med celotno shemo.

Zdravilo Kyprolis v kombinaciji z deksametazonom

Kadar se kombinira z deksametazonom, se zdravilo Kyprolis daje intravensko v 30 minutni infuziji dva dni zapored vsak teden 3 tedne zapored (1. in 2., 8. in 9. ter 15. in 16. dan). Temu sledi 12-dnevni premor (od 17. do 28. dne), kot kaže preglednica 2. Vsako 28-dnevno obdobje predstavlja en ciklus zdravljenja.

Zdravilo Kyprolis je treba 1. in 2. dan 1. ciklusa uporabiti v začetnem odmerku 20 mg/m² (največji odmerek 44 mg). Če bolnik ta odmerek dobro prenaša, je treba 8. dan 1. ciklusa odmerek povečati na 56 mg/m² (največji odmerek 123 mg).

Zdravljenje se lahko nadaljuje do napredovanja bolezni ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov.

Če je zdravilo Kyprolis uporabljeno le z deksametazonom, se uporablja 20 mg deksametazona peroralno ali intravensko 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. in 23. dan 28-dnevnega ciklusa. Deksametazon je treba uporabiti od 30 minut do 4 ure pred zdravilom Kyprolis.

Preglednica 2. Zdravilo Kyprolis v kombinaciji samo z deksametazonom

^a. Čas infundiranja je 30 minut in ostane stalen med celotno shemo.

Zdravilo Kyprolis v kombinaciji z daratumumabom in deksametazonom

Kadar se kombinira z daratumumabom in deksametazonom, se zdravilo Kyprolis daje intravensko v 30-minutni infuziji dva dni zapored vsak teden 3 tedne zapored (1. in 2., 8. in 9. ter 15. in 16. dan). Temu sledi 12-dnevni premor (od 17. do 28. dne), kot kaže preglednica 3. Vsako 28-dnevno obdobje predstavlja en ciklus zdravljenja.

Zdravilo Kyprolis je treba 1. in 2. dan 1. ciklusa uporabiti v začetnem odmerku 20 mg/m2 (največji odmerek 44 mg). Če bolnik ta odmerek dobro prenaša, je treba 8. dan 1. ciklusa odmerek povečati na 56 mg/m² (največji odmerek 123 mg).

Zdravljenje se lahko nadaljuje do napredovanja bolezni ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov.

Deksametazon se uporablja peroralno ali intravensko v odmerku 20 mg 1., 2., 8., 9., 15. in 16. dan ter peroralno ali intravensko v odmerku 40 mg 22. dan vsakega 28-dnevnega ciklusa. Pri bolnikih, starih > 75 let, je treba deksametazon po prvem tednu uporabiti peroralno ali intravensko v odmerku 20 mg na teden. Deksametazon je treba uporabiti od 30 minut do 4 ure pred zdravilom Kyprolis.

Daratumumab se lahko uporablja intravensko ali subkutano.

Če se daratumumab uporablja intravensko, se daje v odmerku 16 mg/kg dejanske telesne teže; s polovičnim odmerkom 8 mg/kg 1. in 2. dan 1. ciklusa. Po tem je treba daratumumab uporabiti v odmerku 16 mg/kg enkrat na teden 8., 15. in 22. dan 1. ciklusa ter 1., 8., 15. in 22. dan 2. ciklusa, nato 4 cikluse vsaka 2 tedna (od 3. do 6. ciklusa), v vseh preostalih ciklusih ali do napredovanja bolezni pa vsake 4 tedne.

Daratumumab se lahko daje tudi subkutano v odmerku 1800 mg 1., 8., 15. in 22. dan 1. ciklusa ter 1., 8., 15. in 22. dan 2. ciklusa, nato 4 cikluse vsaka 2 tedna (od 3. do 6. ciklusa), v vseh preostalih ciklusih ali do napredovanja bolezni pa vsake 4 tedne.

Za dodatne informacije glede uporabe subkutane formulacije, glejte povzetek glavnih značilnosti daratumumaba.

Na dneve, ko se daje več kot eno od teh zdravil, je priporočen vrstni red dajanja, kot sledi: deksametazon, zdravila uporabljena pred dajanjem infuzije daratumumaba (glejte poglavje Sočasno uporabljana zdravila), karfilzomib, daratumumab in zdravila uporabljena po dajanju infuzije daratumumaba (glejte poglavje Sočasno uporabljana zdravila).

Za dodatne podrobnosti o uporabi glejte povzetek glavnih značilnosti daratumumaba in deksametazona.

Preglednica 3. Zdravilo Kyprolis v kombinaciji z deksametazonom in daratumumabom

^a. Čas infundiranja je 30 minut in ostane stalen med celotno shemo.
^b. Za bolnike, stare > 75 let, je treba deksametazon po prvem tednu uporabiti peroralno ali intravensko v odmerku 20 mg na teden.

Sočasno uporabljana zdravila

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Kyprolis, je treba razmisliti o protivirusni profilaksi, da bi zmanjšali tveganje za reaktivacijo herpesa zostra (glejte poglavje 4.8).

Za bolnike, ki prejemajo zdravilo Kyprolis v kombinaciji z daratumumabom in deksametazonom, v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom ali v kombinaciji samo z deksametazonom, je priporočljiva tromboprofilaksa, ki mora temeljiti na oceni bolnikovih osnovnih tveganj in kliničnega stanja. Glede drugih sočasno potrebnih zdravil, npr. za profilakso z antacidi, glejte veljavna povzetka glavnih značilnosti lenalidomida in deksametazona.

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Kyprolis v kombinaciji z daratumumabom in deksametazonom, je treba za zmanjšanje tveganja za z infundiranjem povezane reakcije z daratumumabom uporabiti zdravila uporabljena pred dajanjem infuzije daratumumaba.

Glejte povzetek glavnih značilnosti daratumumaba za dodatne podrobnosti o sočasno uporabljanih zdravilih, vključno z zdravili uporabljenimi pred in po dajanju infuzije daratumumaba.

