Bortezomib Accord 3,5 mg prašek za raztopino za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Bortezomib 3,5 mg
Zdravilo Bortezomib Accord je indicirano za zdravljenje diseminiranega plazmocitoma v monoterapiji ali v kombinaciji s pegiliranim liposomskim doksorubicinom ali z deksametazonom pri odraslih bolnikih, ki so prejeli najmanj eno predhodno vrsto zdravljenja in so jim že presadili kostni mozeg ali presaditev krvotvornih matičnih celic pri njih ni mogoča.
Zdravilo Bortezomib Accord je v kombinaciji z melfalanom in prednizolonom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov, pri katerih diseminirani plazmocitom še ni bil zdravljen in pri katerih pred presaditvijo krvotvornih matičnih celic kemoterapija v visokih odmerkih ni primerna.
Zdravilo Bortezomib Accord je v kombinaciji z deksametazonom ali deksametazonom in talidomidom indicirano za indukcijsko zdravljenje odraslih bolnikov, pri katerih diseminirani plazmocitom še ni bil zdravljen in pri katerih je pred presaditvijo krvotvornih matičnih celic primerna kemoterapija v visokih odmerkih.
Zdravilo Bortezomib Accord je v kombinaciji z rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom in prednizonom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z limfomom plaščnih celic, ki še niso prejemali zdravljenja in pri katerih presaditev krvotvornih matičnih celic ni mogoča.
Zdravljenje z zdravilom Bortezomib Accord mora uvesti in spremljati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem onkoloških bolnikov. Zdravilo Bortezomib Accord pa lahko aplicira tudi zdravstveno osebje, ki ima izkušnje z zdravljenjem s kemoterapevstkimi učinkovinami. Zdravilo Bortezomib Accord mora rekonstituirati zdravstveno osebje (glejte poglavje 6.6).
Priporočeno odmerjanje pri zdravljenju diseminiranega plazmocitoma (bolniki, ki so pred tem že prejeli eno vrsto terapije)
Samostojno zdravljenje
Zdravilo Bortezomib Accord se daje intravensko ali subkutano. Priporočeni odmerek je 1,3 mg/m2 telesne površine, dvakrat na teden dva tedna, na 1., 4., 8. in 11. dan v 21 dnevnem krogu zdravljenja. To 3-tedensko obdobje predstavlja en krog zdravljenja.
Priporočamo, da bolniki po potrjenem popolnem odgovoru prejmejo še dva kroga zdravljenja z bortezomibom. Priporočamo tudi, da odzivni bolniki, ki ne dosežejo popolne remisije, prejmejo skupno 8 krogov zdravljenja z bortezomibom.
Med zaporednimi odmerki bortezomiba mora preteči najmanj 72 ur.
Prilagoditev odmerjanja med zdravljenjem in pri ponovni uvedbi zdravljenja v obliki monoterapije
Zdravljenje z bortezomibom morate prekiniti ob pojavu katerekoli nehematološke toksičnosti 3. stopnje ali katerekoli hematološke toksičnosti 4. stopnje, z izjemo nevropatije, kot je opisano v nadaljevanju (glejte tudi poglavje 4.4). Ko znaki toksičnosti minejo, lahko zdravljenje z bortezomibom ponovno uvedete, vendar s 25% manjšim odmerkom (1,3 mg/m2 zmanjšano na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 zmanjšano na 0,7 mg/m2 telesne površine). Če toksičnost ne mine ali če se ponovi tudi pri najmanjšem odmerku, morate premisliti o ukinitvi bortezomiba, razen če koristi zdravljenja odtehtajo s tem povezano tveganje.
Nevropatična bolečina in/ali periferna nevropatija
Bolnike, ki imajo nevropatično bolečino in/ali periferno nevropatijo v povezavi z jemanjem bortezomiba, zdravite v skladu s preglednico 1 (glejte poglavje 4.4). Bolnike z obstoječo hudo nevropatijo lahko zdravite z bortezomibom šele po skrbnem pretehtanju razmerja koristi in tveganj.
Preglednica 1: Priporočena* prilagoditev odmerjanja v primeru nevropatije v povezavi z zdravilom Bortezomib Accord
| Stopnja nevropatije | Prilagoditev odmerjanja |
| stopnja 1 (asimptomatična; izguba refleksa globoke tetive ali parestezija) brez bolečine ali izguba funkcije | ni potrebna |
| stopnja 1 z bolečino ali stopnja 2 (zmerni simptomi; omejene instrumentalne osnovne vsakodnevne aktivnosti (ADL)**) | zmanjšajte odmerek zdravila Bortezomib Accord na 1,0 mg/m2 ali spremenite shemo zdravljenja z zdravilom Bortezomib Accord na odmerek 1,3 mg/m2 enkrat na teden |
| stopnja 2 z bolečino ali stopnja 3 (hudi simptomi; omejene fizične ADL***) | prekinite zdravljenje z zdravilom Bortezomib Accord, dokler ne minejo znaki toksičnosti. Nato ponovno uvedite zdravljenje z zdravilom Bortezomib Accord in zmanjšajte odmerek na 0,7 mg/m2 enkrat na teden. |
| stopnja 4 (posledice, ki ogrožajo življenje;potrebno je nujno ukrepanje ) in/ali močna avtonomna nevropatija | ukinite zdravilo Bortezomib Accord |
* na osnovi prilagoditev odmerjanja v študijah faze II in III pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom in izkušenj v obdobju trženja. Razvrstitev po 2. različici enotnih meril toksičnosti za vrednotenje neželenih učinkov nacionalnega onkološkega inštituta (NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0).
** Instrumentalna ADL: zajema pripravo obrokov, nakup živil ali oblačil, uporabo telefona, upravljanje z denarjem, itd;
*** Fizična ADL: zajema kopanje, oblačenje in slačenje, hranjenje, uporabo stranišča, jemanje zdravil, ne zajema pa bolnikov priklenjenih na posteljo zaradi bolezni.
Kombinirano zdravljenje s pegiliranim liposomskim doksorubicinom
Zdravilo Bortezomib Accord se daje intravensko ali subkutano. Priporočeni odmerek je 1,3 mg/m2 telesne površine, dvakrat na teden dva tedna, na 1., 4., 8. in 11. dan v 21 dnevnem krogu zdravljenja. To 3-tedensko obdobje predstavlja en krog zdravljenja. Med zaporednimi odmerki zdravila Bortezomib Accord mora preteči najmanj 72 ur.
Pegilirani liposomski doksorubicin se daje v obliki 1-urne intravenske infuzije v odmerku 30 mg/m² na 4. dan kroga zdravljenja, po injiciranju zdravila Bortezomib Accord.
Bolniki, pri katerih bolezen ne napreduje in zdravljenje dobro prenašajo, lahko prejmejo največ 8 krogov kombiniranega zdravljenja. Bolniki s popolnim odgovorom lahko z zdravljenjem nadaljujejo še najmanj dva kroga po prvi ugotovitvi popolnega odgovora, tudi če to zahteva zdravljenje, daljše od 8 krogov. Bolniki, pri katerih se koncentracija paraproteinov po 8. krogih še znižuje, lahko z zdravljenjem nadaljujejo, dokler zdravljenje dobro prenašajo in se odzivajo nanj.
Za dodatne informacije o pegiliranem liposomskem doksorubicinu glejte Povzetek glavnih značilnosti tega zdravila.
