Riximyo 100 mg koncentrat za raztopino za infundiranje

Ne-Hodgkinov limfom (NHL)

Zdravilo Riximyo je indicirano za zdravljenje predhodno nezdravljenih odraslih bolnikov s stadijem III in IV folikularnih limfomov v kombinaciji s kemoterapijo.

Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom Riximyo je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s folikularnimi limfomi, ki se odzovejo na indukcijsko zdravljenje.

Zdravilo Riximyo je indicirano za samostojno zdravljenje odraslih bolnikov s stadijem III in IV folikularnih limfomov, ki so neodzivni na kemoterapijo ali se je pri njih bolezen po kemoterapiji drugič ali že večkrat ponovila.

Zdravilo Riximyo je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s CD20-pozitivnim difuznim elikoceličnim B ne-Hodgkinovim limfomom v kombinaciji s kemoterapijo CHOP (ciklofosfamid, doksirubicin, vinkristin, prednizolon).

Zdravilo Riximyo je v kombinaciji s kemoterapijo indicirano za zdravljenje pediatričnih bolnikov (starih od 6 mesecev do manj kot 18 let) s predhodno nezdravljenim napredovalim stadijem CD20-pozitivnega difuznega velikoceličnega limfoma B (diffuse large B-cell lymphoma - DLBCL), Burkittovega limfoma (BL)/Burkittove levkemije (akutne levkemije zrelih celic B) (mature B-cell acute leukaemia - BAL) ali Burkittovemu podobnega limfoma (Burkitt-like lymphoma - BLL).

Kronična limfocitna levkemija (KLL)

Zdravilo Riximyo je v kombinaciji s kemoterapijo indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s KLL, ki predhodno še niso bili zdravljeni oziroma se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali pa se je bolezen pri njih ponovila. Na voljo so le omejeni podatki glede učinkovitosti in varnosti pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z monoklonskimi protitelesi, vključno z rituksimabom, ali pri bolnikih, ki se na prejšnje zdravljenje z rituksimabom in kemoterapijo niso odzvali.

Za dodatne informacije glejte poglavje 5.1. Revmatoidni artritis

Zdravilo Riximyo je v kombinaciji z metotreksatom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z zelo aktivnim revmatoidnim artritisom, ki niso zadostno odgovorili na druga imunomodulirajoča zdravila (disease-modifying anti-rheumatic drugs – DMARD), vključno z enim ali več zaviralci tumorje nekrotizirajočega faktorja (TNF), ali jih niso prenašali.

Rituksimab v kombinaciji z metotreksatom zmanjša hitrost napredovanja okvar sklepov, ki jih spremljamo z rentgenskim slikanjem, in izboljša funkcijsko zmogljivost.

Granulomatoza s poliangiitisom (GPA) in mikroskopski poliangiitis (MPA)

Zdravilo Riximyo je v kombinaciji z glukokortikoidi indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s hudo, aktivno GPA (Wegenerjevo granulomatozo) in z MPA.

Zdravilo Riximyo je v kombinaciji z glukokortikoidi indicirano za indukcijo remisije pri pediatričnih bolnikih (starih od 2 do <manj kot 18 let) s hudo, aktivno GPA (Wegenerjevo granulomatozo) in MPA.

Navadni pemfigus (pemphigus vulgaris – PV)

Zdravilo Riximyo je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z zmernim do hudim PV.

Zdravilo Riximyo je treba dajati pod nadzorom izkušenega zdravnika in v okolju, kjer so vsi pripomočki za oživljanje nemudoma na voljo (glejte poglavje 4.4).

Premedikacija in profilaktična zdravila

Vse indikacije

Pred uporabo zdravila Riximyo mora bolnik vedno dobiti premedikacijo, ki obsega antipiretik in antihistaminik, npr. paracetamol in difenhidramin.

Ne-Hodgkinov limfom in kronična limfocitna levkemija

Če zdravilo Riximyo pri odraslih bolnikih za zdravljenje NHL in KLL ni uporabljeno v kombinaciji s kemoterapijo, ki vključuje glukokortikoid, je treba razmisliti o premedikaciji z glukokortikoidi.

Za odrasle bolnike z NHL in KLL, ki prejemajo zdravilo Riximyo z 90-minutnim infuzijskim pretokom, je treba razmisliti o premedikaciji z glukokortikoidi, če zdravilo Riximyo ni uporabljeno v kombinaciji s kemoterapijo, ki vključuje glukokortikoid.

Pediatrični bolniki z NHL morajo od 30 do 60 minut pred začetkom infundiranja zdravila Riximyo dobiti premedikacijo s paracetamolom in H1-antihistaminikom (tj. difenhidraminom ali enakovrednim). Poleg tega morajo dobiti prednizon, kot je navedeno v preglednici 1.

Za zmanjšanje tveganja za sindrom lize tumorja je za bolnike s KLL priporočljiva profilaksa s primerno hidracijo in dajanjem urikostatika, ki ga začnemo dajati 48 ur pred pričetkom zdravljenja. Bolnikom s KLL, katerih število limfocitov je > 25 x 10⁹/l, je za zmanjšanje pogostnosti in resnosti akutnih reakcij, povezanih z infuzijo, in/ali sindroma sproščanja citokinov priporočljivo intravensko dati 100 mg prednizona/prednizolona malo pred infuzijo zdravila Riximyo.

Revmatoidni artritis, granulomatoza s poliangiitisom (GPA) in mikroskopski poliangiitis (MPA) ter navadni pemfigus

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, GPA, MPA ali PV je treba 30 minut pred pričetkom vsakega infundiranja zdravila Riximyo zaključiti z intravenskim dajanjem 100 mg metilprednizolona za zmanjšanje incidence in resnosti reakcij, povezanih z infuzijo.

Pri odraslih bolnikih z GPA ali MPA je pred prvo infuzijo zdravila Riximyo priporočljiva intravenska uporaba metilprednizolona, ki se ga daje od 1 do 3 dni v odmerku 1.000 mg na dan (zadnji odmerek metilprednizolona je lahko uporabljen na dan prve infuzije zdravila Riximyo). Temu mora slediti

1 mg/kg/dan prednizona peroralno (odmerek ne sme preseči 80 mg/dan in ga je treba zmanjšati, kolikor hitro je mogoče glede na klinične potrebe) med in po 4-tedenskem indukcijskem zdravljenju z zdravilom Riximyo.

Pri odraslih in pediatričnih bolnikih z GPA ali MPA in pri odraslih bolnikih s PV je med zdravljenjem z zdravilom Riximyo in po njem priporočljiva profilaksa proti pljučnici, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii, kot je ustrezno glede na lokalne smernice klinične prakse.

Pediatričnim bolnikom z GPA ali MPA je treba pred prvim intravenskim infundiranjem zdravila Riximyo intravensko dati metilprednizolon v treh dnevnih odmerkih 30 mg/kg/dan (odmerek ne sme preseči 1 g/dan) za zdravljenje hudih simptomov vaskulitisa. Pred prvim infundiranjem zdravila Riximyo je mogoče dati do tri dodatne dnevne odmerke metilprednizolona 30 mg/kg intravensko.

Po dokončani intravenski uporabi metilprednizolona morajo pediatrični bolniki prejemati prednizon peroralno v odmerku 1 mg/kg/dan (odmerek ne sme preseči 60 mg/dan); odmerek je treba postopoma zmanjšati, kolikor hitro je mogoče glede na klinične potrebe (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Pomembno je preveriti nalepke na zdravilu in tako zagotoviti, da bolnik dobi ustrezno obliko, ki mu je bila predpisana.

Prilagoditev odmerka med zdravljenjem

Odmerka zdravila Riximyo ni priporočljivo zmanjšati. Če zdravilo Riximyo uporabimo v kombinaciji s kemoterapijo, je treba uporabiti standardno zmanjšanje odmerkov citostatikov.

Ne-Hodgkinov limfom (NHL)

Folikularni ne-Hodgkinov limfom

Zdravljenje s kombinacijo zdravil

Priporočeni odmerek zdravila Riximyo v kombinaciji s kemoterapijo za indukcijsko zdravljenje bolnikov s folikularnimi limfomi, ki se predhodno še niso zdravili ali se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali se jim je bolezen ponovila, je: 375 mg/m² telesne površine na cikel do 8 ciklov.

Zdravilo Riximyo je treba dajati prvi dan vsakega cikla kemoterapije po uporabi glukokortikoidne sestavine kemoterapije, če jo shema vsebuje.

Vzdrževalno zdravljenje

• Predhodno nezdravljeni folikularni limfomi

  Priporočeni odmerek zdravila Riximyo za vzdrževalno zdravljenje bolnikov s predhodno nezdravljenimi folikularnimi limfomi, ki so se odzvali na indukcijsko zdravljenje, je: 375 mg/m² telesne površine enkrat na 2 meseca (z začetkom 2 meseca po zadnjem odmerku indukcijskega zdravljenja) do napredovanja bolezni ali največ dve leti (skupaj 12 infuzij).

• Ponovitev folikularnih limfomov ali neodzivna bolezen

Priporočeni odmerek zdravila Riximyo za vzdrževalno zdravljenje bolnikov s ponovitvijo folikularnih limfomov ali neodzivno boleznijo, ki so se odzvali na indukcijsko zdravljenje, je: 375 mg/m² telesne površine enkrat na 3 mesece (z začetkom 3 mesece po zadnjem odmerku indukcijskega zdravljenja) do napredovanja bolezni ali največ dve leti (skupaj 8 infuzij).

Samostojno zdravljenje

Bolniki, ki se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali se je pri njih bolezen ponovila Priporočeni odmerek zdravila Riximyo za samostojno indukcijsko zdravljenje odraslih bolnikov s stadijem III in IV folikularnih limfomov, ki so neodzivni na kemoterapijo ali se je pri njih bolezen po kemoterapiji drugič ali že večkrat ponovila, je: 375 mg/m² telesne površine v obliki intravenske infuzije enkrat na teden 4 tedne.

Priporočeni odmerek zdravila Riximyo za ponovno samostojno zdravljenje bolnikov s folikularnim limfomom, ki so se odzvali na prejšnje samostojno zdravljenje z rituksimabom po tem, ko se na predhodno zdravljenje niso odzvali ali se je pri njih bolezen ponovila, je: 375 mg/m² telesne površine v obliki intravenske infuzije enkrat na teden 4 tedne (glejte poglavje 5.1).

Difuzni velikocelični B ne-Hodgkinov limfom pri odraslih bolnikih

Zdravilo Riximyo je treba uporabljati v kombinaciji s kemoterapijo CHOP. Priporočeni odmerek 375 mg/m² telesne površine damo prvi dan vsakega cikla kemoterapije po intravenski infuziji glukokortikoidne sestavine CHOP. Skupaj: 8 ciklov. Varnosti in učinkovitosti rituksimaba v kombinaciji z drugimi kemoterapijami pri difuznem velikoceličnem B NHL niso ugotavljali.

Kronična limfocitna levkemija (KLL)

Priporočeni odmerek zdravila Riximyo v kombinaciji s kemoterapijo pri bolnikih, ki predhodno še niso bili zdravljeni oziroma se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali pa se je bolezen pri njih ponovila, je 375 mg/m² telesne površine, ki ga damo na dan 0 prvega cikla zdravljenja, v naslednjih ciklih zdravljenja pa dajemo 1. dan 500 mg/m² telesne površine, skupaj 6 ciklov. Kemoterapijo dajemo po infuziji zdravila Riximyo.

Revmatoidni artritis

Bolniki, ki prejemajo zdravilo Riximyo, morajo ob vsaki infuziji dobiti opozorilno kartico za bolnika.

Cikel zdravljenja z zdravilom Riximyo je sestavljen iz dveh 1.000 mg intravenskih infuzij. Priporočeni odmerek zdravila Riximyo je 1.000 mg z intravensko infuzijo, čemur sledi druga intravenska infuzija

1.000 mg 2 tedna pozneje.

