Pepaxti 20 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Pepaxti 20 mg
Zdravilo Pepaxti je v kombinaciji z deksametazonom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z diseminiranim plazmacitomom, ki so pred tem prejeli vsaj tri liniji zdravljenja, pri katerih je bolezen neodzivna na vsaj en zaviralec proteasoma, eno imunomodulacijsko zdravilo in eno monoklonsko protitelo proti CD38 ter pri katerih se je med zadnjim zdravljenjem ali po njem pokazalo napredovanje bolezni.
Pri bolnikih s predhodno avtologno presaditvijo matičnih celic morajo med presaditvijo in
napredovanjem miniti vsaj tri leta (glejte poglavje 4.4).
Zdravljenje z zdravilom Pepaxti morajo uvesti in nadzorovati zdravniki z izkušnjami pri zdravljenju diseminiranega plazmacitoma.
Odmerjanje
Priporočeni začetni odmerek zdravila Pepaxti je 40 mg 1. dan vsakega 28-dnevnega cikla zdravljenja.
Pri bolnikih s telesno maso 60 kg ali manj je priporočeni začetni odmerek 30 mg 1. dan vsakega
28-dnevnega cikla. Priporoča se nadaljevanje zdravljenja do napredovanja bolezni ali nesprejemljive
toksičnosti (glejte poglavje 5.1).
Priporočeni odmerek deksametazona je 40 mg peroralno na 1., 8., 15. in 22. dan vsakega 28-dnevnega cikla zdravljenja. Pri bolnikih, starih 75 let in več, je priporočeni odmerek deksametazona 20 mg. Za dodatne informacije o dajanju deksametazona glejte poglavje 5.1 in ustrezni povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Prilagajanje odmerka pri neželenih učinkih
Zdravljenje z zdravilom Pepaxti je treba odložiti, če je število nevtrofilcev manjše od 1 × 109/l ali če je
število trombocitov manjše od 50 × 109/l.
Priporočeno zmanjšanje odmerka in spremembe odmerjanja pri neželenih učinkih zdravila Pepaxti so
predstavljeni v preglednici 1 oziroma preglednici 2.
Preglednica 1: Priporočeno zmanjšanje odmerka zdravila Pepaxti pri neželenih učinkih
| Zmanjšanje odmerka | Odmerek* pri bolnikih s telesno maso, večjo od 60 kg | Odmerek* pri bolnikih s telesno maso 60 kg ali manj |
| 40 mg | 30 mg | |
| Prvo | 30 mg | 20 mg |
| Drugo | 20 mg | 15 mg |
| Tretje | 15 mg | Pri bolnikih, ki ne prenašajo 15 mg, je treba zdravljenje z zdravilom Pepaxti trajno ukiniti |
| Nadaljnje | Pri bolnikih, ki ne prenašajo15 mg, je treba zdravljenje z zdravilom Pepaxti trajno ukiniti | – |
Intravensko dajanje prvi dan vsakega 28-dnevnega cikla. Za prilagajanje odmerka glejte preglednico 2.
Preglednica 2: Priporočene prilagoditve odmerkov pri neželenih učinkih zdravila Pepaxti (razvrščanje neželenih učinkov v skladu s CTCAE, v 5.0)
| Neželeni učinek | Resnost | Prilagoditev odmerka |
| Hematološki neželeni učinek(glejte poglavje 4.4) | Število trombocitov je manjše od 50 × 109/l na predvideni dan odmerjanja zdravila Pepaxti | |
| Absolutno število nevtrofilcev je manjše od 1 × 109/l na predvideni dan odmerjanja zdravila Pepaxti | ||
| Nehematološki neželeni učinek (glejte poglavje 4.8) | Stopnja 2 | |
| Stopnja 3 ali 4 |
-
Zdravljenje z zdravilom Pepaxti je treba odložiti in tedensko spremljati število trombocitov, dokler ne znaša 50 × 109/l ali več.
-
Zdravljenje z zdravilom Pepaxti se nadaljuje z odmerkom, manjšim za 1 raven.
-
Zdravljenje z zdravilom Pepaxti je treba odložiti in tedensko spremljati število nevtrofilcev, dokler ne znaša 1 × 109/l ali več.
-
Zdravljenje z zdravilom Pepaxti se nadaljuje z odmerkom, manjšim za 1 raven.
-
Razmislite o odložitvi zdravljenja z zdravilom Pepaxti, dokler neželeni učinek ne doseže vsaj stopnje 1 ali izhodiščnega stanja.
-
Razmislite o nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Pepaxti z odmerkom, manjšim za 1 raven.
-
Zdravljenje z zdravilom Pepaxti je treba odložiti, dokler neželeni učinek ne doseže vsaj stopnje 1 ali izhodiščnega stanja.
-
Razmislite o nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Pepaxti z odmerkom, manjšim za 1 raven.
Priporočena sočasna zdravila
Razmisliti je treba o sočasnem profilaktičnem zdravljenju s protimikrobnimi zdravili, da se zmanjša
tveganje za okužbe (glejte poglavje 4.8).
Pred in med zdravljenjem z zdravilom Pepaxti je treba dajati antiemetična zdravila po presoji
zdravnika in v skladu z lokalno prakso (glejte poglavje 4.4). Posebne populacije
Starejše osebe
Pri starejših bolnikih odmerka ni treba prilagajati.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije (eGFR – estimated glomerular filtration rate) nad 45 ml/min/1,73 m2 prilagoditev odmerka zdravila Pepaxti ni potrebna. Pri bolnikih z vrednostjo
eGFR 30–45 ml/min/1,73 m2 se priporoča odmerek 30 mg. Podatkov o uporabi zdravila pri bolnikih z vrednostjo eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2 ni dovolj, da bi podprli priporočila za odmerjanje (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerka zdravila Pepaxti ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Podatkov o uporabi zdravila pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter ni dovolj, da bi podprli priporočila za odmerjanje.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Pepaxti pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Pepaxti je za intravensko uporabo.
