Kvetiapin Mylan 200 mg filmsko obložene tablete

Zdravljenje shizofrenije.

Zdravljenje bipolarne motnje, ki vključuje:

manične epizode, povezane z bipolarno motnjo. hude depresivne epizode pri bipolarni motnji.

preprečevanje ponavljanja epizod bipolarne motnje pri bolnikih, katerih manične, mešane ali depresivne epizode so bile odzivne na zdravljenje s kvetiapinom.

Odmerjanje

Bolniku je potrebno posredovati jasna navodila glede ustreznega odmerjanja za zdravljenja posameznih zdravstvenih stanj, saj je doziranje različno za posamezno indikacijo zdravila.

Odrasli

Zdravljenje shizofrenije

Pri zdravljenju shizofrenije je treba zdravilo Kvetiapin Mylan uporabljati dvakrat na dan. Celokupni dnevni odmerki za prve štiri dni zdravljenja so: 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) in 300 mg (4. dan). Po četrtem dnevu zdravljenja se odmerek titrira na način, ki omogoča dosego običajnega učinkovitega odmerka, ki je v območju od 300 do 450 mg/dan. Odvisno od kliničnega odziva in prenašanja zdravila pri posameznem bolniku se lahko odmerek prilagaja v območju od 150 do 750 mg/dan.

Zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod pri bipolarni motnji

Zdravilo Kvetiapin Mylan je treba uporabljati dvakrat na dan. Za samostojno ali dopolnilno zdravljenje poleg stabilizatorjev razpoloženja, znašajo celokupni dnevni odmerki za prve štiri dni zdravljenja: 100 mg (1. dan), 200 mg (2. dan), 300 mg (3. dan) in 400 mg (4. dan). Nadaljnje prilagajanje odmerka do 800 mg/dan do 6. dne mora biti postopno, povečanje odmerka naj ne bo večje kot 200 mg/dan.

Glede na klinično odzivnost na zdravljenje in posameznikovo prenašanje zdravila se lahko odmerek prilagaja v območju od 200 do 800 mg/dan. Običajno učinkovit odmerek je v območju od 400 do 800 mg/dan.

Za zdravljenje depresivnih epizod pri bipolarni motnji se zdravilo Kvetiapin Mylan odmerja enkrat na dan pred spanjem. Celotni dnevni odmerki za prve štiri dni zdravljenja so 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) in 300 mg (4. dan). Priporočeni dnevni odmerek je 300 mg. V kliničnih preskušanjih pri skupini bolnikov, ki so prejemali odmerek 600 mg, niso zaznali dodatne koristi v primerjavi s skupino bolnikov, ki so prejemali odmerek 300 mg. Posameznim bolnikom lahko koristi odmerek 600 mg. Klinična preskušanja so pokazala, da se lahko pri posameznih bolnikih, če je vprašljiva toleranca, razmisli o znižanju odmerka na minimalno 200 mg. Zdravljenje depresivnih epizod pri bipolarni motnji, naj uvede zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bipolarne motnje.

Za preprečevanje recidiva bipolarne motnje: Pri bolnikih, ki so se odzvali na akutno zdravljenje bipolarne motnje s kvetiapinom, je za preprečevanje recidiva bipolarne motnje, za preprečevanje recidivov maničnih, depresivnih in mešanih epizod pri bipolarni motnji, potrebno zdravljenje nadaljevati z enakim odmerkom.

Odmerek je mogoče prilagoditi glede na klinični odziv in prenašanje posameznega bolnika v območju od 300 do 800 mg/dan dvakrat dnevno. Pomembno je, da se za vzdrževalno zdravljenje uporabi najnižji še učinkovit odmerek.

Starejši bolniki

Kot druge antipsihotike in antidepresive je treba pri starostnikih, še posebej v začetnem obdobju odmerjanja, tudi kvetiapin uporabljati previdno. Pri njih bo morda potrebno počasnejše titriranje odmerka kvetiapina, lahko pa so tudi dnevni terapevtski odmerki manjši kot pri mlajših bolnikih, odvisno od kliničnega odziva in prenašanja zdravila posameznega bolnika. Srednji plazemski očistek kvetiapina je bil pri starostnikih zmanjšan za 30 % do 50 % v primerjavi z mlajšimi bolniki.

Učinkovitosti in varnosti pri bolnikih, starejših od 65 let, z depresivnimi epizodami v okviru bipolarne motnje niso ocenjevali.

Pediatrična populacija

Uporaba kvetiapina pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, zaradi pomanjkanja podatkov za to starostno skupino, ni priporočljiva. Razpoložljivi podatki iz kliničnih študij, nadzorovanih s placebom, so podani v poglavjih 4.4, 4.8, 5.1 in 5.2.

Ledvična okvara

Pri bolnikih z ledvično okvaro prilagajanje odmerka ni potrebno.