Potrebo po nadaljnjih ciklih zdravljenja je treba oceniti 24 tednov po predhodnem ciklu. Ob tem času je treba bolnika ponovno zdraviti, če je bolezen še vedno aktivna, sicer pa se ponovno zdravljenje odloži, dokler bolezen spet ne postane aktivna.

Podatki, ki so na voljo, kažejo, da je klinični odziv ponavadi dosežen v roku 16-24 tednov po začetnem ciklu zdravljenja. Pri bolnikih, pri katerih se v tem času ne pokažejo znaki terapevtske koristi, je treba o ponovnem zdravljenju pazljivo razmisliti.

Granulomatoza s poliangiitisom (GPA) in mikroskopski poliangiitis (MPA)

Bolniki, ki prejemajo zdravilo Riximyo, morajo ob vsaki infuziji dobiti opozorilno kartico za bolnika.

Indukcija remisije pri odraslih

Priporočeno odmerjanje zdravila Riximyo za indukcijo remisije pri zdravljenju odraslih bolnikov z GPA in MPA je 375 mg/m² telesne površine v intravenski infuziji 1-krat na teden 4 tedne (skupaj štiri infuzije).

Vzdrževalno zdravljenje pri odraslih

Po indukciji remisije z zdravilom Riximyo se vzdrževalno zdravljenje pri odraslih bolnikih z GPA in MPA ne sme začeti prej kot 16 tednov po zadnji infuziji rituksimaba.

Po indukciji remisije z drugimi imunosupresivi, ki spadajo v okvir običajnega zdravljenja, je treba vzdrževalno zdravljenje z zdravilom Riximyo začeti v 4-tedenskem obdobju po remisiji bolezni.

Zdravilo Riximyo je treba dati v dveh 500-mg intravenskih infuzijah, med katerima mora biti 2-tedenski presledek; temu sledijo 500-mg intravenske infuzije na 6 mesecev. Bolniki morajo zdravilo Riximyo prejemati vsaj 24 mesecev po doseženi remisiji (odsotnost kliničnih znakov in simptomov). Pri bolnikih z večjim tveganjem za recidiv je treba razmisliti o dolgotrajnejšem vzdrževalnem zdravljenju z zdravilom Riximyo, do 5 let.

Navadni pemfigus (PV)

Bolniki, ki prejemajo zdravilo Riximyo, morajo ob vsaki infuziji dobiti opozorilno kartico za bolnika.

Priporočeni odmerek zdravila Riximyo za zdravljenje PV je 1.000 mg v intravenski infuziji, ki ji čez dva tedna sledi druga intravenska infuzija 1.000 mg; uporablja se v kombinaciji z glukokortikoidi, katerih odmerke postopoma zmanjšujemo.

Vzdrževalno zdravljenje

Vzdrževalno infuzijo 500 mg intravensko je treba uporabiti v 12. in 18. mesecu in nato vsakih 6 mesecev, če je treba na podlagi klinične ocene.

Zdravljenje recidivov

V primeru recidiva lahko bolniki dobijo 1.000 mg intravensko. Zdravnik mora na podlagi klinične ocene razmisliti tudi o ponovni uvedbi ali povečanju bolnikovega odmerka glukokortikoida.

Nadaljnje infuzije se lahko dajo po preteku najmanj 16 tednov po prejšnji infuziji.

Posebne skupine

Pediatrična populacija

Ne-Hodgkinov limfom (NHL)

Pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 mesecev do manj kot 18 let, s predhodno nezdravljenim napredovalim stadijem CD20-pozitivnega DLBCL/BL/BAL/BLL je treba zdravilo Riximyo uporabljati v kombinaciji s sistemsko kemoterapijo Lymphome Malin B (LMB) (glejte preglednici 1 in 2). Priporočeni odmerek zdravila Riximyo je 375 mg/m² telesne površine v intravenski infuziji. Razen prilagoditve odmerka glede na telesno površino druge prilagoditve odmerka zdravila Riximyo niso potrebne.

Varnost in učinkovitost rituksimaba pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 mesecev do manj kot 18 let, nista dokazani pri drugih indikacijah razen pri predhodno nezdravljenem napredovalem stadiju CD20-pozitivnega DLBCL/BL/BAL/BLL. Za bolnike, mlajše od 3 let, je na voljo le malo podatkov. Za nadaljnje informacije glejte poglavje 5.1.

Zdravila Riximyo se ne sme uporabljati pri pediatričnih bolnikih s CD20-pozitivnim difuznim velikoceličnim limfomom B v obdobju od rojstva do starosti 6 mesecev (glejte poglavje 5.1).

1. dan

2. infuzija rituksimaba

Granulomatoza s poliangiitisom (GPA) in mikroskopski poliangiitis (MPA) Indukcija remisije

Priporočeno odmerjanje zdravila Riximyo za indukcijo remisije pri zdravljenju pediatričnih bolnikov s hudo, aktivno GPA ali MPA je 375 mg/m² telesne površine v intravenski infuziji enkrat na teden

4 tedne.

Varnost in učinkovitost zdravila Riximyo pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do manj kot 18 let, nista dokazani pri drugih indikacijah razen pri hudi, aktivni GPA ali MPA.

Zdravila Riximyo se ne sme uporabljati pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 2 let, s hudo, aktivno GPA ali MPA, ker obstaja možnost neustreznega imunskega odziva na cepljenje proti pogostim s cepivi preprečljivim otroškim boleznim (npr. proti ošpicam, mumpsu, rdečkam in poliomielitisu) (glejte poglavje 5.1).

Starejši

Bolnikom, starim 65 let ali več, odmerka ni treba prilagoditi. Način uporabe

Vse indikacije

Zdravilo Riximyo je za intravensko uporabo. Pripravljeno raztopino zdravila Riximyo dajemo kot intravensko infuzijo skozi poseben kanal. Pripravljene infuzijske raztopine ne smemo dajati v obliki hitre intravenske infuzije ali bolusa.

Bolnike moramo zaradi možnosti pojava sindroma sproščanja citokinov (glejte poglavje 4.4) natančno opazovati. Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo hude reakcije, zlasti huda dispneja, bronhospazem ali hipoksija, moramo infuzijo takoj prekiniti. Pri bolnikih z NHL v takem primeru preverimo – vključno z laboratorijskimi testi – možnost pojava sindroma razpada tumorja in pljučno infiltracijo z rentgenskim pregledom prsnega koša. Pri vseh bolnikih z infuzijo nadaljujemo šele po prenehanju

vseh simptomov, vzpostavitvi normalnih laboratorijskih vrednosti in rentgenskih izvidov prsnega koša. Hitrost infuzije naj na začetku ne bo večja od polovice predhodne. Če ponovno pride do enakih neželenih reakcij, razmislimo o ukinitvi zdravljenja.

Blage ali zmerne reakcije, povezane z infuzijo (infusion-related reactions – IRR) (poglavje 4.8), lahko običajno zmanjšamo z manjšim infuzijskim pretokom. Po izboljšanju simptomov infuzijski pretok ponovno povečamo.

Ne-Hodgkinov limfom pri odraslih, kronična limfocitna levkemija, revmatoidni artritis, navadni pemfigus ter granulomatoza s poliangiitisom (GPA) in mikroskopski poliangiitis (MPA) pri odraslih in otrocih

Prva infuzija

Priporočena začetna hitrost infundiranja je 50 mg/h; po prvih 30 minutah jo lahko vsakih 30 minut povečujemo po 50 mg/h, dokler ne dosežemo največje hitrosti infundiranja 400 mg/h.

Nadaljnje infuzije

Nadaljnje odmerke zdravila Riximyo lahko dajemo z začetno hitrostjo 100 mg/h, ki jo lahko vsakih 30 minut povečujemo po 100 mg/h, dokler ne dosežemo največje hitrosti infundiranja 400 mg/h.

Ne-Hodgkinov limfom – pediatrični bolniki Prva infuzija

Priporočena začetna hitrost infundiranja je 0,5 mg/kg/uro (največ 50 mg/uro); povečevati jo je mogoče po 0,5 mg/kg/uro vsakih 30 minut (če ni preobčutljivostnih ali z infundiranjem povezanih reakcij) do največ 400 mg/uro.

Nadaljnje infuzije

Nadaljnje odmerke zdravila Riximyo je mogoče infundirati z začetno hitrostjo 1 mg/kg/uro (največ 50 mg/uro); povečevati jo je mogoče po 1 mg/kg/uro vsakih 30 minut do največ 400 mg/uro.

Odrasli bolniki – samo ne-Hodgkinov limfom (NHL) in kronična limfocitna levkemija (KLL):

Če pri bolnikih med 1. ciklom ni prišlo do neželenega učinka, povezanega z infuzijo, 3. ali 4. stopnje, se lahko v 2. ciklu uporabi 90-minutna infuzija z režimom kemoterapije, ki vključuje glukokortikoide. Začnite s takim pretokom, da v prvih 30 minutah infundirate 20 % celotnega odmerka, v naslednjih 60 minutah pa infundirajte še preostalih 80 % celotnega odmerka. Če so bolniki 90-minutno infuzijo v

2. ciklu dobro prenesli, se lahko enak pretok uporabi pri preostalem režimu zdravljenja (do 6. ali 8. cikla).

Bolniki s klinično pomembno srčno-žilno boleznijo, vključno z aritmijami, ali predhodno resno reakcijo, povezano z infuzijo, na katero koli biološko zdravilo ali na rituksimab, ne smejo prejeti hitrejše infuzije.

Revmatoidni artritis

Alternativna nadaljnja, hitrejša infuzija

Če bolniki niso imeli resne reakcije, povezane z infuzijo, pri prvem ali nadaljnjem infundiranju odmerka 1.000 mg zdravila Riximyo, ki je potekalo v skladu z originalno shemo dajanja, lahko drugo in nadaljnje infuzije prejmejo hitreje z enako koncentracijo kot v prejšnjih infuzijah (4 mg/ml v 250-ml volumnu). Začetna hitrost infundiranja je 250 mg/h prvih 30 minut in nato 600 mg/h naslednjih 90 minut. Če bolnik hitrejšo infuzijo dobro prenese, se lahko ta shema uporabi za dajanje nadaljnjih infuzij.

Bolniki s klinično pomembno srčno-žilno boleznijo, vključno z aritmijami, ali predhodno resno reakcijo, povezano z infuzijo na katero koli biološko zdravilo ali na rituksimab, ne smejo prejeti hitrejše infuzije.

Preobčutljivost na učinkovino, mišje beljakovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Aktivne, hude okužbe (glejte poglavje 4.4). Bolniki, ki so hudo imunsko oslabeli.

Hudo srčno popuščanje (razred IV po klasifikaciji Newyorškega združenja za srce NYHA) ali huda, neobvladljiva bolezen srca samo za uporabo pri revmatoidnem artritisu, granulomatozi s poliangiitisom, mikroskopskem poliangiitisu in navadnem pemfigusu (glejte poglavje 4.4 glede drugih srčno-žilnih bolezni).

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)

Vsem bolnikom, ki se z zdravilom Riximyo zdravijo zaradi revmatoidnega artritisa, GPA, MPA ali PV, je treba ob vsaki infuziji dati opozorilno kartico za bolnika. Opozorilna kartica vsebuje za bolnika pomembne podatke o varnosti glede možnega povečanega tveganja za okužbe, vključno s PML.

Pri uporabi rituksimaba za zdravljenje revmatoidnega artritisa in avtoimunskih bolezni [vključno s sistemskim eritematoznim lupusom (SLE) in vaskulitisom] ter med uporabo rituksimaba za zdravljenje NHL in KLL (ko je večina bolnikov rituksimab prejela skupaj s kemoterapijo ali kot del presaditve krvotvornih matičnih celic) po dajanju zdravila na trg so poročali o zelo redkih smrtnih primerih PML. Pri bolnikih je treba redno spremljati pojave novih ali poslabšanje nevroloških simptomov ali znakov, ki bi lahko nakazovali na PML. Ob sumu na PML je treba zdravljenje prekiniti, dokler PML ni izključena.