Zdravilo Pepaxti je treba dajati v obliki 30-minutne infuzije prek perifernega venskega dostopa ali pripomočka za centralni venski dostop, kot je periferno vstavljen centralni kateter (PICC) ali tuneliran centralni venski kateter. V primeru dajanja v periferno veno je priporočljivo menjavati vene za infundiranje. V primeru ekstravazacije je treba infundiranje nemudoma prekiniti in uporabiti centralno vensko linijo.
Zdravilo Pepaxti mora zdravstveni delavec pred dajanjem rekonstituirati in razredčiti. Infundiranje razredčene raztopine je treba začeti v 60 minutah po začetku rekonstitucije ali pa jo je treba postaviti v hladilnik v 30 minutah po začetku rekonstitucije.
Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Dojenje (glejte poglavje 4.6).
Melfalan flufenamid lahko povzroča lokalne poškodbe tkiva. Če se pojavi ekstravazacija, ga ne dajajte
z neposrednim infundiranjem v periferno veno (glejte poglavje 4.2). Trombocitopenija
Zdravilo Pepaxti lahko povzroči trombocitopenijo. V kliničnih študijah so pogosto poročali o trombocitopeniji (vključno z zmanjšanjem števila trombocitov) (glejte poglavje 4.8). Ker lahko trombocitopenija poveča tveganje za resne krvavitve, je treba bolnikom svetovati, naj se v primeru pojava znakov ali simptomov krvavitve in modric obrnejo na zdravnika.
Število trombocitov je treba spremljati ob izhodišču, med zdravljenjem in v skladu s klinično indikacijo. Bolnike je treba pogosteje spremljati v prvih dveh mesecih zdravljenja. Zdravilo Pepaxti se ne sme uporabiti, če je število trombocitov manjše od 50 × 109/l. Zdravljenje je treba odložiti, dokler število trombocitov ne doseže vrednosti 50 × 109/l ali več (brez nedavnih transfuzij) in ga nadaljevati s prvim naslednjim manjšim odmerkom. Odmerek in/ali režim odmerjanja je treba prilagoditi glede na znake in simptome krvavitve (glejte poglavje 4.2). O zdravljenju trombocitopenije s transfuzijami in/ali drugimi oblikami zdravljenja je treba razmisliti, če je klinično indicirano.
Nevtropenija
Zdravilo Pepaxti lahko povzroči nevtropenijo. V kliničnih študijah so pogosto poročali o nevtropeniji (vključno z zmanjšanjem števila nevtrofilcev) (glejte poglavje 4.8). Ker nevtropenija lahko poveča
tveganje za okužbe, je treba bolnikom svetovati, naj se v primeru pojava znakov ali simptomov
okužbe obrnejo na zdravnika.
Število nevtrofilcev je treba spremljati v izhodišču, med zdravljenjem in v skladu s klinično indikacijo. Bolnike je treba pogosteje spremljati v prvih dveh mesecih zdravljenja. Zdravilo Pepaxti se ne sme uporabljati, če je absolutno število nevtrofilcev manjše od 1 × 109/l. Zdravljenje je treba odložiti, dokler absolutno število nevtrofilcev ne doseže vrednosti 1 × 109/l ali več in ga nadaljevati s prvim naslednjim manjšim odmerkom. Odmerek in/ali režim odmerjanja je treba prilagoditi glede na znake in simptome okužbe (glejte poglavje 4.2). O zdravljenju bolnikov, pri katerih se je pojavila nevtropenija, s hematopoetskimi rastnimi dejavniki in/ali profilaktičnimi protimikrobnimi sredstvi je treba razmisliti, če je klinično indicirano (glejte poglavje 4.2).
Anemija
V kliničnih študijah so pogosto poročali o anemiji (glejte poglavje 4.8). Število rdečih krvnih celic je treba spremljati ob izhodišču, med zdravljenjem in v skladu s klinično indikacijo. Bolnike je treba pogosteje spremljati v prvih dveh mesecih zdravljenja. O zdravljenju anemije s transfuzijami in/ali eritropoetinom je treba razmisliti, če je klinično indicirano.
Okužbe
Zdravilo Pepaxti lahko povzroči okužbe, vključno z okužbami stopnje ≥ 3, kot sta pljučnica in okužba zgornjih dihal (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba skrbno spremljati glede znakov okužbe. O zdravljenju okužb s protimikrobnimi zdravili je treba razmisliti, če je klinično indicirano.
Gastrointestinalni dogodki
Med zdravljenjem z zdravilom Pepaxti sta navzea in driska zelo pogosti, bruhanje pa pogosto (glejte poglavje 4.8). Pred in med infudiranjem melfalan flufenamida je treba razmisliti o profilaksi z antiemetičnimi zdravili (glejte poglavje 4.2).
Trombembolični dogodki
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pepaxti v kombinaciji z deksametazonom, so opazili venske trombembolične dogodke (glejte poglavje 4.8). Bolnike z znanimi dejavniki tveganja za trombembolijo, vključno s predhodno trombozo, je treba skrbno spremljati. Odločitev o uvedbi profilaktičnih ukrepov je treba sprejeti po skrbni oceni osnovnih dejavnikov tveganja pri posameznem bolniku, vključno s pojavom trombocitopenije. Pri bolnikih z visokim tveganjem se lahko razmisli o antitrombotični profilaksi.
