REPLAGAL 1 mg/ml koncentrat za pripravo raztopine za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za bolezni prebavil in presnove – encimi. Oznaka ATC: A16AB03.

Mehanizem delovanja

Fabryjeva bolezen je motnja skladiščenja glikosfingolipidov, ki jo povzroča premajhna aktivnost lizosomskega encima α-galaktozidaze A, kar povzroči kopičenje globotriaozilceramida (Gb3 ali GL-3, imenovanega tudi ceramidtriheksozid (CTH)), glikosfingolipidnega substrata tega encima. Agalzidaza alfa katalizira hidrolizo Gb3 z odcepitvijo terminalnega ostanka galaktoze iz molekule. Pokazalo se je, da zdravljenje s tem encimom zmanjša kopičenje Gb3 v različnih vrstah celic, vključno z endotelijskimi in parenhimalnimi celicami. Agalzidazo alfa so proizvedli v humani celični liniji zaradi priprave na humani profil glikozilacije, ki lahko vpliva na privzem preko manoza-6 fosfatnih receptorjev na površini ciljnih celic. Izbira odmerka 0,2 mg/kg (40-minutna infuzija) za klinične študije za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom je bila namenjena začasnemu nasičenju sposobnosti manoza-6-fosfatnih receptorjev za internalizacijo agalzidaze alfa v jetrih in omogočanju porazdelitve encima v druga pomembna organska tkiva. Podatki, pridobljeni pri bolnikih kažejo, da je za farmakodinamični odziv potreben vsaj odmerek 0,1 mg/kg.

Klinična učinkovitost in varnost

Varnost in učinkovitost zdravila Replagal so ovrednotili v dveh randomiziranih dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah in odprtih nadaljevalnih študijah, pri 40 bolnikih z diagnozo Fabryjeve bolezni, ki je temeljila na kliničnih in biokemičnih dokazih. Bolniki so dobili priporočeni odmerek 0,2 mg/kg zdravila Replagal. 25 bolnikov je zaključilo prvo študijo in te so nato vključili v nadaljevalno študijo. Kot so izmerili s kratko lestvico za oceno bolečine (Brief Pain Inventory, validirana lestvica za merjenje bolečine), se je po 6 mesecih zdravljenja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Replagal, pomembno zmanjšala bolečina v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo (p = 0,021). To je bilo povezano s pomembnim zmanjšanjem uporabe zdravil proti kronični nevropatični bolečini in števila dni jemanja zdravil proti bolečini. V nadaljnjih študijah pri moških

pediatričnih bolnikih , starejših od 7 let, so zmanjšanje bolečine opazili po 9 in 12 mesecih zdravljenja z zdravilom Replagal, v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi. To zmanjšanje bolečine je pri

9 bolnikih trajalo 4 leta zdravljenja z zdravilom Replagal (pri bolnikih starih 7–18 let).

12 do 18 mesecev zdravljenja z zdravilom Replagal je izboljšalo kakovost življenja, izmerjeno s preverjenimi metodami.

Po 6 mesecih zdravljenja je zdravilo Replagal stabiliziralo delovanje ledvic v nasprotju z upadom ledvične funkcije pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Replagal, so vzorci biopsije ledvic pokazali pomembno povečanje deleža normalnih glomerulov in pomembno zmanjšanje deleža glomerulov z mezangialno razširitvijo v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Po 12 do 18 mesecih vzdrževalnega zdravljenja je zdravilo Replagal izboljšalo delovanje ledvic, merjeno s stopnjo glomerulne filtracije, temelječe na inulinu, za 8,7 ± 3,7 ml/min (p = 0,030). Dolgotrajnejše zdravljenje (48–54 mesecev) je pri moških bolnikih z normalno izhodiščno vrednostjo GFR (≥ 90 ml/min/1,73 m²) in z blago do zmerno ledvično okvaro (GFR 60 do < 90 ml/min/1,73 m²) povzročilo stabilizacijo vrednosti GFR, pri moških bolnikih s Fabryjevo boleznijo s hujšo ledvično okvaro (GFR 30 do < 60 ml/min/1,73 m²) pa upočasnilo slabšanje delovanja ledvic in napredovanje do končne faze ledvične bolezni.

