Yselty 200 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Yselty 200 mg
Zdravilo Yselty je indicirano pri odraslih ženskah v rodni dobi za:
-
zdravljenje zmernih do hudih simptomov materničnih leiomiomov,
-
simptomatsko zdravljenje endometrioze pri ženskah z anamnezo prejšnjega medicinskega ali kirurškega zdravljenja endometrioze (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Zdravljenje z zdravilom Yselty mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem materničnih leiomiomov in/ali endometrioze.
Priporočeni odmerek zdravila Yselty je:
Za maternične leiomiome:
-
100 mg ali, če je potrebno, 200 mg enkrat na dan s sočasnim dodatnim hormonskim zdravljenjem (add-back therapy – ABT; tableta z 1 mg estradiola in 0,5 mg noretisteronacetata enkrat na dan), glejte poglavje 5.1.
-
100 mg enkrat na dan za ženske, pri katerih uporaba ABT ni priporočljiva ali ki se želijo izogniti hormonskemu zdravljenju (glejte poglavje 5.1).
-
200 mg enkrat na dan za kratkotrajno uporabo (< 6 mesecev) v kliničnih okoliščinah, ko je zaželeno zmanjšanje prostornine maternice in leiomioma (glejte poglavje 5.1). Leiomiom se lahko po prekinitvi zdravljenja poveča. Zaradi tveganja za zmanjšanje mineralne kostne gostote (MKG) pri dolgotrajni uporabi se 200-miligramski odmerek brez sočasne uporabe ABT ne sme predpisati za več kot 6 mesecev.
Za endometriozo:
-
200 mg enkrat na dan s sočasnim dodatnim hormonskim zdravljenjem Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Yselty je treba izključiti nosečnost.
Zdravilo Yselty je treba po možnosti uvesti v prvem tednu menstruacijskega ciklusa in ga je treba
jemati neprekinjeno enkrat na dan.
Pri bolnicah z dejavniki tveganja za osteoporozo ali izgubo kostne mase se pred začetkom zdravljenja z zdravilom Yselty priporoča dvoenergijsko rentgensko absorpciometrijo (dual X-ray absorptiometry – DXA) (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo Yselty se lahko jemlje brez prekinitve. Pri vseh ženskah se priporoča slikanje z DXA po enem letu zdravljenja, nato pa je treba MKG še naprej spremljati (glejte poglavje 4.4).
Izpuščeni odmerek
Če je bil odmerek izpuščen, je treba zdravilo vzeti čim prej in nato nadaljevati naslednji dan ob običajnem času.
Posebne populacije Okvara jeter
Pri ženskah z blago ali zmerno okvaro jeter (razred A ali B po Child-Pughu) odmerka ni treba prilagajati. Uporabi zdravila Yselty se je treba izogibati pri ženskah s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara ledvic
Zdravnikom, ki predpisujejo zdravilo, se priporoča, naj ženske z blago okvaro ledvic (eGFR = 60–
89 ml/min; glejte poglavji 4.4 in 5.2) spremljajo glede neželenih učinkov, čeprav prilagajanje odmerka ni potrebno. Zdravilo Yselty se je treba izogibati pri ženskah z zmerno (eGFR = 30–59 ml/min), hudo okvaro ledvic (eGFR < 30 ml/min) ali končno ledvično odpovedjo (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Zdravilo Yselty ni namenjeno za uporabo pri otrocih, mlajših od 18 let, za indikacijo zdravljenja
zmernih do hudih simptomov materničnih leiomiomov.
Varnost in učinkovitost zdravila Yselty pri otrocih, mlajših od 18 let, za indikacijo zdravljenja endometrioze, nista bili dokazani.
Način uporabe
Peroralna uporaba.
Zdravilo Yselty se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).
Odmerek 200 mg se lahko vzame kot ena 200-miligramska tableta ali dve 100-miligramski tableti.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;
-
nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6);
-
znana osteoporoza;
-
genitalna krvavitev neznane etiologije;
-
pri sočasni uporabi ABT je treba upoštevati kontraindikacije, povezane z ABT.
Zdravniški pregled/posvet
Pred začetkom uporabe ali ob ponovni uvedbi zdravila Yselty je treba pregledati celotno anamnezo (vključno z družinsko anamnezo). Izmeriti je treba krvni tlak in opraviti telesni pregled s poudarkom na kontraindikacijah (glejte poglavje 4.3) in opozorilih za uporabo (poglavje 4.4). Med zdravljenjem je treba izvajati redne kontrolne preglede v skladu s standardno klinično prakso.
Pred začetkom jemanja zdravila Yselty je treba prenehati jemati hormonska kontracepcijska sredstva. Pred jemanjem ali ponovno uvedbo zdravila Yselty je treba izključiti možnost nosečnosti.
Mineralna kostna gostota
Pri nekaterih ženskah, zdravljenih z zdravilom Yselty, ki so imele na začetku zdravljenja normalno mineralno kostno gostoto (MKG), so poročali o izgubi MKG, ki se je gibala od > 3 do 8 %.
Pred začetkom zdravljenja je treba upoštevati koristi in tveganja zdravila Yselty pri bolnicah z anamnezo zloma po lažji poškodbi ali drugih dejavnikov tveganja za osteoporozo ali izgubo MKG (kot so kronično uživanje alkohola in/ali tobaka, močna družinska anamneza osteoporoze in majhna telesna masa), vključno s tistimi, ki jemljejo zdravila, ki lahko vplivajo na MKG (npr. sistemski kortikosteroidi, antikonvulzivi). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Yselty je pri bolnicah s temi tveganji priporočljivo opraviti slikanje z DXA.
Poleg tega je po enem letu zdravljenja slikanje z DXA priporočljivo za vse bolnice, da se preveri, ali nimajo neželene stopnje izgube MKG. Nato se, odvisno od predpisanega odmerka zdravila Yselty, priporoča ocena MKG enkrat na leto (zdravilo Yselty 100 mg) ali s pogostnostjo, ki jo določi lečeči zdravnik na podlagi tveganja pri posamezni ženski in predhodne ocene MKG (zdravilo Yselty 100 mg s sočasno uporabo ABT in zdravilo Yselty 200 mg s sočasno uporabo ABT).
Če tveganje za zmanjšanje MKG presega potencialno korist zdravljenja z zdravilom Yselty, je treba
zdravljenje prekiniti.
Okvara jeter
Uporabi zdravila Yselty se je treba izogibati pri ženskah s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu). Pri ženskah z blago ali zmerno okvaro jeter (razred A ali B po Child-Pughu) odmerka ni treba prilagajati; glejte poglavji 4.2 in 5.2.
Okvara ledvic
Uporabi zdravila Yselty se je treba izogibati pri ženskah z zmerno (eGFR = 30−59 ml/min) ali hudo okvaro ledvic (eGFR < 30 ml/min) ali končno ledvično odpovedjo (glejte poglavje 4.2). Zdravnikom, ki predpisujejo zdravilo, se priporoča, da ženske z blago okvaro ledvic (eGFR = 60-89 ml/min; glejte poglavje 5.2) spremljajo glede neželenih učinkov, čeprav prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 4.2).
Bolezni srca in ožilja/podaljšanje intervala QT
Linzagoliks nekoliko podaljša interval QT, vendar ne kaže, da bi bilo prisotno klinično pomembno tveganje za podaljšanje intervala QT ali aritmijo tipa Torsade de pointes (glejte poglavje 5.1).
Previdnost je potrebna pri bolnicah z znano srčno-žilno boleznijo, družinsko anamnezo podaljšanja intervala QT ali hipokaliemijo in pri sočasni uporabi zdravil, za katera je znano, da podaljšajo interval QT. Previdnost je potrebna tudi pri bolnicah s sočasnimi boleznimi, ki vodijo do zvišanih ravni linzagoliksa v plazmi (glejte poglavje 5.2).