Jetrna okvara

Kvetiapin se obsežno presnavlja v jetrih. Zato je treba pri bolnikih z znano jetrno okvaro, še posebej v začetnem obdobju odmerjanja, kvetiapin uporabljati previdno. Pri bolnikih z jetrno okvaro naj bo začetni odmerek 25 mg/dan. Odmerek je mogoče povečevati po 25 do 50 mg/dan do učinkovitega odmerka, glede na klinični odziv in prenašanje zdravila posameznega bolnika.

Način uporabe

Zdravilo Kvetiapin Mylan lahko bolniki jemljejo s hrano ali brez.

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov tega zdravila, navedeno v poglavju 6.1. Sočasna uporaba zaviralcev izoencimov citokroma P450 (3A4), na primer zaviralcev proteaze HIV, azolskih antimikotikov, eritromicina, klaritromicina in nefazodona, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.5).

Ker ima kvetiapin več indikacij, je potrebno varnostne značilnosti upoštevati glede na diagnozo posameznega bolnika in uporabljeni odmerek.

Pediatrična populacija

Zaradi pomanjkanja podatkov o uporabi kvetiapina pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, njegova uporaba v tej starostni skupini ni priporočljiva. Klinične študije so pokazale, da se poleg znanega varnostnega profila pri odraslih (glejte poglavje 4.8), določeni neželeni učinki pri otrocih in mladostnikih pojavljajo pogosteje (povečan apetit, povišanje prolaktina v plazmi, ekstrapiramidni simptomi). Pojavil pa se tudi neželeni učinek, ki ga pri odraslih niso opazili (povišan krvni tlak). Pri otrocih in mladostnikih so opazili tudi spremembe v testih delovanja ščitnice.

Poleg tega niso raziskani dolgoročni vplivi na rast in dozorevanje, če zdravljenje traja več kot 26 tednov. Dolgoročni vplivi na kognitivni in vedenjski razvoj niso znani.

V kliničnih, s placebom nadzorovanih študijah, so se v skupini otrok in mladostnikov, ki so jemali kvetiapin za zdravljenje shizofrenije in bipolarne manije, pogosteje pojavljali ekstrapiramidni simptomi (EPS) kot v skupini bolnikov, ki je jemala placebo (glejte poglavje 4.8).

Samomor/samomorilne misli ali klinično poslabšanje

Depresija je povezana z večjim tveganjem za pojav samomorilnih misli, samopoškodovanja in samomorilnosti (s samomorom povezanih dogodkov). Takšno tveganje obstaja, vse dokler ne pride do znatnega izboljšanja bolezni. Ker se v prvih nekaj tednih po začetku zdravljenja ali dlje, zdravstveno stanje morda še ne bo izboljšalo, je potrebno bolnike skrbno nadzirati, vse dokler ne pride do izboljšanja. Splošne klinične izkušnje kažejo, da se tveganje za samomor v zgodnji fazi izboljšanja lahko poveča.

Poleg tega morajo zdravniki po nenadni prekinitvi zdravljenja s kvetiapinom upoštevati možnost tveganja za pojav s samomorom povezanih dogodkov, zaradi dejavnikov tveganja povezanih z osnovno boleznijo, ki je predmet zdravljenja.

Druga psihiatrična stanja za katere se predpisuje kvetiapin so prav tako lahko povezana s povečanim tveganjem za pojav s samomorom povezanih dogodkov. Ker so omenjena stanja poleg velikih depresivnih epizod lahko dodatno prisotna, je treba pri zdravljenju drugih psihiatričnih motenj upoštevati enake previdnostne ukrepe kot pri zdravljenju velikih depresivnih epizod.

Znano je, da je tveganje za pojav samomorilnih misli oz. za poskus samomora večje pri bolnikih z anamnezo s samomorom povezanih dogodkov in bolnikih, pri katerih je pred začetkom zdravljenja v veliki meri prisotno samomorilno razmišljanje. Takšne bolnike je treba med zdravljenjem skrbno nadzirati. Meta analiza s placebom nadzorovanih kliničnih študij uporabe antidepresivov pri odraslih bolnikih s psihiatričnimi motnjami je pokazala, da pri bolnikih, mlajših od 25 let, pri uporabi antidepresivov obstaja večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja kot pri uporabi placeba.

Med zdravljenjem, še posebej po uvedbi zdravljenja in po vsaki spremembi odmerka, je treba bolnike skrbno nadzirati. Še posebej skrbno je treba nadzirati bolnike z velikim tveganjem. Bolnike (in skrbnike bolnikov) je treba opozoriti, da morajo biti pozorni na kakršnokoli klinično poslabšanje, samomorilno vedenje ali razmišljanje in na neobičajne vedenjske spremembe. Če se takšni simptomi pojavijo, se morajo nemudoma posvetovati z zdravnikom.