Zdravnik mora oceniti bolnika, da bi ugotovil, ali simptomi kažejo na nevrološko disfunkcijo, in če je tako, ali so lahko povezani s PML. Glede na klinično stanje pride v poštev posvet z nevrologom.

V primeru dvoma je smiselno nadaljnje ovrednotenje, vključno z magnetnoresonančno preiskavo (MR), po možnosti s kontrastom, določanjem prisotnosti DNK virusa JC v cerebrospinalni tekočini in ponovno nevrološko oceno.

Zdravnik mora biti še posebno pozoren na simptome, ki nakazujejo na PML in jih bolniki sami morda ne opazijo (npr. kognitivne, nevrološke ali psihiatrične). Bolnikom je treba naročiti, naj o svojem

zdravljenju obvestijo partnerja ali skrbnike, ker bodo morda ti opazili simptome, ki se jih bolniki ne zavedajo.

Če se pri bolniku razvije PML, je treba uporabo zdravila Riximyo dokončno ukiniti. Po okrevanju imunskega sistema pri imunsko oslabljenih bolnikih s PML so opazili stabilizacijo ali izboljšanje izida. Ni znano, ali lahko zgodnje odkritje PML in ukinitev zdravljenja z rituksimabom doseže podobno stabilizacijo ali izboljšanje izida.

Srčne bolezni

Pri bolnikih, zdravljenih z rituksimabom, so se pojavili angina pektoris, motnje srčnega ritma (npr. atrijska undulacija in fibrilacija), srčno popuščanje in/ali miokardni infarkt. Zato je treba bolnike z anamnezo srčne bolezni in/ali kardiotoksične kemoterapije skrbno nadzorovati (glejte “Reakcije, povezane z infuzijo”, spodaj).

Okužbe

Glede na mehanizem delovanja rituksimaba in dejstvo, da imajo celice B pomembno vlogo pri vzdrževanju normalnega imunskega odziva, imajo lahko bolniki, ki se zdravijo z rituksimabom, povečano tveganje za okužbe (glejte poglavje 5.1). Med zdravljenjem z rituksimabom se lahko pojavijo resne okužbe, vključno s smrtnimi (glejte poglavje 4.8). Zdravila Riximyo se ne sme dajati bolnikom z aktivno, hudo okužbo (npr. tuberkulozo, sepso ali oportunističnimi okužbami, glejte poglavje 4.3) ali hudo imunokompromitiranim bolnikom (npr. pri zelo nizkih vrednostih CD4 ali CD8). Pri odločanju za uporabo zdravila Riximyo je potrebna previdnost pri bolnikih z anamnezo ponavljajočih se ali kroničnih okužb ali s sočasnimi boleznimi, zaradi katerih so lahko bolniki dodatno nagnjeni k pojavu resnih okužb, npr. s hipogamaglobulinemijo (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Riximyo je priporočljivo določiti koncentracije imunoglobulinov.

Bolnike, pri katerih se po zdravljenju z zdravilom Riximyo pojavijo znaki in simptomi okužbe, je treba nemudoma pregledati in primerno zdraviti. Pred dajanjem nadaljnjega cikla zdravila Riximyo je treba te bolnike ponovno oceniti glede možnega tveganja za okužbe.

Za informacije o progresivni multifokalni levkoencefalopatiji (PML) glejte poglavje “Progresivna multifokalna levkoencefalopatija” zgoraj.

Po uporabi rituksimaba so poročali o primerih enterovirusnega meningoencefalitisa, vključno s smrtnimi izidi.

Okužbe s hepatitisom B

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Riximyo, so poročali o primerih reaktivacije hepatitisa B, vključno s smrtnim izidom. Večina teh bolnikov je hkrati prejemala tudi citotoksično kemoterapijo. Omejeni podatki iz ene študije pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, kažejo, da lahko zdravljenje z rituksimabom poslabša tudi izid primarnih okužb z virusom hepatitisa B.

Pri vseh bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Riximyo narediti presejalni test na virus hepatitisa B. To vključuje najmanj določanje statusa HBsAg in HBcAb, ki ju lahko dopolnimo z ostalimi primernimi označevalci v skladu z lokalnimi smernicami. Bolniki z aktivno boleznijo, ki jo povzroči virus hepatitisa B, se ne smejo zdraviti z zdravilom Riximyo. Bolniki s pozitivno serologijo na hepatitis B (HBsAg ali HBcAb) se morajo pred začetkom zdravljenja posvetovati s specialistom za jetrna obolenja. Te bolnike je treba za preprečitev reaktivacije virusa hepatitisa B spremljati in obravnavati v skladu z lokalnimi kliničnimi standardi.

Lažno negativen izvid serološkega testiranja za dokazovanje okužb

Pri bolnikih s simptomi, ki kažejo na redko nalezljivo bolezen, npr. virus Zahodnega Nila ali nevroboreliozo, je treba zaradi nevarnosti lažno negativnega serološkega testiranja za dokazovanje okužb razmisliti o alternativnih diagnostičnih postopkih.

Kožne reakcije

Opisane so bile hude kožne reakcije, npr. toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) in Stevens-Johnsonov sindrom, ki so se v nekaterih primerih končali s smrtjo (glejte poglavje 4.8). Če se pojavi tak neželen učinek z možno povezavo z rituksimabom, je treba zdravljenje trajno ukiniti.

Ne-Hodgkinov limfom in kronična limfocitna levkemija

Reakcije, povezane z infuzijo

Zdravilo Riximyo lahko spremljajo reakcije, povezane z infuzijo, ki morda nastanejo zaradi sprostitve citokinov in/ali drugih kemičnih mediatorjev. Sindrom sproščanja citokinov je lahko klinično nerazločljiv od akutnih preobčutljivostnih reakcij.

Ta skupina reakcij, ki vključuje sindrom sproščanja citokinov, sindrom razpada tumorja in anafilaktične ter preobčutljivostne reakcije, je opisana spodaj.

Hude, z infuzijo povezane reakcije s smrtnim izidom so bile opisane med obdobjem trženja z intravensko obliko zdravila Riximyo; pojavile so se od 30 minut do 2 uri po začetku prve intravenske infuzije zdravila Riximyo. Zanje so bili značilni pljučni dogodki in v nekaterih primerih hiter razpad tumorja z značilnostmi sindroma razpada tumorja, poleg zvišane telesne temperature, mrzlice, drgetanja, hipotenzije, urtikarije, angioedema in drugih simptomov (glejte poglavje 4.8).

Za hud sindrom sproščanja citokinov je značilna huda dispneja, ki jo pogosto spremljata bronhospazem in hipoksija, poleg zvišane telesne temperature, mrzlice, drgetanja, urtikarije in angioedema. Ta sindrom ima lahko nekatere značilnosti sindroma razpada tumorja, npr. hiperurikemijo, hiperkaliemijo, hipokalciemijo, hiperfosfatemijo, akutno ledvično odpoved, zvišano laktat dehidrogenazo (LDH), ter ga lahko spremlja akutna odpoved dihal in smrt. Akutno odpoved dihal lahko spremljajo spremembe, kot je infiltracija pljučnega intersticija ali pljučni edem, vidne na rentgenogramu prsnih organov. Ta sindrom se pogosto pokaže v eni do dveh urah po začetku prve infuzije. Bolniki z anamnezo pljučne insuficience ali tisti s pljučno tumorsko infiltracijo imajo lahko večje tveganje za slab izid in jih je treba zdraviti posebno pazljivo.

Bolnikom, pri katerih se pojavi hud sindrom sproščanja citokinov, je treba infundiranje nemudoma prekiniti (glejte poglavje 4.2) in jih agresivno simptomatsko zdraviti. Ker lahko uvodnemu izboljšanju kliničnih simptomov sledi poslabšanje, je treba takšne bolnike skrbno spremljati, dokler sindrom razpada tumorja in pljučna infiltracija ne mineta oziroma dokler nista izključena. Nadaljnje zdravljenje bolnikov je po popolnem izginotju znakov in simptomov redko povzročilo ponoven hud sindrom sproščanja citokinov.

Bolnike z veliko tumorsko maso ali velikim številom (≥ 25 x 10⁹/l) krožečih malignih celic, kot so bolniki s KLL, pri katerih obstaja večje tveganje izjemno hudega sindroma sproščanja citokinov, zdravimo izjemno pazljivo. Te bolnike moramo med celotno prvo infuzijo natančno opazovati. Že za prvo infuzijo pri teh bolnikih razmislimo o zmanjšanju pretoka ali delitvi odmerka na dva dneva v prvem ciklu in, če je število limfocitov še vedno > 25 x 10⁹/l, tudi v vseh nadaljnjih ciklih.

Z infuzijo povezane neželene reakcije vseh vrst so opazili pri 77 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Riximyo (vključno s sindromom sproščanja citokinov, ki sta ga spremljala hipotenzija in bronhospazem, pri 10 % bolnikov), glejte poglavje 4.8. Ti simptomi običajno izginejo po prekinitvi infuzije zdravila Riximyo in uporabi antipiretika, antihistaminika in v nekaterih primerih kisika, fiziološke raztopine intravensko ali bronhodilatatorja ter po potrebi glukokortikoidov. V zvezi s hudimi neželenimi učinki glejte zgornji opis sindroma sproščanja citokinov.

Po intravenskem dajanju beljakovin bolnikom so opisane anafilaktične in druge preobčutljivostne reakcije. V primerjavi s sindromom sproščanja citokinov se prave preobčutljivostne reakcije praviloma pojavijo že v nekaj minutah po začetku infundiranja. Zdravila za zdravljenje preobčutljivostnih reakcij, npr. adrenalin, antihistaminiki in glukokortikoidi, morajo biti nemudoma na voljo, če bi se med dajanjem zdravila Riximyo pojavile alergijske reakcije.

Klinična manifestacija anafilakse je lahko podobna manifestacijam sindroma sproščanja citokinov (opisano zgoraj). O preobčutljivostnih reakcijah so poročali redkeje kot o reakcijah zaradi sproščanja citokinov.

Dodatne reakcije, o katerih so poročali v nekaterih primerih, so miokardni infarkt, atrijska fibrilacija, pljučni edem in akutna reverzibilna trombocitopenija.

Ker se med aplikacijo zdravila Riximyo lahko pojavi hipotenzija, je treba premisliti o tem, da bi 12 ur pred infuzijo zdravila Riximyo bolnik prenehal jemati zdravila proti visokemu krvnemu tlaku.

Hematološka toksičnost

Čeprav zdravilo Riximyo pri samostojnem zdravljenju ne deluje mielosupresivno, je potrebna previdnost pri bolnikih, ki imajo število nevtrofilcev < 1,5 x 10⁹/l in/ali trombocitov < 75 x 10⁹/l. Kliničnih izkušenj v tej populaciji je namreč malo. Zdravilo Riximyo so uporabili pri 21 bolnikih po avtologni transplantaciji kostnega mozga in pri drugih rizičnih skupinah, pri katerih je pričakovano zmanjšano delovanje kostnega mozga, ne da bi se pojavila mielotoksičnost.

Med zdravljenjem z zdravilom Riximyo je treba redno kontrolirati celotno krvno sliko, vključno s številom nevtrofilcev in trombocitov.

Cepljenja

Varnosti imunizacije z živimi virusnimi cepivi po zdravljenju z rituksimabom pri bolnikih z NHL in KLL niso proučevali, zato cepljenje z živimi virusnimi cepivi ni priporočljivo. Bolniki, ki prejemajo zdravilo Riximyo, lahko dobijo mrtva cepiva, vendar je lahko odziv nanje zmanjšan. V nerandomizirani študiji so odrasli bolniki, ki so prejeli samostojno zdravljenje z rituksimabom ob ponovitvi nizkomalignega NHL, v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami, ki niso prejele zdravila, imeli nižji delež odziva na cepljenje s cepivom proti tetanusu (recall antigen) (16 % v primerjavi z

81 %) in neoantigenom KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) (4 % v primerjavi s 76 %, ko so določevali > 2-kratno povečanje v titru protiteles). Zaradi podobnosti med boleznima sklepamo, da bi bili rezultati za bolnike s KLL podobni, a tega niso preučili s kliničnimi preskušanji.