Hidracija, nadzor tekočine in elektrolitov

Pred uporabo odmerka v 1. ciklusu je potrebna ustrezna hidracija, zlasti pri bolnikih z velikim tveganjem za sindrom tumorske lize ali za toksične učinke na ledvicah. Pri vseh bolnikih je treba spremljati znake volumske preobremenitve. Količino tekočine je treba prilagoditi potrebam posameznega bolnika. Bolnikom z izhodiščnim srčnim popuščanjem ali tveganjem zanj je mogoče celotno količino tekočine prilagoditi, kot je klinično primerno (glejte poglavje 4.4).

Priporočena hidracija obsega pitje tekočin (30 ml/kg/dan 48 ur pred 1. dnem 1. ciklusa) in intravensko dajanje tekočin (od 250 ml do 500 ml primerne intravenske tekočine pred vsakim odmerkom v ciklusu). Po uporabi zdravila Kyprolis v 1. ciklusu uporabite še dodatnih 250 ml do 500 ml intravenskih tekočin, kot je potrebno. S peroralno in/ali intravensko hidracijo je potrebno v nadaljnjih ciklusih nadaljevati, kot je potrebno.

Ob uporabi v kombinaciji z daratumumabom intravensko ni treba dajati peroralne in/ali intravenske hidracije na dneve, ko se daje daratumumab intravensko.

Med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis je potrebno mesečno ali bolj pogosto, kot je klinično indicirano, spremljati koncentracije kalija v serumu, kar pa bo odvisno od koncentracij kalija, izmerjenih pred začetkom zdravljenja, sočasno uporabljenih zdravil (npr. zdravila, ki povečajo tveganje za hipokaliemijo) in povezanih sočasnih obolenj.

Priporočene prilagoditve odmerka

Odmerjanje je treba prilagoditi glede na toksičnost zdravila Kyprolis. Priporočeno ukrepanje in prilagoditve odmerka so prikazani v preglednici 4. Ravni zmanjšanja odmerka so predstavljena v preglednici 5.

Preglednica 4. Prilagajanje odmerka med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis

^a. Za ravni zmanjšanja odmerka glejte preglednico 5.

Preglednica 5. Ravni zmanjšanja odmerka zdravila Kyprolis

Opomba: Čas infundiranja zdravila Kyprolis se pri zmanjšanju odmerka ne spremeni.
^a. Če simptomi ne minejo, prenehajte z zdravljenjem z zdravilom Kyprolis.

Posebne populacije

Okvara ledvic

Bolniki z zmerno ali hudo okvaro ledvic so bili vključeni v študije, v katerih so kombinirali zdravilo Kyprolis in deksametazon, vendar pa so bili izključeni iz študij, v katerih so kombinirali zdravilo Kyprolis in lenalidomid. Zato so podatki o uporabi zdravila Kyprolis v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom pri bolnikih z očistkom kreatinina (CrCl < 50 ml/min) omejeni. Pri bolnikih z izhodiščno okvaro ledvic je potrebno upoštevati primerno zmanjšanje začetnega odmerka lenalidomida v skladu s priporočili v povzetku glavnih značilnosti lenalidomida.

Na podlagi razpoložljivih farmakokinetičnih podatkov ni priporočeno prilagajanje začetnega odmerka zdravila Kyprolis pri bolnikih z izhodiščno blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic ter pri bolnikih na kronični dializi (glejte poglavje 5.2). Vendar pa je bila v kliničnih študijah faze 3 incidenca neželenih učinkov akutne odpovedi ledvic višja pri bolnikih z nižjim izhodiščnim očistkom kreatinina kot med bolniki z višjim izhodiščnim očistkom kreatinina.

Delovanje ledvic je treba oceniti na začetku zdravljenja in ga nato spremljati vsaj mesečno ali v skladu s sprejetimi kliničnimi smernicami, še posebej pri bolnikih z nižjim izhodiščnim očistkom kreatinina (CrCl < 30 ml/min). Odmerek je treba ustrezno prilagoditi glede na toksičnost (glejte preglednico 4).
Podatki o učinkovitosti in varnosti pri bolnikih z izhodiščnim očistkom kreatinina < 30 ml/min so omejeni.

Dializni očistek koncentracij zdravila Kyprolis med dializo ni raziskan, zato je treba to zdravilo uporabiti po koncu dializnega postopka.

Okvara jeter

Bolniki z zmerno ali hudo okvaro jeter niso bili vključeni ne v študije zdravila Kyprolis v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom ali v kombinaciji samo z deksametazonom.

Farmakokinetike zdravila Kyprolis niso ocenili pri bolnikih s hudo okvaro jeter. Na podlagi razpoložljivih farmakokinetičnih podatkov bolnikom z blago ali zmerno okvaro jeter začetnega odmerka ni priporočljivo prilagoditi. Vendar pa je bila pri bolnikih z izhodiščno blago ali zmerno okvaro jeter incidenca motenj delovanja jeter, neželenih učinkov ≥ 3. stopnje in resnih neželenih učinkov večja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Jetrne encime in bilirubin je treba oceniti na začetku zdravljenja in ga nato spremljati vsak mesec med zdravljenjem s karfilzomibom, ne glede na izhodiščne vrednosti, odmerek pa je treba ustrezno prilagoditi glede na toksičnost (glejte preglednico 4). Bolnikom z zmerno in hudo okvaro jeter je treba nameniti posebno pozornost glede na zelo maloštevilne podatke o učinkovitosti in varnosti v tej populaciji.

Starejši bolniki

V celoti je bila incidenca določenih neželenih učinkov (vključno s srčnim popuščanjem) v kliničnih študijah večja pri bolnikih, starih ≥ 75 let, kot pri bolnikih, starih < 75 let (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Zdravilo Kyprolis ni namenjeno za uporabo pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, za diseminirani plazmocitom.

Izven odobrenih indikacij so zdravilo Kyprolis preučevali pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, z akutno limfoblastno levkemijo (ALL), vendar primarni opazovani dogodek ni dosegel statistične pomembnosti za potrditev superiornosti zdravila Kyprolis v kombinaciji s kemoterapijo v primerjavi z zunanjo kontrolno skupino. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2.

