Temozolomid Accord 5 mg trde kapsule

Zdravilo Temozolomid Accord je indicirano za zdravljenje:

• odraslih bolnikov z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom ob sočasni radioterapiji (RT) in nato kot monoterapija.

• otrok, starejših od treh let, mladostnikov in odraslih bolnikov z malignim gliomom, na primer multiformnim glioblastomom ali anaplastičnim astrocitomom, ki se po standardnem zdravljenju ponovi ali napreduje.

Zdravilo Temozolomid Accord smejo predpisati le zdravniki, ki imajo izkušnje z onkološkim zdravljenjem možganskih tumorjev.

Lahko se predpiše tudi antiemetično zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Odmerjanje

Odrasli bolniki z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Zdravilo Temozolomid Accord se uporablja v kombinaciji s fokalno radioterapijo (faza sočasnega zdravljenja), čemur sledi do 6 ciklov monoterapije s temozolomidom (TMZ) - faza monoterapije.

Faza sočasnega zdravljenja

TMZ se jemlje peroralno v odmerkih 75 mg/m² na dan, in sicer 42 dni sočasno s fokalno radioterapijo (60 Gy v 30 frakcijah). Zmanjševanje odmerka ni priporočljivo, vendar je treba zamik ali prenehanje jemanja TMZ odločati tedensko, glede na hematološke in nehematološke kriterije toksičnosti. Jemanje odmerkov TMZ se lahko nadaljuje ves čas 42-dnevnega obdobja sočasnega zdravljenja (do 49 dni), če so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev:

• absolutno število nevtrofilcev (AŠN) ≥1,5 x 10⁹/l,

• število trombocitov ≥100 x 10⁹/l,

• skupna merila toksičnosti (SMT) za nehematološko toksičnost ≤ stopnje 1 (razen alopecije, slabosti in bruhanja).

Med zdravljenjem je treba vsak teden preveriti celotno krvno sliko. Jemanje TMZ je treba začasno prekiniti ali popolnoma prenehati med fazo sočasnega zdravljenja v skladu s hematološkimi in nehematološkimi kriteriji toksičnosti, kot je prikazano v preglednici 1.

a : Sočasno zdravljenje s TMZ se lahko nadaljuje, če so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev: absolutno število nevtrofilcev

≥1,5 x 10⁹/l; število trombocitov ≥100 x 10⁹/l; SMT za nehematološko toksičnost ≤ 1. stopnje (razen alopecije, slabosti, bruhanja).

Faza monoterapije

Štiri tedne po zaključku faze sočasnega zdravljenja s TMZ in RT sledi še do 6 ciklov monoterapije s TMZ. V 1. ciklu (monoterapije) je odmerek 150 mg/m² enkrat na dan 5 dni, čemur sledi 23 dni brez jemanja zdravila. Na začetku 2. cikla se odmerek poveča na 200 mg/m² , če je SMT za nehematološko toksičnost za 1. cikel stopnje ≤ 2 (razen alopecije, slabosti in bruhanja), če je absolutno število nevtrofilcev (AŠN) ≥1.5 x 10⁹/l in če je število trombocitov ≥100 x 10⁹/l. Če se odmerek ne poveča v

2. ciklu, se ga ne sme povečati niti v naslednjih ciklih. Po povečanju odmerka ta ostane 200 mg/m² na dan v prvih 5 dneh vsakega cikla, razen če se pojavi toksičnost. V fazi monoterapije je treba zmanjševanje odmerkov in prenehanje dajanja izvajati v skladu s podatki v preglednicah 2 in 3.

Med zdravljenjem je treba 22. dan cikla preveriti celotno krvno sliko (21 dni po prvem odmerku TMZ). Odmerek je treba zmanjšati ali prenehati z dajanjem zdravila kot je opisano v preglednici 3.

Preglednica 2. Velikosti odmerkov TMZ za monoterapijo

Preglednica 3. Zmanjšanje odmerka TMZ ali prenehanje dajanja med monoterapijo

• stopnja odmerka -1 (100 mg/m² ) še vedno povzroči nesprejemljivo toksičnost

• po zmanjšanju odmerka še vedno nastopi enaka nehematološka toksičnost 3. stopnje (razen alopecije, slabosti, bruhanja).