Povprečni predterapevtski titri protiteles proti naboru antigenov (Streptococcus pneumoniae, influenca A, mumps, rdečke, norice) so se ohranili najmanj 6 mesecev po zdravljenju z rituksimabom.

Pediatrična populacija

Za bolnike, mlajše od 3 let, je na voljo le malo podatkov. Za nadaljnje informacije glejte poglavje 5.1.

Revmatoidni artritis, granulomatoza s poliangiitisom (GPA), mikroskopski poliangiitis (MPA) in navadni pemfigus (PV)

Bolniki z revmatoidnim artritisom, ki še niso prejemali metotreksata

Uporaba rituksimaba pri bolnikih, ki še niso prejemali metotreksata, ni priporočljiva, ker ni bilo dokazano ugodno razmerje med koristjo in tveganji.

Reakcije, povezane z infuzijo (IRR)

Rituksimab lahko povzroči IRR, ki nastanejo zaradi sprostitve citokinov in/ali drugih kemičnih mediatorjev.

V obdobju trženja so pri bolnikih z revmatoidnim artritisom poročali o resnih, z infuzijo povezanih reakcijah, ki so se končale s smrtjo. Pri revmatoidnem artritisu je bila večina z infuzijo povezanih dogodkov, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih, po resnosti blagih do zmernih. Najpogostejši simptomi so bile alergijske reakcije, kot so glavobol, pruritus, draženje žrela, pordevanje, kožni izpuščaj, urtikarija, hipertenzija in pireksija. Na splošno je bil delež bolnikov, pri katerih se je pojavila katerakoli z infuzijo povezana reakcija, višji po prvi infuziji kot po drugi infuziji kateregakoli cikla zdravljenja. Incidenca reakcij, povezanih z infuzijo, se je z nadaljnjimi cikli zdravljenja zmanjšala (glejte poglavje 4.8). Reakcije, o katerih so poročali, so bile običajno reverzibilne z zmanjšanjem hitrosti ali prekinitvijo infuzije rituksimaba in dajanjem antipiretika, antihistaminika in občasno kisika,

0,9-% (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za injiciranje intravensko ali bronhodilatatorja, in glukokortikoidov, če je bilo to potrebno. Bolnike, ki imajo težave s srcem, in tiste, pri katerih so v preteklosti opazili kardio- pulmonalne neželene učinke, je treba pozorno spremljati. Glede na resnost z infuzijo povezanih reakcij in potrebne ukrepe, je treba zdravilo Riximyo ukiniti ali ga začasno prekiniti. Ko se simptomi popolnoma izboljšajo, lahko pri večini primerov infuzijo nadaljujemo s polovično hitrostjo infundiranja (npr. s 100 mg/h na 50 mg/h).

Zdravila za zdravljenje reakcij preobčutljivosti, npr. adrenalin, antihistaminiki in glukokortikoidi, morajo biti na voljo za takojšnjo uporabo, če bi se med dajanjem zdravila Riximyo pojavile alergijske reakcije.

Podatkov o varnosti rituksimaba pri bolnikih z zmernim srčnim popuščanjem (razred III NYHA) ali hudo, neobvladljivo boleznijo srca ni. Pri bolnikih, ki so se zdravili z rituksimabom, so opazili simptomatiko že obstoječe ishemične bolezni srca, kot je angina pektoris, ter tudi atrijsko fibrilacijo in undulacijo. Pred zdravljenjem z zdravilom Riximyo moramo pri bolnikih, z znanimi boleznimi srca in tistih, pri katerih so v preteklosti opazili kardio-pulmonalne neželene učinke, razmisliti o možnih kardiovaskularnih zapletih, ki lahko nastanejo kot posledica reakcij, povezanih z infuzijo, bolnike pa med dajanjem zdravila skrbno nadzorovati. Ker se med infuzijo rituksimaba lahko pojavi hipotenzija, je treba premisliti o tem, da bi 12 ur pred infuzijo zdravila Riximyo bolnik prenehal jemati zdravila proti visokemu krvnemu tlaku.

V kliničnih preskušanjih in v obdobju po prihodu zdravila na trg so bile z infuzijo povezane reakcije pri bolnikih z GPA, MPA in PV podobne tistim pri bolnikih z revmatoidnim artritisom (glejte poglavje 4.8).

Pozna nevtropenija

Število nevtrofilcev v krvi je treba določiti pred vsakim ciklom zdravila Riximyo in redno do 6 mesecev po končanem zdravljenju ter pri znakih ali simptomih okužbe (glejte poglavje 4.8).

Cepljenje

Zdravniki morajo pregledati status cepljenja bolnikov in ti se morajo, če je mogoče, pred začetkom zdravljenja z zdravilom Riximyo cepiti z vsemi cepivi v skladu z veljavnimi smernicami za cepljenje. Cepljenje naj bo zaključeno najmanj 4 tedne pred prvo aplikacijo zdravila Riximyo.

Varnosti imunizacije z živimi virusnimi cepivi po zdravljenju z rituksimabom niso proučevali. Cepljenje z živimi virusnimi cepivi zato ni priporočljivo med zdravljenjem z zdravilom Riximyo ali medtem, ko je število perifernih celic B zmanjšano.

Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Riximyo, lahko prejmejo mrtva cepiva, vendar je lahko odgovor nanje zmanjšan. V randomizirani študiji so imeli bolniki z revmatoidnim artritisom, ki so se zdravili z rituksimabom in metotreksatom, v primerjavi z bolniki, ki so dobivali samo metotreksat, podoben delež odgovorov na cepivo proti tetanusu (recall antigen) (39 % v primerjavi z 42 %), nižji delež odgovorov na polisaharidno cepivo proti pnevmokoku (43 % v primerjavi z 82 % na vsaj 2 serotipa) in neoantigen KLH (47 % v primerjavi s 93 %). Bolniki so dobili cepivo 6 mesecev po rituksimabu. Če je potrebno cepljenje z mrtvimi cepivi med zdravljenjem z rituksimabom, mora biti zaključeno najmanj 4 tedne pred začetkom naslednjega cikla rituksimaba.

Pri ponovnem enoletnem zdravljenju z rituksimabom pri revmatoidnem artritisu so bili deleži bolnikov s pozitivnim titrom protiteles proti S. pneumoniae, influenci, mumpsu, rdečkah, noricah in tetanusnem toksoidu na splošno podobni kot izhodiščni.

Sočasna/zaporedna uporaba drugih DMARD pri revmatoidnem artritisu

Sočasna uporaba zdravila Riximyo in zdravil za zdravljenje revmatičnih bolezni, razen omenjenih v indikaciji in odmerjanju za revmatoidni artritis, ni priporočljiva.

Iz kliničnih preskušanj ni zadostnih podatkov za popolno oceno varnosti uporabe drugih DMARD (vključno z zaviralci TNF in drugimi biološkimi zdravili), ki sledijo zdravljenju z rituksimabom (glejte

poglavje 4.5). Podatki, ki so na voljo, nakazujejo, da je pojavnost klinično pomembnih okužb nespremenjena, ko ta zdravila uporabimo pri bolnikih, ki so jih prej zdravili z rituksimabom, vendar jih moramo skrbno opazovati glede znakov okužbe, če po zdravljenju z rituksimabom prejmejo biološka zdravila in/ali DMARD.

Maligne bolezni

Imunomodulirajoča zdravila lahko povečajo tveganje za razvoj malignih bolezni. Vendar razpoložljivi podatki za rituksimab, uporabljen pri avtoimunskih indikacijah, ne kažejo na povečano tveganja za razvoj malignih bolezni, ki bi presegalo tveganje za razvoj malignih bolezni, ki je povezano z obstoječo avtoimunsko boleznijo.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje 2,3 mmol (ali 52,6 mg) natrija na 10-ml vialo in 11,5 mmol (ali 263,2 mg) natrija na 50-ml vialo, kar je enako 2,6 % (za 10-ml vialo) in 13,2 % (za 50-ml vialo) največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

To zdravilo vsebuje 7,0 mg polisorbata 80 (E 433) v 10-ml viali in 35,0 mg polisorbata 80 (E 433) v 50-ml viali, kar je enako 0,7 mg/ml. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.

Trenutno je le malo podatkov o mogočih medsebojnih učinkih zdravil pri uporabi rituksimaba.

Pri bolnikih s KLL sočasna uporaba rituksimaba ni vplivala na farmakokinetiko fludarabina ali ciklofosfamida. Tudi fludarabin in ciklofosfamid nista imela opaznega učinka na farmakokinetiko rituksimaba.

Sočasna uporaba metotreksata pri bolnikih z revmatoidnim artritisom ni vplivala na farmakokinetiko rituksimaba.

Bolniki s prisotnimi humanimi protimišjimi protitelesi (HAMA) ali protitelesi proti zdravilu (ADA) imajo lahko alergijske ali preobčutljivostne reakcije, če jih zdravimo z drugimi diagnostičnimi ali terapevtskimi monoklonskimi protitelesi.

Pri bolnikih z revmatodnim artritisom jih je 283 po zdravljenju z rituksimabom prejelo nadaljnje zdravljenje z biološkim DMARD. Delež klinično pomembnih okužb pri teh bolnikih je bil 6,01 na 100 bolnik-let, ko so se zdravili z rituksimabom, v primerjavi s 4,97 na 100 bolnik-let po tem, ko so prejeli nadaljnje zdravljenje z biološkim DMARD.

Kontracepcija za moške in ženske

Rituksimab se v telesu bolnikov z zmanjšanim številom celic B zadržuje dolgo. Zato morajo ženske v rodni dobi uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom Riximyo in do

12 mesecev po njem. Nosečnost

Imunoglobulini IgG lahko prehajajo skozi placentno pregrado.

V kliničnih preskušanjih niso proučevali števila celic B pri novorojenčkih mater, zdravljenih z rituksimabom. Za nosečnice ni zadostnih in dobro nadzorovanih podatkov iz študij. Pri nekaterih dojenčkih, katerih matere so med nosečnostjo prejemale rituksimab, pa so poročali o prehodnem zmanjšanju števila celic B in limfocitopeniji. Podobne učinke so opažali v študijah na živalih (glejte

poglavje 5.3). Zato nosečnice ne smejo prejemati zdravila Riximyo, razen če je pričakovana korist večja od možnega tveganja.

Dojenje

Omejeni podatki o izločanju rituksimaba v materino mleko kažejo na zelo nizke koncentracije rituksimaba v materinem mleku (relativni odmerek pri dojenčkih manjši od 0,4 %). Opisanih je nekaj primerov spremljanja dojenčkov, ki so imeli normalno rast in razvoj do 2 let. Ker so ti podatki omejeni in dolgoročni izidi dojenih otrok niso znani, dojenje med zdravljenjem z rituksimabom in optimalno še 6 mesecev po njem ni priporočljivo.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale škodljivih učinkov rituksimaba na reproduktivne organe.

Študij o vplivu rituksimaba na sposobnost vožnje in upravljanje strojev niso izvedli, čeprav opisano farmakološko delovanje in doslej poročani neželeni učinki kažejo, da rituksimab nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Izkušnje pri ne-Hodgkinovem limfomu in kronični limfocitni levkemiji (KLL) pri odraslih

Povzetek varnostnih značilnosti

Celotni varnostni profil rituksimaba pri ne-Hodgkinovem limfomu in KLL temelji na podatkih bolnikov iz kliničnih preskušanj in iz nadzora med obdobjem trženja. Ti bolniki so prejemali rituksimab kot samostojno zdravljenje (kot indukcijsko zdravljenje ali vzdrževalno zdravljenje po indukcijskem zdravljenju) ali v kombinaciji s kemoterapijo.