Kontracepcija
Ni bilo dokazano, da bi linzagoliks skupaj s sočasno uporabo ABT ali brez nje zagotovil kontracepcijo. Ženske v rodni dobi, ki bi lahko zanosile, morajo med zdravljenjem z zdravilom Yselty uporabljati učinkovito nehormonsko kontracepcijo (glejte poglavje 4.6).
Sprememba vzorca menstrualne krvavitve in zmanjšana sposobnost za prepoznavanje nosečnosti
Ženske je treba obvestiti, da zdravljenje z zdravilom Yselty običajno povzroči znatno zmanjšanje izgube menstrualne krvi in pogosto amenorejo, kar lahko zmanjša sposobnost pravočasnega prepoznavanja pojava nosečnosti. V primeru suma na nosečnost je treba opraviti test nosečnosti, v primeru potrditve nosečnosti pa je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavji 4.3 in 4.6).
Jetrni encimi
Poročali so o asimptomatskih prehodnih zvišanjih jetrnih encimov (glejte poglavje 4. 8). Bolnice je treba opozoriti, naj v primeru simptomov ali znakov, ki kažejo na okvaro jeter, kot je zlatenica, takoj poiščejo zdravniško pomoč. Če se pojavi zlatenica, je treba zdravljenje prekiniti. Zaradi akutnih nenormalnosti jetrnih testov bo zdravljenje z linzagoliksom morda treba prekiniti, dokler se jetrni testi ne povrnejo do normalnih vrednosti.
Ženske z nenormalnimi parametri delovanja jeter (≥ 2-kratnik zgornje meje normalne vrednosti, ZMN) so bile izključene iz študij z linzagoliksom. Zato je treba pri ženskah z znano nenormalno jetrno anamnezo določiti izhodiščno raven testov jetrne funkcije in jih nadalje redno spremljati. Pri zdravljenju teh bolnic je potrebna previdnost.
Ravni lipidov
Pri zdravljenju z linzagoliksom so opazili zvišanje ravni lipidov (glejte poglavje 5.1). Ta zvišanja na splošno niso bila klinično pomembna. Vendar se pri ženskah z že obstoječimi povišanimi profili lipidov priporoča spremljanje ravni lipidov.
Motnje razpoloženja
Pri zdravljenju z antagonisti GnRH, vključno z linzagoliksom, so opazili motnje razpoloženja, vključno z depresijo, spremembami razpoloženja in čustveno labilnostjo (glejte poglavje 4.8). Pri ženskah z anamnezo depresije in/ali samomorilnih misli je potrebna previdnost. Bolnice z znano depresijo ali depresijo v anamnezi je treba med zdravljenjem skrbno spremljati. Če se depresija ponovno pojavi v resni meri, je treba zdravljenje prekiniti.
Substrati CYP2C8
Uporabi zdravila Yselty se je treba izogibati pri bolnicah, ki uporabljajo zdravila, ki so občutljivi substrati CYP2C8, z ozkim terapevtskim indeksom (npr. paklitaksel, sorafenib in repaglinid; glejte poglavje 4.5). Pri sočasni uporabi z zdravilom Yselty je bolnice priporočljivo spremljati glede povečanja neželenih učinkov, povezanih z drugimi substrati CYP2C8.
Opozorila in previdnostni ukrepi, ki se nanašajo na ABT
Če se sočasno predpiše ABT, je treba upoštevati vsa opozorila in previdnostne ukrepe v zvezi z ABT. Laktoza
Bolnice z redkimi dednimi težavami intolerance za galaktozo, popolnega pomanjkanja laktaze ali malabsorpcijo glukoze-galaktoze tega zdravila ne smejo jemati.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na tableto, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.
Zdravila, ki so substrati CYP2C8
Izkazalo se je, da linzagoliks pri zdravih osebah za manj kot dvakrat poveča povprečno izpostavljenost repaglinidu (občutljiv substrat CYP2C8). Zaradi tveganja povečanih koncentracij v plazmi se je treba izogibati sočasni uporabi zdravila Yselty in zdravil, ki se primarno izločajo s presnovo prek CYP2C8 in imajo ozek terapevtski indeks, kot so paklitaksel, sorafenib in repaglinid (glejte poglavje 4.4).
Zdravnikom, ki predpisujejo zdravilo, priporočamo, da med sočasno uporabo z zdravilom Yselty
spremljajo morebitno povečanje neželenih učinkov, povezanih z drugimi substrati CYP2C8.
Ženske v rodni dobi
Ni dokazano, da bi linzagoliks z ABT ali brez njega zagotavljal kontracepcijo. Ženske v rodni dobi, ki bi lahko zanosile, morajo med zdravljenjem z zdravilom Yselty uporabljati učinkovito nehormonsko kontracepcijo.
Nosečnost
Podatkov o uporabi linzagoliksa pri nosečnicah ni oziroma jih je malo.
Študije na živalih so pokazale, da lahko izpostavljenost linzagoliksu v zgodnjem obdobju nosečnosti poveča tveganje za izgubo ploda (glejte poglavje 5.3). Na podlagi farmakoloških učinkov ni mogoče izključiti neželenega učinka na nosečnost.
Uporaba med nosečnostjo je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Če je nosečnost potrjena, je treba
zdravljenje prekiniti.
Dojenje
Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih so pokazali izločanje linzagoliksa v mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3).
Ni znano, ali se linzagoliks/presnovki izločajo v materino mleko pri ljudeh. Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti.
Uporaba zdravila Yselty je med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Zdravilo Yselty nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Zdravilo Yselty je bilo pri 1605 bolnicah v ključnih kontroliranih študijah preučeno v obdobju do
6 mesecev ali več. V ta preskušanja so vključili bolnice z materničnimi leiomiomi kot tudi bolnice z endometriozo s kratkotrajno in dolgotrajno obstoječo boleznijo.
Varnostni podatki, opisani v tem razdelku, odražajo izpostavljenost zdravilu Yselty v štirih ključnih kliničnih preskušanjih 3. faze. Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali v ključnih kliničnih študijah 3. faze pri populaciji, zdravljeni zaradi materničnih leiomiomov, so bili vročinski oblivi in glavoboli, o katerih so poročali pogosteje pri večjih odmerkih in manj pogosto pri sočasnem zdravljenju z ABT (v nadaljevanju „z ABT“). O vročinskih oblivih so poročali pri 5,2 % žensk, zdravljenih s 100 mg z ABT, pri 9,6 % žensk, zdravljenih z 200 mg z ABT, pri 10,1 % žensk, zdravljenih s 100 mg, in pri 31 % žensk, zdravljenih z 200 mg. Podobno so o glavobolu poročali pogosteje pri večjih odmerkih, njegova pogostnost pa se je pri sočasni uporabi ABT zmanjšala (1,4 % pri 100 mg z ABT, 2,4 % pri 200 mg z ABT, 4 % pri 100 mg in 6,2 % pri 200 mg).
Najpogostejša neželena učinka, poročana pri populaciji z endometriozo, ki je bila zdravljena z priporočenim odmerkom 200 mg zdravila z ABT, sta bila vročinski oblivi (6,3 %) in glavobol (5,7 %).
Preglednica z neželenimi učinki
O neželenih učinkih, povezanih z linzagoliksom, poročajo na podlagi združenih podatkov iz dveh ključnih študij 3. faze pri bolnicah z materničnimi leiomiomi (vključenih 828 bolnic, ki so prejemale linzagoliks in 209 bolnic, ki so prejemale placebo) in dveh ključnih študij 3. faze pri bolnicah z endometriozo (vključenih 379 bolnic, ki so prejemale linzagoliks in 189 bolnic, ki so prejemale placebo), ki so trajale do 6 mesecev. Prikazani so v spodnji preglednici 1.