Kombinirano zdravljenje z deksametazonom
Zdravilo Bortezomib Accord se daje intravensko ali subkutano. Priporočeni odmerek je 1,3 mg/m2 telesne površine, dvakrat na teden dva tedna, na 1., 4., 8. in 11. dan v 21 dnevnem krogu zdravljenja. To 3-tedensko obdobje predstavlja en krog zdravljenja. Med zaporednimi odmerki zdravila Bortezomib Accord mora preteči najmanj 72 ur.
Deksametazon se jemlje peroralno v odmerku 20 mg na 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. in 12. dan v krogu zdravljenja z zdravilom Bortezomib Accord.
Bolniki, ki prejemajo kombinirano zdravljenje in po 4 krogih zdravljenja dosežejo odgovor ali so stabilni, lahko prejmejo enako zdravljenje še največ 4 dodatne kroge.
Za dodatne informacije o deksametazonu glejte Povzetek glavnih značilnosti tega zdravila.
Prilagoditev odmerjanja pri kombiniranem zdravljenju bolnikov z diseminiranim plazmocitomom Za prilagoditev odmerka zdravila Bortezomib Accord pri kombiniranem zdravljenju upoštevajte navodila, za samostojno zdravljenje, opisana zgoraj.
Priporočeno odmerjanje pri bolnikih, pri katerih diseminirani plazmocitom še ni bil zdravljen in niso primerni za presaditev krvotvornih matičnih celic
Kombinirano zdravljenje z melfalanom in prednizolonom
Zdravilo Bortezomib Accord se daje intravensko ali subkutano v kombinaciji s peroralnim melfalanom in prednizolonom, kot je prikazano v preglednici 2. Šest tedensko obdobje predstavlja en krog zdravljenja. V krogih 1-4 se zdravilo Bortezomib Accord daje dvakrat na teden, na 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. in 32. dan, v krogih 5-9 pa enkrat na teden, na 1., 8., 22. in 29. dan. Med zaporednimi odmerki zdravila Bortezomib Accord mora preteči vsaj 72 ur.
Melfalan in prednizolon je treba dati peroralno na 1., 2., 3. in 4. dan v prvem tednu vsakega kroga zdravljenja z zdravilom Bortezomib Accord. Zdravljenje z zdravilom Bortezomib Accord traja devet krogov.
Preglednica 2: Priporočeno odmerjanje zdravila Bortezomib Accord v kombinaciji z melfalanom in prednizolonom
| Odmerjanje zdravila Bortezomib Accord dvakrat na teden (krogi 1-4) | ||||||||||||
| Teden | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| Bz (1,3 mg/m2) |
dan 1 | -- | -- | dan 4 | dan 8 | dan 11 | premor | dan 22 | dan 25 | dan 29 | dan 32 | premor |
| M (9 mg/m2) P (60 mg/m2) |
dan 1 | dan 2 | dan 3 | dan 4 | -- | -- | premor | -- | -- | -- | -- | premor |
| Odmerjanje zdravila Bortezomib Accord enkrat na teden (krogi 5-9) | ||||||||||||
| Teden | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| Bz (1,3 mg/m2) | dan 1 |
-- | -- | -- | dan 8 |
premor | dan 22 |
dan 29 |
premor | |||
| M (9 mg/m2) P (60 mg/m2) |
dan 1 |
dan 2 |
dan 3 |
dan 4 |
-- | premor | -- | -- | premor | |||
Bz=Bortezomib Accord ; M=melfalan, P=prednizolon
Prilagajanje odmerka med zdravljenjem in ob ponovni uvedbi kombiniranega zdravljenja z melfalanom in prednizolonom
Pred začetkom novega kroga zdravljenja:
- število trombocitov mora biti ≥ 70 x 109/l in celokupno število nevtrofilcev (ANC-Absolute Neutrophil Count) mora biti ≥ 1,0 x 109/l;
- ne-hematološke toksičnosti se morajo vrniti na 1. stopnjo ali vrednost pred začetkom zdravljenja.
Preglednica 3: Prilagajanje odmerkov med kasnejšimi krogi zdravljenja z zdravilom Bortezomib Accord v kombinaciji z melfalanom in prednizolonom
| Toksičnost | Prilagoditev ali zakasnitev odmerka |
| Hematološka toksičnost med zdravljenjem | V naslednjem krogu zdravljenja razmislite o zmanjšanju odmerka melfalana za 25 %. |
|
|
|
Ne aplicirajte zdravila Bortezomib Accord. |
|
Odmerek zdravila Bortezomib Accord je treba zmanjšati za 1 stopnjo (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ali z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). |
| Ne-hematološka toksičnost stopnje ≥ 3 | Zdravljenje z zdravilom Bortezomib Accord je treba prekiniti, dokler se simptomi toksičnosti ne povrnejo na 1. stopnjo ali stanje pred začetkom zdravljenja. Nato lahko ponovno uvedete zdravilo Bortezomib Accord v odmerku, ki je eno stopnjo nižji od prejšnjega (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ali z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). V primeru nevropatske bolečine in/ali periferne nevropatije povezane z bortezomibom zakasnite in/ali prilagodite odmerek zdravila Bortezomib Accord, kot je opisano v preglednici 1. |
Za dodatne informacije o melfalanu in prednizolonu, glejte ustrezna Povzetka glavnih značilnosti zdravila.
Priporočeno odmerjanje pri bolnikih, pri katerih diseminirani plazmocitom še ni bil zdravljen in so primerni za presaditev krvotvornih matičnih celic (uvajalno zdravljenje)
Kombinirano zdravljenje z deksametazonom
Zdravilo Bortezomib Accord se daje intravensko ali subkutano. Priporočeni odmerek je 1,3 mg/m2 telesne površine, dvakrat na teden dva tedna, na 1., 4., 8. in 11. dan v 21 dnevnem krogu zdravljenja. To 3-tedensko obdobje predstavlja en krog zdravljenja. Med zaporednimi odmerki zdravila Bortezomib Accord mora preteči najmanj 72 ur.
Bolnik jemlje 40 mg deksametazona peroralno na 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. in 11. dan kroga zdravljenja z zdravilom Bortezomib Accord.
Bolnik prejme štiri kroge zdravljenja z zdravilom Bortezomib Accord.
Kombinirano zdravljenje z deksametazonom in talidomidom
Zdravilo Bortezomib Accord se daje intravensko ali subkutano. Priporočeni odmerek je 1,3 mg/m2 telesne površine, dvakrat na teden dva tedna, na dan 1, 4, 8 in 11 v 28 dnevnem krogu zdravljenja. To 3-tedensko obdobje predstavlja en krog zdravljenja. Med zaporednimi odmerki zdravila Bortezomib Accord mora preteči najmanj 72 ur.
Bolnik jemlje 40 mg deksametazona peroralno na dan 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 in 11 kroga zdravljenja z zdravilom Bortezomib Accord.
Bolnik jemlje 50 mg talidomida peroralno od 1. do 14. dneva. Če odmerek dobro prenaša se ga lahko poveča na 100 mg od 15. do 28. dneva in nato od 2. kroga zdravljenja naprej na 200 mg na dan (glejte preglednico 4).
Bolnik prejme štiri kroge kombiniranega zdravljenja. Priporočamo, da bolniki z najmanj delnim odgovorom prejmejo 2 dodatna kroga zdravljenja.