Odrasli in pediatrični bolniki, stari 3 leta ali več, s ponovljenim ali napredovalim malignim gliomom:

Cikel zdravljenja traja 28 dni. Bolniki, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, jemljejo TMZ peroralno v odmerkih 200 mg/m² enkrat na dan prvih 5 dni cikla, čemur sledi 23 dni brez jemanja zdravila (skupno 28 dni). Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s kemoterapijo, je začetni odmerek

150 mg/m² enkrat na dan, v drugem ciklu pa se poveča na 200 mg/m² enkrat na dan prvih 5 dni, če ni hematološke toksičnosti (glejte poglavje 4.4).

Posebne populacije

Pediatrična populacija

Pri bolnikih, starih 3 leta ali več, se TMZ uporablja le pri ponovljenem ali napredovalem malignem gliomu. . Izkušnj z uporabo tega zdravila pri otrocih so zelo omejene (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Varnost in učinkovitost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Bolniki z okvaro jeter ali ledvic

Farmakokinetika TMZ je primerljiva pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter in tistih z blago ali zmerno okvaro jeter. Podatki o uporabi TMZ pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child- Pughu) ali okvaro ledvic niso na voljo. Na osnovi farmakokinetičnih lastnosti TMZ je malo verjetno, da bi bilo pri bolnikih s hudo okvaro jeter ali okvaro ledvic katerekoli stopnje potrebno zmanjšanje odmerka. Vendar pa je pri uporabi TMZ pri teh bolnikih potrebna previdnost.

Starejši bolniki

Na osnovi populacijske farmakokinetične analize pri bolnikih, starih od 19 do 78 let, je bilo ugotovljeno, da starost ne vpliva na očistekTMZ. Vendar pa se zdi, da obstaja pri starejših bolnikih (>70 let) povečano tveganje za pojav nevtropenije in trombocitopenije (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Zdravilo Temozolomid Accord je treba jemati na tešče.

Kapsule je treba pogoltniti cele s kozarcem vode in se jih ne sme odpirati ali žvečiti. Če bolnik po zaužitju odmerka bruha, isti dan ne sme vzeti drugega odmerka.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.. Preobčutljivost za dakarbazin (DTIC).

Huda mielosupresija (glejte poglavje 4.4).

Oportunistične okužbe in reaktivacija okužb

Med zdravljenjem s TMZ so opazili oportunistične okužbe (kot je pljučnica, ki jo povzroča

Pneumocystis jirovecii) in reaktivacijo okužb (kot sta HBV, CMV) (glejte poglavje 4.8). Pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii

Pri bolnikih, ki so prejemali TMZ sočasno z RT v pilotnem preskušanju s podaljšanim 42-dnevnim zdravljenjem, se je izkazalo, da obstaja posebej veliko tveganje za razvoj pljučnice, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii (PCP). Zaradi tega je pri vseh bolnikih, ki prejemajo TMZ sočasno z RT v 42- dnevnem režimu zdravljenja (največ 49 dni), potrebna profilaksa pred PCP ne glede na število

levkocitov. Če nastopi limfopenija, morajo nadaljevati s profilakso, dokler se limfopenija ne povrne na stopnjo ≤ 1.

Možno je, da je pojavnost PCP večja takrat, ko se TMZ uporablja v daljšem režimu odmerjanja. Vseeno pa je treba vse bolnike, ki prejemajo TMZ, še posebej tiste, ki prejemajo tudi steroide, skrbno spremljati zaradi možnosti pojava PCP ne glede na režim zdravljenja. Poročali so o respiratorni odpovedi s smrtnim izidom pri bolnikih, ki so jemali TMZ, zlasti v kombinaciji z deksametazonom ali drugimi steroidi.

HBV

Poročali so o hepatitisu zaradi reaktivacije okužbe z virusom hepatitisa B (HBV), v nekaterih primerih tudi s smrtnim izidom. Pred začetkom zdravljenja bolnikov s pozitivno serologijo na hepatitis B (vključno s tistimi, ki imajo aktivno bolezen) se je treba posvetovati s strokovnjaki za jetrne bolezni. Med zdravljenjem je potrebno ustrezno spremljati in obravnavati bolnike.

Hepatotoksičnost

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s TMZ, so poročali o poškodbi jeter vključno z odpovedjo jeter s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Pred uvedbo zdravljenja je treba opraviti osnovne preiskave delovanja jeter. V primeru nenormalnih izvidov morajo zdravniki pred uvedbo temozolomida pretehtati razmerje med koristnostjo zdravljenja in tveganjem, vključno z možnim tveganjem za pojav odpovedi jeter s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki se zdravijo z 42-dnevnim ciklom jemanja zdravila, je treba funkcijske preiskave delovanja jeter opraviti sredi tega cikla. Pri vseh bolnikih je treba funkcijske preiskave delovanja jeter opraviti po vsakem ciklu zdravljenja. Pri bolnikih s signifikantno nenormalnimi rezultati funkcijski preiskav delovanja jeter morajo zdravniki oceniti razmerje med koristnostjo zdravljenja in tveganjem, povezanim z nadaljevanjem zdravljenja. Hepatotoksičnost se lahko pojavi nekaj tednov po zadnjem zdravljenju s temozolomidom ali še pozneje.