Neželeni učinki, navedeni v preglednici 1, so razvrščeni po pogostnosti in organskih sistemih po MedDRA. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1: Neželeni učinki iz ključnih kliničnih študij
| linzagoliks100 mg | linzagoliks100 mg z ABT | linzagoliks200 mg | linzagoliks200 mg z ABT | |
| Psihiatrične motnje | ||||
| Pogosti | motnjerazpoloženjaa/* | motnjerazpoloženjaa/* zmanjšan libido | motnjerazpoloženjaa/* zmanjšan libido | motnje razpoloženjaa/* |
| Občasni | zmanjšan libido | zmanjšan libido | ||
| Bolezni živčevja | ||||
| Pogosti | glavobol | glavobol | glavobol | glavobol |
| Žilne bolezni | ||||
| Zelo pogosti | vročinski oblivi | vročinski oblivi | ||
| Pogosti | vročinski oblivi | vročinski oblivi | ||
| Občasni | hipertenzija | hipertenzija | hipertenzija | hipertenzija |
| Bolezni prebavil | ||||
| Pogosti | navzea/bruhanje bolečine v zgornjemdelu trebuha | navzea/bruhanjezaprtje | navzea/bruhanje | |
| Občasni | bolečine vzgornjem delu trebuha | bolečine v zgornjem delu trebuha | zaprtje | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | ||||
| Pogosti | zvišane vrednosti jetrnih encimov* | zvišane vrednosti jetrnih encimov* | zvišane vrednosti jetrnih encimov* | zvišane vrednosti jetrnih encimov* |
| Bolezni kože in podkožja | ||||
| Pogosti | hiperhidroza | hiperhidrozanočno potenje | ||
| Občasni | nočno potenje | nočno potenje | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | ||||
| Pogosti | artralgija | zmanjšana mineralna kostna gostota* | artralgija zmanjšana mineralna kostnagostota* | |
| Občasni | zmanjšana mineralna kostna gostota* | artralgija zmanjšana mineralnakostna gostota* | ||
| Motnje reprodukcije in dojk | ||||
| Pogosti | vaginalna krvavitevb/* bolečine v medenicisprememba vzorcamenstrualne krvavitvec/* | vaginalna krvavitevb/* bolečine v medenici | vaginalna krvavitevb/* bolečine v medenici vulvovaginalna suhost | vaginalna krvavitevb/* bolečine v medenici sprememba vzorca menstrualne krvavitvec/* |
| Občasni | vulvovaginalna suhost | vulvovaginalna suhostsprememba vzorcamenstrualnekrvavitvec/* | sprememba vzorca menstrualne krvavitvec/* | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||||
| Pogosti | astenija | |||
| Občasni | astenija | astenija | ||
ABT: tableta z 1 mg estradiola in 0,5 mg noretisteronacetata enkrat na dan
-
Za več informacij glejte poglavji 4.4 in/ali 4.8, Opis izbranih neželenih učinkov.
a Motnje razpoloženja vključujejo poročila o nihanjih razpoloženja, čustveni labilnosti, čustvenih motnjah, razdražljivosti,
spremembah razpoloženja, tesnobi, paničnem napadu, živčnosti, depresiji, depresivnem razpoloženju.
b Vaginalna krvavitev vključuje poročila o vaginalni krvavitvi, metroragiji, menoragiji, menometroragiji in maternični
krvavitvi.
c Sprememba menstrualnega vzorca krvavitve vključuje poročila o zapozneli menstruaciji, nepravilni menstruaciji in amenoreji.
Opis izbranih neželenih učinkov
Motnje razpoloženja
Najpogostejši neželeni učinki, povezani z motnjami razpoloženja, so bili nihanja razpoloženja, o katerih so poročali pri največ 2, 5 % oseb v vseh skupinah, ki so prejemale linzagoliks. O čustveni labilnosti in tesnobi so poročali pri 0,6 % oseb, ki so jemale linzagoliks. O tesnobi so poročali le pri skupini, ki je prejemala odmerek 200 mg z ABT ali brez njega. Poročila o depresiji in depresivnem razpoloženju so bila redka. V kliničnih študijah 2. ali 3. faze so pri največ 2 bolnicah iz skupine zdravljenja z linzagoliksom poročali o depresiji ali depresivnem razpoloženju. Za posebna priporočila glejte
poglavje 4.4.
Zvišane vrednosti jetrnih encimov
Poročali so o asimptomatskih zvišanjih ravni jetrnih encimov, predvsem alanin- in
aspartat-transaminaze (ALT in AST). Večina zvišanj je bila nizke stopnje in so se med nadaljevanjem zdravljenja običajno vrnila na normalno stopnjo. Pojavnost zvišanja ALT in/ali AST v skupini, ki je prejemala linzagoliks, je bila pod 3 %. Pri približno 1 % preiskovank so se ravni ALT/AST zvišale na vsaj trikratnik ZMN, pri čemer so o najvišjih zvišanjih poročali pri linzagoliksu v odmerku 200 mg ali v odmerku 200 mg z ABT. Sočasnega dviga bilirubina niso opazili. Za posebna priporočila glejte poglavje 4.4.
Spremembe mineralne kostne gostote
Populacija, zdravljena zaradi materničnih leiomiomov:
Učinek linzagoliksa na MKG so ocenjevali s slikanjem z DXA. V dveh kliničnih študijah 3. faze so opazili od odmerka in časa odvisne spremembe MKG. Zmanjšanje MKG je bilo ob sočasni uporabi z ABT manj izrazito.
Spremembe MKG so bile najizrazitejše pri 200-miligramskem odmerku; po šestih mesecih zdravljenja so povprečna zmanjšanja MKG ledvene hrbtenice za > 3% in > 8% glede na izhodišče opazili pri 55 % oziroma 4 % bolnic.
Po 12-mesečnem zdravljenju z linzagoliksom v odmerku 100 mg, 100 mg sočasno z ABT in 200 mg sočasno z ABT so povprečna zmanjšanja MKG ledvene hrbtenice za > 3% in > 8% glede na izhodišče opazili pri 38 % oziroma 7 %, 16 % oziroma 0 % in 27 % oziroma 1 % bolnic.
Populacija, zdravljena zaradi endometrioze:
Po 6 mesecih zdravljenja s priporočenim odmerkom linzagoliksa v odmerku 200 mg sočasno z ABT so povprečna zmanjšanja MKG ledvene hrbtenice za > 3 % in > 8 % glede na izhodišče opazili pri
14 % oziroma 0 % bolnic. Po 12-mesečnem zdravljenju z linzagoliksom v odmerku 200 mg sočasno z ABT so povprečna zmanjšanja MKG ledvene hrbtenice za > 3 % in > 8 % glede na izhodišče opazili pri 27 % oziroma 2 % bolnic (glejte preglednico 2).
Preglednica 2: Delež bolnic s spremembo MKG ledvene hrbtenice od izhodišča > 3 % in > 8 % po 6 mesecih in po 12 mesecih zdravljenja v študijah PRIMROSE 1 in 2 ter EDELWEISS 3 in 6
PRIMROSE 1 in 2 EDELWEISS 3in 6 linzagoliks100 mg linzagoliks 100 mg z ABT linzagoliks200 mg linzagoliks200 mg z ABT linzagoliks200 mg z ABT 6 mesecev zdravljenja Odstotek preiskovank (%)s CfB MKG> 3 %/> 8 % 36/3 20/0 55/4 26/1 14/0 12 mesecev zdravljenja Odstotek preiskovank (%)s CfB MKG> 3 %/> 8 % 38/7 16/0 * 27/1 27/2 ABT: tableta z 1 mg estradiola in 0,5 mg noretisteronacetata enkrat na dan, CfB: sprememba od izhodiščne vrednosti (Change
from Baseline)
-
Zdravilo linzagoliks 200 mg so proučevali do šest mesecev.
Po šestih mesecih po končanem zdravljenju so v skupini bolnic z materničnimi leiomiomi in skupini bolnic z endometriozo opazili povečanje MKG, kar kaže na delno okrevanje. Za posebna priporočila glejte poglavji 4.2 in 4.4. Za podrobne informacije o zmanjšanju MKG glejte poglavje 5. 1.