Preglednica 4: Priporočeno odmerjanje zdravila Bortezomib Accord pri bolnikih, s predhodno nezdravljenim diseminiranim plazmocitomom, pri katerih je presaditev hematopoetskih matičnih celic primerna.
| Bz+ Dx | krog 1 do 4 | ||||
| teden | 1 | 2 | 3 | ||
| Bz (1.3 mg/m2) | dan 1, 4 | dan 8, 11 | premor | ||
| Dx 40 mg | dan, 2, 3, 4 | dan 8, 9, 10, 11 | - | ||
| Bz+Dx+T | krog 1 | ||||
| teden | 1 | 2 | 3 | 4 | |
| Bz (1.3 mg/m2) | dan 1, 4 | dan 8, 11 | premor | premor | |
| T 50 mg | na dan | na dan | - | - | |
| T 100 mga | - | - | na dan | na dan | |
| Dx 40 mg | dan 1, 2, 3, 4 | dan 8, 9, 10, 11 | - | - | |
| krogi 2 do 4b | |||||
| Bz (1.3 mg/m2) | dan 1, 4 | dan 8, 11 | premor | premor | |
| T 200 mga | na dan | na dan | na dan | na dan | |
| Dx 40 mg | dan 1, 2, 3, 4 | dan 8, 9, 10, 11 | - | - | |
Bz=Bortezomib Accord; Dx=deksametazon; T=talidomid
a V 3. tednu 1. kroga se lahko odmerek talidomida poveča na 100 mg samo, če bolnik dobro prenaša odmerek 50 mg, in na 200 mg v 2. krogu, če bolnik dobro prenaša odmerek 100 mg.
b Bolniki, ki dosežejo vsaj delni odgovor po 4 krogih, lahko prejmejo do 6 krogov zdravljenja.
Prilagoditev odmerjanja pri bolnikih, primernih za presaditev krvotvornih matičnih celic
Za prilagoditev odmerjanja zdravila Bortezomib Accord je treba upoštevati navodila za odmerjanje, opisana pri samostojnem zdravljenju.
Kadar dajemo zdravilo Bortezomib Accord v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki je v primeru pojava toksičnosti potrebno razmisliti o zmanjšanju odmerka teh zdravil, skladno s priporočili navedenimi v njihovih Povzetkih glavnih značilnosti zdravil.
Priporočeno odmerjanje pri bolnikih, pri katerih limfom plaščnih celic (MCL) še ni bil zdravljen Kombinirano zdravljenje z rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom in prednizonom (BzR-CAP)
Zdravilo Bortezomib Accord 3,5 mg prašek za raztopino za injiciranje se daje intravensko. Priporočeni odmerek je 1,3 mg/m2 telesne površine, dvakrat na teden dva tedna, na 1., 4., 8. in 11. dan . Sledi 10-dnevni premor, od 12. do 21. dne. To 3-tedensko obdobje predstavlja en krog zdravljenja. Bolnik prejme šest krogov zdravljenja z bortezomibom. Priporočamo, da bolniki, ki dosežejo odgovor šele v 6. krogu, prejmejo dva dodatna kroga zdravljenja z bortezomibom. Med zaporednimi odmerki zdravila Bortezomib Accord mora preteči najmanj 72 ur.
Zdravila, ki se dajejo v obliki intravenske infuzije na 1. dan vsakega 3-tedenskega kroga zdravljenja z bortezomibom so: 375 mg/m2 rituksimaba, 750 mg/m2 ciklofosfamida in 50 mg/m2 doksorubicina.
Bolnik jemlje 100 mg/m2 prednizona peroralno na 1., 2., 3., 4. in 5. dan kroga zdravljenja z bortezomibom.
Prilagajanje odmerkov med zdravljenjem pri bolnikih z nezdravljenim limfomom plaščnih celic
Pred začetkom novega kroga zdravljenja:
- število trombocitov mora biti ≥ 100 000 celic/μl in celokupno število nevtrofilcev (ANC-Absolute Neutrophil Count) mora biti ≥ 1 500 celic/μl;
- pri bolnikih z infiltracijo kostnega mozga ali sekvestracijo vranice mora biti število trombocitov ≥ 75 000 celic/μl;
- koncentracija hemoglobina ≥ 8 g/dl (80 g/l);
- ne-hematološke toksičnosti se morajo povrniti na 1. stopnjo ali na stanje pred začetkom zdravljenja.
Zdravljenje z bortezomibom je treba prekiniti ob pojavu katere koli z uporabo bortezomiba povezane ne-hematološke toksičnosti stopnje ≥ 3 (razen nevropatije) ali hematološke toksičnosti stopnje ≥ 3 (glejte tudi poglavje 4.4). Za prilagajanje odmerkov glejte spodnjo preglednico 5.
Glede na lokalne smernice se za hematološke toksičnosti lahko daje granulocitne kolonije spodbujajoče faktorje. Če se zakasnitve krogov zdravljenja ponavljajo, je treba razmisliti o profilaktični uporabi granulocitne kolonije spodbujajočih faktorjev. Če je klinično ustrezno je treba za zdravljenje trombocitopenije razmisliti o transfuziji trombocitov.
Preglednica 5: Prilagajanje odmerkov med zdravljenjem pri bolnikih s predhodno nezdravljenim limfomom plaščnih celic
| Toksičnost | Prilagoditev ali zakasnitev odmerka |
| Hematološka toksičnost | |
|
Zdravljenje z Bortezomib Accord je treba prekiniti za največ 2 tedna, dokler nima bolnik ANC ≥ 750 celic/μl in število trombocitov
|
|
Ne aplicirajte zdravila Bortezomib Accord. |
| Ne-hematološka toksičnost stopnje ≥ 3 povezana z uporabo zdravila Bortezomib Accord | Zdravljenje z zdravilom Bortezomib Accord je treba prekiniti dokler se simptomi toksičnosti ne povrnejo na 2. stopnjo ali še izboljšajo. Nato lahko ponovno uvedete zdravilo Bortezomib Accord v odmerku, ki je eno stopnjo nižji od prejšnjega (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 ali z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). V primeru nevropatske bolečine in/ali periferne nevropatije povezane z bortezomibom zakasnite in/ali prilagodite odmerek zdravila Bortezomib Accord, kot je opisano v preglednici 1. |
Kadar dajemo bortezomib v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki je v primeru pojava toksičnosti potrebno razmisliti o zmanjšanju odmerka teh zdravil, skladno s priporočili navedenimi v njihovih Povzetkih glavnih značilnosti zdravila.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Dokazov, ki bi potrdili, da je pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom ali limfomom plaščnih celic, starejših od 65 let potrebna prilagoditev odmerka, ni.
Študij o uporabi bortezomiba pri starejših bolnikih, pri katerih diseminirani plazmocitom še ni bil zdravljen in pri katerih je pred presaditvijo krvotvornih matičnih celic primerna kemoterapija v visokih odmerkih, niso izvedli. Zato priporočil za odmerjanje pri tej populaciji ni mogoče dati. V študiji z bortezomibom pri bolnikih, pri katerih limfom plaščnih celi še ni bil zdravljen, je bilo 42,9% bolnikov starih 65-74 let in 10,4% bolnikov starih ≥ 75 let. Bolniki, stari ≥ 75 let so oba režima zdravljenja, BzR-CAP in R-CHOP, slabše prenašali (glejte poglavje 4.8).
Bolezni jeter
Pri bolnikih z blago jetrno okvaro ni treba prilagajati odmerka, treba jih je zdraviti s priporočenim odmerkom. Pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno okvaro je treba zdravljenje uvesti z manjšim odmerkom zdravila Bortezomib Accord 0,7 mg/m2 na injekcijo v prvem krogu zdravljenja. Na osnovi bolnikovega prenašanja zdravljenja je treba pretehtati možnost povečanja odmerka na 1,0 mg/m2 ali zmanjšanja odmerka na 0,5 mg/m2 (glejte preglednico 6 ter poglavji 4.4 in 5.2).