Herpetični meningoencefalitis

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali TMZ v kombinaciji z radioterapijo, vključno s primeri sočasnega dajanja steroidov, opazili primere herpetičnega meningoencefalitisa (vključno s smrtnimi primeri).

Malignosti

Zelo redko so bili opaženi primeri mielodisplastičnega sindroma in sekundarnih malignosti vključno z mieloidno levkemijo (glejte poglavje 4.8).

Antiemetično zdravljenje:

S TMZ sta zelo pogosto povezana slabost in bruhanje.

Antiemetično zdravljenje se lahko da pred dajanjem TMZ ali po njem.

Odrasli bolniki z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom:

Antiemetična profilaksa je priporočljiva pred prvim odmerkom temozolomida v sočasnem zdravljenju in je zelo priporočljiva med fazo monoterapije.

Bolniki s ponovljenim ali napredovalim malignim gliomom:

Bolniki, pri katerih je v prejšnjih ciklih zdravljenja prišlo do hudega bruhanja (stopnja 3 ali 4), je potrebno antiemetično zdravljenje.

Laboratorijski parametri

Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ lahko pride do mielosupresije , vključno s podaljšano pancotopenijo, kar lahko povzroči aplastično anemijo, ki se je v nekaterih primerih končala s smrtnim izidom. V nekaterih primerih izpostavljenost sočasno jemanim zdravilom, ki jih povezujejo z aplastično anemijo, vključno s karbamezapinom, fenitoinom in sulfametoksazolom/trimetoprimom, otežuje oceno.

Pred odmerjanjem morajo biti doseženi naslednji laboratorijski parametri: absolutno število nevtrofilcev ≥ 1,5 x 10⁹/l in število trombocitov ≥ 100 x 10⁹/l.

Na 22. dan (21 dni po prvem odmerku) ali v 48 urah od tega dne je treba preveriti celotno krvno sliko ter nato preverjati tedensko, dokler je absolutno število nevtrofilcev ≥1.5 x 10⁹/l in število trombocitov ≥ 100 x 10⁹/l. Če absolutno število nevtrofilcev pade pod < 1.0 x 10⁹/l ali je število trombocitov < 50 x 10⁹/l v katerem koli ciklu, je treba odmerek za naslednji cikel zmanjšati za eno stopnjo odmerka (glejte poglavje 4.2). Stopnje odmerkov vključujejo 100 mg/m², 150 mg/m², in

200 mg/m². Najmanjši priporočen odmerek je 100 mg/m². Pediatrična populacija

Kliničnih izkušenj z uporabo TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, ni. Izkušnje pri starejših otrocih in adolescentih so zelo omejene (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Starejši bolniki (stari > 70 let)

Zdi se, da je pri starejših bolnikih tveganje za pojav nevtropenije in trombocitopenije večje, kot pri mlajših bolnikih. Zato je pri uporabi TMZ pri starejših bolnikih potrebna posebna previdnost.

Bolnice

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s TMZ in še najmanj 6 mesecev po zaključku zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo, da preprečijo zanositev.

Moški bolniki

Moškim, ki se zdravijo s TMZ, je treba svetovati naj ne spočnejo otroka najmanj 3 mesece po zadnjem odmerku in naj se pred zdravljenjem posvetujejo glede kriokonzervacije sperme (glejte poglavje 4.6).

Laktoza

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na kapsulo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

V ločeni študiji I. faze dajanje TMZ z ranitidinom ni povzročilo sprememb v obsegu absorpcije temozolomida ali izpostavljenosti njegovemu aktivnemu presnovku monometil triazenoimidazol karboksamidu (MTIC).

Jemanje TMZ s hrano je povzročilo 33 % zmanjšanje Cmax in 9 % zmanjšanje površine pod krivuljo (AUC).

Ker ni mogoče izključiti možnosti, da je sprememba Cmax klinično pomembna, je treba zdravilo Temozolomid Accord jemati brez hrane.