Način uporabe

Zdravilo Kyprolis se uporablja v intravenski infuziji. Trajanje infuzije za odmerek 20/27 mg/m² mora biti 10 minut, za odmerek 20/56 mg/m² pa 30 minut.

Zdravilo Kyprolis se ne sme dati z intravenskim vbrizganjem ali kot bolus.

Intravensko linijo je treba tik pred dajanjem zdravila Kyprolis in takoj po njegovem dajanju sprati s fiziološko raztopino natrijevega klorida ali 5 % raztopino glukoze za injiciranje.

Zdravila Kyprolis se ne sme mešati z drugimi zdravili; prav tako se ga ne sme dajati v infuziji skupaj z drugimi zdravili.

Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Ženske, ki dojijo (glejte poglavje 4.6).

  Ker je zdravilo Kyprolis uporabljeno v kombinaciji z drugimi zdravili, glejte njihove povzetke glavnih

  značilnosti zdravila za dodatne kontraindikacije.

Ker je zdravilo Kyprolis uporabljeno v kombinaciji z drugimi zdravili, je potrebno pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Kyprolis pogledati informacije o teh zdravilih v njihovih povzetkih glavnih značilnosti zdravila. Ker se lenalidomid lahko uporablja v kombinaciji z zdravilom Kyprolis, je treba posebno pozornost nameniti testiranju nosečnosti in zahtevam za preprečevanje nosečnosti, povezanih z lenalidomidom (glejte poglavje 4.6).

Srčne bolezni

Po uporabi zdravila Kyprolis so se pojavili novonastalo srčno popuščanje ali poslabšanje obstoječega srčnega popuščanja (npr. zastojno srčno popuščanje, pljučni edem, zmanjšan iztisni delež), ishemija miokarda in miokardni infarkt. O smrti zaradi zastoja srca so poročali v dnevu po uporabi zdravila Kyprolis. Poročali so tudi o smrtnih izidih srčnega popuščanja in miokardnega infarkta. Za možne učinke, povezane z odmerkom, glejte poglavje 4.8.

Ker je pred uporabo v 1. ciklusu potrebna ustrezna hidracija, je vse bolnike potrebno spremljati za znake volumske preobremenitve, še posebej bolnike s tveganjem za srčno popuščanje. Bolnikom z izhodiščnim srčnim popuščanjem ali tveganjem zanj je mogoče celotno količino tekočine prilagoditi, kot je klinično primerno (glejte poglavje 4.2).

V primeru srčnih neželenih učinkov 3. ali 4. stopnje prekinite uporabo zdravila Kyprolis do okrevanja. Na podlagi ocene koristi in tveganja razmislite o ponovnem začetku uporabe z zmanjšanjem odmerka za 1 raven (glejte poglavje 4.2).

Tveganje za srčno popuščanje je večje pri starejših bolnikih (≥ 75 let). Tveganje za srčno popuščanje je večje tudi pri azijskih bolnikih.

Pred začetkom zdravljenja je priporočena temeljita ocena dejavnikov tveganja za razvoj bolezni srca in ožilja.

Bolniki, ki so imeli srčno popuščanje v razredih III. ali IV. po klasifikaciji Newyorškega združenja za srce (NYHA - New York Heart Association), nedaven miokardni infarkt ali prevodne motnje, neobvladane z zdravili, niso bili primerni za vključitev v klinične študije. Ti bolniki imajo lahko večje tveganje za zaplete. Za bolnike z znaki ali simptomi srčnega popuščanja v razredih III. ali IV. po NYHA, anamnezo nedavnega miokardnega infarkta (v zadnjih 4 mesecih) in bolnike z neobvladano angino pektoris ali motnjami srčnega ritma je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Kyprolis opraviti celovito kardiološko oceno. Ocena mora optimizirati bolnikovo stanje, posebno pozornost pa je treba nameniti ureditvi krvnega tlaka in uravnavanju tekočin. V nadaljevanju je treba bolnike zdraviti previdno in jih natančno spremljati.

Spremembe na elektrokardiogramu

V kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila so poročali o primerih podaljšanja intervala QT. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Kyprolis, so poročali o primerih ventrikularne tahikardije.

Toksični učinki na pljučih

Med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis so se pojavili sindrom akutne dihalne stiske (ARDS – Acute Respiratory Distress Syndrome), akutna dihalna odpoved in akutna infiltrativna pljučna bolezen, na primer pnevmonitis in intersticijska bolezen pljuč. Nekateri od teh dogodkov so bili smrtni. Ocenite in prekinite uporabo zdravila Kyprolis, dokler učinek ne mine, na podlagi ocene koristi in tveganja pa razmislite o ponovnem začetku uporabe zdravila Kyprolis (glejte poglavje 4.2).

Pljučna hipertenzija

Med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis so poročali o pljučni hipertenziji. V nekaterih primerih je bila smrtna. Ovrednotite, kot je primerno. V primeru pljučne hipertenzije prekinite uporabo zdravila Kyprolis, dokler ne mine ali se ne vrne na izhodiščno raven, na podlagi ocene koristi in tveganja pa razmislite o ponovnem začetku uporabe zdravila Kyprolis (glejte poglavje 4.2).