Krvavitev iz nožnice
Med zdravljenjem z linzagoliksom so poročali o vaginalni krvavitvi (vključno s poročili o vaginalni krvavitvi, maternični krvavitvi, metroragiji, menoragiji in menometroragiji). V študijah pri bolnicah z materničnimi leiomiomi so bili najpogostejši neželeni učinki vaginalna hemoragija, metroragija in menoragija, o katerih so poročali pri 13 (1,6 %), 11 (1,3 %) oziroma 5 (0,6 %) osebah, zdravljenih z linzagoliksom. O vaginalni krvavitvi so poročali pogosteje pri osebah v skupini s 100 mg in 200 mg linzagoliksa z ABT (do 2,4 %) kot v skupinah brez ABT (1 %). O metroragiji so poročali pri 3 (1,5 %) osebah v skupini s 100 mg, 3 osebah (1,4 %) v skupini s 100 mg z ABT, 1 osebi (0,5 %) v skupini z 200 mg in 4 osebah (1,9 %) v skupini z 200 mg z ABT; o menoragiji pa so poročali pri 1 osebi (0,5 %) z odmerkom linzagoliksa 100 mg, 1 osebi (0,5 %) s 100 mg z ABT, 2 osebah (1,0 %) z 200 mg in 1 osebi (0,5 %) z 200 mg z ABT.
V študijah endometrioze je varnostni profil potrdil zgoraj opisane ugotovitve. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Ni poročil o primerih prevelikega odmerjanja.
V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnice skrbno spremljati, zdravljenje pa mora biti
simptomatsko in podporno.
Pri ženskah, ki se sočasno zdravijo z ABT, lahko preveliko odmerjanje estrogena in progestina povzroči simptome, povezane s hormoni, med drugim navzea, bruhanje, občutljivost dojk, bolečine v trebuhu, zaspanost, utrujenost in odtegnitvene krvavitve.
Farmakološke lastnosti - Yselty 200 mg
Farmakoterapevtska skupina: Farmakoterapevtska skupina: antagonisti gonadotropin sproščajočih hormonov, oznaka ATC: H01CC04
Mehanizem delovanja
Linzagoliks je selektivni antagonist receptorja za gonadotropin sproščajoči hormon (gonadotropin- releasing hormone, GnRH), ki zavira endogeno signaliziranje GnRH tako, da se kompetitivno veže na receptorje GnRH v hipofizi in tako uravnava os hipotalamus-hipofiza-gonada.
Farmakodinamični učinki
Učinki na hipofizo in hormone jajčnikov
Uporaba linzagoliksa povzroči od odmerka odvisno supresijo luteinizirajočega hormona in folikle stimulirajočega hormona, kar vodi do zmanjšanja koncentracij estradiola in progesterona v krvi.
Populacija, zdravljena zaradi materničnih leiomiomov:
V študijah 3. faze so pri linzagoliksu 200 mg od 4 do 24 tednov opazili popolno supresijo serumskega estradiola (mediana < 20 pg/ml). Delno supresijo so opazili pri linzagoliksu v odmerku 100 mg, 100 mg s sočasnim zdravljenjem z ABT (v nadaljevanju „z ABT“) in 200 mg z ABT v razponu od 4 do 52 tednov, z mediano koncentracijo estradiola v serumu v razponu od 20 do 60 pg/ml. Ravni progesterona so se ohranile ≤ 3,1 ng/ml pri 83 % žensk, ki so 24 tednov prejemale linzagoliks 200 mg, in pri 68 % žensk, ki so 52 tednov prejemale linzagoliks 100 mg, ter pri približno 90 % žensk, ki so 52 tednov prejemale linzagoliks 100 mg skupaj z ABT ali 200 mg skupaj z ABT.
Populacija, zdravljena zaradi endometrioze:
Mediane vrednosti serumskega estradiola pri preiskovankah, ki so prejemale 200 mg zdravila s sočasnim
zdravljenjem z ABT, so bile v območju od 20 do 60 pg/mL.
Elektrofiziologija srca
V randomizirani, s placebom in pozitivno kontrolo kontrolirani, odprti, navzkrižni študiji z enkratnim odmerkom za celovito oceno intervala QTc so ocenjevali učinek linzagoliksa na interval QTc. 48 zdravih žensk je prejelo 200-mg odmerek linzagoliksa (terapevtska ciljna izpostavljenost), 700-mg odmerek linzagoliksa (supraterapevtska ciljna izpostavljenost), 400-mg odmerek moksifloksacina (pozitivna kontrola) ali placebo z ustreznim izpiranjem. Ugotovili so neznaten učinek linzagoliksa v odmerkih
200 mg in 700 mg na podaljšanje intervala QT, korigiranega s srčno frekvenco, z največjim opazovanim povprečjem v 3 urah po odmerku 8,34 ms (90-odstotni IZ 6,44–10,23) oziroma 9,92 ms (90-odstotni IZ 8,03–11,81). Na podlagi obsega podaljšanja intervala QTc, modeliranja nadaljnjih učinkov koncentracije in podintervala QT (JTpeakc) opaženi učinki niso klinično pomembni. Najvišjo pričakovano koncentracijo v stanju dinamičnega ravnovesja v študiji QT so ocenili pri zdravih osebah, kar pa ne upošteva povečanja izpostavljenosti nevezanemu linzagoliksu zaradi obstoječih motenj (glejte
poglavje 5.2).
Spremembe parametrov lipidov
Ravni lipidov na tešče (HDL, LDL in skupnega holesterola ter trigliceridov) so ocenjevali vsake tri mesece od začetka zdravljenja z linzagoliksom do 3 mesece po zaključenem zdravljenju. Zvišanje LDL-holesterola, HDL-holesterola in trigliceridov je bilo ugotovljeno v vseh skupinah z linzagoliksom (praviloma manj kot 15 % v primeru LDL in manj kot 20 % v primeru trigliceridov), na splošno pa je bilo zvišanje večje pri režimih, kjer so uporabljali samo linzagoliks. Ta zvišanja so bila opazna od 12. tedna zdravljenja dalje in lipidni parametri so se na splošno stabilizirali po 52 tednih zdravljenja. Po prenehanju jemanja linzagoliksa so ravni lipidov nakazovale na vrnitev proti izhodiščnim vrednostim v 12 tednih po prekinitvi zdravljenja, vendar so glede na izhodišče še vedno ostale rahlo povišane (glejte poglavje 4.4).
Klinična učinkovitost in varnost
Populacija, zdravljena zaradi materničnih leiomiomov:
Učinkovitost zdravila Yselty so ovrednotili v dveh randomiziranih, dvojno slepih in s placebom kontroliranih študijah 3. faze, PRIMROSE 1 in PRIMROSE 2, v katerih je sodelovalo 511 oziroma 501 ženska. Študijo PRIMROSE 1 so izvedli v ZDA, PRIMROSE 2 pa v glavnem v Evropi, pri čemer je bilo približno 10 % preiskovank iz ZDA. Študije so imele v bistvu ponovljeno zasnovo, z 52 tedni zdravljenja in 24 tedni spremljanja po zdravljenju. Ni podatkov o učinkovitosti ali varnosti med zdravljenjem, ki bi bilo daljše od 52 tednov.
Za vključitev v študijo primerne bolnice so imele močne menstrualne krvavitve (MMK: > 80 ml izgube menstrualne krvi [IMK]/ciklus) in miomatozno maternico z vsaj enim miomom ≥ 2 cm, potrjeno z ultrazvokom, in brez mioma > 12 cm. IMK so merili z alkalno hematinsko metodo.