Na podlagi podatkov analize populacijske farmakokinetike v preskušanjih II. faze sočasno jemanje ^{deksametazona, proklorperazina, fenitoina, karbamazepina, ondansetrona, antagonistov receptorjev H}2 ali fenobarbitala ni spremenilo očistka TMZ. Sočasno jemanje z valproično kislino je bilo povezano z majhnim, a statistično pomembnim zmanjšanjem očistka TMZ.

Študije, ki bi določile učinek TMZ na presnovo ali izločanje drugih zdravil, niso bile izvedene. Ker se TMZ ne presnavlja v jetrih in izkazuje majhen obseg vezave na beljakovine, je malo verjetno, da bi vplival na farmakokinetiko drugih zdravil (glejte poglavje 5.2).

Uporaba TMZ v kombinaciji z drugimi mielosupresivnimi učinkovinami lahko poveča verjetnost pojava mielosupresije.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene samo pri odraslih.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s TMZ in še najmanj 6 mesecev po zaključku zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo, da preprečijo zanositev.

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi pri nosečih ženskah. V predkliničnih študijah pri podganah in kuncih, ki so prejemali 150 mg/m², sta bili ugotovljeni teratogenost in/ali toksičnost za plod (glejte poglavje 5.3). Zdravila Temozolomid Accord se ne sme dajati nosečim ženskam. Če je treba pretehtati možnost o uporabi zdravila med nosečnostjo, je treba bolnico obvestiti o morebitnih tveganjih za plod.

Dojenje

Ni znano ali se TMZ izloča v materino mleko, zato je treba med zdravljenjem s TMZ prenehati z dojenjem.

Plodnost pri moških

TMZ ima lahko genotoksične učinke, zato morajo moški, ki se z njim zdravijo, uporabljati učinkovite kontracepcijske metode. Svetovati jim je treba, naj ne zaplodijo otroka najmanj 3 mesece po prejetem zadnjem odmerku in naj se zaradi možnosti ireverzibilne neplodnosti zaradi zdravljenja s TMZ pred zdravljenjem posvetujejo o možnostih shranjevanja zamrznjene sperme.

Sposobnost vožnje in upravljanja s stroji je pri bolnikih, ki se zdravijo s TMZ, lahko zmanjšana zaradi utrujenosti in somnolence (glejte poglavje 4.8).

Povzetek varnostnega profila

Izkušnje iz kliničnih preskušanj

Pri bolnikih, ki so se v kliničnih preizkušanjih zdravili s TMZ, so bili najpogostejši neželeni učinki navzea, bruhanje, zaprtje, anoreksija, glavobol, utrujenost, konvulzije in izpuščaji. O večini hematoloških neželenih učinkov so poročali pogosto; pogostnost laboratorijskih izvidov 3.–4. stopnje je navedena pod preglednico 4.

Pri bolnikih s ponavljajočim se ali napredujočim gliomom sta bila navzea (43 %) in bruhanje (36 %) ponavadi 1. ali 2. stopnje (od 0 do 5 epizod bruhanja v 24 urah) in sta prenehala sama ali pa ju je bilo mogoče hitro obvladati s standardnim antiemetičnim zdravljenjem. Pojavnost hude slabosti in bruhanja je bila 4 %.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki, ki so jih opazili v kliničnih študijah in o katerih so poročali v obdobju trženja TMZ, so navedeni v preglednici 4. Ti učinki so razvrščeni glede na organski sistem in po pogostnosti.

Skupine pogostnosti so opredeljene skladno s konvencijo: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

a Vključuje faringitis, nazofaringalni faringitis, streptokokni faringitis

b Vključuje gastroeneteritis, virusni gastroenteritis

c Vključuje cushingoidni, Cushingov sindrom

d Vključuje nevropatijo, periferno nevropatijo, polinevropatijo, periferno senzorično nevropatijo, periferno motorično nevropatijo

e Vključuje motnje vida, očesne motnje

f Vključuje gluhost, dvostransko gluhost, nevrosenzorično gluhost, enostransko gluhost

g Vključuje bolečino v ušesu, nelagodje v ušesu

h Vključuje bolečino v trebuhu, bolečino spodnjega dela trebuha, bolečino zgornjega dela trebuha, nelagodje v trebuhu

i Vključuje periferni edem, periferno otekanje

j Vključuje zvišane vrednosti testov funkcije jeter, zvišano alanin aminotransferazo, zvišano aspartat aminotransferazo, zvišane vrednosti jetrnih encimov