Dispneja

Med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis so pogosto poročali o dispneji. Dispnejo diagnostično opredelite, da boste izključili kardio-pulmonalne bolezni in motnje, vključno s srčnim popuščanjem in

pljučnimi sindromi. V primeru dispneje 3. ali 4. stopnje prekinite uporabo zdravila Kyprolis, dokler ne mine ali se ne vrne na izhodiščno raven, na podlagi ocene koristi in tveganja pa razmislite o ponovnem začetku uporabe zdravila Kyprolis (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Hipertenzija

Med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis so bili opisani primeri hipertenzije, vključno s hipertenzivno krizo in hipertenzivnim nujnim stanjem. Nekateri od teh dogodkov so bili smrtni. V študiji 20160275 so o hipertenziji pogosteje poročali pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Kyprolis v kombinaciji z daratumumabom. Pred začetkom zdravljenja in med zdravljenjem je priporočljivo nadzorovati hipertenzijo. Vse bolnike je treba med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis redno ocenjevati glede hipertenzije in jih zdraviti, kot je potrebno. Če hipertenzije ni mogoče obvladati, je treba odmerek zdravila Kyprolis zmanjšati. V primeru hipertenzivne krize prenehajte uporabljati zdravilo Kyprolis, dokler ne mine ali se ne vrne na izhodiščno raven, na podlagi ocene koristi in tveganja pa razmislite o ponovnem začetku uporabe zdravila Kyprolis (glejte poglavje 4.2).

Akutna odpoved ledvic

Med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis so poročali o primerih akutne odpovedi ledvic. Nekateri od teh dogodkov so bili smrtni. Akutna odpoved ledvic je bila pogostejša pri bolnikih z napredovalim recidivnim ali refraktarnim diseminiranim plazmocitomom, ki so prejemali zdravilo Kyprolis v monoterapiji. V kliničnih študijah faze 3 je bila incidenca neželenih učinkov akutne odpovedi ledvic višja pri preiskovancih z nižjim izhodiščnim očistkom kreatinina kot med preiskovanci z višjim izhodiščnim očistkom kreatinina. Pri večini bolnikov je bil očistek kreatinina stabilen skozi čas.

Delovanje ledvic je treba spremljati vsaj mesečno ali v skladu s sprejetimi kliničnimi smernicami, še posebej pri bolnikih z nižjim izhodiščnim očistkom kreatinina. Zmanjšajte odmerek ali prekinite uporabo, kot je ustrezno (glejte poglavje 4.2).

Sindrom tumorske lize

Med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis so poročali o primerih sindroma tumorske lize, vključno s smrtnimi izidi. Tveganje za sindrom tumorske lize je večje pri bolnikih z velikim tumorskim bremenom. Poskrbite, da bo bolnik pred uporabo zdravila Kyprolis v 1. ciklusu in nadaljnjih ciklusih dobro hidriran, kot je potrebno (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih z velikim tveganjem za sindrom tumorske lize je treba razmisliti o uporabo zdravil, ki znižujejo sečno kislino. Med zdravljenjem je treba bolnikom spremljati pokazatelje sindroma tumorske lize (vključno z rednimi meritvami elektrolitov v serumu) in takoj ukrepati. Prekinite uporabo zdravila Kyprolis, dokler sindrom tumorske lize ne mine (glejte poglavje 4.2).

Infuzijske reakcije

Med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis so poročali o infuzijskih reakcijah, vključno z življenjsko ogrožajočimi. Med simptomi so lahko zvišana telesna temperatura, mrzlica, artralgija, mialgija, zardevanje obraza, edem obraza, bruhanje, šibkost, kratka sapa, hipotenzija, sinkopa, bradikardija, tiščanje v prsih ali angina pektoris. Te reakcije se lahko pojavijo takoj po uporabi zdravila Kyprolis ali do 24 ur po njegovi uporabi. Pred zdravilom Kyprolis je treba uporabiti deksametazon za zmanjšanje incidence in izrazitosti reakcij (glejte poglavje 4.2).

Krvavitev in trombocitopenija

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Kyprolis, so poročali o krvavitvah (npr. krvavitvah v prebavila, pljuča in intrakranialni krvavitvi), pogosto v povezavi s trombocitopenijo. Nekateri od teh dogodkov so bili smrtni (glejte poglavje 4.8).

Zdravilo Kyprolis povzroči trombocitopenijo. Najnižje število trombocitov se pojavi na 8. dan ali na

15. dan vsakega 28-dnevnega ciklusa in se vrne na izhodiščno vrednost do začetka naslednjega ciklusa

(glejte poglavje 4.8). Med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis je treba pogosto spremljati število trombocitov. Zmanjšajte odmerek ali prekinite uporabo, kot je ustrezno (glejte poglavje 4.2).

Venski tromboembolični dogodki

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Kyprolis, so poročali o primerih venskih tromboemboličnih dogodkov, vključno z globoko vensko trombozo in pljučno embolijo s smrtnimi izidi.

Bolnike z znanimi dejavniki tveganja za tromboembolijo – vključno s predhodno trombozo – je treba natančno spremljati. Ukrepati je treba, da bi čim bolj zmanjšali vse dejavnike tveganja, na katere je mogoče vplivati (npr. kajenje, hipertenzija in hiperlipidemija). Previdnost je potrebna v primeru sočasne uporabe drugih zdravil, ki lahko povečajo tveganje za trombozo (npr. eritropoetičnih zdravil ali hormonskega nadomestnega zdravljenja). Bolnikom in zdravnikom je treba svetovati, naj bodo pozorni na znake in simptome tromboembolije. Bolnikom je treba naročiti, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo simptomi, kot so kratka sapa, bolečina v prsih, hemoptiza, otekanje roke ali noge ali bolečina.

Na podlagi individualne ocene koristi in tveganja je treba razmisliti o tromboprofilaksi.

Hepatotoksičnost

Poročali so o primerih odpovedi jeter, vključno s smrtnimi primeri. Zdravilo Kyprolis lahko povzroči zvišanje serumskih transaminaz (glejte poglavje 4.8). Zmanjšajte odmerek ali prekinite uporabo, kot je ustrezno (glejte poglavje 4.2). Jetrne encime in bilirubin je treba spremljati ob uvedbi zdravljenja in nato vsak mesec med zdravljenjem s karfilzomibom, ne glede na izhodiščne vrednosti.