V kratkotrajnih s placebom nadzorovanih kliničnih študijah bolnikov z velikimi depresivnimi epizodami pri bipolarni motnji so ugotovili večje tveganje za pojav s samomorom povezanih dogodkov pri mladih odraslih bolnikih (mlajših od 25 let), ki so jemali kvetiapin (3,0 %), kot pri tistih, ki so jemali placebo (0 %).

Zaspanost in omotica

Zdravljenje s kvetiapinom je bilo povezano z zaspanostjo in sorodnimi simptomi, npr. sedacijo (glejte poglavje 4.8). V kliničnih študijah zdravljenja bolnikov z bipolarno depresijo so se ti simptomi navadno pojavili v prvih 3 dneh zdravljenja, bili pa so pretežno blagi do zmerni. Bolniki z bipolarno depresijo, pri katerih se pojavi zelo izrazita zaspanost, bodo morda potrebovali pogostejše preglede vsaj 2 tedna po pojavu zaspanosti, oziroma do izboljšanja simptomov; v poštev lahko pride tudi prekinitev zdravljenja.

Zdravljenje s kvetiapinom je bilo povezano s pojavom ortostatske hipotenzije in pridruženo omotico (glejte poglavje 4.8), ki se, tako kot zaspanost, navadno pojavita v času začetnega prilagajanja odmerka. Ker se lahko poveča pojavnost naključnih poškodb (padcev), zlasti pri starejših bolnikih, je treba bolnike opozoriti na previdnost, dokler ne spoznajo možnih učinkov zdravljenja.

Srce in ožilje

Zdravilo Kvetiapin Mylan je treba uporabljati previdno pri bolnikih z znanimi srčnožilnimi boleznimi, možganskožilnimi boleznimi ali drugimi boleznimi in motnjami, ki povečajo nagnjenost k nastanku hipotenzije. Kvetiapin lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo, zlasti v času začetnega prilagajanja odmerka. Ortostatska hipotenzija se pogosteje pojavlja pri starejših in mlajših bolnikih.V tem primeru je treba odmerek zmanjšati ali ga titrirati postopno. Počasnejše titriranje odmerkov pride v poštev tudi pri bolnikih s srčnožilnimi boleznimi.

Venska tromboembolija (VTE)

V povezavi z antipsihotiki so poročali o primerih venske tromboembolije (VTE). Pri bolnikih, ki se zdravijo z antipsihotiki so pogosto prisotni pridobljeni faktorji tveganja za vensko tromboembolijo, zato je treba pred in med zdravljenjem s kvetiapinom identificirati vse možne faktorje tveganja za vensko tromboembolijo in uvesti preventivne ukrepe.

Konvulzije

V nadzorovanih kliničnih študijah ni bilo razlike v pogostnosti pojava konvulzij pri bolnikih, zdravljenih s kvetiapinom, ter pri tistih, ki so prejemali placebo. O pojavnosti konvulzij pri bolnikih s konvulzijami v anamnezi ni razpoložljivih podatkov. Kot pri drugih antipsihotikih je torej priporočljiva previdnost pri zdravljenju bolnikov s konvulzijami v anamnezi (glejte poglavje 4.8).

Ekstrapiramidni simptomi

V kliničnih, s placebom kontroliranih študijah pri odraslih bolnikih so se v skupini bolnikov, ki je za zdravljenje velikih depresivnih epizod pri bolnikih z bipolarno motnjo jemala kvetiapin pogosteje pojavljali ekstrapiramidni simptomi (EPS) kot v skupini, ki je jemala placebo (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Zdravljenje s kvetiapinom je spremljal pojav akatizije, za katero sta značilna subjektivno neprijeten ali zoprn nemir ter potreba po gibanju, pogosto hkrati z bolnikovo nezmožnostjo mirnega stanja ali sedenja. Pojav

akatizije je najverjetnejši v prvih tednih zdravljenja. Bolnikom, ki se jim pojavijo ti simptomi, lahko povečanje odmerka škoduje.

Tardivna diskinezija

Če se pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja s kvetiapinom. Simptomi tardivne diskinezije se lahko poslabšajo ali celo pojavijo po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.8).

Nevroleptični maligni sindrom

Tako kot pri zdravljenju z drugimi antipsihotiki, se tudi pri zdravljenju s kvetiapinom, lahko včasih pojavi nevroleptični maligni sindrom (glejte poglavje 4.8). Med klinične znake tega sindroma sodijo hipertermija, spremenjeno duševno stanje, mišična rigidnost, avtonomna nestabilnost in zvišana vrednost kreatin fosfokinaze. V tem primeru je treba kvetiapin ukiniti in bolniku predpisati ustrezno medikamentozno zdravljenje.

Huda nevtropenija

V kliničnih preskušanjih s kvetiapinom so občasno poročali o hudi nevtropeniji (število nevtrofilcev < 0,5 x 10⁹/l). Večina primerov hude nevtropenije se je pojavila v nekaj mesecih po začetku jemanja kvetiapina.