Mutagenost
Melfalan, presnovek melfalan flufenamida, je mutagen pri živalih, pri bolnikih, ki se zdravijo z
melfalanom, pa so opazili kromosomske nepravilnosti. Kancerogenost
Akutna mieloična levkemija (AML) in mielodisplastični sindromi (MDS)
Pri bolnikih z diseminiranim plazmacitomom, ki so prejeli zdravilo Pepaxti so se pojavili AML in MDS (glejte poglavje 4.8). Pri presoji uporabe melfalan flufenamida je treba pretehtati razmerje med levkemogenim tveganjem in potencialno terapevtsko koristjo. Bolnike je treba pred in med zdravljenjem skrbno spremljati glede pojava AML in MDS.
Sekundarne primarne maligne bolezni (SPM – second primary malignancies)
Uporaba alkilirajočih učinkovin je bila povezana s pojavom SPM, o SPM pa so poročali tudi po uporabi zdravila Pepaxti; glejte poglavje 4.8. Kadar se presnovek melfalan flufenamida, melfalan, uporablja v kombinaciji z lenalidomidom in prednizonom, v manjši meri pa v kombinaciji s
talidomidom in prednizonom, ga povezujejo s povečanim tveganjem za solidne SPM pri starejših bolnikih z novo ugotovljenim diseminiranim plazmacitomom. Melfalan flufenamid ni indiciran v kombinaciji z lenalidomidom ali talidomidom. Bolnike je treba pred in med zdravljenjem skrbno spremljati glede pojava SPM.
Predhodna avtologna presaditev matičnih celic
Zdravilo Pepaxti ni priporočljivo za bolnike, pri katerih je bolezen napredovala v 36 mesecih po avtologni presaditvi matičnih celic (ASCT – autologous stem cell transplant) (glejte poglavje 4.1). To proporočilo temelji na rezultatih študije OP-103 (OCEAN), randomiziranem preskušanju 3. faze pri bolnikih z recidivnim ali neodzivnim diseminiranim plazmacitomom po dveh do štirih oblikah predhodnega zdravljenja, ki se niso odzvali na lenalidomid in zadnjo linijo zdravljenja. Naknadne analize so pokazale, da so imeli bolniki, ki so prejemali melfalan flufenamid/deksametazon in pri katerih je bolezen napredovala po manj kot 36 mesecih po ASCT, krajši čas preživetja v primerjavi s primerjalnim krakom študije, v katerem je bila uporabljena kombinacija pomalidomid/deksametazon, in sicer je bilo povprečno celokupno preživetje 15,7 meseca (95-odstotni IZ: 11,9; 20,5, N = 101) v primerjavi z 28,7 meseca (95-odstotni IZ: 20,2; 34,1; N = 101). Pri bolnikih, pri katerih ni bila opravljena ASCT ali pa je bolezen pri njih napredovala več kot 36 mesecev po ASCT, je bila mediana celokupnega preživetja 23,6 meseca (95-odstotni IZ: 18,9; 28,0; N = 145) za melfalan flufenamid/deksametazon v primerjavi z 19,8 meseci (95 % IZ: 12,6; 26,5; N = 148) v skupini, ki je prejemala pomalidomid/deksametazon.
Mieloablativno pripravljalno zdravljenje
Učinkovitost in varnost zdravila Pepaxti v odmerkih, potrebnih za mieloablacijo, pri ljudeh nista bili raziskani. Zdravilo Pepaxti se ne sme uporabljati za pripravljalno zdravljenje pred presaditvijo matičnih celic.
Okvara ledvic
Ker lahko imajo bolniki z okvaro ledvic izrazito supresijo kostnega mozga, jih je treba skrbno spremljati. Podatkov o uporabi zdravila pri bolnikih z vrednostjo eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2 ni dovolj, da bi podprli priporočila za odmerjanje (glejte poglavje 4.2).
Oslabljena živa cepiva
Pri bolnikih, ki so prejemali oslabljena živa cepiva, so za presnovek melfalan opisali tveganje za hudo bolezen, ki lahko povzroči smrt. Tveganje je povečano pri bolnikih, ki so že imunsko oslabljeni zaradi osnovne bolezni. Uporabiti je treba inaktivirano cepivo ali cepivo na osnovi mRNK, če takšno cepivo obstaja.
Študij medsebojnega delovanja z melfalan flufenamidom niso izvedli. Na podlagi razpoložljivih podatkov in vitro in kliničnih podatkov obstaja za melfalan flufenamid nizko tveganje za farmakokinetične ali farmakodinamične interakcije z zdravili (glejte poglavje 5.2).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Kot velja za vsa citotoksična zdravljenja, morajo bolniki in bolnice, ki uporabljajo melfalan flufenamid, do šest mesecev po prenehanju zdravljenja uporabljati učinkovite in zanesljive metode kontracepcije.
Nosečnost
Podatkov o uporabi melfalan flufenamida pri nosečnicah ni. V študijah z melfalanom, presnovkom melfalan flufenamida, na živalih se je pokazal škodljiv vpliv melfalana na sposobnost razmnoževanja
(glejte poglavje 5.3). Zaradi genotoksičnih lastnosti in strukturne podobnosti melfalan flufenamida z znanimi teratogenimi spojinami je mogoče, da melfalan flufenamid povzroči prirojene malformacije pri potomcih zdravljenih bolnikov. Melfalan flufenamid se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je zdravljenje z njim potrebno zaradi kliničnega stanja ženske.
Dojenje
Ni znano, ali se melfalan flufenamid ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Zaradi genotoksičnih lastnosti je melfalan flufenamid med dojenjem kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Tako kot druge alkilirajoče učinkovine naj bi melfalan flufenamid zaviral delovanje jajčnikov pri ženskah pred menopavzo, kar povzroči amenorejo pri velikem številu bolnic.