Trombotična mikroangiopatija

Med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis so poročali o primerih trombotične mikroangiopatije, vključno s trombotično trombocitopenično purpuro in hemolitično-uremičnim sindromom (TTP/HUS - thrombotic thrombocytopenic purpura and haemolytic uraemic syndrome). Nekateri od teh dogodkov so bili smrtni. Bolnike je treba spremljati za znake in simptome TTP/HUS. Če obstaja

sum na to diagnozo, je treba uporabo zdravila Kyprolis prekiniti in bolnike ovrednotiti glede možnega TTP/HUS. Če je diagnoza TTP/HUS izključena, se lahko zdravilo Kyprolis začne znova uporabljati. Varnost ponovne uvedbe zdravila Kyprolis pri bolnikih, ki so imeli TTP/HUS, ni znana.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis so poročali o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES – Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome). PRES (v preteklosti imenovan sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije – RPLS) je redka nevrološka motnja, ki se lahko pokaže s konvulzijami, glavobolom, letargijo, zmedenostjo, slepoto, spremenjeno zavestjo ter drugimi vizualnimi in nevrološkimi motnjami, skupaj s hipertenzijo. Diagnozo PRES potrdi nevroradiološko slikanje. V primeru suma na PRES je treba prenehati uporabljati zdravilo Kyprolis. Varnost ponovne uvedbe zdravila Kyprolis pri bolnikih, ki so imeli PRES, ni znana.

Ponovna aktivacija virusa hepatitisa B (HBV)

Pri bolnikih, ki so prejemali karfilzomib, so poročali o primerih ponovne aktivacije virusa hepatitisa B (HBV – Hepatitis B Virus).

Vse bolnike je treba pred uvedbo zdravljenja s karfilzomibom pregledati za HBV. Pri bolnikih s pozitivno serologijo HBV je treba razmisliti o protivirusni profilaksi. Med zdravljenjem in po končanem zdravljenju je treba spremljati klinične in laboratorijske znake ponovne aktivacije HBV. Po potrebi se je treba posvetovati s strokovnjaki za zdravljenje okužbe s HBV. Varnost ponovne uporabe karfilzomiba, potem ko je ponovna aktivacija HBV ustrezno obvladana, ni znana. Zato se je treba o nadaljevanju zdravljenja posvetovati s strokovnjaki za obvladovanje HBV.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija

Pri bolnikih, ki so prejemali karfilzomib in so predhodno ali istočasno prejemali imunosupresivno zdravljenje, so poročali o primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML - Progressive Multifocal Leukoencephalopathy).

Pri bolnikih, ki prejemajo karfilzomib, je treba spremljati novonastale nevrološke, kognitivne ali vedenjske znake in simptome ali njihovo poslabšanje, kar bi lahko nakazovalo, da je PML del diferencialne diagnoze bolezni osrednjega živčnega sistema.

Če obstaja sum na PML, je treba nadaljnjo uporabo začasno prekiniti, dokler strokovnjak ne izključi bolezni PML z ustreznim diagnostičnim testiranjem. Če je bolezen PML potrjena, je treba prenehati uporabljati karfilzomib.

Kontracepcija

Ženske v rodni dobi (in/ali njihovi partnerji) morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še en mesec po njem. Moški morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 3 mesece po njem, če je njihova partnerica noseča ali je v rodni dobi in ne uporablja učinkovite kontracepcije (glejte poglavje 4.6). Karfilzomib lahko zmanjša učinkovitost peroralnih kontraceptivov (glejte poglavje 4.5).

Natrij

Kyprolis 10 mg prašek za raztopino za infundiranje

To zdravilo vsebuje 37 mg natrija na vialo z 10 mg karfilzomiba, kar je enako 1,9 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Kyprolis 30 mg prašek za raztopino za infundiranje

To zdravilo vsebuje 109 mg natrija na vialo s 30 mg karfilzomiba, kar je enako 5,5 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Kyprolis 60 mg prašek za raztopino za infundiranje

To zdravilo vsebuje 216 mg natrija na vialo s 60 mg karfilzomiba, kar je enako 11 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Ciklodekstrin

Kyprolis 10 mg prašek za raztopino za infundiranje

To zdravilo vsebuje 500 mg ciklodekstrina (natrijev sulfobutilbetaciklodekstrin) na vialo z 10 mg karfilzomiba, kar je enako 88 mg/kg za odraslo osebo, ki tehta 70 kg.

Kyprolis 30 mg prašek za raztopino za infundiranje

To zdravilo vsebuje 1500 mg ciklodekstrina (natrijev sulfobutilbetaciklodekstrin) na vialo s 30 mg karfilzomiba, kar je enako 88 mg/kg za odraslo osebo, ki tehta 70 kg.

Kyprolis 60 mg prašek za raztopino za infundiranje

To zdravilo vsebuje 3000 mg ciklodekstrina (natrijev sulfobutilbetaciklodekstrin) na vialo s 60 mg karfilzomiba, kar je enako 88 mg/kg za odraslo osebo, ki tehta 70 kg.

Karfilzomib se v prvi vrsti presnavlja s peptidazami in epoksid-hidrolazo. Zato ni verjetno, da bi na njegove farmakokinetične značilnosti vplivala sočasna uporaba zaviralcev ali induktorjev citokroma P450.

Študije in vitro kažejo, da karfilzomib v kulturah humanih hepatocitov ne inducira humanega CYP3A4. V klinični študiji karfilzomiba v odmerku 27 mg/m² (infundiranim od 2 do 10 minut), v katerem je bil kot sonda za CYP3A uporabljen peroralni midazolam, sočasno uporabljeni karfilzomib ni vplival na farmakokinetiko midazolama. To kaže, da pri človeku ni pričakovati zavrtja substratov CYP3A4/5 s karfilzomibom ter da karfilzomib ne inducira CYP3A4. Z odmerkom 56 mg/m² niso izvedli nobene klinične študije. Ni pa znano, ali karfilzomib v terapevtski koncentraciji inducira CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 in 2B6. Previdnost je potrebna, če je karfilzomib uporabljen skupaj z zdravili, ki so substrati teh encimov, npr. s peroralnimi kontraceptivi. Uporabljati je treba učinkovite načine za preprečevanje nosečnosti (glejte poglavje 4.6, prav tako glejte povzetek glavnih značilnosti lenalidomida). Če bolnica uporablja peroralne kontraceptive, mora preiti na neko drugo učinkovito kontracepcijsko zaščito.