Očitne povezave z odmerjanjem ni bilo. V obdobju uporabe zdravila po prihodu na trg sta levkopenija in/ali nevtropenija po prenehanju zdravljenja s kvetiapinom izginili. Možni tveganji za nevtropenijo sta že obstoječe manjše število belih krvnih celic in predhodna, z zdravili povzročena nevtropenija. Kvetiapina ne smejo jemati bolniki, ki imajo število nevtrofilcev < 1,0 x 10⁹/l. Pri bolnikih je potrebno biti pozoren na znake in simptome infekcij in jim redno pregledovati število nevtrofilcev (dokler ne presežejo vrednosti 1,5 x 10⁹/l) (glejte poglavje 5.1).

Telesna masa

Pri bolnikih, zdravljenih s kvetiapinom, so poročali o povečanju telesne mase. Zato je te bolnike potrebno nadzorovati in jih usmerjati klinično primerno ter skladno z uporabljenimi smernicami za zdravljenje z antipsihotiki (poglavji 4.8 in 5.1).

Hiperglikemija

Občasno so poročali o hiperglikemiji in/ali pojavu oziroma poslabšanju sladkorne bolezni, občasno s ketoacidozo ali komo, vključno z nekaj smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). V nekaterih primerih je bilo ugotovljeno predhodno povečanje telesne mase, kar lahko predstavlja dejavnik tveganja. Priporočljivo je ustrezno klinično spremljanje skladno z uporabljanimi smernicami za zdravljenje z antipsihotiki. Bolnike, ki se zdravijo s katerimkoli antipsihotikom, vključno s kvetiapinom, je treba spremljati glede morebitnega pojava znakov in simptomov hiperglikemije (npr. polidipsije, poliurije, polifagije in šibkosti), bolnike s sladkorno boleznijo ali dejavniki tveganja zanjo, pa redno nadzirati, da bi odkrili morebitno poslabšanje urejenosti vrednosti glukoze v krvi. Redno je treba nadzirati telesno maso.

Lipidi

V kliničnih preskušanjih s kvetiapinom so opazili porast vrednosti trigliceridov, LDL in skupnega holesterola in znižanje vrednosti HDL holesterola (glejte poglavje 4.8). Spremembe vrednosti lipidov zahtevajo ustrezno klinično obravnavo.

Metabolično tveganje

Glede na opažene spremembe v telesni masi, vrednosti glukoze v krvi (glejte Hiperglikemija) in lipidih, o katerih so poročali v kliničnih raziskavah, lahko pride do poslabšanja profila metaboličnega tveganja pri bolnikih (vključno z bolniki, ki imajo normalne osnovne vrednosti), kar zahteva ustrezno klinično obravnavo (glejte poglavje 4.8).

Podaljšanje intervala QT

Kvetiapin v kliničnih preskušanjih in med uporabo v skladu s povzetkom glavnih značilnosti ni bil povezan z dolgotrajnim podaljšanjem absolutnih intervalov QT. So pa podaljšanje QT ugotovili v raziskavah iz obdobja trženja zdravila pri uporabi terapevtskih odmerkov (glejte poglavje 4.8) in pri prevelikem odmerjanju (glejte poglavje 4.9) Tako kot velja za druga antipsihotična zdravila, je tudi pri kvetiapinu potrebna pozornost pri bolnikih s srčnožilnimi boleznimi ali družinsko anamnezo QT podaljšanja. Obenem je potrebna previdnost, če se kvetiapin sočasno predpiše z zdravili, ki podaljšujejo interval QT, ali sočasno z drugimi nevroleptiki,

zlasti pri starejših, pri bolnikih s prirojenim sindromom dolgega QT, kongestivnim srčnim popuščanjem, hipertrofijo srca, hipokaliemijo ali hipomagneziemijo (glejte poglavje 4.5).

Pankreatitis

V kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja zdravila so poročali o pojavu pankreatitisa, vendar vzročne povezave niso potrdili. Med poročili v obdobju trženja zdravila je imelo veliko bolnikov dejavnike, za katere je znano, da so povezani s pankreatitisom, kot so povečane vrednosti trigliceridov (glejte poglavje 4.4 Lipidi), žolčne kamne in uživanje alkohola.

Učinki na jetra

V primeru pojava zlatenice je potrebno zdravljenje s kvetiapinom ukiniti.

Disfagija

Med uporabo kvetiapina so poročali o pojavu disfagije (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih z večjim tveganjem za aspiracijsko pljučnico je treba kvetiapin uporabljati previdno.