V študijah na živalih se je pokazalo, da ima lahko melfalan flufenamid neželene učinke na spermatogenezo (glejte poglavje 5.3). Zato je mogoče, da melfalan flufenamid povzroča začasne ali trajne neželene učinke na plodnost pri moških.
Pred zdravljenjem je priporočljiva krioprezervacija semena.
Zdravilo Pepaxti ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Možno je, da na to sposobnost vplivajo nekateri neželeni učinki melfalan flufenamida, kot sta omotica in navzea.
Povzetek varnostnega profila
Varnost zdravila Pepaxti v kombinaciji z deksametazonom so ocenjevali pri 491 bolnikih z diseminiranim plazmacitomom, vključno s 147 bolniki s trikratno neodzivno boleznijo, ki so prejeli vsaj tri predhodne oblike zdravljenja. Najpogostejši neželeni učinki so trombocitopenija (83 %), nevtropenija (72 %), anemija (66 %), navzea (21 %), driska (19 %) in pireksija (19 %). Najpogostejši resni neželeni učinki so pljučnica (11 %), trombocitopenija (5 %) in okužba dihal (4 %).
Preglednica neželenih učinkov
V preglednici 3 so povzeti neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pepaxti. Podatki odražajo izpostavljenost zdravilu Pepaxti kot samostojnemu zdravilu pri 13 bolnikih in pri 478 bolnikih v kombinaciji z deksametazonom.
Neželeni učinki so opisani v skladu z izrazi iz slovarja MedDRA.
zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (od ≥ 1/100 do < 1/10), občasni (od ≥ 1/1000 do < 1/100), redki (od
≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 3: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih z diseminiranim plazmacitomom, zdravljenih z zdravilom Pepaxti v kliničnih študijah
| Organski sistem | Neželeni učinki | Skupna pogostnost | Pogostnost: stopnja 3/4 |
| Infekcijske in parazitske bolezni | septični šok | občasni | občasni |
| sepsa1 | pogosti | pogosti | |
| pljučnica2 | zelo pogosti | pogosti | |
| okužba dihal3 | zelo pogosti | pogosti | |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe(vključno s cistami | mielodisplastičnisindrom (MDS) | občasni | občasni |
| akutna mieloičnalevkemija (AML). | občasni | občasni |
| Organski sistem | Neželeni učinki | Skupna pogostnost | Pogostnost: stopnja 3/4 |
| in polipi) | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | febrilna nevtropenija | pogosti | pogosti |
| trombocitopenija4 | zelo pogosti | zelo pogosti | |
| nevtropenija5 | zelo pogosti | zelo pogosti | |
| anemija | zelo pogosti | zelo pogosti | |
| levkopenija | pogosti | pogosti | |
| limfopenija | pogosti | pogosti | |
| Presnovne inprehranske motnje | zmanjšan apetit | pogosti | občasni |
| hipokaliemija | pogosti | pogosti | |
| hiperurikemija | pogosti | občasni | |
| Bolezni živčevja | glavobol | pogosti | občasni |
| omotica | pogosti | občasni | |
| Žilne bolezni | globoka venskatromboza | pogosti | občasni |
| hematom | pogosti | - | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | pljučna embolija | občasni | občasni |
| dispneja | zelo pogosti | občasni | |
| dispneja ob naporu | pogosti | - | |
| kašelj | zelo pogosti | občasni | |
| epistaksa | pogosti | občasni | |
| Bolezni prebavil | driska | zelo pogosti | pogosti |
| navzea | zelo pogosti | občasni | |
| bruhanje | pogosti | občasni | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija | zelo pogosti | pogosti |
| utrujenost | zelo pogosti | pogosti | |
| astenija | zelo pogosti | pogosti |
1 Sepsa vključuje naslednje dogodke: sepso, sepso zaradi ešerihije, bakterijsko sepso in urosepso.
2 Pljučnica vključuje naslednje dogodke: pljučnico, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii, pljučnico zaradi
bolezni COVID-19, pljučnico, ki jo povzroča virus influence, in virusno pljučnico.
3 Okužba dihal vključuje naslednje dogodke: okužbo dihal, virusno okužbo dihal, okužbo zgornjih dihal, virusno okužbo zgornjih dihal, bronhitis, virusni bronhitis in okužbo spodnjih dihal.
4 Trombocitopenija vključuje naslednje dogodke: trombocitopenijo in zmanjšano število trombocitov.
5 Nevtropenija vključuje naslednje dogodke: nevtropenijo in zmanjšano število nevtrofilcev.
Opis izbranih neželenih učinkov
Trombocitopenija
O trombocitopeniji so poročali pri 83 % bolnikov, o trombocitopeniji 3. ali 4. stopnje pa pri 74 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Pepaxti. Pri 33 % bolnikov se je trombocitopenija 3. ali 4. stopnje pojavila med prvim ciklom zdravljenja. Mediani čas do pojava trombocitopenije 3. ali 4. stopnje je bil 43 dni od prvega odmerka. Zaradi trombocitopenije 3. ali 4. stopnje je bilo treba odmerek zdravila Pepaxti odložiti pri 41 % bolnikov, ga zmanjšati pri 23 % bolnikov in zdravljenje ukiniti,pri 12 % bolnikov.
Krvavitve
O krvavitvi katere koli stopnje so poročali pri 21 % bolnikov. O krvavitvi stopnje 3 so poročali pri
2 %, o krvavitvi stopnje 4 pa pri < 1 % bolnikov. Krvavitev, o kateri so najpogosteje poročali, je bila
epistaksa, ki se je pojavila pri 6 % bolnikov, in neopredeljeni hematomi, ki so se pojavili pri 2 %
bolnikov. O krvavitvah, ki so se začele med ciklom sočasno s trombocitopenijo 3. ali 4. stopnje, so
poročali pri 14 % bolnikov.