Karfilzomib in vitro ne zavira CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 in 2D6, zato ni pričakovati, da bi preko

njihovega zavrtja vplival na izpostavljenost zdravilom, ki so substrati teh encimov.

Karfilzomib je substrat P-glikoproteina (P-gp), ne pa tudi substrat BCRP. Ker pa se zdravilo Kyprolis daje intravensko in se izdatno presnovi, ni verjetno, da bi zaviralci ali induktorji P-gp ali BCRP vplivali na farmakokinetične značilnosti karfilzomiba. In vitro karfilzomib v koncentraciji (3 µM), ki je nižja od pričakovane ob terapevtskih odmerkih, za 25 % zavre iztočni prenos digoksina, ki je substrat P-gp. Previdnost je potrebna, če je karfilzomib uporabljen skupaj s substrati P-gp (npr. z digoksinom, kolhicinom).

Karfilzomib in vitro zavira OATP1B1 z IC50 = 2,01 µM, medtem ko pa ni znano, ali karfilzomib na sistemskem nivoju lahko ali ne more zavirati drugih prenašalcev OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 in BSEP. Karfilzomib ne zavira humanega UGT2B7, vendar pa zavira humani UGT1A1 z IC50 5,5 µM. Vseeno je tveganje za klinično pomembne interakcije s substrati OATP1B1 in UGT1A1 verjetno nizko, če upoštevamo hitro izločanje karfilzomiba, zlasti hitro znižanje sistemske koncentracije

5 minut po koncu infuzije.

Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi, ki se zdravijo z zdravilom Kyprolis (in/ali njihovi partnerji), morajo uporabljati

učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še en mesec po njem.

Ni mogoče izključiti zmanjšanja učinkovitosti peroralnih kontraceptivov med zdravljenjem s karfilzomibom (glejte poglavje 4.5). Poleg tega ženske zaradi večjega tveganja za venske tromboembolične dogodke, ki so povezani z uporabo karfilzomiba, med zdravljenjem s karfilzomibom ne smejo uporabljati hormonskih kontraceptivov, ki so povezani z večjim tveganjem za trombozo (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Če bolnica trenutno uporablja peroralne kontraceptive ali kakšno hormonsko kontracepcijo, povezano z večjim tveganjem za trombozo, mora preiti na nek drug učinkovit način kontracepcije.

Moški morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 3 mesece po njem, če je njihova partnerica noseča ali je v rodni dobi in ne uporablja učinkovite kontracepcije.

Nosečnost

Podatkov o uporabi karfilzomiba pri nosečnicah ni.

Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv zdravila na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).

Glede na mehanizem delovanja in izsledke pri živalih lahko zdravilo Kyprolis škoduje plodu, če je uporabljeno pri nosečnici. Zdravila Kyprolis se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če možna korist odtehta možno tveganje za plod. Če je zdravilo Kyprolis uporabljeno med nosečnostjo, ali če ženska med jemanjem zdravila Kyprolis zanosi, jo je treba seznaniti z možno ogroženostjo ploda.

Lenalidomid je strukturno podoben talidomidu. Talidomid je pri človeku znana teratogena učinkovina, ki povzroča hude življenjsko ogrožajoče napake pri rojstvu. Če je lenalidomid uporabljen med nosečnostjo, je pri človeku pričakovan njegov teratogeni učinek. Pri vseh bolnicah morajo biti izpolnjeni pogoji programa za preprečevanje nosečnosti v zvezi z lenalidomidom, razen če obstajajo zanesljivi dokazi, da bolnica ne more zanositi. Glejte veljavni povzetek glavnih značilnosti lenalidomida.

Dojenje

Ni znano, ali se karfilzomib/presnovki izločajo v materino mleko. Na podlagi njegovih farmakoloških značilnosti, tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Posledično, kot previdnostni ukrep, je dojenje kontraindicirano med zdravljenjem in še vsaj 2 dneva po zdravljenju z zdravilom Kyprolis.

Plodnost

Študij plodnosti na živalih niso izvedli (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Kyprolis ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

V kliničnih študijah so opažali utrujenost, omotico, omedlevico, zamegljen vid, zaspanost in/ali padec krvnega tlaka. Bolnikom, zdravljenim z zdravilom Kyprolis, je treba naročiti, naj ne vozijo in ne upravljajo strojev, če se jim pojavi kateri od teh simptomov.

Povzetek varnostnih značilnosti

Med resnimi neželenimi učinki, ki se lahko pojavijo med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis, so: srčno popuščanje, miokardni infarkt, zastoj srca, ishemija miokarda, intersticijska bolezen pljuč, pnevmonitis, sindrom akutne dihalne stiske, akutna respiratorna insuficienca, pljučna hipertenzija, dispneja, hipertenzija, vključno s hipertenzivnimi krizami, akutna poškodba ledvic, sindrom tumorske lize, z infundiranjem povezana reakcija, gastrointestinalna krvavitev, intrakranialna krvavitev, pljučna krvavitev, trombocitopenija, odpoved jeter, ponovna aktivacija virusa hepatitisa B, PRES, trombotična mikroangiopatija in TTP/HUS. V kliničnih študijah zdravila Kyprolis sta se kardiotoksičnost in dispneja praviloma pojavili zgodaj med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis (glejte poglavje 4.4).

Najpogostejši neželeni učinki (pojavili so se pri > 20 % preiskovancev) so bili: anemija, utrujenost, trombocitopenija, navzea, driska, zvišana telesna temperatura, dispneja, okužba dihal, kašelj in nevtropenija.