Najpogosteje opaženi neželeni učinek pri prejemnikih rituksimaba so bile z infuzijo povezane reakcije, ki so se pri večini bolnikov pojavile med prvo infuzijo. Incidenca simptomov, povezanih z infuzijo, se z nadaljnjimi infuzijami bistveno zmanjšuje in je po osmih odmerkih rituksimaba manjša kot 1 %.

Okužbe (predvsem bakterijske in virusne) so v kliničnih preskušanjih opazili pri 30–55 % bolnikov z ne-Hodgkinovim limfomom in pri 30–50 % bolnikov s KLL.

Najpogosteje zabeleženi ali opaženi resni neželeni učinki so bili:

• z infuzijo povezane reakcije (vključno s sindromom sproščanja citokinov, sindromom razpada tumorja), glejte poglavje 4.4;

• okužbe, glejte poglavje 4.4;

• kardiovaskularni dogodki, glejte poglavje 4.4.

Med drugimi resnimi neželenimi učinki so poročali tudi o reaktivaciji virusa hepatitisa B in o PML (glejte poglavje 4.4).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Pogostnosti neželenih učinkov, zabeleženih med samostojnim zdravljenjem z rituksimabom ali v kombinaciji s kemoterapijo, so povzete v preglednici 3. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj posamezne skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Neželeni učinki, ki so jih opazili samo v obdobju po prihodu zdravila na trg in za katere pogostnosti ni mogoče oceniti, so navedeni v „neznana“; glejte opombe.

Naslednji izrazi so bili med kliničnimi preskušanji zabeleženi kot neželeni učinki, a so imeli v skupinah, ki so prejemale rituksimab, podobno ali nižjo incidenco kot v kontrolnih skupinah: hematotoksičnost, nevtropenična okužba, okužba sečil, senzorična motnja, pireksija.

O znakih in simptomih, ki bi lahko nakazovali reakcije, povezane z infuzijo, so poročali pri več kot 50 % bolnikov v kliničnih preskušanjih; večinoma so jih opazili med prvo infuzijo, po navadi v prvih dveh urah. Ti simptomi so bili navadno zvišana telesna temperatura, mrzlica in drgetanje. Med

drugimi simptomi so bili pordevanje, angioedem, bronhospazem, bruhanje, navzea, urtikarija/izpuščaj, utrujenost, glavobol, draženje žrela, rinitis, srbenje, bolečina, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispneja, dispepsija, astenija in značilnosti sindroma razpada tumorja. Hude reakcije, povezane z infuzijo (npr. bronhospazem, hipotenzija), so se pojavile pri do 12 % bolnikov.

V nekaterih primerih so poročali tudi o miokardnem infarktu, atrijski fibrilaciji, pljučnem edemu in akutni reverzibilni trombocitopeniji. Poslabšanje obstoječih bolezenskih stanj srca, kot je angina pektoris ali kongestivno srčno popuščanje, ali hude srčne bolezni (srčno popuščanje, miokardni infarkt, atrijska fibrilacija), pljučni edem, odpoved več organov, sindrom razpada tumorja, sindrom sproščanja citokinov, ledvična odpoved in odpoved dihal, so se pri bolnikih pojavili z nižjo ali neznano pogostnostjo. Incidenca simptomov in znakov, povezanih z infuzijo, se je z nadaljnjimi infuzijami precej zmanjšala in je bila do osmega cikla zdravljenja z rituksimabom < 1 %.

Opis izbranih neželenih učinkov

Okužbe

Rituksimab je pri 70 do 80 % bolnikov povzročilo zmanjšanje števila celic B, z zmanjšanjem koncentracije imunoglobulinov v serumu pa je bilo povezano le malo primerov.

V randomiziranih študijah so pri bolnikih, ki so prejemali rituksimab, opažali večjo incidenco lokaliziranih okužb s kandido in herpesom zostrom. Pri 4 % bolnikov, ki so prejemali rituksimab kot samostojno zdravljenje, so opazili hude okužbe. V primerjavi z opazovano skupino so med največ dveletnim vzdrževalnim zdravljenjem z rituksimabom opazili večjo pogostnost okužb na splošno, vključno z okužbami 3. ali 4. stopnje. Pri okužbah, o katerih so poročali med dveletnim zdravljenjem, kumulativne toksičnosti ni bilo. Poleg tega so med zdravljenjem z rituksimabom opisane druge resne virusne okužbe, bodisi novonastale, ponovitve ali poslabšanja; nekatere so bile smrtne. Večina bolnikov je prejemala rituksimab v kombinaciji s kemoterapijo ali v okviru presaditve krvotvornih matičnih celic. Primeri teh resnih virusnih okužb so okužbe, ki jih povzročajo herpesvirusi (citomegalovirus, virus varicella zoster in virus herpes simpleks), virus JC (progresivna multifokalna levkoencefalopatija), enterovirus (meningoencefalitis) in virus hepatitisa C (glejte poglavje 4.4). O smrtnih primerih PML, do katerih je prišlo po napredovanju bolezni in ponovnem zdravljenju, so poročali tudi v kliničnih preskušanjih. Poročali so o reaktivaciji virusa hepatitisa B, večinoma pri bolnikih, ki so prejemali rituksimab v kombinaciji s citotoksično kemoterapijo. Pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, je bila incidenca okužbe s hepatitisom B stopnje 3 ali 4 (reaktivacija in primarna okužba) 2 % pri R-FC v primerjavi z 0 % pri FC (fludarabin in ciklofosfamid). Pri bolnikih s Kaposijevim sarkomom, ki so se zdravili z rituksimabom, so opazili napredovanje Kaposijevega sarkoma. Ti primeri so se pojavili pri neodobrenih indikacijah, večina bolnikov je bila HIV-pozitivna.

Hematološki neželeni učinki

V kliničnih preskušanjih z rituksimabom kot samostojnim zdravilom, ki so ga bolniki prejemali

4 tedne, so se pri manjšem številu bolnikov pojavile hematološke nepravilnosti, ki pa so bile običajno blage in reverzibilne. Huda nevtropenija (3. ali 4. stopnje) se je pojavila pri 4,2 % bolnikov, anemija pri 1,1 % in trombocitopenija pri 1,7 % bolnikov. Incidenca levkopenije in nevtropenije 3. ali

4. stopnje sta bili v skupini, ki je prejemala vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom do 2 leti, višja (levkopenija: 5 %, nevtropenija: 10 %) kot v opazovani skupini (levkopenija: 2 %, nevtropenija: 4 %). Incidenca trombocitopenije je bila nizka (< 1 % 3. ali 4. stopnje) in se med zdravljenima skupinama ni razlikovala. Med zdravljenjem v študijah rituksimaba v kombinaciji s kemoterapijo sta bili 3. ali

4. stopnja levkopenije (R-CHOP 88 % v primerjavi s CHOP 79 %, R-FC 23 % v primerjavi s FC 12 %), nevtropenije (R-CVP 24 % v primerjavi s CVP 14 %, R-CHOP 97 % v primerjavi s CHOP 88 %, R-FC: 30 % v primerjavi s FC 19 % pri predhodno nezdravljeni KLL), pancitopenije (R-FC:

3 % v primerjavi s FC 1 % pri predhodno nezdravljeni KLL) po navadi pogostejši kot s kemoterapijo samo. Toda višje incidence nevtropenije pri bolnikih, ki so prejemali rituksimab v kombinaciji s kemoterapijo, ni spremljala višja incidenca infekcijskih in parazitskih bolezni kot pri bolnikih, zdravljenih samo s kemoterapijo. V študijah pri bolnikih s KLL, ki še niso bili zdravljeni in pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, so ocenili, da je bila pri do 25 % bolnikov zdravljenih z R-FC nevtropenija podaljšana (opredeljena kot število nevtrofilcev, ki med dnevoma 24 in 42 po zadnjem prejetem odmerku ostane pod 1 x 10⁹/l) ali pa se je po zdravljenju z rituksimabom in FC pojavila kasneje (opredeljena kot število nevtrofilcev pod

1 x 10⁹/l po 42. dnevu od zadnjega prejetega odmerka pri bolnikih, ki niso imeli podaljšane nevtropenije ali pa so si opomogli pred dnevom 42). Incidenca anemije se ni razlikovala. Poročali so o posameznih primerih pozne nevtropenije, ki se je pojavila več kot 4 tedne po zadnji infuziji rituksimabom. V študiji pri bolnikih s KLL v prvi liniji zdravljenja so imeli bolniki s stopnjo C po Binetu več neželenih dogodkov v skupini R-FC v primerjavi s skupino FC (R-FC 83 % proti FC 71 %). V študiji pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, so o trombocitopeniji stopnje 3 ali 4 poročali pri 11 % bolnikov v skupini R-FC v primerjavi z 9 % v skupini FC.

Pri bolnikih z Waldenstromovo makroglobulinemijo so v študijah z rituksimabom po začetku zdravljenja opazili prehodna zvišanja koncentracij IgM v serumu, kar pa je lahko povezano s hiperviskoznostjo in sorodnimi simptomi. Prehodna zvišanja IgM so se običajno vrnila vsaj na raven pred zdravljenjem v 4 mesecih.

Kardiovaskularni neželeni učinki

O kardiovaskularnih neželenih učinkih so med kliničnimi preskušanji rituksimab kot samostojnega zdravila poročali pri 18,8 % bolnikov. Najpogosteje so poročali o hipotenziji in hipertenziji. Med

infuzijo sta se pojavili tudi aritmija 3. ali 4. stopnje (vključno z ventrikularno in supraventrikularno tahikardijo) in angina pektoris. Med vzdrževalnim zdravljenjem je bila incidenca srčnih

bolezni 3. ali 4. stopnje med bolniki, zdravljenimi z rituksimabom, in opazovano skupino primerljiva. O resnih neželenih učinkih, povezanih s srcem (vključno z atrijsko fibrilacijo, miokardnim infarktom, popuščanjem levega prekata, ishemijo miokarda), so poročali pri 3 % bolnikov, ki so prejemali rituksimab in pri manj kot 1 % bolnikov v opazovani skupini. V študijah z rituksimabom v kombinaciji s kemoterapijo je bila incidenca motenj srčnega ritma 3. ali 4. stopnje, predvsem supraventrikularnih aritmij, kot sta tahikardija in atrijska fibrilacija/undulacija, višja v skupini

R-CHOP (14 bolnikov, 6,9 %) kot pa v skupini CHOP (3 bolniki, 1,5 %). Vse motnje srčnega ritma so se pojavile v povezavi z infuzijo rituksimaba ali pa so bile povezane s predispozicijskimi stanji, kot so zvišana telesna temperatura, okužba, akutni miokardni infarkt ali predhodna respiratorna ali kardiovaskularna bolezen. Incidenca preostalih srčnih dogodkov 3. in 4. stopnje (vključno s srčnim popuščanjem, miokardno boleznijo in manifestacijami koronarne bolezni) se med skupinama R-CHOP in CHOP ni razlikovala. Pri KLL je bila celokupna incidenca srčnih bolezni 3. ali 4. stopnje nizka, tako v študiji v prvi liniji zdravljenja (4 % R-FC, 3 % FC) kot tudi v študiji pri bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje (4 % R- FC, 4 % FC).

Dihala

Poročali so o primerih intersticijske bolezni pljuč, nekateri so bili smrtni.

Nevrološke bolezni

Med obdobjem zdravljenja (faza indukcijskega zdravljenja, ki je obsegalo R-CHOP vsaj osem ciklov) so se pri štirih bolnikih (2 %), zdravljenih z R-CHOP, ki so vsi imeli kardiovaskularne dejavnike tveganja, med prvim ciklom zdravljenja pojavili trombembolični cerebrovaskularni dogodki.