Odtegnitev

Po nenadni prekinitvi zdravljenja s kvetiapinom so poročali o naslednjih akutnih odtegnitvenih simptomih: nespečnosti, slabosti, glavobolu, diareji, bruhanju, omotici in razdražljivosti Priporočeno je postopno, ukinjanje zdravljenja, ki naj traja najmanj teden ali štirinajst dni (glejte poglavje 4.8).

Interakcije

Glejte tudi poglavje 4.5.

Sočasna uporaba kvetiapina z močnim induktorjem jetrnih encimov kot sta karbamazepin ali fenitoin, bistveno zmanjša koncentracijo kvetiapina v plazmi, kar bi lahko neugodno vplivalo na zdravljenje s kvetiapinom. Pri bolnikih, ki jemljejo induktor jetrnih encimov, naj se zdravljenje s kvetiapinom uvede le, če koristi zdravljenja s kvetiapinom po zdravnikovi presoji odtehtajo morebitna tveganja zaradi opustitve jemanja induktorja jetrnih encimov. Vsako spreminjanje odmerjanja induktorja jetrnih encimov mora biti postopno. Če je potrebno, ga je treba nadomestiti z zdravilom, ki ne inducira jetrnih encimov (npr. natrijevim valproatom).

Dodatne informacije

Podatki o uporabi kvetiapina v kombinaciji z valproatom ali litijem pri zdravljenju akutnih epizod zmerne do hude manije so omejeni; kombinirano zdravljenje pa so bolniki dobro prenašali (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Podatki kažejo aditiven učinek po 3 tednih.

Starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco

Kvetiapin ni odobren za zdravljenje psihoze, povezane z demenco.

V randomiziranih, s placebom nadzorovanih študijah so v populaciji dementnih bolnikov pri uporabi nekaterih atipičnih antipsihotičnih zdravil zabeležili približno 3-kratno povečanje tveganja za možganskožilne neželene učinke. Mehanizem tega povečanega tveganja ni znan. Večjega tveganja za druga antipsihotična zdravila ali druge populacije bolnikov ni mogoče izključiti . Pri bolnikih z dejavniki tveganja za možgansko kap je treba kvetiapin uporabljati previdno.

V meta analizi atipičnih antipsihotičnih zdravil so poročali, da je pri starejših bolnikih, ki imajo s psihozo povezano demenco, povečano tveganje za smrt v primerjavi s placebom. Toda v dveh 10-tedenskih s placebom kontroliranih študijah kvetiapina pri isti populaciji bolnikov (n = 710, povprečna starost 83 let, razpon 56-99 let) je bila incidenca umrljivosti med prejemniki kvetiapina 5,5 % in v skupini s placebom 3,2

%. Bolniki v teh preskušanjih so umrli zaradi različnih vzrokov, ki so se skladali s pričakovanji za to populacijo. Ti podatki ne dokazujejo vzročne povezanosti med zdravljenjem s kvetiapinom in smrtjo pri starejših bolnikih z demenco.

Laktoza

Zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno galaktozno intoleranco, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/ galaktoze, tega zdravila ne smejo jemati.

Ker kvetiapin deluje v prvi vrsti na osrednje živčevje, je treba kvetiapin previdno uporabljati v kombinaciji z drugimi centralno delujočimi zdravili in alkoholom.

Encim 3A4 citokroma P450 (CYP) je v prvi vrsti odgovoren za presnovo kvetiapina s citokromom P450. V študiji medsebojnega delovanja pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba kvetiapina (v odmerku 25 mg) z zaviralcem CYP3A4 ketokonazolom povzročila od 5- do 8-kratno povečanje AUC kvetiapina. Glede na to je sočasna uporaba kvetiapina z zaviralci CYP3A4 kontraindicirana. Prav tako med zdravljenjem s kvetiapinom ni priporočljivo uživati grenivkinega soka.

V preskušanju z večkratnimi odmerki, narejenega pri bolnikih za oceno farmakokinetike kvetiapina, uporabljenega pred in med zdravljenjem s karbamazepinom (znanim induktorjem jetrnih encimov), je sočasna uporaba karbamazepina pomembno povečala očistek kvetiapina. To povečanje očistka je zmanjšalo sistemsko izpostavljenost kvetiapinu (merjeno z AUC) na povprečno 13 % izpostavljenosti med uporabo samo kvetiapina, vendar pa je bil pri nekaterih bolnikih zabeležen večji učinek. Zaradi tega medsebojnega delovanja se lahko koncentracija v plazmi zniža, to pa lahko vpliva na učinkovitost zdravljenja s kvetiapinom.

Sočasna uporaba kvetiapina in fenitoina (drug induktor mikrosomskih encimov) je močno povečala očistek kvetiapina, za približno 450 %. Pri bolnikih, ki dobivajo induktor jetrnih encimov, naj se zdravljenje s kvetiapinom uvede le, če koristi terapije s kvetiapinom po zdravnikovi presoji odtehtajo tveganja zaradi opustitve induktorja jetrnih encimov. Pomembno je, da je vsako spreminjanje induktorja postopno. Če je potrebno, ga je treba nadomestiti z neinduktorjem (npr. natrijevim valproatom) (glejte poglavje 4.4).