k Vključuje radiacijske poškodbe, radiacijske poškodbe kože

† Vključuje primere s smrtnim izidom

Novo diagnosticiran multiformni glioblastom Laboratorijski izvidi

Opažena je bila mielosupresija (nevtropenija in trombocitopenija), ki je znan toksični učinek za omejitev odmerka večine citotoksičnih snovi, vključno s TMZ. Ko so bile laboratorijske nenormalnosti in neželeni dogodki združeni po fazi sočasnega zdravljenja in fazi monoterapije, so bile pri 8 % bolnikov opažene anomalije nevtrofilcev stopnje 3 ali 4, vključno z nevtropeničnimi dogodki. Anomalije trombocitov stopnje 3 ali 4, vključno s trombocitopeničnimi dogodki, so bile opažene pri 14 % bolnikov, ki so prejemali TMZ.

Ponavljajoči se ali napredovali maligni gliom

Laboratorijski izvidi:

Trombocitopenija in nevtropenija stopnje 3 ali 4 sta se pojavili pri 19 % oziroma 17 % bolnikov, ki so se zdravili zaradi malignega glioma. To je pri 8 % oziroma 4 % bolnikov privedlo do hospitalizacije in/ali prekinitve zdravljenja s TMZ. Mielosupresija je bila predvidljiva (navadno v prvih nekaj ciklih in je bila najizrazitejša med 21. in 28. dnevom), okrevanje pa je bilo hitro, običajno v enem do dveh tednih. Dokazov kumulativne mielosupresije niso opazili. Prisotnost trombocitopenije lahko poveča tveganje za krvavitev, prisotnost nevtropenije ali levkopenije pa lahko poveča tveganje za okužbo.

Spol

V analizi populacijske farmakokinetike, na osnovi izkušenj iz kliničnih preskušanj, so bili zajeti podatki 101 bolnice in 169 bolnikov, pri katerih je bil na voljo podatek o najmanjšem številu nevtrofilcev, ter podatki 110 bolnic in 174 bolnikov, pri katerih je bil na voljo podatek o najmanjšem številu trombocitov. V prvem ciklu zdravljenja je bila pri ženskah opažena večja pojavnost nevtropenije stopnje 4 (absolutno število nevtrofilcev < 0,5 x 10⁹/l), in sicer pri 12 % v primerjavi

s 5 % pri moških ter trombocitopenije (< 20 x 10⁹/l) pri 9 % v primerjavi s 3 % pri moških. V naboru podatkov 400 bolnikov s ponovljenim gliomom se je v prvem ciklu zdravljenja nevtropenija stopnje 4 pojavila pri 8 % bolnic in 4 % bolnikov, trombocitopenija stopnje 4 pa se je pojavila pri 8 % bolnic in 3 % bolnikov. V študiji pri 288 bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom se je v prvem ciklu zdravljenja nevtropenija stopnje 4 pojavila pri 3 % bolnic in 0 % bolnikov, trombocitopenija stopnje 4 pa pri 1 % bolnic in 0 % bolnikov.

Pediatrična populacija

Peroralni TMZ so preučevali pri pediatričnih bolnikih (starih od 3-18 let) s ponavljajočim se gliomom možganskega debla ali ponavljajočim se astrocitomom visoke stopnje, ki so zdravilo prejemali 5 dni, na vsakih 28 dni. Čeprav je števolo podatkov omejeno, se pričakuje, da ga otroci prenašajo enako dobro kot odrasli. Varnost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let ni bila dokazana.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V*

Pri bolnikih so bili klinično preverjeni odmerki 500, 750, 1.000 in 1.250 mg/m² (celokupni odmerek na 5-dnevni cikel). Toksični učinki za omejitev odmerka so bili hematološki in so jih poročali pri vseh odmerkih, vendar je pričakovati, da bo toksičnost izrazitejša pri večjih odmerkih. En bolnik je zaužil prevelik odmerek v količini 10.000 mg (celokupni odmerek v 5-dnevnem ciklu), pri katerem so nato poročali o pancitopeniji, pireksiji, odpovedi več organov in smrti. Obstajajo poročila o bolnikih, ki so jemali priporočen odmerek več kot 5 dni zdravljenja (do 64 dni), neželeni učinki pa so vključevali supresijo kostnega mozga z okužbo ali brez nje, ki je bila v nekaterih primerih huda in dolgotrajna ter je povzročila smrt. V primeru prevelikega odmerjanja je potrebna hematološka ocena. Treba je poskrbeti za ustrezne podporne ukrepe.