Incidenca drugih trombemboličnih dogodkov se med terapevtskima skupinama ni razlikovala. Nasprotno pa so se cerebrovaskularni dogodki pojavili pri treh bolnikih (1,5 %) v skupini CHOP, vsi med obdobjem spremljanja. Pri KLL je bila celokupna incidenca bolezni živčevja 3. ali 4. stopnje nizka, tako v študiji v prvi liniji zdravljenja (4 % R-FC, 4 % FC) kot tudi v študiji pri bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje (3 % R-FC, 3 % FC).

Poročali so o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES) oziroma sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome – RPLS). Med znaki in simptomi so bili motnje vida, glavobol, konvulzije in motnje zavesti s spremljajočo hipertenzijo ali brez nje. Diagnozo PRES/RPLS je treba potrditi s slikanjem možganov. Pri primerih PRES/RPLS, o katerih so poročali, so bili prisotni znani dejavniki tveganja za PRES/RPLS, vključno z bolnikovo osnovno boleznijo, hipertenzijo, imunosupresivnim zdravljenjem in/ali kemoterapijo.

Bolezni prebavil

Perforacijo prebavil, ki je v nekaterih primerih povzročila smrt, so opazili pri bolnikih, ki so prejemali rituksimab za zdravljenje NHL. V večini teh primerov so rituksimab uporabili skupaj s kemoterapijo.

Koncentracija IgG

V kliničnem preskušanju za oceno vzdrževalnega zdravljenja z rituksimabom pri ponovitvi folikularnih limfomov ali neodzivni bolezni je bila mediana koncentracije IgG po indukcijskem zdravljenju pod spodnjo mejo normalne vrednosti (SMN) (< 7 g/L) tako v opazovani skupini kot v skupini z rituksimabom. V opazovani skupini se je mediana koncentracije IgG postopno povečevala nad spodnjo mejo normalne vrednosti, v skupini, ki je prejemala rituksimab, pa je ostala nespremenjena. Delež bolnikov s koncentracijo IgG pod spodnjo mejo normalne vrednosti je bil med 2-letnim zdravljenjem približno 60 % v skupini, ki je prejemala rituksimab, v opazovani skupini pa se je zmanjšal (36 % po dveh letih).

Pri pediatričnih bolnikih, ki so se zdravili z rituksimabom, so zabeležili majhno število spontanih in literaturnih poročil o hipogamaglobulinemiji. Ta je bila v nekaj primerih huda in je zahtevala dolgotrajno nadomestno zdravljenje z imunoglobulini. Posledice dolgotrajnega zmanjšanja števila celic B pri pediatričnih bolnikih niso znane.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redko sta bila opisana toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) ali Stevens-Johnsonov sindrom, v nekaterih primerih s smrtnim izidom.

Podskupine bolnikov – samostojno zdravljenje z rituksimabom

Starejši bolniki (65 let ali več)

Incidenca neželenih učinkov vseh stopenj ter neželenih učinkov 3. ali 4. stopnje je bila pri starejših bolnikih podobna kot pri mlajših (pod 65 let).

Obsežna bolezen

Bolniki z obsežno boleznijo so imeli višjo incidenco neželenih učinkov (3. ali 4. stopnje) kot bolniki brez obsežne bolezni (25,6 % v primerjavi s 15,4 %). Incidenca neželenih učinkov katere koli stopnje je bila v obeh skupinah podobna.

Ponovno zdravljenje

Odstotek bolnikov, pri katerih so se po ponovnem zdravljenju z rituksimabom pojavili neželeni učinki, je bil podoben kakor po prvem zdravljenju (za neželene učinke katere koli stopnje in 3. ali 4. stopnje).

Podskupine bolnikov – kombinirano zdravljenje z rituksimabom

Starejši bolniki (65 let ali več)

Incidenca neželenih dogodkov krvi in limfatičnega sistema 3. ali 4. stopnje je bila pri bolnikih s KLL, ki predhodno še niso bili zdravljeni ali pri katerih se je bolezen ponovila oziroma se na predhodno zdravljenje niso odzvali, višja pri starejših bolnikih v primerjavi z mlajšimi bolniki (pod 65 let).

Izkušnje pri DLBCL/BL/BAL/BLL pri pediatričnih bolnikih

Povzetek varnostnih značilnosti

Multicentrična, odprta randomizirana študija kemoterapije Lymphome Malin B (LMB) z rituksimabom ali brez njega je bila izvedena pri pediatričnih bolnikih (starih od 6 mesecev do manj kot 18 let) s predhodno nezdravljenim napredovalim stadijem CD20-pozitivnega DLBCL/BL/BAL/BLL.

Rituksimab je dobilo skupno 309 pediatričnih bolnikov in so bili vključeni v populacijo za analizo varnosti. Pediatrični bolniki, randomizirani v skupino s kemoterapijo LMB in rituksimabom, ali vključeni v del študije z eno samo skupino, so dobili rituksimab v odmerku 375 mg/m² telesne površine in so skupno prejeli šest intravenskih infuzij rituksimaba (dve v vsakem od obeh indukcijskih ciklov in eno v vsakem od obeh konsolidacijskih ciklov sheme LMB).

Varnostne značilnosti rituksimaba pri pediatričnih bolnikih (starih od 6 mesecev do manj kot 18 let) s predhodno nezdravljenim napredovalim stadijem CD20-pozitivnega DLBCL/BL/BAL/BLL so se po vrsti, naravi in izrazitosti ujemale z varnostnimi značilnostmi pri odraslih bolnikih z NHL in KLL. Dodajanje rituksimaba kemoterapiji je povzročilo večje tveganje za nekatere dogodke, vključno z okužbami (vključno s sepso) v primerjavi s samo kemoterapijo.

Izkušnje pri revmatoidnem artritisu

Povzetek varnostnih značilnosti

Celokupen varnostni profil rituksimab pri revmatoidnem artritisu je osnovan na podatkih bolnikov iz kliničnih preskušanj in spremljanja po prihodu zdravila na trg.

Varnostni profil rituksimaba pri bolnikih z zelo aktivnim revmatoidnim artritisom je povzet v spodnjem besedilu. V kliničnih preskušanjih je več kot 3.100 bolnikov prejelo najmanj en cikel zdravljenja, po tem so jih spremljali od 6 mesecev do več kot 5 let; približno 2.400 bolnikov je prejelo dva ali več ciklov zdravljenja, od teh pa več kot 1.000 bolnikov 5 ali več ciklov zdravljenja. Podatki o

varnosti, zbrani v obdobju po prihodu zdravila na trg, odražajo pričakovani profil neželenih učinkov, kot so ga opazili v kliničnih preskušanjih z rituksimabom (glejte poglavje 4.4).

Bolniki so prejeli 2 x 1.000 mg rituksimaba v razmiku 2 tednov in metotreksat (10 do 25 mg/teden). Infuzija rituksimaba je sledila intravenski infuziji 100 mg metiprednizolona; bolniki so 15 dni tudi peroralno jemali prednizon.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki so navedeni v preglednici 4. Njihova pogostnost je opredeljena kot zelo pogosti

(≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (> 1/1.000 do ≤ 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (≤ 1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Neželeni učinki, ki so jih opazili samo po prihodu zdravila na trg in za katere pogostnosti ni mogoče oceniti, so navedeni pod neznano pogostnostjo; glejte opombe.

Najpogostejši neželeni učinki, za katere so menili, da so nastali zaradi prejetja rituksimaba, so bile reakcije, povezane z infuzijo. Celokupna incidenca z infuzijo povezanih reakcij je v kliničnih preskušanjih znašala 23 % pri prvi infuziji in se je pri nadaljnjih infuzijah zmanjšala. Resne z infuzijo povezane reakcije so bile občasne (0,5 % bolnikov) in so se večinoma pojavile med prvim ciklom zdravljenja. Poleg neželenih učinkov, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih uporabe rituksimaba pri revmatoidnem artritisu, so po prihodu zdravila na trg poročali tudi o progresivni multifokalni levkoencefalopatiji (PML) (glejte poglavje 4.4) ter reakciji, podobni serumski bolezni.

Večkratno zdravljenje

Pri večkratnem zdravljenju je profil neželenih učinkov podoben tistemu, ki so ga opazili ob prvem zdravljenju. Delež vseh neželenih učinkov, ki so se pojavili po prvi izpostavitvi rituksimabu, je bil najvišji v prvih 6 mesecih in se je potem zmanjševal. To gre v glavnem pripisati reakcijam, povezanim z infuzijo (ki se najpogosteje pojavljajo v prvem ciklu zdravljenja), poslabšanju revmatoidnega artritisa in okužbam; vse našteto se je pogosteje pojavljalo v prvih 6 mesecih zdravljenja.

Opis izbranih neželenih učinkov

Reakcije, povezane z infuzijo (IRR)

Najpogostejši neželeni učinki po prejemu rituksimaba v kliničnih preskušanjih so bile IRR (glejte preglednico 4). Med 3189 bolniki, ki so prejeli rituksimab, se je vsaj ena IRR pojavila pri

1135 bolnikih (36 %), od tega pa se je pri 733 od 3189 bolnikov (23 %) reakcija pojavila po prejemu prve infuzije rituksimaba. Incidenca IRR je bila pri nadaljnjih infuzijah manjša. V kliničnih preskušanjih se je resna IRR pojavila pri manj kot 1 % bolnikov (17/3189). Reakcij stopnje 4 po lestvici skupnih kriterijev toksičnosti (Common Toxicity Criteria – CTC) in smrti zaradi reakcij v kliničnih preskušanjih ni bilo. Delež reakcij stopnje 3 po CTC ter reakcij, ki so vodile do prekinitve zdravljenja, se je zmanjševal z nadaljnjimi cikli; te reakcije so bile od 3. cikla naprej redke.

Premedikacija z intravenskimi glukokortikoidi je pomembno znižala incidenco in resnost IRR (glejte poglavji 4.2 in 4.4). V obdobju trženja so poročali o resnih IRR, ki so se končale s smrtjo.

V študiji, osnovani za proučitev varnosti 120-minutne infuzije rituksimaba pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, so bolniki z zmerno do hudo aktivnim revmatoidnim artritisom, ki niso imeli resne IRR med ali v 24 urah po prvem infundiranju, lahko prejeli 2-urno intravensko infuzijo rituksimaba. Bolniki, ki so imeli v anamnezi resno IRR na biološko zdravilo za zdravljenje revmatoidnega artritisa, v študijo niso bili vključeni. Incidenca, vrsta in resnost neželenih IRR je bila podobna, kot opažena v preteklosti. Resnih neželenih IRR niso opazili.

Okužbe

Pri bolnikih, ki so se zdravili z rituksimabom, je bil celokupni delež okužb, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih, približno 94 na 100 bolnik-let. Večinoma je šlo za blage do zmerne okužbe zgornjih dihal in sečil. Incidenca okužb, ki so bile resne ali so zahtevale uporabo intravenskega antibiotika, je bila približno 4 na 100 bolnik-let. Delež resnih okužb se z nadaljnjimi cikli zdravljenja z rituksimabom ni pomembno povečeval. V kliničnih preskušanjih so o okužbah spodnjih dihal (vključno s pljučnico) v skupini z rituksimabom poročali s podobno incidenco kot v kontrolnih skupinah.

V obdobju po prihodu zdravila na trg so pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, zdravljenih z rituksimabom, poročali o resnih virusnih okužbah.

Pri uporabi rituksimaba za zdravljenje avtoimunskih bolezni so poročali o smrtnih primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije, in sicer pri revmatoidnem artritisu in avtoimunskih boleznih, za katere zdravilo ni odobreno, sistemskem eritematoznem lupusu (SLE) in vaskulitisu.