V študiji PX-171-009 so po začetnih odmerkih karfilzomiba 20 mg/m² odmerek povečali na 27 mg/m², v študiji 2011-003 pa na 56 mg/m² (glejte poglavje 5.1). Medsebojna primerjava neželenih učinkov, ki so se pojavili v študiji 2011-003 v skupini z zdravilom Kyprolis in deksametazonom (Kd) in v študiji PX-171-009 v skupini z zdravilom Kyprolis, lenalidomidom in deksametazonom (KRd), kaže, da so z odmerkom morda lahko povezani sledeči neželeni učinki: srčno popuščanje (Kd 8,2 %, KRd 6,4 %), dispneja (Kd 30,9 %, KRd 22,7 %), hipertenzija (Kd 25,9 %, KRd 15,8 %) in pljučna hipertenzija

(Kd 1,3 %, KRd 0,8 %).

V študiji 20160275 (glejte poglavje 5.1), v kateri so uporabo zdravila Kyprolis v kombinaciji z daratumumabom in deksametazonom (KdD) primerjali z uporabo zdravila Kyprolis v kombinaciji z deksametazonom (Kd), so poročali o smrti zaradi neželenih učinkov v 30 dneh po zadnjem odmerku katerega koli zdravljenja v študiji pri 10 % bolnikov v skupini KdD in 5 % bolnikov v skupini Kd. Najpogostejši vzrok smrti pri bolnikih v obeh skupinah (KdD v primerjavi s Kd) so bile okužbe (5 % v primerjavi s 3 %). Tveganje za neželene učinke s smrtnim izidom zaradi zdravljenja je bilo večje med preiskovanci, starimi ≥ 65 let. O resnih neželenih učinkih so poročali pri 56 % bolnikov v skupini

KdD in 46 % bolnikov v skupini Kd. Najpogostejši resni neželeni učinki, o katerih so poročali v skupini KdD v primerjavi s skupino Kd, so bili anemija (2 % v primerjavi z 1 %), driska (2 % v primerjavi z 0 %), zvišana telesna temperatura (4 % v primerjavi z 2 %), pljučnica (12 % v primerjavi z 9 %), gripa (4 % v primerjavi z 1 %), sepsa (4 % v primerjavi z 1 %) in bronhitis (2 % v primerjavi z 0 %).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki so prikazani spodaj po organskih sistemih in pogostnosti (glejte preglednico 6). Kategorije pogostnosti so določene na podlagi grobe incidenčne stopnje, poročane za vsak neželeni učinek v kumulativnem naboru podatkov kliničnih študij (n = 3878). Pri vsakem organskem sistemu in v vsaki kategoriji pogostnosti so neželeni učinki navedeni v padajočem zaporedju resnosti.

Preglednica 6. Seznam neželenih učinkov v preglednici

* Pogostost je izračunana na podlagi podatkov iz kliničnih študij, v katerih je večina bolnikov prejela profilakso.

Opis izbranih neželenih učinkov

Srčno popuščanje, miokardni infarkt in ishemija miokarda

V kliničnih študijah z zdravilom Kyprolis so poročali o srčnem popuščanju pri približno 5 % bolnikov (pri približno 3 % bolnikov je bilo ≥ 3. stopnje), miokardnem infarktu pri približno 1 % bolnikov (pri približno 1 % bolnikov je bil ≥ 3. stopnje) in ishemiji miokarda pri < 1 % bolnikov (pri < 1 % bolnikov je bila ≥ 3. stopnje). Ti dogodki so se praviloma pojavili zgodaj med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis (< 5 ciklusov).

V študiji 20160275 je bila celotna incidenca srčnih bolezni (učinki katere koli in vseh stopenj) v podskupini bolnikov z izhodiščnimi žilnimi boleznimi 29,9 % v primerjavi z 19,8 % (KdD v primerjavi s Kd), v podskupini bolnikov z izhodiščno hipertenzijo pa 30,6 % v primerjavi z 18,1 % (KdD v primerjavi s Kd). Za srčne neželene učinke s smrtnim izidom je bila incidenca v prvi podskupini 1,9 % v primerjavi z 0,0 % (KdD v primerjavi s Kd), v drugi podskupini pa 1,5 % v primerjavi z 0,0 % (KdD v primerjavi s Kd). Nobena posamezna vrsta srčnega neželenega učinka ni predstavljala razlike, o kateri so poročali med skupino KdD in skupino Kd v podskupini bolnikov z izhodiščnimi žilnimi boleznimi ali izhodiščno hipertenzijo.

Za klinično obravnavo srčnih bolezni med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis glejte poglavje 4.4.

Dispneja

V kliničnih študijah z zdravilom Kyprolis so poročali o dispneji pri približno 24 % bolnikov. Večina primerov dispneje kot neželenega učinka ni bila resnih (pri < 5 % bolnikov je bila ≥ 3. stopnje) in so minili. Ti neželeni učinki so redko povzročili prenehanje zdravljenja in so se pojavili zgodaj med študijo (< 3 ciklusi). Za klinično obravnavo dispneje med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis glejte poglavje 4.4.

Hipertenzija vključno s hipertenzivnimi krizami

Po uporabi zdravila Kyprolis so se pojavile hipertenzivne krize (hipertenzivna nujna stanja). V nekaterih primerih so bile smrtne. V kliničnih študijah se je hipertenzija kot neželen učinek pojavila pri približno 21 % preiskovancev; 8 % bolnikov je imelo hipertenzivne dogodke ≥ 3. stopnje, toda hipertenzivne krize so se pojavile pri < 0,5 % preiskovancev. Incidenca hipertenzivnih neželenih učinkov je bila pri bolnikih, ki so imeli v anamnezi hipertenzijo, podobna kot pri tistih, ki je niso imeli. Za klinično obravnavo hipertenzije med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis glejte poglavje 4.4.

Trombocitopenija

O trombocitopeniji so poročali pri približno 33 % bolnikov v kliničnih študijah z zdravilom Kyprolis in približno 20 % bolnikov je imelo dogodke ≥ 3. stopnje. V študiji 20160275 je bila incidenca trombocitopenije ≥ 3. stopnje v skupini KdD 24,4 % in v skupini Kd 16,3 %. Zdravilo Kyprolis povzroči trombocitopenijo z zavrtjem razvoja trombocitov iz megakariocitov. Posledica je klasična ciklična trombocitopenija, med katero se najnižje število trombocitov pojavi na 8. ali 15. dan vsakega 28-dnevnega ciklusa in se po navadi vrne na izhodiščno vrednost do začetka naslednjega ciklusa. Za klinično obravnavo trombocitopenije med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis glejte poglavje 4.4.