Sočasna uporaba antidepresivov imipramina (znan zaviralec CYP 2D6) ali fluoksetina (znan zaviralec CYP 3A4 in CYP 2D6) ni bistveno spremenila farmakokinetike kvetiapina.

Sočasna uporaba antipsihotikov risperidona ali haloperidola ni bistveno spremenila farmakokinetike kvetiapina. Sočasna uporaba kvetiapina in tioridazina je povečala očistek kvetiapina za približno 70 %.

Farmakokinetika kvetiapina se po sočasni uporabi s cimetidinom ni spremenila. Farmakokinetika litija se med sočasno uporabo s kvetiapinom ni spremenila.

Farmakokinetika natrijevega valproata in kvetiapina se med njuno sočasno uporabo ni klinično pomembno spremenila. Retrospektivna študija otrok in mladostnikov, ki so prejemali valproat, kvatiapin ali oba, je ugotovila večjo incidenco levkopenije in nevtropenije v skupini, ki je prejemala kombinirano zdravljenje, kot v skupinah, ki sta prejemali monoterpijo.

Formalnih študij medsebojnega delovanja s pogosto uporabljanimi srčnožilnimi zdravili ni bilo.

Potrebna je previdnost, če se kvetiapin uporablja sočasno z zdravili, za katere je znano, da povzročijo elektrolitsko neravnovesje ali podaljšajo QT interval.

Pri bolnikih, ki so jemali kvetiapin, so poročali o lažno pozitivnih rezultatih pri encimskem imunskem testu za določanje metadona in tricikličnih antidepresivov. Dvomljive presejalne rezultate je priporočljivo potrditi s primerno kromatografsko tehniko.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli samo pri odraslih bolnikih.

Nosečnost

Varnosti in učinkovitosti zdravljenja s kvetiapinom med nosečnostjo niso ugotavljali. Testi na živalih doslej niso odkrili škodljivih učinkov, niso pa bili raziskani možni učinki na oči ploda. Zato naj se kvetiapin med

nosečnostjo uporabi le, če koristi opravičujejo možna tveganja. Pri novorojenčkih, katerih matere so med nosečnostjo jemale kvetiapin, so poročali o pojavu odtegnitvenih simptomov.

Pri novorojenčkih, ki so bili v tretjem trimesečju nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno s kvetiapinom) lahko po porodu pride do pojava neželenih učinkov, ki vključujejo ekstrapiramidne in/ali odtegnitvene simptome in se lahko razlikujejo glede na resnost in trajanje. Poročali so o vznemirjenosti, hipertoniji, hipotoniji, tresenju, zaspanosti, dihalni stiski ali motnjah hranjenja. Zato je potrebno novorojenčke skrbno nadzirati.

Dojenje

Na podlagi objavljenih poročil o izločanju kvetiapina v materino mleko, ni mogoče ugotoviti konsistentnost obsega izločanja. Ženskam, ki dojijo, je treba svetovati, naj dojenje med zdravljenjem s kvetiapinom prekinejo.

Ker kvetiapin deluje v prvi vrsti na osrednje živčevje, lahko ovira dejavnosti, ki zahtevajo miselno zbranost. Zato je treba bolnikom svetovati, naj ne vozijo in ne upravljajo s stroji, dokler ni znana njihova individualna občutljivost.

Najpogosteje opisani neželeni učinki med uporabo kvetiapina so somnolenca, omotica, suha usta, blaga astenija, zaprtje, tahikardija, ortostatska hipotenzija in dispepsija.

Tako kot druga antipsihotična zdravila je bil tudi kvetiapin povezan s povečanjem telesne mase, sinkopo, nevroleptičnim malignim sindromom, levkopenijo, nevtropenijo in perifernimi edemi.

Pogostnost pojavljanja neželenih učinkov, povezanih z zdravljenjem s kvetiapinom, je navedena v spodnji preglednici, v skladu z obliko, ki jo priporoča Council for International Organizations of Medical Sciences (Delovna skupina CIOMS III; 1995).

1. Glejte poglavje 4.4.

2. Lahko se pojavi somnolenca, ponavadi v prvih dveh tednih zdravljenja, ki med nadaljnjo uporabo kvetiapina praviloma mine.

3. Pri nekaterih bolnikih, ki so dobivali kvetiapin, so opazili asimptomatsko zvišanje (premik iz normalnih na > 3X ULN kadarkoli) serumskih transaminaz (ALT, AST) ali gama-GT. Ta zvišanja so bila med nadaljevanjem zdravljenja s kvetiapinom ponavadi reverzibilna.