Nevtropenija
O nevtropeniji so poročali pri 72 % bolnikov, o nevtropeniji 3. ali 4. stopnje pa pri 66 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Pepaxti. Pri 38 % bolnikov se je nevtropenija 3. ali 4. stopnje pojavila med prvim ciklom zdravljenja. Mediani čas do pojava nevtropenije 3. ali 4. stopnje je bil 22 dni od prvega odmerka.
Zaradi nevtropenije 3. ali 4. stopnje je bilo treba odmerek zdravila Pepaxti odložiti pri 26 % bolnikov, ga zmanjšati pri 9 % bolnikov in zdravljenje ukiniti pri 4 % bolnikov.
Okužbe so se pojavile v ciklu sočasno z nevtropenijo 3. ali 4. stopnje pri 21 % bolnikov. O klinično pomembnih okužbah (3. ali višje stopnje) so poročali pri 8 % bolnikov s sočasno nevtropenijo 3. ali
4. stopnje. O febrilni nevtropeniji so poročali pri 4 % bolnikov.
Okužbe
Pri vseh bolnikih v ciljni populaciji obstaja tveganje za okužbo zaradi stanja imunske pomanjkljivosti. Mielosupresija in imunosupresivni učinki, ki jih povzroča melfalan flufenamid, lahko prispevajo k nastanku okužb, ki se lahko v najhujši obliki končajo s smrtjo. Koristna je lahko uvedba profilaktičnih ukrepov, kot je dajanje protimikrobnih zdravil (glejte poglavje 4.2).
Pri 52 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Pepaxti, se je pojavila katera koli vrsta okužbe. Najpogostejši vrsti okužb sta pljučnica in druga okužba dihal.
Anemija
O anemiji so poročali pri 66 % bolnikov, o anemiji stopnje 3 pri 41 % bolnikov, o anemiji stopnje 4 pa pri 1 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Pepaxti.
Sekundarne primarne maligne bolezni
Alkilirajoče učinkovine so bile povezane z razvojem MDS, AML in drugih sekundarnih primarnih malignih bolezni. Razvoj MDS in AML pri bolnikih, ki so v kliničnih študijah prejemali zdravilo Pepaxti, je bil občasen. Poročali so tudi o majhnem številu drugih sekundarnih primarnih malignih bolezni, pri čemer sta bila najpogostejša bazalnocelični karcinom in ploščatocelični karcinom.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Pri prevelikem odmerjanju se bodo verjetno pojavili gastrointestinalni dogodki, kot sta navzea in bruhanje, ter hematološki dogodki zaradi supresije kostnega mozga. Bolnika je treba spremljati zaradi pojava kakršnih koli znakov ali simptomov neželenih učinkov, vključno s popolno krvno sliko enkrat na teden najmanj štiri tedne, po potrebi pa je treba uvesti ustrezno podporno zdravljenje, kot so transfuzija krvi, protimikrobna zdravila in/ali hematopoetski rastni dejavniki. Specifični antidot v melfalan flufenamid ni znan.
Farmakološke lastnosti - Pepaxti 20 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, analogi dušikovih iperitov, oznaka
ATC: L01AA10
Mehanizem delovanja
Melfalan flufenamid je alkilirajoče zdravilo, konjugirano s peptidom. Zdravilo je sestavljeno iz dipeptida in alkilirajočega dela iz skupine analogov dušikovih iperitov. Lipofilni intaktni peptidni konjugat se s pasivnim prenosom hitro porazdeli v celice, v katerih se veže na esteraze in peptidaze, ki katalizirajo njegovo pretvorbo v presnovek melfalan. Podobno kot pri drugih zdravilih z dušikovim iperitom je tudi v protitumorno aktivnost melfalan flufenamida vključena navzkrižna vezava DNK. Pri celičnih preskusih je melfalan flufenamid zaviral proliferacijo in povzročil apoptozo hematopoetskih tumorskih celic. Ohranjeno citotoksično aktivnost so dokazali v celicah diseminiranega plazmacitoma z odsotno ali poslabšano funkcionalnostjo p53. Melfalan flufenamid je pokazal sinergijsko citotoksičnost z deksametazonom pri celičnih linijah diseminiranega plazmacitoma, odpornih in neodpornih na melfalan.
Farmakodinamični učinki
Elektrofiziologija srca
Pri odobrenem odmerku melfalan flufenamid ne vpliva na EKG parametre intervalov PR, QRS ali
QTc v nobenem klinično pomembnem obsegu.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost melfalan flufenamida v kombinaciji z deksametazonom so ocenili v študiji HORIZON, multicentrični študiji z enim krakom pri 157 bolnikih z recidivno-refraktarnim diseminiranim plazmacitomom (RRMM – relapsed-refractory multiple myeloma). Skupno
157 bolnikov je 1. dan vsakega 28-dnevnega cikla prejemalo melfalan flufenamid 40 mg, 1., 8., 15. in
22. dan pa deksametazon 40 mg (20 mg za bolnike, stare ≥ 75 let). Bolnike so zdravili do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. 110 bolnikov je imelo diseminirani plazmacitom, ki je bil neodziven na vsaj en zaviralec proteasoma, vsaj eno imunomodulacijsko zdravilo in monoklonsko protitelo proti CD38, tj. je imelo trikratno neodzivno bolezen (TCR – triple-class refractory) in je prejelo vsaj tri predhodne oblike zdravljenja. Bolniki s primarno neodzivno boleznijo so bili izključeni iz študije.