Preglednica 6: Priporočena prilagoditev začetnega odmerka zdravila Bortezomib Accord pri bolnikih z boleznijo jeter
| Stopnja jetrne okvare* | Koncentracija bilirubina | Koncentracija SGOT (AST) | Prilagoditev začetnega odmerka |
| blaga | ≤ 1,0x ULN | > ULN | ni potrebna |
| > 1,0x–1,5x ULN | katera koli | ni potrebna | |
| zmerna | > 1,5x–3x ULN | katera koli | Zmanjšati odmerek zdravila Bortezomib Accord v prvem krogu zdravljenja na 0,7 mg/m2. Na osnovi bolnikovega prenašanja zdravljenja je treba pretehtati možnost povečanja odmerka na 1,0 mg/m2 ali zmanjšanja odmerka na 0,5 mg/m2. |
| huda | > 3x ULN | katera koli |
Okrajšave: SGOT = serumska glutamat-oksaloacetat transaminaza
AST = aspartat-aminotransferaza; ULN - upper limit of the normal range = zgornja meja razpona normalnih vrednosti.
* Na osnovi klasifikacije jetrnih okvar (blaga, zmerna, huda) Delovne skupine za disfunkcije organov nacionalnega onkološkega inštituta ZDA (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group).
Bolezni ledvic
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2) farmakokinetika bortezomiba ni spremenjena, zato pri njih ni potrebno prilagajati odmerka. Vpliv hude okvare ledvic na farmakokinetiko bortezomiba pri bolnikih, ki se še ne zdravijo z dializo (CrCL< 20 ml/min/1,73 m2), ni znan. Ker dializa lahko zmanjša koncentracijo bortezomiba, je treba zdravilo Bortezomib Accord injicirati po zaključku dializnega postopka (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost bortezomiba pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani (glejte poglavji 5.1 in 5.2). Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe
Zdravilo Bortezomib Accord 1 mg prašek za raztopino za injiciranje je namenjeno samo za intravensko uporabo.
Zdravilo Bortezomib Accord 3,5 mg prašek za raztopino za injiciranje je namenjeno za intravensko ali subkutano uporabo.
Zdravilo Bortezomib Accord se ne sme dajati po nobeni drugi poti. Intratekalna uporaba se je končala s smrtjo.
Intravensko injiciranje
Zdravilo Bortezomib Accord dajte naenkrat v obliki 3-5 sekund trajajoče bolusne intravenske injekcije preko perifernega ali osrednjega intravenskega katetra, čemur naj sledi izpiranje katetra z 9 mg/ml (0,9%) raztopino natrijevega klorida za injiciranje. Med zaporednimi odmerki zdravila Bortezomib Accord mora preteči vsaj 72 ur.
Subkutano injiciranje
Zdravilo Bortezomib Accord dajte subkutano v stegno (desno ali levo) ali trebuh (desno ali levo). Raztopino morate injicirati subkutano, pod kotom 45-90°.
Za uspešno injiciranje je treba mesta injiciranja menjati.
Če se po subkutanem injiciranju zdravila Bortezomib Accord na mestu injiciranja pojavijo lokalne reakcije, se priporoča, da subkutano injicirate manj koncentrirano raztopino zdravila Bortezomib Accord (1 mg/ml namesto 2,5 mg/ml) ali pa preidete na intravensko dajanje zdravila.
Pri sočasni uporabi zdravila Bortezomib Accord z drugimi zdravili glejte Povzetke glavnih značilnosti teh zdravil za navodila za odmerjanje.
Preobčutljivost na učinkovino, bor ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Akutna difuzna infiltracijska bolezen pljuč in perikarda.
Pri sočasni uporabi zdravila Bortezomib Accord z drugimi zdravili, glejte Povzetke glavnih značilnosti
teh zdravil za dodatne kontraindikacije.
Kadar se zdravilo Bortezomib Accord uporablja v kombinaciji z drugimi zdravili je treba prebrati Povzetke glavnih značilnosti teh zdravil pred začetkom zdravljenja z zdravilom Bortezomib Accord. Pri sočasni uporabi s talidomidom je potrebna posebna pozornost pri preverjanju nosečnosti in ukrepih za preprečevanje nosečnosti (glejte poglavje 4.6).
Intratekalna uporaba
Nenamerna intratekalna uporaba bortezomiba je privedla do smrtnih primerov. Zdravilo Bortezomib Accord 1 mg prašek za raztopino za injiciranje je samo za intravensko uporabo, medtem ko je zdravilo Bortezomib Accord 3,5 mg prašek za raztopino za injiciranje za intravensko ali subkutano uporabo.
Zdravila Bortezomib Accord ne smete dajati intratekalno.
Toksični učinki na prebavila
Med zdravljenjem z bortezomibom se zelo pogosto pojavijo toksični učinki na prebavila, kot so slabost, driska, bruhanje in zaprtje. Občasno so poročali o primerih zapore črevesja. Zato je treba bolnike z zaprtjem skrbno spremljati.
Toksični učinki na hematološki sistem
Zdravljenje z bortezomibom je zelo pogosto povezano z zmanjšanjem števila krvnih celic (trombocitopenija, nevtropenija in anemija). V študijah zdravljenja z bortezomibom pri bolnikih s
ponovitvijo diseminiranega plazmocitoma in pri bolnikih z nezdravljenim MCL, v kombinaciji z rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom in prednizonom (BzR-CAP), je bil najpogostejši toksični učinek na hematološki sistem prehodna trombocitopenija. Število trombocitov je bilo najmanjše 11. dan vsakega kroga zdravljenja z bortezomibom in se je do naslednjega kroga zdravljenja povrnilo na začetno vrednost. Znakov kumulativne trombocitopenije ni bilo. Povprečna vrednost najnižjega izmerjenega števila trombocitov je v študijah diseminiranega plazmocitoma z uporabo ene učinkovine znašala približno 40% in v študiji MCL 50% začetne vrednosti. Pri bolnikih, z napredovalim plazmocitomom, je bila resnost trombocitopenije povezana s številom trombocitov pred zdravljenjem (90 % od 21 bolnikov, ki so imeli začetno število trombocitov < 75 000/µl, je med preskušanjem imelo število trombocitov ≤ 25 000/µl (vključno s 14% bolnikov, ki so imeli število trombocitov < 10 000/µl). Izmed 309 bolnikov, ki so imeli začetno število trombocitov > 75 000/µl, jih je le 14 % imelo med preskušanjem število trombocitov ≤ 25 000/µl.
Pri bolnikih z MCL (študija LYM-3002) je bila pojavnost trombocitopenije stopnje 3 ali več v skupini, ki je prejemala bortezomib (BzR-CAP), večja (56,7 % proti 5,8 %), v primerjavi s skupino, ki bortezomiba ni prejemala (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin in prednizon
[R-CHOP]). V obeh skupinah pa je bila podobna celokupna pojavnost krvavitev vseh stopenj (6,3 % v BzR-CAP in 5,0 % v R-CHOP) in krvavitev stopnje 3 ali več (BzR-CAP: 4 bolniki [1,7 %]; R-CHOP: 3 bolniki [1,2 %]). V skupini BzR-CAP je prejelo infuzijo trombocitov 22,5 % bolnikov, v skupini
R-CHOP pa 2,9 % bolnikov.
V povezavi z zdravljenjem z bortezomibom so poročali o gastrointestinalni in intracerebralni krvavitvi. Zato je treba pred dajanjem vsakega odmerka bortezomiba določiti število trombocitov. Zdravljenje je treba prekiniti, kadar se bolnik zdravi z bortezomibom in je število trombocitov
< 25 000/µl, ali če se bolnik zdravi z bortezomibom v kombinaciji z melfalanom in prednizolonom in je število trombocitov < 30 000/µl (glejte poglavje 4.2). Skrbno pretehtajte potencialne koristi zdravljenja glede na tveganja, še posebno v primeru srednje do resne trombocitopenije in ob obstoječih dejavnikih tveganja za krvavitev.