4. Tako kot druga antipsihotična zdravila z zaviralnim delovanjem na adrenergične receptorje alfa¹, tudi kvetiapin pogosto povzroči ortostatsko hipotenzijo, ki je povezana z omotico, tahikardijo in pri nekaterih bolnikih s sinkopo. To se še zlasti dogaja v začetnem obdobju titriranja odmerka (glejte poglavje 4.4).

5. V zelo redkih primerih je bilo opisano poslabšanje obstoječe sladkorne bolezni.

6. Izračuni pogostnosti teh neželenih učinkov zajemajo le podatke po trženju zdravila Kvetiapin Mylan s takojšnjim sproščanjem.

7. Glukoza v krvi na tešče ≥ 126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) ali glukoza v krvi, ki ni izmerjena na tešče, ≥ 200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) vsaj enkrat.

8. Pogostejše pojavljanje disfagije med uporabo kvetiapina v primerjavi s placebom so zabeležili samo v kliničnih preskušanjih pri bipolarni depresiji.

9. Na podlagi >7 % povečanja telesne mase v primerjavi z izhodiščem. Pojavi se pretežno v prvih tednih zdravljenja.

10. V akutnem, s placebom kontroliranem preskušanju (monoterapija), ki je ocenjeval umaknitvene sindrome, so opazili naslednje odtegnitvene simptome: nespečnost, slabost, glavobol, diarejo, bruhanje, omotico in razdražljivost. Incidenca simptomov se je sigifikantno zmanjšala po enem tednu po odtegnitvi.

11. Trigliceridi ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (bolniki, stari ≥ 18 let) ali ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (bolniki, stari

    < 18 let) vsaj v enem primeru.

12. Holesterol ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (bolniki, stari ≥ 18 let) ali ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (bolniki, stari

    < 18 let) vsaj v enem primeru. Pogosto so opazili zvišanje LDL holesterola na ≥ 30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Povprečna sprememba med bolniki z zvišanjem je bila 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

13. Glejte besedilo spodaj.

14. Število trombocitov ob enkratni priložnosti <100 x 10⁹/L.

15. Na podlagi poročil o neželenih učinkih v kliničnih raziskavah. Zvišanje krvnih vrednosti kreatin – fosfokinaze, ki ni povezana z malignim nevroleptičnim sindromom.

16. Nivo prolaktina (bolniki v starosti ≥ 18 let): > 20 μg/l (>869,56 pmol/l) moški, ženske > 30 μg/l (>1304,34 pmol/l) kadarkoli.

17. Lahko povzroči padce.

18. HDL holesterol: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) moški; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) ženske kadarkoli.

19. Pojavnost bolnikov s podaljšanjem intervala QTc iz <450 msec na ≥450 msec s povečanjem za ≥30 msec. V študijah kvetiapina, kontroliranih s placebom, je bila povprečna sprememba in pojavnost bolnikov s to spremembo v klinično pomembno spremembo pri kvetiapinu in placebu podobna.

20. Sprememba iz >132 mmol/l na ≤ 132 mmol/l vsaj enkrat.

21. O samomorilnem razmišljanju in samomorilnem vedenju so poročali med jemanjem kvetiapina ali zgodaj po prenehanju jemanja (glejte poglavji 4.4 in 5.1)

22. Glejte poglavje 5.1

23. Zmanjšanje hemoglobina na ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) pri moških in ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) pri ženskah vsaj enkrat se je pojavilo pri 11 % bolnikov, ki so jemali kvetiapin pri vseh kliničnih preskušanjih, vključno z odprtimi raziskavami. Pri teh bolnikih je povprečno največje znižanje hemoglobina kadarkoli -1,5 g/dl.

24. O tem so navadno poročali ob tahikardiji, omotici, ortostatski hipotenziji in/ali globlji kardio/respiratorni bolezni.

25. Na osnovi spremembe osnovne vrednosti v potencialno klinično pomembno vrednost kadarkoli v vseh kliničnih testiranjih. Sprememba celokupnega T4, prostega T4, celokupnega T3 in prostega T3 so definirani kot < 0,8 x LLN (pmol/l) in sprememba TSH kot > 5mlU/l kadarkoli.

26. Glede na povečano hitrost bruhanja starejših bolnikov (≥ 65 let).

27. Sprememba nevtrofilcev iz ≥ 1,5x10⁹ /l na začetku na < 0,5x10⁹ /l kadarkoli med zdravljenjem.

28. Glede na spremembo iz osnovne vrednosti na potencialno klinično pomembno vrednost kadarkoli v vseh kliničnih testiranjih. Sprememba eozinofilcev je definirana kot > 1x10⁹ celic/l kadarkoli.

29. Glede na spremembo iz osnovne vrednosti na potencialno klinično pomembno vrednost kadarkoli v vseh kliničnih testiranjih. Sprememba WBC je definirana kot ≤ 3x10⁹ celic/l kadarkoli.