V drugi študiji je 15 bolnikov s hipertrofijo levega prekata zaključilo šestmesečno, s placebom kontrolirano študijo in so jih nato vključili v nadaljevalno študijo. V kontrolirani študiji je zdravljenje z zdravilom Replagal povzročilo zmanjšanje mase levega prekata za 11,5 g (izmerjeno z magnetnoresonančnim slikanjem (MRI), pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa je prišlo do povečanja mase levega prekata za 21,8 g. Tudi v prvi študiji, v katero je bilo vključenih 25 bolnikov, je zdravilo Replagal po 12 do 18 mesecih vzdrževalnega zdravljenja povzročilo pomembno zmanjšanje srčne mase (p < 0,001). Uporaba zdravila Replagal je bila povezana tudi z izboljšanjem krčljivosti srčne mišice, zmanjšanjem srednje dolžine QRS kompleksa in s hkratnim zmanjšanjem debeline septuma, kar je bilo vidno pri ehokardiografiji. Pri dveh bolnikih z blokado desne veje srčnega prevodnega sistema, ki sta sodelovala v opravljenih študijah, se je stanje po zdravljenju z zdravilom Replagal normaliziralo. Zaporedne odprte študije so pokazale, da je bilo pomembno zmanjšanje mase levega prekata, izmerjeno z ehokardiografijo, pri moških in ženskah s Fabryjevo boleznijo po 24 do 36 mesecih zdravljenja z zdravilom Replagal povezano s pomembnim izboljšanjem simptomov; zmanjšanje mase je bilo pri začetni vrednosti izmerjeno glede na klasifikaciji NYHA in CCS bolnikov s Fabryjevo boleznijo in hudo srčno odpovedjo ali simptomi angine.

V primerjavi s placebom je zdravljenje z zdravilom Replagal zmanjšalo tudi kopičenje Gb3. Po prvih 6 mesecih zdravljenja so opažali srednje zmanjšanje kopičenja Gb3 v plazmi, sedimentu seča ter vzorcih biopsije jeter, ledvic in srca za približno 20–50 %. Po 12 do 18 mesecih zdravljenja so opazili za 50–80 % zmanjšanje kopičenja Gb3 v plazmi in sedimentu seča. Presnovni učinki so bili povezani tudi s klinično pomembnim povečanjem telesne mase, močnejšim potenjem in povečano količino energije. Skladno s kliničnimi učinki zdravila Replagal je encimsko zdravljenje zmanjšalo kopičenje Gb3 v številnih vrstah celic, vključno z ledvičnimi glomerulnimi in tubulnimi epitelijskimi celicami, celicami kapilarnega endotelija ledvic (celic kapilarnega endotelija srca in kože niso pregledali) in srčnimi mišičnimi celicami. Pri moških pediatričnih bolnikih s Fabryjevo boleznijo se je po 6 mesecih

zdravljenja z zdravilom Replagal v odmerku 0,2 mg/kg vrednost Gb3 v plazmi zmanjšala za 40–50 %; to zmanjšanje pa se je pri 11 bolnikih ohranilo tudi po 4 letih zdravljenja.

Pri bolnikih, ki dobro prenašajo infundiranje, se lahko pretehta možnost infundiranja zdravila Replagal doma.

Pediatrična populacija

Pri moških pediatričnih bolnikih ≥ 7 let s Fabryjevo boleznijo je lahko hiperfiltracija najzgodnejši znak težav z ledvicami. Zmanjšanje hipernormalne ocenjene glomerularne filtracije so opazili v

6 mesecih po začetku zdravljenja z zdravilom Replagal. Po enem letu zdravljenja z agalzidazo alfa

0,2 mg/kg vsak drugi teden se je abnormalno visoka raven receptorjev EGF v tej podskupini zmanjšala s 143,4 ± 6,8 na 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m². Te ravni receptorjev EGF so se stabilizirale na normalni razpon v 4 letih zdravljenja z zdravilom Replagal 0,2 mg/kg. Enako so ugotovili za receptorje EGF za nehiperfiltratorje.