Mediana trajanja zdravljenja z melfalan flufenamidom pri populaciji bolnikov s TCR (n = 110) je bila 3,0 meseca (razpon od 1,0 do 28,0 meseca).
Od 110 bolnikov s TCR, ki so prejeli vsaj tri predhodne oblike zdravljenja, vključenih v študijo HORIZON, pri 52 bolnikih ni bila opravljena ASCT ali pa je bolezen pri njih napredovala po več kot 36 mesecih po ASCT, pri 58 bolnikih pa je do napredovanja bolezni prišlo v 36 mesecih po ASCT. Značilnosti bolezni in rezultati učinkovitosti pri bolnikih s TCR, ki so prejeli vsaj tri predhodne oblike zdravljenja in niso imeli ASCT ali pa je bolezen pri njih napredovala po več kot 36 mesecih po ASCT, so povzeti v preglednicah 4 in 5.
Glavno merilo izida učinkovitosti je bila skupna stopnja odziva (ORR – overall response rate), ki so jo raziskovalci ocenili v skladu z merili delovne skupine IMWG (International Myeloma Working Group).
Preglednica 4: Značilnosti bolezni pri bolnikih s trikratno neodzivno boleznijo, ki so prejeli vsaj tri predhodne oblike zdravljenja in niso imeli ASCT ali pa je bolezen pri njih napredovala po več kot 36 mesecih po ASCT, v študiji HORIZON
| Parameter | Študija HORIZON,(n = 52) |
| Mediana let od diagnoze do začetka zdravljenja vštudiji (razpon) | 7,4 (0,7–24,6) |
| Predhodni režimi zdravljenja, mediana (razpon) | 5 (3–10) |
| Starost, mediana (razpon) Bolniki, stari < 65 let, n (%) Bolniki, stari 65–74 let, n (%)Bolniki, stari ≥ 75 let, n (%) | 70 (42–86)18 (35 %)18 (35 %)16 (31 %) |
| Dokumentirano stanje neodzivnosti, n (%) LenalidomidPomalidomid BortezomibKarfilzomib Daratumumab | 47 (90 %)49 (94 %)37 (71 %)26 (50 %)49 (94 %) |
| Neodzivnost na alkilator Izpostavljenost melfalanu Neodzivnost na melfalan | 32 (62 %)30 (58 %)11 (21 %) |
| Predhodna presaditev matičnih celic, n (%) | 19 (37 %) |
| ECOG ob izhodišču, n (%)0/12/3 | 9 (17 %)/34 (65 %)8 (15 %)/1 (2 %) |
| Stadij ob izhodišču, po mednarodnem sistemu določanja stadijev, n (%)I II III.Ni podatka/ni znano | 15 (29 %)15 (29 %)19 (37 %)3 (6 %) |
| Citogenetika z visokim tveganjema, n (%) | 21 (40 %) |
| Ekstramedularna bolezen (EMD), n (%) | 22 (42 ) |
a del(17 p), t(4; 14), t(14; 16), prirast (1 q) in t(14; 20)
Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s trikratno neodzivno boleznijo, ki so prejeli vsaj tri predhodne oblike zdravljenja in niso imeli ASCT ali pa je bolezen pri njih napredovala po več kot 36 mesecih po ASCT, v študiji HORIZON
| študija HORIZON,n = 52 | |
| Odziv | Ocenil raziskovalec |
| Skupna stopnja odziva (ORR)a, 95-% IZ (%) | 28,8 % (17,1 %, 43,1 %) |
| Strogo popolni odziv (sCR) | 0 |
| Popolni odziv (CR) | 0 |
| Zelo dober delni odziv (VGPR) | 5 (9,6 %) |
| Delni odziv (PR) | 10 (19,2 %) |
| Trajanje odziva (DOR) | |
| Mediana, 95-% IZ (meseci) | 7,6 (3,0–12,3) |
| Čas do odziva, mediani razpon (meseci) | 2,3 (1,0–10,5) |
a Vključuje sCR + CR + VGPR + PR.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Pepaxti za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju diseminiranega plazmacitoma (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po infundiranju odmerka 40 mg zdravila Pepaxti so bile najvišje plazemske koncentracije melfalan flufenamida v povprečju 159 ng/ml (CV % 39) dosežene med 30-minutno infuzijo. Najvišje plazemske koncentracije aktivnega presnovka melfalana so bile dosežene od 4 do 15 minut po koncu infuzije zdravila Pepaxti 40 mg. Po infundiranju zdravila Pepaxti 40 mg je bila povprečna vrednost (CV %) Cmax 432 ng/ml (30 %), AUC0-INF pa 873 ng/ml/h (28 %) za presnovek melfalan po enkratnem odmerku. V stanju dinamičnega ravnovesja je bil povprečni (CV %) Cmax za presnovek melfalan
419 ng/ml (33 %), AUC0-INF pa 815 ng/ml/h (29 %). Primerjava farmakokinetičnih parametrov presnovka melfalana je pokazala, da je bil pri Cmax, AUC(0-t) in AUC(0-∞) 90-% IZ za prilagojeno razmerje geometričnih sredin pri perifernem in centralnem venskem infundiranju med 0,8 in 1,25, kar dokazuje bioekvivalenco med perifernim in centralnim venskim infundiranjem melfalan flufenamida.
AUC melfalan flufenamida in presnovka melfalana se v razponu odmerkov od 25 do 130 mg
povečujeta približno sorazmerno z odmerkom.
Porazdelitev
In vivo se melfalan flufenamid hitro porazgubi iz plazme, kar pripisujejo porazdelitvi v periferna tkiva.