30. Na osnovi poročil o neželenih dogodkih metaboličnega sindroma iz vseh kliničnih testiranj s kvetiapinom.

31. Pri nekaterih bolnikih v kliničnih raziskavah se je poslabšal več kot en metaboličen faktor teže, krvne glukoze in lipidov (glejte poglavje 4.4).

32. Glejte poglavje 4.6

33. Pojavi se lahko ob začetku ali kmalu po začetku zdravljenja in je povezana s hipotenzijo in/ali sinkopo. Pogostnost pojavljanja temelji na poročilih o neželenih učinkih bradikardije in sorodnih dogodkov v vseh kliničnih preskušanjih s kvetiapinom.

Primeri podaljšanja QT intervala, ventrikularne aritmije, nenadne nepojasnjene smrti, kardialnega aresta in 'torsades de pointes' so bili zelo redko poročani pri uporabi nevroleptikov in se vrednotijo kot razredni učinek (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Neželeni učinki, opisani zgoraj, se pojavljajo tudi pri otrocih in mladostnikih. V naslednji tabeli so povzeti neželeni učinki, ki se pojavijo bolj pogosto pri otrocih in mladostnikih (starih 10 do 17 let) kot pri odrasli populaciji ali neželeni učinki, ki jih pri odraslih niso opazili.

1. Nivo prolaktina (bolniki, stari < 18 let): > 20 μg/l (>869,56 pmol/l) moški, ženske

   > 26 μg/l (>1130,428 pmol/l) kadarkoli. Manj kot 1 % bolnikov je imelo povečan nivo prolaktina >100 μg/l.

2. Na osnovi spremembe zgornjih klinično pomembnih mej (po kriterijih National Institutes of Health) ali zvišanja

   >20 mmHg za sistolični ali >10 mmHg za diastolični krvni tlak kadarkoli v dveh akutnih (3-6 tednov) s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih pri otrocih in mladostnikih.

3. glejte poglavje 5.1.

4. Opomba: v primerjavi z odraslimi je pogostnost skladna tisti, ki so jo opazili pri odraslih, vendar je lahko razdražljivost povezana z drugačnimi kliničnimi zapleti pri otrocih in mladostnikih kot pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika Center za zastrupitve

Zaloška cesta 2 SI-1000 Ljubljana

Faks: + 386 (0)1 434 76 46

e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

Na splošno so bili opisani znaki in simptomi posledica pretiranih znanih farmakoloških učinkov zdravila, tj. zaspanost in sedacija, tahikardija in hipotenzija.

V kliničnih preskušanjih in v pomarketinških preskušanjih, kjer je bil vzet akuten prevelik odmerek 13,6 grama oziroma 6 gramov samega kvetiapina, so poročali o smrtnih primerih. Vendar pa so poročali tudi o preživetju bolnikov po akutnem prevelikem odmerjenju do 30 g kvetiapina. V poročilih iz obdobja trženja zdravila so zelo redko poročali o primerih prevelikega odmerjanja samega kvetiapina, s smrtnim izidom ali komo. Dodatno so ob prevelikem odmerjanju kvetiapina pri monoterapiji poročali o naslednjih dogodkih:

podaljšanem intervalu QT, konvulzijah, epileptičnem napadu, rabdomiolizi, respiratorni depresiji, zadrževanju urina, zmedenosti, deliriju in/ali razdražljivosti.

Učinki prevelikega odmerjanja lahko bolj ogrožajo bolnike z obstoječo hudo srčnožilno boleznijo (glejte poglavje 4.4: Srce in ožilje).

Zdravljenje prevelikega odmerjanja

Specifični antidot za kvetiapin ni znan. Pri hudih znakih zastrupitve je potrebno pomisliti tudi na možnost zaužitja več različnih zdravil. Priporočljivi so ukrepi intenzivne nege, vključno z vzpostavljanjem in ohranjanjem odprtih dihalnih poti, zagotavljanjem ustrezne oksigenacije in ventilacije ter spremljanjem in podporo srčnožilnega sistema. Možnosti preprečevanja absorpcije pri prevelikem odmerjanju zdravila niso proučevali, po lastni presoji pa lahko se lahko pri hudi zastrupitvi uporabi izpiranje želodca in če je mogoče, najkasneje v eni uri po zaužitju. Lahko se razmisli o dajanju aktivnega oglja.

V primeru prevelikega odmerjanja s kvetiapinom, se refrakcijska hipotenzija zdravi s primernimi ukrepi kot so uporaba intravenskih tekočin in/ali simpatomimetikov. Izogibati se je potrebno adrenalinu in dopaminu, ker lahko beta stimulacija poslabša hipotenzijo v primeru s kvetiapinom povzročene alfa blokade.

Dokler bolnik ne okreva, je potrebno pozorno spremljanje in zdravniški nadzor.