Pri moških pediatričnih bolnikih, starih ≥ 7 let, je bila variabilnost srčnega utripa na izhodišču abnormalna in se je pri 15 dečkih izboljšala po 6 mesecih zdravljenja z zdravilom Replagal. To izboljšanje se je v odprti dolgotrajni dopolnilni študiji pri 9 dečkih vzdrževalo 6,5 leta zdravljenja z zdravilom Replagal 0,2 mg/kg. Pri 9 dečkih, ki so ob izhodišču imeli maso levega prekata (LVMI), indeksirano na telesno višino^2.7, v normalnem razponu za otroke (< 39 g/m^2.7 pri dečkih), je LVMI ostala stabilna na ravni pod pragom hipertrofije levega prekata v celotnem 6,5-letnem obdobju zdravljenja. V drugi študiji, pri 14 bolnikih, starih ≥ 7 let, so se rezultati glede variabilnosti srčnega utripa ujemali s predhodnimi ugotovitvami. Ob izhodišču te študije je samo en bolnik imel hipertrofijo levega prekata, ki se s časom ni spremenila.

Pri bolnikih, starih od 0 do 7 let, se lahko sklepa, da omejeni podatki ne kažejo na nobene posebne težave z varnostjo.

Študija pri bolnikih, ki so prešli z agalzidaze beta na zdravilo Replagal (agalzidaza alfa)

100 bolnikov [predhodno nezdravljenih (n = 29) ali predhodno zdravljenih z agalzidazo beta, ki so prešli na zdravilo Replagal (n = 71)] se je do 30 mesecev zdravilo v odprti nenadzorovani študiji. Analiza je pokazala, da so o resnih neželenih učinkih poročali pri 39,4 % bolnikov, ki so prešli z agalzidaze beta, v primerjavi z 31,0 % tistih, ki se pred vstopom v študijo niso zdravili. Varnostni profil pri bolnikih, ki so prešli z algazidaze beta na zdravilo Replagal, je bil skladen z opaženim v drugih kliničnih izkušnjah. Z infuzijo povezane reakcije so se pojavile pri 9 predhodno nezdravljenih bolnikih (31,0 %) v primerjavi s 27 bolniki, ki so prešli na zdravilo Replagal (38,0 %).

Študija z različnimi režimi odmerjanja

V odprti randomizirani študiji ni bilo statistično pomembnih razlik med odraslimi bolniki, zdravljenimi 52 tednov z intravenskim odmerkom 0,2 mg/kg vsak drugi teden (n = 20), in tistimi, ki so dobivali po 0,2 mg/kg tedensko (n = 19), kar zadeva srednjo spremembo od izhodišča v indeksu mase levega prekata (LVMI) ali drugih opazovanih dogodkih (delovanje srca, delovanje ledvic in farmakodinamično delovanje). V obeh zdravljenih skupinah je ostal indeks mase levega prekata stalen skozi obdobje zdravljenja v okviru študije. Skupna incidenca hudih neželenih učinkov v zdravljenih skupinah ni pokazala, da bi režim zdravljenja kakor koli očitno vplival na profil hudih neželenih učinkov v skupinah z različnimi zdravljenji.

Imunogenost

Ni podatkov, da bi protitelesa proti agalzidazi alfa kakorkoli klinično pomembno vplivala na varnost (npr. infuzijske reakcije) ali učinkovitost zdravila.

Odrasli bolniki so prejeli posamezne odmerke v razponu od 0,007–0,2 mg encima na kilogram telesne mase v obliki 20–40-minutnih intravenskih infuzij, medtem ko so bolnice prejele 0,2 mg encima na kilogram telesne mase v obliki 40-minutnih intravenskih infuzij. Odmerek encima ni bistveno vplival na farmakokinetične lastnosti. Po enem intravenskem odmerku 0,2 mg/kg je bil profil porazdelitve in izločanja agalzidaze alfa iz krvnega obtoka dvofazen. Farmakokinetični parametri se niso bistveno razlikovali med bolnicami in bolniki. Razpolovni čas izločanja encima je bil 108 ± 17 minut pri bolnikih v primerjavi z 89 ± 28 minut pri bolnicah, porazdelitveni volumen pa je bil približno 17 % telesne mase pri obeh spolih. Očistek, normaliziran na telesno maso, je bil približno 2,66 za bolnice in 2,10 ml/min/kg za bolnike. Zaradi podobnosti farmakokinetičnih lastnosti agalzidaze alfa pri bolnicah in bolnikih je pričakovati, da je tudi porazdelitev encima po poglavitnih tkivih in organih podobna pri bolnicah in bolnikih.