Pri bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom, ki so prejemali rituksimab v kombinaciji s citotoksično kemoterapijo, so poročali o primerih reaktivacije virusa hepatitisa B (glejte ne-Hodgkinov limfom). O reaktivaciji okužbe z virusom hepatitisa B so zelo redko poročali tudi pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali rituksimab (glejte poglavje 4.4).

Kardiovaskularni neželeni učinki

Delež resnih neželenih učinkov, povezanih s srcem, je bil 1,3 na 100 bolnik-let pri bolnikih, ki so se zdravili z rituksimabom, v primerjavi z 1,3 na 100 bolnik-let pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Delež bolnikov, pri katerih so se pojavili neželeni učinki, povezani s srcem (vsi ali resni), se z nadaljnjimi cikli zdravljenja ni povečeval.

Nevrološki dogodki

Poročali so o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES) oziroma sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome). Znaki in simptomi so vključuvali motnje vida, glavobol, konvulzije in motnje zavesti, s povezano hipertenzijo ali brez nje. Diagnoza PRES/RPLS mora biti potrjena s slikanjem možganov. Pri primerih PRES/RPLS, o katerih so poročali, so bili prisotni znani dejavniki tveganja za PRES/RPLS, vključno z bolnikovo osnovno boleznijo, hipertenzijo, imunosupresivnim zdravljenjem in/ali kemoterapijo.

Nevtropenija

Pri zdravljenju z rituksimabom so opazili dogodke nevtropenije, ki so bili večinoma prehodni in po resnosti blagi ali zmerni. Nevtropenija se lahko pojavi več mesecev po dajanju rituksimaba (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih preskušanjih, nadzorovanih s placebom, je pri 0,94 % (13/1382) bolnikov, zdravljenih z rituksimabom, in pri 0,27 % (2/731) bolnikov, ki so prejemali placebo, prišlo do razvoja hude nevtropenije.

O dogodkih nevtropenije, vključno s hudo obliko pozne in dolgotrajne nevtropenije, so po prihodu zdravila na trg poročali redko, nekateri dogodki pa so bili povezani z usodnimi okužbami.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redko so poročali o toksični epidermalni nekrolizi (Lyellovemu sindromu) in Stevens-Johnsonovem sindromu, od katerih so se nekateri primeri končali s smrtjo.

Laboratorijske nepravilnosti

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so jih zdravili z rituksimabom, so opazili hipogamaglobulinemijo (IgG ali IgM pod spodnjo mejo normale). Potem, ko je prišlo do znižanja IgG in IgM, se delež vseh okužb ali resnih okužb ni povišal (glejte poglavje 4.4).

Pri pediatričnih bolnikih, ki so se zdravili z rituksimabom, so zabeležili majhno število spontanih in literaturnih poročil o hipogamaglobulinemiji. Ta je bila v nekaj primerih huda in je zahtevala dolgotrajno nadomestno zdravljenje z imunoglobulini. Posledice dolgotrajnega zmanjšanja števila celic B pri pediatričnih bolnikih niso znane.

Izkušnje pri granulomatozi s poliangiitisom (GPA) in mikroskopskem poliangiitisu (MPA)

Celoten varnosti profil rituksimaba pri odraslih in pediatričnih bolnikih z GPA/MPA temelji na podatkih bolnikov iz 3 kliničnih preskušanj in iz spremljanja po prihodu zdravila na trg.

Indukcija remisije pri odraslih (študija GPA/MPA 1)

V študiji GPA/MPA 1 so 99 odraslih bolnikov za indukcijo remisije GPA in MPA zdravili z rituksimabom (375 mg/m² enkrat na teden 4 tedne) in z glukokortikoidi (glejte poglavje 5.1).

Neželeni učinki iz študije GPA/MPA 1, navedeni v preglednici 5 s kategorijo pogostnosti "pogosti" ali "zelo pogosti", so se v skupini, ki je prejemala rituksimab, pojavili z incidenco ≥ 5 % in pogosteje kot v primerjalni skupini.

Neželeni učinki, ki so jih opazili samo po prihodu zdravila na trg in za katere pogostnosti ni mogoče oceniti, so navedeni pod neznano pogostnostjo; glejte opombe.

Vzdrževalno zdravljenje pri odraslih (študija GPA/MPA 2)

V študiji GPA/MPA 2 so skupno 57 odraslih bolnikov s hudo aktivno GPA in MPA zdravili z rituksimabom za vzdrževanje remisije (glejte poglavje 5.1).

Na splošno so se varnostne značilnosti ujemale z dobro znanimi varnostnimi značilnostmi rituksimaba pri odobrenih avtoimunskih indikacijah, vključno z GPA in MPA. V celoti so 4 % bolnikov v skupini z rituksimabom imeli takšne neželene učinke, ki so povzročili prenehanje uporabe zdravila. Večina neželenih učinkov v skupini z rituksimabom je bila blagih ali zmernih. Noben bolnik v skupini z rituksimabom ni imel neželenih učinkov s smrtnim izidom.

Najpogosteje zabeleženi dogodki, ocenjeni kot neželeni učinki zdravila, so bile z infundiranjem povezane reakcije in okužbe.

Dolgoročno spremljanje (študija GPA/MPA 3)

V dolgoročni opazovalni študiji varnosti je 97 bolnikov z GPA in MPA prejemalo zdravljenje z rituksimabom (v povprečju 8 infuzij [razpon od 1 do 28]) do 4 leta, v skladu s standardno prakso in presojo njihovega zdravnika. Na splošno so se varnostne značilnosti ujemale z dobro znanimi varnostnimi značilnostmi rituksimaba pri RA in GPA in MPA; poročali niso o nobenih novih neželenih učinkih zdravila.

Pediatrična populacija

Pri 25 pediatričnih bolnikih s hudo, aktivno GPA ali MPA so izvedli odprto študijo z eno skupino. Celotno obdobje študije je obsegalo 6-mesečno fazo indukcije remisije z vsaj 18-mesečnim spremljanjem, do skupno največ 4,5 let. V fazi spremljanja je bil rituksimab uporabljen po raziskovalčevi presoji (17 od 25 bolnikov je prejelo dodatno zdravljenje z rituksimabom). Dovoljeno je bilo sočasno zdravljenje z drugimi imunosupresivnimi zdravili (glejte poglavje 5.1).

Neželene učinke s pojavnostjo ≥ 10 % so opredelili kot neželene učinke. Ti so vključevali: okužbe (17 bolnikov [68 %] v fazi indukcije remisije, 23 bolnikov [92 %] v celotnem obdobju študije), IRR (15 bolnikov [60 %] v fazi indukcije remisije, 17 bolnikov [68 %]) v celotnem obdobju študije) in navzeo (4 bolniki [16 %] v fazi indukcije remisije, 5 bolnikov [20 %] v celotnem obdobju študije).

Med celotnim obdobjem študije so se varnostne značilnosti rituksimaba skladale s tistimi, o katerih so poročali med fazo indukcije remisije.

Varnostne značilnosti rituksimaba pri pediatričnih bolnikih z GPA in MPA so se po vrsti, naravi in izrazitosti skladale z varnostnimi značilnostmi pri odraslih bolnikih pri odobrenih avtoimunskih indikacijah, vključno z GPA in MPA pri odraslih.

Opis izbranih neželenih učinkov

Z infuzijo povezane reakcije (IRR)

V študiji GPA/MPA 1 (študija indukcije remisije pri odraslih) so bile IRR (infusion-related reactions – IRR) opredeljene kot neželeni učinki, ki so se pojavili v 24 urah po infuziji in so jih raziskovalci v varnostni populaciji ocenili kot povezane z infuzijo. Od 99 bolnikov, zdravljenih z rituksimabom, se je pri 12 (12 %) pojavila vsaj ena IRR. Vse IRR so bile 1. ali 2. stopnje po CTC. Med najpogostejšimi IRR so bili sindrom sproščanja citokinov, zardevanje, draženje žrela in tremor. Rituksimab so dajali v kombinaciji z intravenskimi glukokortikoidi, ki lahko zmanjšajo incidenco in izrazitost teh učinkov.

V študiji GPA/MPA 2 (študija vzdrževalnega zdravljenja pri odraslih) se je vsaj ena IRR pojavila pri 7 od 57 (12 %) bolnikov v skupini z rituksimabom. Pojavnost simptomov IRR je bila največja med prvo infuzijo ali po njej (9 %) in se je ob nadaljnjih infuzijah zmanjšala (< 4 %). Vsi simptomi IRR so bili blagi ali zmerni in večina jih je bila zabeležena pri organskih sistemih "Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora" in "Bolezni kože in podkožja".

V kliničnem preskušanju pri pediatričnih bolnikih z GPA ali MPA so o IRR pretežno poročali med prvim infundiranjem (8 bolnikov [32 %]), pozneje pa so se s številom infuzij rituksimaba sčasoma zmanjševale (20 % med drugim infundiranjem, 12 % med tretjim in 8 % med četrtim infundiranjem). Najpogostejši simptomi IRR, o katerih so poročali v fazi indukcije remisije, so bili: glavobol, izpuščaj, rinoreja in zvišana telesna temperatura (8 % za vsakega od teh simptomov). Opaženi simptomi IRR so bili podobni tistim, ki so znani pri odraslih bolnikih z GPA ali MPA, zdravljenih z rituksimabom.

Večina IRR je bila 1. ali 2. stopnje, zabeleženi sta bili dve reakciji 3. stopnje, ki pa nista bili resni; reakcij 4. ali 5. stopnje ni bilo. Pri enem bolniku so poročali o eni resni IRR 2. stopnje (generaliziran edem, ki je z zdravljenjem izzvenel) (glejte poglavje 4.4).

Okužbe

V študiji GPA/MPA 1 je bil celotni delež okužb na primarni končni točki po 6 mesecih približno

237 na 100 bolnik-let (95-% interval zaupanja, 197–285). Okužbe so bile pretežno blage do zmerne; v glavnem je šlo za okužbe zgornjih dihal, herpes zoster in okužbe sečil. Delež resnih okužb je bil približno 25 na 100 bolnik-let. Najpogosteje zabeležena okužba v skupini bolnikov, ki so prejemali rituksimab, je bila pljučnica; njena pogostnost je bila 4 %.

V študiji GPA/MPA 2 so se okužbe v skupini z rituksimabom pojavile pri 30 od 57 (53 %) bolnikov. Pojavnost okužb vseh stopenj je bila med skupinama podobna. Okužbe so bile v glavnem blage do zmerne. Med najpogostejšimi okužbami v skupini z rituksimabom so bile okužbe zgornjih dihal, gastroenteritis, okužbe sečil in herpes zoster. Pojavnost resnih okužb je bila v obeh skupinah podobna (približno 12 %). Najpogosteje zabeležena resna okužba v skupini bolnikov, ki so prejemali rituksimab, je bil blag ali zmeren bronhitis.

V kliničnem preskušanju pri pediatričnih bolnikih s hudo, aktivno GPA in MPA 91 % poročanih okužb ni bilo resnih, 90 % okužb pa je bilo blagih do zmernih.

Najpogostejše okužbe v celotni fazi so bile: okužbe zgornjih dihal (48 %), gripa (24 %), konjunktivitis (20 %), nazofaringitis (20 %), okužbe spodnjih dihal (16 %), sinuzitis (16 %), virusne okužbe zgornjih dihal (16 %), okužba ušesa (12 %), gastroenteritis (12 %), faringitis (12 %), okužba sečil (12 %). O resnih okužbah so poročali pri 7 bolnikih (28 %) in med njimi sta bili gripa (2 bolnika [8 %]) in okužba spodnjih dihal (2 bolnika [8 %]) najpogosteje zabeležena neželena dogodka.

V obdobju po prihodu zdravila na trg so pri bolnikih z GPA/MPA, zdravljenih z rituksimabom, poročali o resnih virusnih okužbah.