Venski tromboembolični dogodki

Pri bolniki, ki so prejemali zdravilo Kyprolis, so poročali o venskih tromboemboličnih dogodkih, vključno z globoko vensko trombozo in pljučno embolijo s smrtnimi izidi (glejte poglavje 4.4). Celotna incidenca venskih tromboemboličnih dogodkov je bila v treh študijah faze 3 večja v skupinah z zdravilom Kyprolis. V študiji PX-171-009 je bila incidenca venskih tromboemboličnih dogodkov v skupini KRd 15,6 % in v skupini Rd 9,0 %. O venskih tromboemboličnih dogodkih ≥ 3 stopnje so poročali pri 5,6 % bolnikov v skupini KRd in 3,9 % bolnikov s skupini Rd. V študiji 2011-003 je bila incidenca venskih tromboemboličnih dogodkov 12,5 % v skupini Kd in 3,3 % v skupini z bortezomibom in deksametazonom (Vd). O venskih tromboemboličnih dogodkih ≥ 3 stopnje so poročali pri 3,5 % bolnikov v skupini Kd in 1,8 % bolnikov v skupini Vd. V študiji 20160275 je bila incidenca venskih tromboemboličnih dogodkov v skupini KdD 6,2 % in v skupini Kd 11,1 %. O venskih tromboemboličnih dogodkih ≥ 3. stopnje so poročali pri 1,9 % bolnikov v skupini KdD in 6,5 % bolnikov v skupini Kd.

Odpoved jeter

V kliničnih študijah zdravila Kyprolis so pri < 1 % bolnikov poročali o primerih odpovedi jeter, vključno s smrtnimi primeri. Za klinično obravnavo hepatotoksičnosti med zdravljenjem z zdravilom Kyprolis glejte poglavje 4.4.

Periferna nevropatija

Randomizirana odprta multicentrična študija je primerjala uporabo zdravila Kyprolis 20/56 mg/m², infundiranega v 30 minutah, v kombinaciji z deksametazonom (Kd, n = 464) in uporabo kombinacije bortezomiba in deksametazona (Vd, n = 465); v tej študiji so ob času predhodno načrtovane analize celokupnega preživetja primere periferne nevropatije 2. stopnje ali več zabeležili pri 7 % bolnikov z recidivom diseminiranega plazmocitoma v skupini Kd in pri 35 % v skupini Vd. V študiji 20160275 so poročali o primerih periferne nevropatije 2. ali višje stopnje pri 10,1 % bolnikov z recidivom diseminiranega plazmocitoma v skupini KdD v primerjavi s 3,9 % v skupini Kd.

Infuzijska reakcija

V študiji 20160275 so zabeležili večje tveganje za infuzijsko reakcijo, kadar se karfilzomib uporabi

skupaj z daratumumabom.

Okužbe dihal

V študiji 20160275 so se v vsaki skupini zdravljenja pojavile okužbe dihal, o katerih so poročali kot o resnih neželenih učinkih (27,6 % v skupini KdD in 15,0 % v skupini Kd). V študiji 20160275 se je v vsaki skupini zdravljenja pojavila pljučnica, o kateri so poročali kot o resnem neželenem učinku (15,3 % v skupini KdD in 9,8 % v skupini Kd). V skupini KdD je bilo smrtnih 1,3 % dogodkov in v skupini Kd 0 % dogodkov.

Sekundarne primarne maligne bolezni

V študiji 20160275 so poročali o sekundarnih primarnih malignih boleznih v vsaki skupini zdravljenja

(1,9 % v skupini KdD in 1,3 % v skupini Kd).

Oportunistične okužbe

V študiji 20160275 so poročali o oportunističnih okužbah v vsaki skupini zdravljenja (9,4 % v skupini KdD in 3,9 % v skupini Kd). Oportunistične okužbe, ki so se pojavile pri ≥ 1 % preiskovancev v skupini KdD, so vključevale herpes zoster, oralno kandidozo, oralni herpes in herpes simpleks.

Ponovna aktivacija hepatitisa B

V študiji 20160275 je bila incidenca ponovne aktivacije hepatitisa B v skupini KdD 0,6 % v primerjavi z 0 % v skupini Kd.

Druge posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

V celoti je bila incidenca določenih neželenih učinkov (med njimi motenj srčnega ritma, srčnega popuščanja (glejte poglavje 4.4), dispneje, levkopenije in trombocitopenije) v kliničnih študijah z zdravilom Kyprolis večja med bolniki, starimi ≥ 75 let, kot med bolniki, starimi < 75 let.

V študiji 20160275 je bilo 47 % od 308 bolnikov, ki so prejemali shemo KdD 20/56 mg/m² dvakrat na teden, starih ≥ 65 let. V skupini KdD študije je do neželenih učinkov s smrtnim izidom zaradi zdravljenja prišlo pri 6 % bolnikov, starih < 65 let, in 14 % bolnikov, starih ≥ 65 let. V skupini Kd študije je do teh učinkov prišlo pri 8 % bolnikov, starih < 65 let, in 3 % bolnikov, starih ≥ 65 let.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Trenutno ni dovolj podatkov za sklepanje o varnosti odmerkov, večjih od tistih, ocenjenih v kliničnih študijah. Po pomotoma uporabljenem odmerku 200 mg zdravila Kyprolis so poročali o akutnem pojavu mrzlice, hipotenzije, insuficience ledvic, trombocitopenije in limfopenije.

Za preveliko odmerjanje karfilzomiba ni znanega specifičnega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika spremljati, še posebej za neželene reakcije na zdravilo Kyprolis, navedene v poglavju 4.8.