Med zdravljenjem z bortezomibom je treba pogosto spremljati število krvnih celic z diferencialno krvno sliko, vključno s številom trombocitov. Če je klinično ustrezno, je treba razmisliti o transfuziji trombocitov (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih z MCL so opažali prehodno nevtropenijo, ki je bila med krogi zdravljenja reverzibilna. Znakov kumulativne nevtropenije ni bilo. Število nevtrofilcev je bilo najmanjše 11. dan vsakega kroga zdravljenja z bortezomibom in se je do naslednjega kroga zdravljenja običajno povrnilo na začetno vrednost. V študiji LYM-3002 je podporno zdravljenje s kolonijami spodbujajočih faktorjev prejelo 78% bolnikov v skupini BzR-CAP in 61% bolnikov v skupini R-CHOP. Bolniki z nevtropenijo so izpostavljeni zvečanemu tveganju za okužbe, zato jih je treba spremljati glede pojava znakov in simptomov okužbe in takoj zdraviti. Glede na lokalne smernice se za hematološke toksičnosti lahko daje granulocitne kolonije spodbujajoče faktorje. Če se zakasnitve krogov zdravljenja ponavljajo, je treba razmisliti o profilaktični uporabi granulocitne kolonije spodbujajočih faktorjev (glejte
poglavje 4.2).
Reaktivacija virusa herpes zoster
Pri bolnikih, ki se zdravijo z bortezomibom, priporočamo, da razmislite o uporabi protivirusnih zdravil. V študiji faze III, je bila pri bolnikih s predhodno ne-zdravljenim diseminiranim plazmocitomom, splošna pojavnost reaktivacije virusa herpes zoster pogostejša pri bolnikih zdravljenih z bortezomibom+melfalanom+prednizonom, kot pri bolnikih zdravljenih z melfalanom+prednizonom (14% v primerjavi s 4%).
Pri bolnikih z MCL (študija LYM-3002) je bila pojavnost okužbe z virusom herpes zoster v skupini BzR-CAP 6,7% in v skupini R-CHOP 1,2% (glejte poglavje 4.8).
Reaktivacija in okužba z virusom hepatitisa B (HBV)
Pri bolnikih s tveganjem za okužbo s HBV je treba pred uporabo rituksimaba v kombinaciji z bortezomibom vedno opraviti presejalni test na HBV. Prenašalce virusa hepatitisa B in bolnike, ki so že bili okuženi z virusom hepatitisa B, je treba med zdravljenjem in v nadaljevanju zdravljenja z
rituksimabom v kombinaciji z bortezomibom skrbno spremljati glede kliničnih in laboratorijskih znakov aktivne okužbe s HBV. Razmisliti je treba o protivirusnem zdravljenju. Za več informacij o rituksimabu glejte povzetek glavnih značilnosti rituksimaba.
Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)
Pri bolnikih, zdravljenih z bortezomibom, so poročali o zelo redkih primerih okužbe z JC virusom (John Cunningham virus), z neznano vzročno povezavo, ki je vodila v PML in smrt. Bolniki s PML so že pred diagnozo prejemali ali sočasno prejemajo imunosupresivno zdravljenje. Večina primerov PML je bila diagnosticirana v 12 mesecih po prvem odmerku bortezomiba. Kot del diferencialne diagnoze težav CŽS je pri bolnikih potrebno redno spremljati pojav novih ali poslabšanje nevroloških simptomov ali znakov, ki bi lahko nakazovali na PML. V primeru suma na PML je treba bolnika napotiti k specialistu in opraviti ustrezne diagnostične teste. Če se pri bolniku razvije PML, je treba zdravljenje z bortezomibom prekiniti.
Periferna nevropatija
Zdravljenje z bortezomibom je zelo pogosto povezano s periferno nevropatijo, ki je pretežno senzorična. Poročali so tudi o primerih resne motorične nevropatije (z ali brez senzorične periferne nevropatije). Incidenca periferne nevropatije se poveča v začetku zdravljenja in doseže najvišjo vrednost v 5. krogu zdravljenja.
Priporočljivo je, da se bolnike skrbno spremlja in ugotavi simptome nevropatije, npr. občutek pečenja, hiperestezijo, hipoestezijo, parestezijo, neprijeten občutek, nevropatično bolečino ali oslabelost.
V študiji faze III z bortezomibom, ki je primerjala intravensko in subkutano dajanje zdravila, je bila pogostnost dogodkov periferne nevropatije ≥ 2. stopnje v skupini, ki je prejemala zdravilo subkutano 24%, v skupini, ki je prejemala zdravilo intravensko pa 41% (p=0,0124). Periferna nevropatija ≥ 3. stopnje se je pojavila pri 6% bolnikov v skupini s subkutanim dajanjem v primerjavi s 16% bolnikov v skupini, ki je prejemala bortezomib intravensko (p=0,0264). Pogostnost vseh stopenj periferne nevropatije pri dajanju bortezomiba intravensko je bila v že prej opravljenih študijah nižja kot v študiji MMY-3021.
Pri bolnikih, pri katerih se periferna nevropatija pojavi prvič ali se obstoječa periferna nevropatija poslabša, je treba napraviti nevrološko oceno in po potrebi prilagoditi odmerek ali shemo odmerjanja (glejte poglavje 4.2). Nevropatijo so zdravili s podpornim zdravljenjem in z drugimi načini.
Pri bolnikih, ki prejemajo bortezomib v kombinaciji z zdravili, ki so povezana s pojavom nevropatije (npr. talidomid), je potrebno zgodnje in redno spremljanje pojava simptomov (z zdravljenjem povezane) nevropatije, opraviti nevrološko oceno ter ustrezno zmanjšati odmerek ali razmisliti o ukinitvi zdravljenja.
Poleg periferne nevropatije lahko avtonomna nevropatija prispeva k nastanku nekaterih neželenih učinkov npr. posturalne hipotenzije in hudega zaprtja z ileusom. Podatki o avtonomni nevropatiji in tem, koliko le-ta prispeva k tem neželenim učinkom, so omejeni.
Epileptični napadi
Pri bolnikih, ki pred zdravljenjem niso imeli epileptičnih napadov ali epilepsije, so občasno poročali o epileptičnih napadih. Pri zdravljenju bolnikov z dejavniki tveganja za epileptične napade je potrebna posebna previdnost.
Hipotenzija
Zdravljenje z bortezomibom je pogosto povezano z ortostatsko hipotenzijo oz. posturalno hipotenzijo. Ti neželeni učinki so po jakosti večinoma blagi do zmerni in jih opažamo ves čas zdravljenja. Bolniki, pri katerih se pojavi ortostatska hipotenzija ob dajanju bortezomiba (intravensko), pred zdravljenjem z bordezonibom niso imeli nobenih znakov ortostatske hipotenzije. Pri večini bolnikov so zdravili ortostatsko hipotenzijo. Manjši del bolnikov z ortostatsko hipotenzijo je imelo sinkope. Ortostatska oz. posturalna hipotenzija ni bila akutno povezana z infuzijo bortezomiba. Mehanizem nastanka tega pojava ni znan, čeprav je deloma lahko posledica avtonomne nevropatije. Avtonomna nevropatija je
lahko povezana z bortezomibom oz. bortezomib lahko poslabša osnovno bolezen, npr. diabetično ali amiloidno nevropatijo. Pri zdravljenju bolnikov s sinkopami v anamnezi, ki prejemajo zdravila, za katera je znano, da so povezana s pojavom hipotenzije, ali pri tistih, ki so dehidrirani zaradi ponavljajoče driske ali bruhanja, svetujemo previdnost. Zdravljenje ortostatske oz. posturalne hipotenzije lahko vključuje tudi prilagoditev odmerjanja antihipertenzivov, rehidracijo bolnika ali dajanje mineralokortikosteroidov in/ali simpatikomimetikov. Bolnikom morate naročiti, naj se posvetujejo z zdravnikom, če imajo simptome omotice, vrtoglavice ali napade nezavesti.
Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES – Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)
Pri bolnikih, ki so prejemali bortezomib, so poročali o PRES. PRES je redka, pogosto reverzibilna nevrološka motnja, ki se razvije hitro in se lahko kaže z epileptičnimi napadi, hipertenzijo, glavoboli, letargijo, zmedenostjo, slepoto in drugimi motnjami vida ter nevrološkimi motnjami. Diagnozo potrdimo s slikovnimi preiskavami možganov, najbolje z magnetnoresonančnim slikanjem (MRI - Magnetic Resonance Imaging). Če se pri bolniku pojavi PRES, je treba zdravljenje z bortezomibom prekiniti.
Srčno popuščanje
Med zdravljenjem z bortezomibom so poročali o akutnem razvoju ali poslabšanju kongestivnega srčnega popuščanja in/ali novim pojavom zmanjšanja iztisne frakcije levega prekata. Zastajanje tekočin v telesu je lahko dejavnik tveganja za pojav znakov in simptomov srčnega popuščanja. Bolnike z dejavniki tveganja za srčno bolezen ali z obstoječo srčno boleznijo je treba skrbno spremljati.
Elektrokardiogram (EKG)
V kliničnih preskušanjih so poročali o posameznih primerih podaljšanja QT intervala. Vzroka za podaljšanje QT intervala niso ugotovili.
Bolezni pljuč
Pri bolnikih, ki so prejemali bortezomib, so redko poročali o akutni difuzni infiltracijski pljučni bolezni neznane etiologije, kot je pneumonitis, intersticijska pljučnica, infiltracija pljuč in sindrom akutne respiratorne stiske (SARS) (glejte poglavje 4.8). Nekateri izmed teh dogodkov so bili smrtni. Pred zdravljenjem je priporočljivo opraviti rentgensko slikanje prsnega koša za oceno potencialnih pljučnih sprememb po zdravljenju.
V primeru pojava novih ali poslabšanja obstoječih pljučnih simptomov (npr.: kašelj, dispneja) je potrebna takojšnja diagnostična ocena in uvedba ustreznega zdravljenja bolnika. Pred nadaljevanjem zdravljenja z bortezomibom je potrebno oceniti razmerje med koristjo in tveganjem.
V klinični študiji sta dva bolnika (od dveh), pri katerih so akutno mielogeno levkemijo zdravili z visokim odmerkom citarabina v 24 urni kontinuirani infuziji (2 g/m2 na dan) skupaj z daunorubicinom in bortezomibom, umrla zaradi SARS na začetku zdravljenja. Študijo so zaključili. Zato ta režim dajanja s sočasnim visokim odmerkom citarabina v 24 urni kontinuirani infuziji (2 g/m2 na dan) ni priporočljiv.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom so pogosti ledvični zapleti. Bolnike z motenim
delovanjem ledvic je treba skrbno spremljati (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Okvara jeter
Bortezomib se presnavlja z jetrnimi encimi. Pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno okvaro je izpostavljenost bortezomibu povečana. Zato je treba te bolnike zdraviti z manjšimi odmerki bortezomiba in pri njih skrbno spremljati morebitni pojav toksičnosti (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Bolezni jeter
Pri bolnikih z obstoječimi resnimi boleznimi, ki so bortezomib prejemali sočasno z drugimi zdravili, so poročali o redkih primerih odpovedi jeter. Poročali so tudi o povišanju vrednosti jetrnih encimov,
hiperbilirubinemiji in hepatitisu. Po prekinitvi zdravljenja z bortezomibom so te spremembe lahko reverzibilne (glejte poglavje 4.8).
Sindrom razpada tumorja
Bortezomib je citotoksična učinkovina in lahko hitro uniči maligne plazemske in MCL celice, zato lahko povzroči zaplete sindroma razpada tumorja. Tveganje za pojav sindroma razpada tumorja je večje pri bolnikih z večjo maso tumorja pred začetkom zdravljenja. Te bolnike je treba skrbno spremljati in upoštevati ustrezne previdnostne ukrepe.
Sočasno jemanje zdravil
Bolnike, ki prejemajo bortezomib v kombinaciji z močnimi inhibitorji encima CYP3A4 je treba skrbno spremljati. Še posebna previdnost je potrebna, kadar se daje bortezomib v kombinaciji s substrati encima CYP3A4 ali CYP2C19 (glejte poglavje 4.5).
Pri bolnikih, ki jemljejo peroralne antidiabetike je treba potrditi normalno jetrno funkcijo. Pri teh bolnikih je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5.).
Motnje imunskega odziva
Redko so poročali o reakcijah povzročenih z imunokompleksi, kot so serumska bolezen, poliartritis z izpuščajem in proliferativni glomerulonefritis. Če se pojavijo resni neželeni učinki, je treba zdravljenje z bortezomibom prekiniti.
Raziskave in vitro kažejo, da je bortezomib šibek zaviralec izoencimov citokroma P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 in 3A4. Na osnovi majhnega deleža (7%) encima CYP2D6 pri presnovi bortezomiba ni pričakovati, da bi fenotip slabe presnove s CYP2D6 vplival na skupno izločanje bortezomiba.
Študija medsebojnega delovanja zdravil, ki je ocenjevala učinek ketokonazola, močnega inhibitorja CYP3A4, na famakokinetiko bortezomiba (danega intravensko), je na osnovi podatkov 12 bolnikov pokazala povprečen dvig AUC bortezomiba za 35% (CI90% (1032 do 1772)). Zato je potrebno bolnike, ki prejemajo bortezomib v kombinaciji z močnimi inhibitorji encima CYP3A4 (npr. ketokonazolom, ritonavirjem) skrbno spremljati.
V študiji medsebojnega delovanja zdravil, ki je ocenjevala učinek omeprazola, močnega inhibitorja encima CYP2C19, na farmakokinetiko bortezomiba (danega intravensko), na osnovi podatkov 17 bolnikov, ni bilo pomembnega vpliva na farmakokinetiko bortezomiba.
Študija medsebojnega delovanja zdravil, ki je ocenjevala učinek rifampicina, močnega induktorjaencima CYP3A4, na farmakokinetiko bortezomiba (danega intravensko), je na osnovi podatkov 6 bolnikov pokazala povprečno zmanjšanje AUC bortezomiba za 45%. Ker se lahko zmanjša učinkovitost, se sočasna uporaba bortezomiba z močnimi induktorji encima CYP3A4 (npr. rifampicinom, karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom in šentjanževko) ne priporoča.
V isti študiji medsebojnega delovanja zdravil, ki je na osnovi podatkov 7 bolnikov ocenjevala učinek deksametazona, šibkega induktorja CYP3A4, na farmakokinetiko bortezomiba (danega intravensko), ni bilo pomembnega vpliva na farmakokinetiko bortezomiba.
Študija medsebojnega delovanja zdravil za učinkovine melfalan, prednizolon na farmakokinetiko bortezomiba (intravensko) je pokazala 17% zvečanje srednje vrednosti AUC bortezomiba (na osnovi podatkov 21 bolnikov). Rezultat nima kliničnega pomena.