Povprečna starost žensk je bila 42 let (razpon od 20 do 58 let), povprečni indeks telesne mase pa 29,9 kg/m2 (razpon od 16,8 do 58,6). Približno 34,5 % žensk je bilo črne rase, 63,5 % belk in 2 % drugih ras. Simptomi, o katerih so poleg MMK najpogosteje poročali, so bili bolečine v trebuhu (67,9 % žensk), tiščanje v trebuhu (52,5 %), menstruacija, ki je trajala dlje kot običajno (50,4 %), bolečine v križu (50,2 %), povečana pogostnost uriniranja (34,5 %) in bolečine med spolnim odnosom (27,7 %). Mediana prostornine maternice je bila 241 cm3 (razpon od 32 do 2075 cm3), mediana velikosti leiomiomov pa 53 cm3 (razpon od 0 do 1142 cm3). Skoraj vse ženske (99,7 %) so imele vsaj en miom dolžine ≥ 2 cm in 97,5 % jih je bilo uvrščenih na seznam FIGO od 1 do 6.
Osebe so bili randomizirane na eno od petih zdravljenj: placebo, zdravilo Yselty 100 mg, zdravilo Yselty 200 mg, zdravilo Yselty 100 mg sočasno z ABT (estradiol 1 mg/noretisteronacetat 0,5 mg, v nadaljevanju „z ABT“) ali zdravilo Yselty 200 mg z ABT, vse enkrat dnevno. Osebe, ki so bile randomizirane na placebo ali zdravilo Yselty 200 mg, so po 24 tednih prešle na zdravilo Yselty
200 mg z ABT, razen v študiji PRIMROSE 1, pri kateri je 50 % oseb, ki so prejemale placebo, nadaljevalo s placebom do 52. tedna.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil odziv, opredeljen kot IMK ≤ 80 ml in ≥ 50-odstotno zmanjšanje glede na izhodišče v zadnjih 28 dneh pred 24. tednom. Pri zdravljenju z zdravilom Yselty z ali brez ABT je bil v 24. tednu delež žensk z zmanjšanim IMK večji kot pri ženskah s placebom.
Odstotek bolnic z odzivom je bil 56,4 % pri zdravilu Yselty 100 mg, 66,4% pri zdravilu Yselty
100 mg z ABT, 71,4 % pri zdravilu Yselty 200 mg in 75,5 % pri zdravilu Yselty 200 mg z ABT v študiji PRIMROSE 1, ter 56,7 %, 77,2 %, 77,7 % oz. 93,9 % v študiji PRIMROSE 2 (preglednica 3). V 52. tednu je bil delež bolnic z odzivom 57,4 % pri zdravilu Yselty 100 mg, 79,9 % pri zdravilu Yselty 100 mg z ABT in 87,9 % pri zdravilu Yselty 200 mg z ABT v študiji PRIMROSE 1, ter
53,2 %, 91,3 % oz. 91,6 % v študiji PRIMROSE 2.
Preglednica 3: Bolnice z odzivom (ženske z zmanjšano menstrualno izgubo krvi) po 24 tednih
| Študija | PRIMROSE 1 | PRIMROSE 2 | ||||||||
| Zdravljenje | placebo | zdravilo Yselty | placebo | zdravilo Yselty | ||||||
| 100 mg | 100 mg+ ABT | 200 mg | 200 mg+ ABT | 100 mg | 100 mg+ ABT | 200 mg | 200 mg+ ABT | |||
| N | 103 | 94 | 107 | 105 | 102 | 102 | 97 | 101 | 103 | 98 |
| Delež (95- odstotni IZ) bolnic zodzivom 1,2 | 35,0(25,8;45,0) | 56,4(45,8;66,6) | 66,4(56,6;75,2) | 71,4(61,8;79,8) | 75,5(66,0;83,5) | 29,4(20,8;39,3) | 56,7(46,3;66,7) | 77,2(67,8;85,0) | 77,7(68,4;85,3) | 93,9(87,1;97,7) |
1 Bolnice z odzivom so bile ženske z ≤ 80 ml IMK in ≥ 50-odstotnim zmanjšanjem od izhodišča.
2 Clopper-Pearson 95-% IZ. p-vrednosti ≤ 0,003 za razmerje obetov glede na placebo po Cochran-Mantel-Haenszlovi metodi
z raso kot stratifikacijskim faktorjem.
ABT: tableta z 1 mg estradiola/0,5 mg noretisteronacetata
Povprečno odstotno zmanjšanje IMK skozi čas je prikazano na sliki 1. Zdravljenje z zdravilom Yselty v odmerku 100 mg je doseglo največji učinek približno 60‑odstotnega zmanjšanja IMK v štirih tednih. Zdravljenje z zdravilom Yselty v odmerku 100 mg z ABT ali 200 mg z ABT ali brez njega je doseglo največji učinek približno 80- do 95‑odstotnega zmanjšanja IMK v osmih tednih. Ta zmanjšanja so se ohranila do 52. tedna.
PRIMROSE
1
PRIMROSE
2
placebo
Yselty 100 mg
Yselty 200 mg
Yselty 100 mg + ABT
Yselty 200 mg + ABT
TedniTedni
Povprečna (95-% IZ) sprememba od
izhodišča
Slika 1: Povprečna sprememba v odstotkih izgube krvi med menstruacijo za vsako 28-dnevno obdobje do 52. tedna
V obeh ključnih študijah 3. faze so po 24 tednih opazili izboljšanje sekundarnih opazovanih dogodkov v skupinah, ki so prejemale zdravilo Yselty, v primerjavi s placebom (preglednica 4), vključno s povečanim deležem žensk, ki so dosegle amenorejo, zmanjšano oceno bolečine, višje ravni hemoglobina pri anemičnih bolnicah (< 12 g/dl v izhodišču) in večjo oceno kakovosti življenja, povezano z zdravjem. Ta izboljšanja so bila izrazitejša pri uporabi zdravila Yselty v odmerku 200 mg (z ABT ali brez) in zdravila Yselty v odmerku 100 mg z ABT v primerjavi z zdravilom Yselty v odmerku 100 mg.
Izboljšanje sekundarnih opazovanih dogodkov po 24 tednih se je na splošno ohranilo po 52 tednih pri skupini z zdravilom Yselty 100 mg z ali brez ABT in v skupini z zdravilom Yselty 200 mg z ABT. Po 24 tednih se je prostornina maternice in miomov izrazito in dosledno zmanjšala, in sicer samo pri skupini z zdravilom Yselty 200 mg brez ABT. V študiji PRIMROSE 1 se je prostornina maternice zmanjšala za 31 %, prostornina miomov pa za 43 %, medtem ko se je v študiji PRIMEROSE 2 prostornina maternice zmanjšala za 43 %, prostornina miomov pa za 49 %. Povprečna prostornina maternice in miomov se je povečala proti izhodiščnim vrednostim, ko so po šestih mesecih zdravljenja z zdravilom Yselty 200 mg brez ABT dodali ABT.