Po šestih mesecih zdravljenja z zdravilom Replagal so se pri 12 od 28 bolnikov pokazale spremembe v farmakokinetiki, vključno z navideznim povečanjem očistka. Te spremembe so bile povezane z nastankom majhnega titra protiteles proti agalzidazi alfa, vendar pa pri preučevanih bolnikih niso opazili klinično pomembnih učinkov na varnost in učinkovitost zdravila.

Pri moških bolnikih s Fabryjevo boleznijo so na osnovi analize vzorcev jetrne biopsije pred in po odmerku ocenili, da razpolovni čas zdravila v tkivih presega 24 ur, privzem zdravila v jetra pa so ocenili na 10% prejetega odmerka.

Agalzidaza alfa je protein. Ne pričakuje se, da bi se vezala na proteine. Pričakuje se, da bo njena presnovna razgradnja potekala po istih poteh kot razgradnja drugih proteinov, tj. s hidrolizo peptidov. Verjetnost, da bi agalzidaza alfa medsebojno delovala z drugimi zdravili, je majhna.

Ledvična okvara

Ledvično izločanje agalzidaze alfa velja za manj pomembno pot izločanja, saj ledvična okvara ne vpliva na spremembo farmakokinetičnih parametrov.

Jetrna okvara

Ker je pričakovati, da bo presnova potekala s hidrolizo peptidov, ni verjetno, da bi jetrna okvara klinično pomembno vplivalo na farmakokinetiko agalzidaze alfa.

Pediatrična populacija

Pri otrocih, starih od 7 do 18 let, je bil očistek zdravila Replagal iz obtoka pri odmerku 0,2 mg/kg hitrejši kot pri odraslih. Srednja vrednost očistka zdravila Replagal pri otrocih, starih od 7 do 11 let, je bila 4,2 ml/min/kg, pri mladostnikih, starih od 12 do 18 let, 3,1 ml/min/kg, pri odraslih pa

2,3 ml/min/kg. Farmakodinamični podatki kažejo, da je pri odmerku 0,2 mg/kg zdravila Replagal zmanjšanje ravni Gb3 v plazmi so pri mladostnikih in mladi otrocih bolj ali manj primerljivi (glejte poglavje 5.1).

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat (E339), polisorbat 20 (E432),

natrijev klorid,

natrijev hidroksid (E524), voda za injekcije.

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

3 leta

Raztopina ostane kemično in fizikalno stabilna 24 ur, če jo hranimo pri temperaturi do 25°C.

Iz mikrobiološkega vidika je treba zdravilo porabiti takoj. Če ni porabljeno takoj, je za čas hranjenja in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik; čas običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi 2 do

8 °C, razen če je bilo redčenje opravljeno v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C).

3,5 ml koncentrata za raztopino za infundiranje v 5 ml viali (steklo tipa 1) z zamaškom iz butilne gume s fluorovo smolnato prevleko in enodelno aluminijasto zaporko s ploščico. Velikosti pakiranj: 1, 4 ali 10 vial.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

• Izračunajte odmerek in potrebno število vial zdravila Replagal.

• Vsaka sprememba odmerka je dovoljena le po navodilih lečečega zdravnika.

• Vso potrebno količino koncentrata zdravila Replagal razredčite s 100 ml raztopine natrijevega klorida za intravensko infundiranje 9 mg/ml (0,9-% m/v). Skrbno pazite, da boste zagotovili sterilnost pripravljene raztopine, ker zdravilo Replagal ne vsebuje konzervansov ali bakteriostatičnih sredstev - upoštevajte aseptično tehniko. Po redčenju morate raztopino nežno premešati, vendar je ne smete stresati.

• Ker raztopina ne vsebuje konzervansov je priporočljivo, da začnete z dajanjem čim prej po redčenju (glejte poglavje 6.3).

• Raztopino pred uporabo preglejte, da ugotovite prisotnost delcev ali obarvanje.

• Le za enkratno uporabo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.