V kliničnih študijah so pri bolnikih z diabetesom, ki prejemajo peroralne antidiabetike, občasno poročali o hipoglikemiji in pogosto o hiperglikemiji. Pri bolnikih, ki so prejemali peroralne antidiabetike in bortezomib, je potrebno skrbno spremljanje koncentracije glukoze v krvi in prilagoditi odmerek antidiabetika.
Kontracepcija pri moških in ženskah
Zaradi genotoksičnega potenciala bortezomiba (glejte poglavje 5.3) morajo ženske v rodni dobi uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo in paziti, da ne zanosijo v času zdravljenja z zdravilom Bortezomib Accord in še 8 mesecev po zaključku zdravljenja. Moški bolniki morajo uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo. Svetovati jim je treba, naj ne spočnejo otroka v času zdravljenja z zdravilom Bortezomib Accord in še 5 mesecev po zaključku zdravljenja (glejte poglavje 5.3).
Nosečnost
Za bortezomib ni na voljo kliničnih podatkov nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu. Teratogenost bortezomiba še ni bila v celoti raziskana.
V nekliničnih raziskavah bortezomib ni imel nobenih učinkov na embrionalni/fetalni razvoj pri podganah in kuncih pri največjih odmerkih, ki so jih samice še lahko prenašale. Študije na živalih za ugotavljanje učinkov bortezomiba na porod in postnatalni razvoj niso bile opravljene (glejte poglavje 5.3). Bortezomiba ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje z bortezomibom.
Če se bortezomib uporablja v času nosečnosti ali če bolnica zanosi med jemanjem tega zdravila, jo
morate obvestiti o potencialnem tveganju za plod.
Talidomid je učinkovina z znanim teratogenim učinkom pri ljudeh. Povzroča hude, življenjsko nevarne prirojene napake. Uporaba talidomida je med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi kontraindicirana, razen če so doseženi vsi pogoji programa preprečevanja nosečnosti za talidomid (Thalidomide Pregnancy Prevention Programme). Bolniki, ki prejemajo bortezomib v kombinaciji s talidomidom morajo upoštevati program preprečevanja nosečnosti, kot je predpisan pri talidomidu. Za dodatne podatke glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za talidomid.
Dojenje
Ni znano, ali se bortezomib izloča v materino mleko. Zaradi morebitnih resnih neželenih učinkov na
dojene otroke je treba med zdravljenjem z bortezomibom dojenje prekiniti.
Plodnost
Študije plodnosti pri uporabi bortezomiba niso bile izvedene (glejte poglavje 5.3). Zaradi genotoksičnega potenciala bortezomiba (glejte poglavje 5.3) se morajo moški bolniki posvetovati glede shranjevanja sperme, ženske v rodni dobi pa glede zamrzovanja jajčnih celic še pred začetkom zdravljenja.
Bortezomib ima lahko zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Uporaba bortezomiba je lahko povezana z utrujenostjo (zelo pogosto), omotico (pogosto), sinkopami (občasno) in ortostatsko oz. posturalno hipotenzijo ali zamegljenim vidom (pogosto), zato morajo biti bolniki pri vožnji ali upravljanju strojev previdni. Bolnike je treba opozoriti naj v primeru pojava teh simptomov ne vozijo ali upravljajo strojev (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Med zdravljenjem z bortezomibom so občasno poročali o resnih neželenih učinkih: srčno popuščanje, sindrom razpada tumorja, pljučna hipertenzija, sindrom reverzne posteriorne encefalopatije, akutna difuzna infiltracijska pljučna stanja in redko o avtonomni nevropatiji.
Med zdravljenjem z bortezomibom so najpogosteje poročali o slabosti, diareji, zaprtju, bruhanju, utrujenosti, pireksiji, trombocitopeniji, anemiji, nevtropeniji, periferni nevropatiji (vključno s senzorično nevropatijo), glavobolu, paresteziji, zmanjšanem apetitu, dispneji, izpuščaju, virusu herpes zoster in mialgiji.
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Diseminirani plazmocitom
Za neželene učinke, navedene v Preglednici 7, so raziskovalci menili, da imajo vsaj možno do verjetno vzročno povezavo z bortezomibom. Ti neželeni učinki so navedeni na podlagi celotnega nabora podatkov 5476 bolnikov, od katerih je bilo 3996 bolnikov zdravljenih z bortezomibom z odmerkom 1,3 mg/m2 telesne površine in so vključeni v Preglednico 7.
Za zdravljenje diseminiranega plazmocitoma je bortezomib prejelo skupno 3974 bolnikov.
Neželeni učinki so v spodnji preglednici navedeni po organskih sistemih in po pogostnosti. Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena, kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 7 je pripravljena po klasifikaciji MedDRA, različica 14.1. Vključuje tudi neželene učinke v obdobju trženja, ki se v kliničnih študijah niso pojavili.
Preglednica 7: Neželeni učinki pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z
bortezomibom v kliničnih študijah in v obdobju trženja, neodvisno od indikacije
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | pogosti | herpes zoster (vključno z diseminiranim in očesnim), pljučnica*, herpes simplex*, glivična okužba* |
| občasni | okužba*, bakterijske okužbe*, virusne okužbe*, sepsa (vključno s septičnim šokom)*, bronhopnevmonija, okužba s herpesvirusom*, herpetični meningoencefalitis#, bakteriemija (vključno s stafilokokno), hordeol, gripa, celulitis, z uporabo katetra povezana okužba, okužba kože*, ušesne okužbe*, okužbas stafilokoki, okužbe zob* | |
| redki | meningitis (vključno z bakterijskim), okužba z virusom Epstein-Barr, genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis, post virusni sindrom utrujenosti | |
| Benigne, maligne in neopredeljene neoplazme (vključno scistami in polipi) | redki | maligne neoplazme, plazmocitna levkemija, karcinom ledvičnihcelic, masa, fungoidna mikoza, benigne neoplazme |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zelo pogosti | trombocitopenija*, nevtropenija*, anemija* |
| pogosti | levkopenija*, limfopenija* | |
| občasni | pancitopenija*, febrilna nevtropenija, koagulopatija*,levkocitoza*, limfadenopatija, hemolitična anemija# | |
| redki | diseminirana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*, hiperviskozni sindrom, bolezni trombocitov NOS, trombocitopenična purpura, bolezni krvi NOS, trombotična mikroangiopatija (vključno s hemoragično diatezo#, bolezni krviNOS, hemoralgična diateza, limfocitna infiltracija | |
| Bolezni imunskegasistema | občasni | angioedem#, preobčutljivost* |
| redki | anafilaktični šok, amiloidoza, z imunskim kompleksom tipa IIIpovzročene reakcije | |
| Bolezniendokrinega sistema | občasni | Cushingov sindrom*, hipertiroidizem*, motnje izločanja antidiuretičnega hormona |
| redki | hipotiroidizem | |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | zmanjšan apetit |
| pogosti | dehidracija, hipokaliemija*, hiponatriemija*, nenormalnekoncentracije glukoze v krvi*, hipokalciemija*, encimske motnje* |
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| občasni | sindrom tumorske lize, zastoj rasti*, hipomagneziemija*, hipofosfatemija*, hiperkaliemija*, hiperkalciemija*,hipernatriemija*, nenormalne koncentracije sečne kisline*, sladkorna bolezen*, zastajanje tekočine | |