Povprečni (CV %) volumen porazdelitve je bil 35 l (71 %) za melfalan flufenamid, povprečni navidezni volumen porazdelitve za presnovek melfalan pa 76 l (32 %) po enkratnem odmerku melfalan flufenamida.
Biotransformacija
Melfalan flufenamid se presnavlja v tkivih v presnovek desetil-melfalan flufenamid in v presnovek melfalan. V plazmi ni pomembne presnove melfalan flufenamida v presnovek melfalan. Melfalan se presnavlja predvsem s spontano hidrolizo v monohidroksi-melfalan in dihidroksi-melfalan.
Izločanje
Po koncu infundiranja zdravila Pepaxti 40 mg je povprečni (CV %) razpolovni čas izločanja melfalan flufenamida 2,1 minute (34 %). Povprečni razpolovni čas izločanja (CV %) presnovka melfalana je 70 minut (21 %). Povprečni očistek (CV %) melfalan flufenamida je 692 l/h (49 %), presnovka melfalana pa 23 l/h (23 %) pri priporočenem odmerku zdravila Pepaxti 40 mg.
Ocenjeno je, da je izločanje nespremenjenega melfalan flufenamida skozi ledvice in jetra zanemarljivo, saj skupni očistek melfalan flufenamida v plazmi močno presega hitrost ledvične glomerulne filtracije (GFR) in pretok krvi v jetrih.
Posebne populacije
Starejši bolniki (> 65 let)
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize niso opazili nobenih razlik v farmakokinetiki
presnovka melfalana glede na starost ali spol.
Okvara ledvic
Melfalan, presnovek melfalan flufenamida, se delno očisti z izločanjem skozi ledvice. Pri bolnikih, zdravljenih z melfalan flufenamidom v študiji OP-103, je bilo pri 72 bolnikih delovanje ledvic normalno, 112 bolniki so imeli blago okvaro ledvic, 43 bolnikov pa zmerno okvaro ledvic.
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bila AUC melfalana v povprečju za 6 % večja pri blagi ledvični okvari, za 18 % večja pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro z vrednostjo eGFR 45–
60 ml/min/1,73 m2 in za 32 % večja pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro z vrednostjo eGFR 30–45 ml/min/1,73 m2 v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z nižjo vrednostjo eGFR so opazili večji učinek zdravila Pepaxti na koncentracije trombocitov. Pri bolnikih z vrednostjo eGFR 30–45 ml/min/1,73 m2 se priporoča odmerek 30 mg zdravila Pepaxti. Podatkov o
bolnikih z vrednostjo eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2 ni dovolj, da bi podprli priporočila za odmerjanje.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter (skupni bilirubin ≤ ZMN in AST > ZMN ali skupni bilirubin 1 do 1,5 × ZMN in katera koli vrednost AST) niso opazili razlik v farmakokinetiki presnovka melfalana. Učinek zmerne do hude jetrne okvare (skupni bilirubin > 1,5 × ULN in katera koli vrednost AST) na farmakokinetiko ni znan.
Telesna masa
Pri bolnikih z manjšo telesno maso so opazili večjo izpostavljenost presnovku melfalanu. Pri telesni masi 60 kg je bila Cmax v povprečju za 36 % večja, AUC pa za 31 % večja kot pri telesni masi 95 kg. Pri bolnikih z manjšo telesno maso so opazili večjo pojavnost trombocitopenije in nevtropenije. Pri bolnikih s telesno maso 60 kg ali manj se priporoča odmerek zdravila Pepaxti 30 mg.
Farmacevtski podatki - Pepaxti 20 mg
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprta viala 4 leta
Razredčena raztopina
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če se razredčene raztopine ne uporabi takoj, se jo lahko pred uporabo največ 6 ur shranjuje v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte. Če je razredčena raztopina shranjena v hladilniku, jo največ 30 minut pred uporabo pustite, da se ogreje na sobno temperaturo (20 °C–25 °C).
Razredčena raztopina za infundiranje se lahko na sobni temperaturi shranjuje do 1,5 ure (vključno s časom infundiranja).
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.
Zdravilo shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
50-ml viala iz stekla tipa 1, zaprta z zamaškom iz klorobutilne gume in aluminijasto prevleko z odstranljivo plastično zaporko, vsebuje 20 mg praška. Velikost pakiranja: ena viala.
Zdravilo Pepaxti mora pripraviti zdravstveni delavec z aseptično tehniko, da zagotovi sterilnost
pripravljene raztopine.
Dodatna topila, potrebna za pripravo
5-odstotna raztopina glukoze za injiciranje/infundiranje (sobna temperatura).
250-ml vreča hladne (2 °C–8 °C) 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje (v
hladilniku mora biti vsaj 4 ure).
Preglednica 6 Količine razredčenja na odmerek zdravila Pepaxti
| Opis količin | Odmerek zdravila Pepaxti | |||
| 40 mg(2 viali) | 30 mg(1,5 viale) | 20 mg(1 viala) | 15 mg(0,75 viale) | |
| Količina rekonstituirane raztopine zdravila Pepaxti, potrebne za končnozdravilo | 80 ml | 60 ml | 40 ml | 30 ml |
| Končna skupna količina v infuzijskivreči po redčenju | 250 ml | 230 ml | 210 ml | 200 ml |
| Koncentracija zdravila Pepaxti poredčenju | 0,16 mg/ml | 0,13 mg/ml | 0,10 mg/ml | 0,08 mg/ml |
Koraki za pripravo
Pred začetkom priprave preberite celotna navodila.