Maligne bolezni

V študiji GPA/MPA 1 je bila incidenca malignih bolezni med bolniki z GPA in MPA, ki so v klinični študiji prejemali rituksimab, ob končnem zaključnem datumu študije (tj. ko je zadnji bolnik dokončal obdobje spremljanja) 2,00 na 100 bolnik-let. Na podlagi standardiziranih incidenčnih razmerij je incidenca malignih bolezni podobna, kot je bila pred tem opisana pri bolnikih z vaskulitisom, povezanim z ANCA.

V kliničnem preskušanju pri pediatričnih bolnikih med obdobjem spremljanja, ki je trajalo do 54 mesecev, niso poročali o malignih boleznih.

Kardiovaskularni neželeni učinki

V študiji GPA/MPA 1 je bil delež pojavljanja srčnih dogodkov na primarni končni točki po 6 mesecih približno 273 na 100 bolnik-let (95-% interval zaupanja, 149–470). Delež resnih srčnih dogodkov je bil 2,1 na 100 bolnik-let (95-% interval zaupanja, 3–15). Najpogosteje opisana neželena učinka sta bila tahikardija (4 %) in atrijska fibrilacija (3 %) (glejte poglavje 4.4).

Nevrološki dogodki

Poročali so o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome) oziroma sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome). Znaki in simptomi so vključuvali motnje vida, glavobol, konvulzije in motnje zavesti, s povezano hipertenzijo ali brez nje. Diagnoza PRES/RPLS mora biti potrjena s slikanjem možganov. Pri primerih PRES/RPLS, o katerih so poročali, so bili prisotni znani dejavniki tveganja za PRES/RPLS, vključno z bolnikovo osnovno boleznijo, hipertenzijo, imunosupresivnim zdravljenjem in/ali kemoterapijo.

Reaktivacija hepatitisa B

Pri bolnikih z GPA in MPA, ki so rituksimab prejemali v obdobju trženja, so poročali o majhnem številu primerov reaktivacije hepatitisa B; nekateri od teh primerov so se končali s smrtjo.

Hipogamaglobulinemija

Pri odraslih in pediatričnih bolnikih z GPA ali MPA, ki so prejemali rituksimab, so opažali hipogamaglobulinemijo (IgA, IgG ali IgM pod spodnjo mejo normale).

V študiji GPA/MPA 1 so po 6 mesecih pri bolnikih, ki so imeli izhodiščno normalne ravni imunoglobulinov, med prejemniki rituksimaba zabeležili nizke IgA, IgG in IgM pri 27 %, 58 % in 51 % (v tem zaporedju), med prejemniki ciklofosfamida pa pri 25 %, 50 % in 46 %. Po znižanju IgA, IgG oz. IgM se delež vseh okužb in delež resnih okužb nista povečala.

V študiji GPA/MPA 2 med celotnim preskušanjem niso ugotovili pomembnih razlik med obema terapevtskima skupinama ali znižanja koncentracije celokupnih imunoglobulinov, IgG, IgM ali IgA.

V kliničnem preskušanju pri pediatričnih bolnikih so med celotnim obdobjem študije poročali o hipogamaglobulinemiji pri 3/25 (12 %) bolnikov, 18 bolnikov (72 %) pa je imelo dolgotrajno znižanje koncentracije IgG (to je bilo opredeljeno kot koncentracija Ig pod spodnjo normalno mejo vsaj

4 mesece) (15 od teh bolnikov je imelo tudi dolgotrajno znižanje IgM). Trije bolniki so prejeli zdravljenje z intravenskim imunoglobulinom (i.v.-Ig). Glede na maloštevilne podatke ni mogoče zagotovo zaključiti, da dolgotrajne nizke vrednosti IgG in IgM pri teh bolnikih vodijo k večjemu tveganju za resno okužbo. Posledice dolgotrajnega zmanjšanja števila celic B pri pediatričnih bolnikih niso znane.

Nevtropenija

V študiji GPA/MPA 1 se je nevtropenija, ki je bila 3. stopnje ali več po CTC, pojavila pri 24 % prejemnikov rituksimaba (en cikel) in pri 23 % prejemnikov ciklofosfamida. Nevtropenija ni bila povezana z opaznim povečanjem resnih okužb med bolniki, ki so prejemali rituksimab.

V študiji GPA/MPA 2 je bila pojavnost nevtropenije vseh stopenj v skupini z rituksimabom 0 % in v skupini z azatioprinom 5 %.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redko so poročali o toksični epidermalni nekrolizi (Lyellovemu sindromu) in Steven-Johnsonovem sindromu, od katerih so se nekateri primeri končali s smrtjo.

Izkušnje pri navadnem pemfigusu

Celoten varnosti profil rituksimaba pri bolnikih z navadnim pemfigusom temelji na podatkih bolnikov iz 2 kliničnih preskušanj in iz spremljanja po prihodu zdravila na trg.

Povzetek varnostnih značilnosti v študiji PV 1 (študija ML22196) in študiji PV 2 (študija WA29330)

Varnostne značilnosti rituksimaba v kombinaciji s kratkotrajno uporabo majhnih odmerkov glukokortikoida za zdravljenje bolnikov s PV so raziskali v randomizirani, kontrolirani, multicentrični odprti študiji faze III, v kateri so 38 bolnikov randomizirali v skupino, ki je prejemala rituksimab (študija PV 1). Ti bolniki so prejeli začetni odmerek 1.000 mg intravensko 1. dan študije in drugi odmerek 1.000 mg intravensko 15. dan študije. Vzdrževalna odmerka 500 mg intravensko sta bila uporabljena 12. in 18. mesec. Bolniki so lahko dobili 1.000 mg intravensko ob času recidiva (glejte poglavje 5.1).

V študiji PV 2, randomizirani, dvojno slepi multicentrični študiji z vzporednim placebom in primerjalno učinkovino so učinkovitost in varnost rituksimaba primerjali z mofetilmikofenolatom (MMF) pri bolnikih z zmernim do hudim PV, ki so potrebovali peroralne kortikosteroide; 67 bolnikov je prejemalo rituksimab (začetni odmerek 1000 mg intravensko 1. dan študije in drugi odmerek

1000 mg intravensko 15. dan študije, ponovitev 24. in 26. teden) do 52 tednov (glejte poglavje 5.1).

Varnostne značilnosti rituksimaba pri bolnikih s PV so se skladale z varnostnimi značilnostmi, ugotovljenimi pri drugih odobrenih avtoimunskih indikacijah.

Seznam neželenih učinkov v preglednici za študiji PV 1 in PV 2 ali iz spremljanja po prihodu zdravila na trg

V preglednici 7 so prikazani neželeni učinki iz študij PV 1 in PV 2 s kategorijo pogostnosti "pogosti" ali "zelo pogosti". V študiji PV 1 so bili neželeni učinki opredeljeni kot neželjeni dogodki, ki so se med bolniki s PV, zdravljenimi z rituksimabom, pojavili z ≥ 5-% deležem, absolutna razlika v njihovi pojavnosti med skupino z rituksimabom in skupino s standardnim odmerkom prednizona pa je bila do

24. meseca ≥ 2 %. Zaradi neželenih učinkov zdravila ni iz študije PV 1 izstopil noben bolnik. V študiji PV 2 so bili neželeni učinki opredeljeni kot neželeni dogodki, ki so se v skupini z rituksimabom pojavili pri ≥ 5 % bolnikov in so bili ocenjeni kot povezani.

Neželeni učinki, ki so jih opazili samo po prihodu zdravila na trg in za katere pogostnosti ni mogoče oceniti, so navedeni pod neznano pogostnostjo; glejte opombe.

Opis izbranih neželenih učinkov

Z infuzijo povezane reakcije (IRR)

V študiji PV 1 so bile IRR pogoste (58 %). Skoraj vse IRR so bile blage do zmerne. Delež bolnikov, ki se jim je pojavila IRR, je bil po prvem infundiranju 29 % (11 bolnikov), po drugem 40 %

(15 bolnikov), po tretjem 13 % (5 bolnikov) in po četrtem 10 % (4 bolniki). Zaradi reakcij, povezanih z infzujo, niso zdravljenja prenehali pri nobenem bolniku. Simptomi IRR so bili po vrsti in izrazitosti podobni simptomom, opaženim pri bolnikih z RA in GPA/MPA.

V študiji PV 2 so se IRR pojavile predvsem ob prvi infuziji, nato pa se je njihova pogostnost ob nadaljnjih infuzijah zmanjševala: ob prvi infuziji so se pojavile pri 17,9 %, ob drugi pri 4,5 %, ob tretji pri 3 % in ob četrti pri 3 % bolnikov. Pri 11 od 15 bolnikov, ki se jim je pojavila vsaj ena IRR, so bile te reakcije 1. ali 2. stopnje. Pri 4 od 15 bolnikov so poročali o reakcijah ≥ 3. stopnje in so povzročile prenehanje zdravljenja z rituksimabom; trije od štirih bolnikov so imeli resne (življenje ogrožajoče) IRR. Resne IRR so se pojavile ob prvi infuziji pri dveh bolnikih in ob drugi infuziji pri enem bolniku. S simptomatskim zdravljenjem so izzvenele.

Okužbe

V študiji PV 1 so se z zdravljenjem povezane okužbe pojavile pri 14 bolnikih (37 %) v skupini z rituksimabom in pri 15 bolnikih (42 %) v skupini s standardnim odmerkom prednizona. Najpogostejše okužbe v skupini z rituksimabom so bile okužbe z virusoma herpes simpleks in herpes zoster, bronhitis, okužbe sečil, glivične okužbe in konjunktivitis. V skupini z rituksimabom se je pri

3 bolnikih (8 %) pojavilo 5 resnih okužb (pljučnica zaradi Pneumocystis jirovecii, infekcijska tromboza, intervertebralni disciitis, okužba pljuč, stafilokokna sepsa); v skupini s standardnim odmerkom prednizona se je resna okužba (pljučnica zaradi Pneumocystis jirovecii) pojavila pri 1 bolniku (3 %).

V študiji PV 2 so se okužbe pojavile pri 42 bolnikih (62,7 %) v skupini z rituksimabom. Najpogostejše okužbe v skupini z rituksimabom so bile okužbe zgornjih dihal, nazofaringitis, oralna kandidoza in okužbe sečil. Resne okužbe so se pojavile pri šestih bolnikih (9 %) v skupini z rituksimabom.

V obdobju po prihodu zdravila na trg so pri bolnikih z navadnim pemfigusom, zdravljenih z rituksimabom, poročali o resnih virusnih okužbah.

Laboratorijske nenormalnosti

V študiji PV 2 so v skupini z rituksimabom po infundiranju zelo pogosto opažali prehodno zmanjšanje števila limfocitov zaradi zmanjšanja števila perifernih celic T ter prehodno znižanje ravni fosforja.

Smatra se, da je to sprožilo intravensko infundiranje metilprednizolona v okviru premedikacije.

V študiji PV 2 so nizko raven IgG opažali pogosto, nizko raven IgM pa zelo pogosto, vendar ni bilo znakov večjega tveganja za resne okužbe po znižanju IgG ali IgM.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Iz kliničnih preskušanj pri človeku je le malo izkušenj z odmerki, večjimi od odobrenega odmerka intravenske oblike rituksimaba. Največji do zdaj preizkušen intravenski odmerek rituksimaba pri človeku je 5.000 mg (2.250 mg/m²), preizkušen v študiji povečevanja odmerka pri bolnikih s KLL. Pri tem niso zaznali nobenih novih varnostnih signalov.

Pri bolnikih, pri katerih pride do prevelikega odmerjanja, je treba infundiranje nemudoma prekiniti; bolnike pa skrbno nadzorovati.

Po prihodu zdravila na trg je bilo opisanih pet primerov prevelikega odmerjanja rituksimaba. V treh primerih niso poročali o nobenem neželenem dogodku. Dva opisana neželena dogodka sta bila gripi podobni simptomi (pri odmerku 1,8 g rituksimaba) in odpoved dihal s smrtnim izidom (pri odmerku 2 g rituksimaba).