Preglednica 4: Sekundarni opazovani dogodki po 24 tednih
| Študija | PRIMROSE 1 | PRIMROSE 2 | ||||||||
| Zdravljenje | placebo | zdravilo Yselty | placebo | zdravilo Yselty | ||||||
| 100 mg | 100 mg+ ABT | 200 mg | 200 mg+ ABT | 100 mg | 100 mg+ ABT | 200 mg | 200 mg+ ABT | |||
| n = | 103 | 94 | 107 | 105 | 102 | 102 | 97 | 101 | 103 | 98 |
| Delež žensk zamenorejo(95-odstotni IZ)1 | 21,4(13,9;30,5) | 38,3(28,5;48,9) | 42,1(32,6;52,0) | 60,0(50,0;69,4) | 57,8(47,7;67,6) | 11,8(6,2;19,6) | 34,0(24,7;44,3) | 63,4(53,2;72,7) | 70,9(61,1;79,4) | 80,6(71,4;87,9) |
| Povprečna sprememba ravni hemoglobina od izhodišča – g/dl(SD, n)2 | 0,30(1,57;45) | 1,36(1,82;42) | 1,87(1,57;52) | 2,22(1,58;53) | 2,00(1,60;50) | 0,38(1,69;43) | 1,36(1,50;49) | 1,88(1,58;45) | 2,10(1,77;46) | 2,27(1,43;47) |
| Ocenjena povprečna sprememba ocene bolečine glede naizhodišče (95- odstotni IZ)3 | -1,06(-1,74;-0,37) | -2,70(-3,38;-2,02) | -3,11(-3,81;-2,41) | -3,85(-4,47;-3,23) | -3,68(-4,34;-3,01) | -0,44(-1,14;0,27) | -1,61(-2,35;-0,88) | -1,91(-2,64;-1,18) | -2,55(-3,25;-1,84) | -2,27(-3,00;-1,55) |
| Ocenjeno povprečno razmerje glede na izhodiščno vrednost prostornine maternice(95-odstotni IZ) | 1,02(0,91;1,15) | 0,83(0,74;0,94) | 1,06(0,94;1,20) | 0,69(0,62;0,77) | 0,92(0,82;1,03) | 1,04(0,92;1,17) | 0,85(0,75;0,96) | 0,88(0,77;0,99) | 0,57(0,50;0,64) | 0,80(0,71;0,91) |
| Ocenjeno povprečno razmerje glede na izhodiščno vrednost prostornine miomov(95-odstotni IZ) | 0,95(0,75;1,19) | 0,75(0,60;0,94) | 0,98(0,77;1,24) | 0,57(0,46;0,70) | 0,88(0,70;1,09) | 1,04(0,84;1,29) | 0,85(0,68;1,06) | 0,93(0,75;1,17) | 0,51(0,41;0,63) | 0,79(0,63;0,99) |
| Ocenjena povprečna sprememba rezultata HRQL glede na izhodišče(95-odstotni IZ)4 | 15,5(9,4;21,6) | 26,1(20,0;32,2) | 37,231,0,43,5) | 35,5(29,8,41,1) | 34,2(28,3,40,1) | 10,3(4,0,16,6) | 20,6(14,1,27,2) | 22,9(16,4,29,5) | 30,2(23,9,36,5) | 30,7(24,2,37,1) |
1 Amenoreja je bila opredeljena kot odsotnost menstrualne krvi, odkrita z alkalno hematinsko metodo (ne vključuje vmesnih krvavitev ali IMK < 1 do 3 ml) 35 dni in do konca zdravljenja, trajajočega do 24 tednov.
2 Pri ženskah z izhodiščno anemijo (hemoglobin < 12 g/dl). n predstavlja število žensk z nemanjkajočimi podatki po
24 tednih.
3 Bolečina je bila ocenjena z uporabo številčne lestvice za ocenjevanje od 0 do 10 (numerical rating scale – NRS).
4 Ocena kakovosti življenja, povezane z zdravjem (Health-Related Quality of Life – HRQL) je del validiranega vprašalnika Simptomi materničnih miomov – kakovost življenja (Uterine Fibroid Symptoms – Quality of Life – UFS-QoL). Točkovana vrednost je od 0 do 100, pri čemer višja ocena pomeni boljšo kakovost življenja, povezano z zdravjem. Izhodiščna ocena je bila približno 40.
ABT: tableta z 1 mg estradiola/0,5 mg noretisteronacetata; SD standardna deviacija; IZ interval zaupanja
Mineralna kostna gostota (MKG)
MKG so ocenjevali s slikanjem z DXA v izhodišču, med zdravljenjem (24. in 52. teden) in 6 mesecev po koncu zdravljenja (76. teden). Osebe s pomembnim tveganjem za osteoporozo v anamnezi ali z znano osteoporozo ali drugimi presnovnimi boleznimi kosti so bile izključene iz preskušanj PRIMROSE 1 in PRIMROSE 2.
Povprečno odstotno zmanjšanje MKG, ki so ga opazili po 24 in 52 tednih, je bilo odvisno od odmerka
in časa ter zmanjšano s sočasno uporabo ABT (preglednica 5).
Po 24 tednih je bila sprememba MKG najizrazitejša pri ženskah, ki so imele popolno supresijo estradiola z zdravilom Yselty 200 mg (-3,70 %). Ta režim zdravljenja je trajal največ 6 mesecev (glejte poglavje 4.2). Spremembe so bile manj izrazite pri ženskah, ki so prejele druge režime zdravljenja: -1,99 % z zdravilom Yselty 100 mg, -0,96 % z zdravilom Yselty 100 mg z ABT in -1,13 % z zdravilom Yselty 200 mg z ABT.
Po 52 tednih so spremembe v odstotkih od izhodišča pokazale zmanjšano stopnjo izgube MKG: -2,36 % z zdravilom Yselty 100 mg, -0,93 % z zdravilom Yselty 100 mg z ABT in -1,61 % z zdravilom Yselty 200 mg z ABT.
Raven z zdravljenjem povzročene izgube MKG v tej populaciji, ki naj bi bila klinično pomembna, ni dobro določena in bo odvisna od vsake posamezne ženske. Kljub temu je treba na splošno izgube MKG v višini 3 % ali več pozorno oceniti in spremljati. Pri ocenjevanju posamezničine izgube MKG in razmerja med koristmi in tveganji nadaljevanja zdravljenja je pomembno proučiti izhodiščne vrednosti MKG vsake posameznice, njeno starost in celokupni profil tveganja za osteoporozo.
V 24 tednih po prenehanju zdravljenja se je pri večini bolnic MKG ledvene hrbtenice popolnoma ali delno povrnila: 53 % pri zdravilu Yselty 100 mg, 52 % pri zdravilu Yselty 100 mg z ABT in 64 % pri Yselty 200 mg z ABT v študiji PRIMROSE 1 in 59 % pri zdravilu Yselty 100 mg, 80 % pri zdravilu Yselty 100 mg z ABT in 67 % pri zdravilu Yselty 200 mg z ABT v študiji PRIMROSE 2.
Obseg in stopnja izgube MKG pri zdravljenju žensk po 12 mesecih trenutno nista znana.
Preglednica 5: Povprečna odstotna sprememba MKG ledvene hrbtenice od izhodišča (CfB) po 24
in 52 tednih zdravljenja v študijah PRIMROSE 1 in 2
| placebo | zdravilo Yselty100 mg | zdravilo Yselty100 mg+ABT | zdravilo Yselty200 mg * | zdravilo Yselty200 mg+ABT | |
| 24 tednov zdravljenja | |||||
| Število oseb | 130 | 121 | 122 | 138 | 127 |
| Povprečna odstotna CfB | 0,46 | -1,99 | -0,96 | -3,70 | -1,13 |
| 95-% IZ | 0,06; 0,85 | -2,47; -1,50 | -1,45; -0,48 | -4,18; -3,22 | -1,60; -0,66 |
| 52 tednov zdravljenja | |||||
| Število oseb | 19 | 93 | 84 | - | 97 |
| Povprečna odstotna CfB | -0,83 ** | -2,36 | -0,93 | – | -1,61 |
| 95-% IZ | -2,08; 0,42 | -3,10; -1,63 | -1,40; -0,47 | – | -2,22; -0,99 |
* Zdravilo Yselty 200 mg so preučevali v obdobju do šest mesecev.
** V študiji PRIMROSE 1 so placebo uporabljali do 12 mesecev.
Populacija, zdravljena zaradi endometrioze:
Učinkovitost zdravila Yselty je bila ocenjena v eni študiji 3. faze, randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji, Edelweiss 3, v katero je bilo vključenih 484 žensk, zdravljenih do 6 mesecev. Med njimi je 356 žensk nadaljevalo v podaljšano študijo Edelweiss 6 za dodatnih 6 mesecev zdravljenja. V šestmesečnem obdobju brez zdravil po končanem zdravljenju so ocenjevali vztrajanje učinkovitosti pri dolgotrajnem zdravljenju.