Korake od 3 do 5 je treba končati v 30 minutah.
| Koraki za rekonstitucijo in redčenje | |||||
| 1. korakDoločite število vial, potrebnih za odmerek v skladu s preglednico 6 „Količine razredčenja naodmerek zdravila Pepaxti“. Vialo(-e) postavite na sobno temperaturo za vsaj 30 minut. | |||||
| 2. korakVialo(-e) tako dolgo stresajte ali vrtite, dokler se liofilizirana pogača iz praška ne razpusti v prašnedelce. | |||||
| Korake od 3 do 5 je treba končati v 30 minutah. | |||||
| 3. korak | |||||
| Za 40-miligramski odmerek zdravilaPepaxti | Za 30-miligramski odmerek zdravilaPepaxti | Za 20-miligramski odmerek zdravilaPepaxti | Za 15-miligramski odmerek zdravilaPepaxti | ||
| Aseptičnorekonstituirajte vsako | Aseptičnorekonstituirajte vsako | Aseptičnorekonstituirajte 1 vialo | Aseptičnorekonstituirajte | ||
| od 2 vial s 40 ml5-odstotne raztopine glukoze za infundiranje, da dobite končno koncentracijo 0,5 mg/ml. | od 2 vial s 40 ml5-odstotne raztopine glukoze za infundiranje, da dobite končno koncentracijo 0,5 mg/ml. | s 40 ml 5-odstotne raztopine glukoze za infundiranje, da dobite končno koncentracijo 0,5 mg/ml. | 1 vialo s 40 ml5-odstotne raztopine glukoze za infundiranje, da dobite končno koncentracijo0,5 mg/ml. | ||
| Prepričajte se, da je 5-odstotna raztopina glukoze za infundiranje sobne temperature (20 °C–25 °C). Vialo(-e) močno stresajte, dokler raztopina ni bistra.Pustite vialo(-e) stati, da se zračni mehurčki razpršijo in se pokaže, da je raztopina bistra. | |||||
| 4. korakOdvzemite 80 ml iz ohlajene (2 °C–8 °C) 250-mililitrske vreče z 9 mg/ml (0,9 %) raztopinonatrijevega klorida za injiciranje. Odvzetih 80 ml zavrzite. | |||||
| 5. korakZa 40-miligramski Za 30-miligramski Za 20-miligramski Za 15-miligramski odmerek zdravila odmerek zdravila odmerek zdravila odmerek zdravila Pepaxti Pepaxti Pepaxti PepaxtiIz vial z zdravilom Iz vial z zdravilom Iz viale z zdravilom Iz viale z zdravilom Pepaxti odvzemite Pepaxti odvzemite Pepaxti odvzemite Pepaxti odvzemite 80 ml rekonstituirane 60 ml rekonstituirane 40 ml rekonstituirane 30 ml rekonstituirane raztopine in jo raztopine in jo raztopine in jo raztopine in jo prenesite v prenesite v intravensko prenesite v prenesite vintravensko raztopino raztopino za intravensko raztopino intravensko raztopino za injiciranje, ki injiciranje, ki vsebuje za injiciranje, ki za injiciranje, ki vsebuje 9 mg/ml 9 mg/ml (0,9 %) vsebuje 9 mg/ml vsebuje 9 mg/ml(0,9 %) natrijevega natrijevega klorida, da (0,9 %) natrijevega (0,9 %) natrijevega klorida, da dobite dobite končno klorida, da dobite klorida, da dobite končno koncentracijo koncentracijo končno koncentracijo končno koncentracijo 0,16 mg/ml. 0,13 mg/ml. 0,10 mg/ml. 0,08 mg/ml.Neporabljeni del, ki ostane v vialah, zavrzite.Vrečo nežno obračajte, da zmešate raztopino. Ne pretresajte. Preverite, ali je raztopina bistra inbrezbarvna do bledo rumena. Ne uporabite, če opazite spremembo barve raztopine ali delce. | |||||
Časovni okviri za shranjevanje
Zdravilo Pepaxti se v raztopini, zlasti pri sobni temperaturi, razgradi, zato časovnih okvirjev za
shranjevanje razredčene raztopine ne smete prekoračiti.
| Za takojšnjo uporabo |
| Infundiranje razredčene raztopine zdravila Pepaxti je treba začeti v 60 minutah po začetkurekonstitucije (3. korak). |
| Za poznejše dajanje zdravila |
| Če se zdravilo Pepaxti ne uporabi takoj, je treba razredčeno raztopino zdravila Pepaxti v 30 minutah po začetni rekonstituciji (3. korak) postaviti v hladilnik (2 °C–8 °C), kjer se lahko shranjuje največ 6 ur. |
Dajanje zdravila
Pri pareneteralnih zdravilih je treba pred uporabo vizualno preveriti, ali vsebujejo delce in ali so
spremenila barvo. Ne uporabljajte, če opazite vidno neprosojne delce, spremembo barve ali tuje delce.
| Koraki za dajanje zdravila |
| 6. korakZdravilo Pepaxti dajte v obliki 30-minutne intravenske infuzije prek perifernega venskega dostopa ali pripomočka za centralni venski dostop, kot je periferno vstavljen centralni kateter ali tuneliran centralni venski kateter. Če je bila infuzijska vreča shranjena v hladilniku, počakajte, da se ogreje na sobno temperaturo (20 °C–25 °C). Infuzijo začnite v 30 minutah po tem, ko ste razredčeno raztopino zdravila Pepaxti vzeli iz hladilnika. |
| 7. korakPo končanem infundiranju zdravila Pepaxti kateter sperite z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje. |
Odstranjevanje
Zdravilo Pepaxti je citotoksično zdravilo, namenjeno samo za enkratno uporabo. Zdravstveni delavci ali medicinsko osebje morajo upoštevati postopek za varno ravnanje z analogi dušikovih iperitov in njihovo varno odstranjevanje ter upoštevati trenutna priporočila za citotoksična zdravila.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.