Ta študija je bila večinoma izvedena v Evropi, približno 10 % preiskovank pa je bilo iz ZDA.
Primerne bolnice so bile ženske pred menopavzo, stare od 18 do (vključno) 49 let, ki so kirurško potrjeno imele medenično endometriozo in zmerno do hudo bolečino, povezano z endometriozo (endometriosis associated pain – EAP).
Povprečna starost žensk je bila 34,9 let, povprečni indeks telesne mase pa 24,27 kg/m2 (razpon od 17,4 do 52,8). Približno 98,6 % sodelujočih žensk je bilo bele rase.
Povprečen (SD) čas od diagnoze endometrioze je bil 5,20 (4,24) let. Najpogosteje poročani simptomi poleg medenične bolečine so bili disparevnija (88,0 %), dishezija (51,0 %) in disurija (26,0 %). Na začetku je imelo 30 % bolnic adenomiozo, medtem ko je imelo 18,2 % bolnic vozliče rektovaginalne endometrioze.
Večina preiskovank v študiji EDELWEISS 3 je poročala, da so pred vključitvijo v študije EDELWEISS imele operacije/posege za zdravljenje endometrioze. Prejšnje medicinske terapije so vključevale analgetike za medenično bolečino, vključno z opioidi. Najpogosteje poročane druge farmakoterapije za zdravljenje endometrioze so vključevale dienogest, hormonske peroralne kontraceptive in agoniste GnRH.
Preiskovanke so bile naključno razporejene v eno od 3 skupin: placebo (N=162), Yselty 75 mg (N=160), Yselty 200 mg skupaj z ABT (estradiol 1 mg / noretisteron acetat 0,5 mg, v nadaljevanju „z ABT“) (N=162), vse jemano enkrat dnevno. Preiskovanke, ki so bile vključene v podaljšano študijo za dodatnih 6 mesecev, so ostale na shemi zdravljenja za skupini s 75 mg in 200 mg z ABT, vendar so bile preiskovanke, ki so bile naključno izbrane za placebo, ponovno randomizirane v razmerju 1/1 za Yselty 75 mg ali Yselty 200 mg z ABT. Po končanem zdravljenju so vse preiskovanke nadaljevale v dodatno 6-mesečno obdobje sledenja brez zdravljenja, da bi ocenili vztrajanje učinkovitosti pri dolgotrajnem zdravljenju.
Dve glavni merili učinkovitosti sta bili klinično pomembno zmanjšanje dismenoreje (dysmenorrhea – DYS) in nemenstrualne medenične bolečine (non menstrual pelvic pain – NMPP) v zadnjih 28 dneh randomiziranega zdravljenja do obiska v 3. mesecu, skupaj s stabilno ali zmanjšano uporabo analgetikov. Ti merili sta bili opredeljeni kot zmanjšanje za 1,10 ali več od izhodiščne bolečine za dismenorejo in zmanjšanje za 0,80 ali več od izhodiščne bolečine za nemenstrualne medenične bolečine, obe merjeni na verbalni ocenjevalni lestvici (verbal rating scale – VRS) od 0 (brez bolečine) do 3 (huda bolečina) z uporabo elektronskega dnevnika.
Zdravljenje z zdravilom Yselty 200 mg z dodatkom ABT je pokazalo statistično pomembno zmanjšanje obeh primarnih končnih točk DYS in NMPP ob stabilni ali zmanjšani uporabi analgetikov (glejte preglednico 6).
Preglednica 6: Zmanjšanje DYS in NMPP (VRS) v 3., 6. in 12. mesecu – analiza bolnic z odzivom (Edelweiss 3, FAS in Edelweiss 6, TEAS)
| Študija | EDELWEISS 3 | EDELWEISS 6 | |||
| 3. mesec | 6. mesec | 12. mesec | |||
| Zdravljenje | placebo | LGX 200 mg + ABT | placebo | LGX 200 mg + ABT | LGX 200 mg + ABT |
| Nobs | 159 | 156 | 115 | 122 | 111 |
| Bolnice z odzivom za DYS | |||||
| Delež bolnic zodzivom | 23,5 | 72,9 | 23,5 | 80,0 | 91,0 |
| OR proti placebu | - | 8,80 | - | 12,98 | - |
| 97,5-% IZ | - | 4,86; 15,91 | - | 7,00; 24,06 | - |
| Bolnice z odzivom za NMPP* | |||||
| Delež bolnic zodzivom | 30,9 | 47,3 | 38,5 | 57,1 | 67,6 |
| OR proti placebu | - | 2,01 | - | 2,13 | - |
| 97,5-% IZ | - | 1,18; 3,42 | - | 1,26; 3,60 | - |
ABT = dodatno hormonsko zdravljenje; DYS = dismenoreja; LGX = linzagoliks; NMPP = nemenstrualna medenična bolečina; VRS = verbalna ocenjevalna lestvica; Nobs = bolnice z zabeleženimi podatki na tej časovni točki.; OR = razmerje obetov; IZ = interval zaupanja.
*Zmanjšanje za 1,1 (oziroma 0,8) za DYS (oziroma NMPP) v povprečni oceni bolečine v medenici v zadnjih 28 dneh pred
3. mesecem ali prenehanjem, ter stabilna ali zmanjšana uporaba analgetikov za endometriozo v istem koledarskem obdobju.
Statistično pomembna zmanjšanja so bila opažena pri naslednjih sekundarnih končnih točkah po 6 mesecih v skupini LGX 200 mg+ABT v primerjavi s placebom: DYS (VRS), NMPP (VRS), dishezija (NRS), splošna medenična bolečina (overall pelvic pain – OPP) (NRS) in sposobnost opravljanja dnevnih aktivnosti, merjeno z dimenzijo bolečine iz EHP-30 (glejte preglednico 7).
Preglednica 7: Povzetek analiz sekundarnih končnih točk v 6. mesecu
| Končne točke | Placebo (N=162) | LGX 200 mg + ABT (N=162) | |
| LSM(95-% IZ) | LSM(95-% IZ) | Razlika pri PBO (97,5-% IZ) | |
| CfB pri DYS (VRS) | -0,66(-0,79; -0,53) | -1,83(-1,96; -1,70) | -1,17(-1,38; -0,97) |
| CfB pri NMPP (VRS) | -0,66(-0,77; -0,56) | -0,92(-1,03; -0,82) | -0,26(-0,43; -0,09) |
| CfB pri disheziji (NRS) | -1,41(-1,71; -1,12) | -1,99(-2,29; -1,70) | -0,58(-1,05; -0,11) |
| CfB pri OPP (NRS) | -2,19(-2,55; -1,84) | -3,39(-3,74; -3,03) | -1,19(-1,77; -0,62) |
| CfB za dimenzijo bolečine EHP-30 | -19,47(-22,66; -16,28) | -35,60(-38,73; -32,48) | -16,13(-21,24; -11,02) |
CfB = sprememba glede na izhodišče; DYS = dismenoreja; NMPP = nemenstrualna medenična bolečina; NRS = številska ocenjevalna lestvica; OPP = splošna medenična bolečina; VRS = verbalna ocenjevalna lestvica; EHP- 30 = Endometriosis Health Profile-30; LGX = linzagoliks; LSM = sredina najmanjših kvadratov
Točke so bile izračunane kot povprečje dnevnih ocen v zadnjih 28 dneh pred 6. mesecem ali prekinitvijo.
Vztrajanje učinkovitosti zdravila je bilo ocenjeno v skupini z linzagoliksom 200 mg z dodatkom ABT, saj so te preiskovanke nadaljevale z enakim odmerjanjem med 6. in 12. mesecem.
Mineralna kostna gostota
MKG je bila ocenjena s slikanjem z DXA na začetku zdravljenja, med zdravljenjem (v 6. in 12. mesecu) ter 6 mesecev po koncu zdravljenja. Iz teh preskušanj so bile izključene osebe, ki so imele pomembno tveganje za osteoporozo, z osteoporozo v anamnezi ali dokazano osteoporozo ali drugo presnovno boleznijo kosti.
Pri priporočenem režimu odmerjanja linzagoliksa 200 mg z dodatkom ABT je bila povprečna odstotna sprememba MKG ledvene hrbtenice od izhodiščne vrednosti v 6. mesecu -0,79 %. Med preiskovankami z razpoložljivimi meritvami DXA na začetku in v 12. mesecu je bila povprečna odstotna sprememba v tem obdobju -1,10 % (preglednica 8).
Preglednica 8: Povprečna odstotna sprememba MKG ledvene hrbtenice od izhodišča (CfB) v 6. in
12. mesecu
| EDELWEISS 3 in 6 | ||
| placeboN = 162 | LGX 200 mg + ABTN = 162 | |
| 6 mesecev zdravljenja | ||
| Število preiskovank | 123 | 132 |
| Povprečni odstotek CfB | 0,77 | -0,79 |
| 95-% IZ | 0,40; 1,14 | -1,15; -0,43 |
| 12 mesecev zdravljenja | ||
| Število preiskovank | - | 86 |
| Povprečni odstotek CfB | - | -1,10 |
| 95-% IZ | - | -1,79; -0,41 |
LGX = linzagoliks
CfB = sprememba glede na izhodišče
Učinki na endometrij
V študijah 3. faze so v sklopu ocene varnosti pri podskupini bolnic opravili biopsijo endometrija na začetku zdravljenja, 24. teden in 52. teden. Rezultati niso vzbudili pomislekov o varnosti.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Yselty za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju endometrioze in leiomioma maternice (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po peroralnem dajanju enkratnega odmerka 100 mg ali 200 mg se linzagoliks hitro absorbira, do Cmax pa pride približno dve uri po dajanju. Linzagoliks kaže farmakokinetiko, linearno glede na odmerek, in v stanju dinamičnega ravnovesja ni pomembnega kopičenja.
Pokazalo se je, da dajanje linzagoliksa (200 mg) skupaj z obrokom z visoko vsebnostjo maščob upočasni in nekoliko zmanjša največje plazemske koncentracije, kar je v skladu z zakasnjenim odvajanjem blata po obroku z visoko vsebnostjo maščob, vendar to ne vpliva na obseg izpostavljenosti. Ne šteje se, da ima klinični pomen.
Porazdelitev
Linzagoliks se je močno (> 99 %) vezal na plazemske beljakovine, zlasti na albumin, in se ni porazdelil v rdeče krvne celice. Volumen porazdelitve (Vd/F) po 7 zaporednih dneh peroralnega dajanja linzagoliksa v odmerku 100 mg je bil 11,067 l (CV: 20,4 %), pri odmerku 200 mg pa 11,178 l (CV: 11, 8 %).
Biotransformacija
Pri profiliranju in določitvi presnovkov linzagoliksa so količinsko opredelili do sedem presnovkov v plazmi, urinu in blatu. Glavna sestavina v profilih človeške plazme je bil nespremenjen linzagoliks. Podobno je bil linzagoliks glavna sestavina v urinu in ena od glavnih sestavin v blatu. Vsi presnovki v plazmi so bili prisotni z manj kot 10 % celotne izpostavljenosti, povezane z linzagoliksom.
Izločanje
Po večkratnih odmerkih linzagoliksa je bil t1/2 približno 15 ur. Linzagoliks se je izločil predvsem z urinom in približno ena tretjina z blatom. Po uporabi večkratnih odmerkov linzagoliksa 100 mg in 200 mg je bil geometrični srednji navidezni očistek (CL/F) linzagoliksa 0,522 l/h (CV: 20,1 %) oz. 0,499 l/h (CV: 15, 2 %).
Posebne populacije
Populacijska farmakokinetična analiza kaže, da starost nima pomembnega učinka na izpostavljenost linzagoliksu. Analiza je pokazala, da so imele osebe črne rase 22,5-odstotno zmanjšanje CL/F v primerjavi z belkami, vendar je bil varnostni profil linzagoliksa med osebami črne in bele rase podoben.
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize so ugotovili, da telesna masa vpliva na farmakokinetiko linzagoliksa. Napovedani CL/F pri bolnicah s telesno maso 52,7 kg (5. percentil) naj bi bil za približno 19,2 % manjši, pri bolnicah s telesno maso 112 kg (95. percentil) pa za približno 42 % večji kot pri bolnicah s telesno maso 70 kg. Vendar pa analize podskupin na podlagi podatkov iz ključnih študij 3. faze niso pokazale nobenih klinično pomembnih razlik glede varnosti in učinkovitosti, zato se prilagoditev odmerka ne priporoča.
Okvara jeter
Klinična študija, izvedena pri ženskah z okvaro jeter (blaga: razred A po Child-Pughu, zmerna: razred B po Child-Pughu in huda: razred C po Child- Pughu) niso ugotovili pomembnega učinka na skupno izpostavljenost linzagoliksu v plazmi po dajanju enkratnega 200-mg odmerka linzagoliksa. Blaga ali zmerna jetrna okvara ni vplivala na nevezano frakcijo linzagoliksa; pri bolnicah z blago in zmerno jetrno okvaro prilagoditev odmerka zdravila Yselty ni potrebna (glejte poglavje 4.2). Zdravilo Yselty se ne sme uporabljati pri ženskah s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi klasifikaciji), saj je bila zabeležena 2- do 3-krat večja povprečna izpostavljenost nevezanemu linzagoliksu (glejte poglavje 4.4).
Okvara ledvic
Klinična študija, izvedena pri ženskah z okvaro ledvic (blaga, zmerna, huda okvara in končna ledvična odpoved), pri kateri so hitrost glomerulne filtracije (GFR) ocenjevali s kreatininskim očistkom, ni pokazala pomembnega učinka na skupno izpostavljenost linzagoliksu v plazmi po dajanju enkratnega 200-miligramskega odmerka linzagoliksa. Vrednosti Cmaxu, AUCu0-t in AUCu0-inf nevezanega plazemskega linzagoliksa so se pri ženskah z blago ledvično okvaro v primerjavi z zdravimi osebami z normalnim delovanjem ledvic povečale za 30, 32 oz. 33 %. Ker možnega pomisleka glede varnosti pri dolgotrajni uporabi ni mogoče izključiti, se zdravnikom, ki predpisujejo zdravilo, priporoča, da pri ženskah z blago okvaro ledvic spremljajo morebiten pojav neželenih učinkov (glejte poglavje 4.4).
Vendar pa prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 4.2). Zdravilo Yselty se ne sme uporabljati pri ženskah z zmerno ali hudo ledvično okvaro ali končno ledvično odpovedjo, saj so opazili približno 1,5-krat večjo (pri zmerni) in 2-krat večjo (pri hudi ledvični okvari ali končni ledvični odpovedi) povprečno izpostavljenost nevezanemu linzagoliksu (glejte poglavje 4.4).
Farmacevtski podatki - Yselty 200 mg
Jedro tablete
laktoza monohidrat
celuloza, mikrokristalna
nizko substituirana hidroksipropilceluloza hidroksipropilceluloza
natrijev karmelozat, premreženi
magnezijev stearat Filmska obloga
makrogol in polivinil alkohol, graftkopolimer (E1209) smukec (E553b)
titanov dioksid (E171)
rumeni železov oksid (E172)
Pretisni omot iz PVC-PVDC/aluminija s 14 filmsko obloženimi tabletami na pretisni omot.
Velikost pakiranja 28 filmsko obloženih tablet (dva pretisna omota s po 14 filmsko obloženimi tabletami) ali 84 filmsko obloženih tablet (šest pretisnih omotov s po 14 filmsko obloženimi tabletami) v kartonski škatli.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.