| redki | hipermagneziemija*, acidoza, motnje ravnovesja elektrolitov*, čezmerno nabiranje tekočine, hipokloremija*, hipovolemija, hiperkloremija*, hiperfosfatemija*, presnovne motnje, pomanjkanje vitaminov B kompleksa, pomanjkanje vitaminaB12, protin, zvečan apetit, alkoholna intoleranca | |
| Psihiatričnemotnje | pogosti | motnje razpoloženja*, anksiozne motnje*, motnje spanja* |
| občasni | duševne motnje*, halucinacije*, psihotične motnje*,zmedenost*, nemir | |
| redki | samomorilne misli*, motnje prilagajanja, delirij, zmanjšan libido | |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | nevropatije*, periferna senzorična in nevropatija, disestezija*, nevralgija* |
| pogosti | motorična nevropatija*, izguba zavesti (vključno s sinkopo),omotica*, disgevzija*, letargija, glavobol* | |
| občasni | tremor, periferna motorična nevropatija, diskinezija*, motnje koordinacije in ravnotežja v malih možganih*, izguba spomina (brez demence)*, encefalopatija posteriorni reverzibilni encefalopatični sindrom#, nevrotoksičnost, motnje s krči*, post-herpetična nevralgija, motnje govora*, sindrom nemirnih nog, migrena, išias, motnje pozornosti, nenormalni refleksi*,parozmija | |
| redki | možganska krvavitev*, znotrajlobanjska krvavitev (vključno z subarahnoidalno)*, možganski edem, tranzitorna ishemična ataka, koma, neravnovesje v delovanju avtonomnega živčevja, avtonomna nevropatija, kranialna paraliza*, paraliza*, pareza*, presinkopa, sindrom možganskega debla, možgansko-žilne bolezni, lezija živčnih korenov, psihomotorna hiperaktivnost, kompresija hrbtenjače, kognitivna motnja NOS, motorične motnje, bolezni živčevja NOS, radikulitis, slinjenje, hipotonija,Guillain-Barréjev sindrom#, demielizacijska polinevropatija# | |
| Očesne bolezni | pogosti | zatekanje očesa*, nenormalen vid*, konjuktivitis* |
| občasni | krvavitve v očesu*, okužba veke*, halazij#, blefaritis#, vnetjeočesa*, diplopija, suhe oči*, draženje očesa*, bolečina v očesu, povečano solzenje, izcedek iz očesa | |
| oedki | poškodba roženice*, ekzoftalmus, vnetje mrežnice, skotom, očesne bolezni (vključno z vekami) NOS, pridobljen dakrioadenitis, fotofobija, fotopsija, optična nevropatija#,različne stopnje okvare vida (vse do slepote)* | |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirintaSrčne bolezni | pogosti | vrtoglavica* |
| občasni | disakuza (vključno s tinitusom) *, okvara sluha (vse do invključno z gluhostjo), neprejeten občutek v ušesu* | |
| redki | ušesna krvavitev, vestibularni nevronitis, ušesne bolezni NOS | |
| občasni | tamponada srca#, srčno-pljučni zastoj*, srčna fibrilacija (vključno z atrijsko), srčno popuščanje (vključno z levim in desnim prekatom)*, aritmija*, tahikardija*, palpitacije, angina pektoris, perikarditis (vključno s perikardialnim izlivom)*,kardiomiopatija*, disfunkcija prekata*, bradikardija | |
| redki | atrijska undulacija, miokardni infarkt*, atrioventrikularni blok*, srčno-žilne bolezni (vključno s kardiogenim šokom), Torsade de pointes, nestabilna angina pektoris, bolezni srčnih zaklopk*,insuficienca koronarnih arterij, sinusni zastoj | |
| Žilne bolezni | pogosti | hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, hipertenzija* |
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| občasni | cerebrovaskularni dogodek#, globoka venska tromboza*, krvavitev*, tromboflebitis (vključno s površinskim), cirkulatorni kolaps (vključno s hipovolemičnim šokom), flebitis, pordelost, hematom (vkjlučno s perirenalnim)*, slaba perifernaprekrvavitev*, vaskulitis, hiperemija (vključno z očesno)* | |
| redki | periferni embolizem, limfedem, bledica, eritromelalgija,vazodilatacija, sprememba barve ven, venska insufucienca | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | pogosti | dispneja*, epistaksa, okužba zgornjih/spodnjih dihal*, kašelj* |
| občasni | pljučni embolizem, plevralni izliv, pljučni edem (vključno z akutnim), pljučna alveolarna krvavitev#, bronhospazem, kronična obstruktivna pljučna bolezen*, hipoksemija*, kongestija dihal*, hipoksija, plevritis*, kolcanje, izcedek iz nosu, disfonija,piskanje v pljučih | |
| redki | respiratorna odpoved, sindrom akutne dihalne stiske, apneja, pnevmotoraks, atelektaza, pljučna hipertenzija, hemoptiza, hiperventilacija, ortopneja, pnevmonitis, respiratorna alkaloza, tahipneja, pljučna fibroza, bolezni bronhijev*, hipokapnija*, intersticijska bolezen pljuč, infiltracija pljuč, stiskanje v grlu, suho grlo, zvečana sekrecija iz zgornjih dihal, draženje žrela, sindrom kašlja zgornjih dihalnih poti (UACS - Upper-airwaycough syndrome) | |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | simptomi navzee in bruhanja*, driska*, zaprtje |
| pogosti | krvavitev v prebavilih (vključno s sluznico)*, dispepsija, stomatitis*, napetost v trebuhu, bolečina v žrelu in grlu*, bolečina v trebuhu (vključno z bolečino v prebavilih in vranici)*,bolezni ust*, flatulenca | |
| občasni | pankreatitis (vključno s kroničnim)*, hematemeza, otekanje ustnic*, obstrukcija prebavil (vključno z obstrukcijo tankega črevesa, ileusom)*, neprijeten občutek v trebuhu, razjede v ustih*, , enteritis*, gastritis*, krvavitev iz dlesni, gastroezofagealna refluksna bolezen*, kolitis (vključno s kolitisom, povzročenim s clostridium difficile)*, ishemični kolitis#, vnetje prebavil*, disfagija, sindrom razdražljivega črevesja, bolezni prebavil NOS, obložen jezik, motnje črevesnemotilitete*, motnje v delovanju žlez slinavk* | |
| redki | akutni pankreatitis, peritonitis*, edem jezika*, ascites, ezofagitis, heilitis, inkontinenca blata, atonija analnega sfinktra, fekalom*, razjede in perforacije v prebavilih*, hipertrofija dlesni, megakolon, izcedek iz rektuma, orofaringealni mehurji*, bolečina v ustnicah, parodontitis, analna fisura, spremembe priodvajanju blata, proktalgija, nenormalno blato | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | pogosti | nenormalne koncentracije jetrnih encimov* |
| občasni | hepatotoksičnost (vključno z boleznimi jeter), hepatitis*,holestaza | |
| redki | odpoved jeter, hepatomegalija, Budd-Chiarijev sindrom,citomegalovirusni hepatitis, krvavitev v jetrih, holelitiaza | |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | izpuščaj*, srbenje*, eritem, suha koža |
| občasni | multiformni eritem, urtikarija, akutna febrilna nevtrofilna dermatoza, toksični kožni izpuščaj, toksična epidermalna nekroliza#, Stevens-Johnsonov sindrom#, dermatitis*, bolezni las*, petehije, ehimoze, spremembe na koži, purpura, kožna masa*, luskavica, hiperhidroza, nočno znojenje, dekubitusnarazjeda#, akne*, mehurček*, motnje pigmentacije* |
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| redki | kožna reakcija, limfocitna infiltracija Jessner, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, podkožne krvavitve, livedo retikularis, zatrdlina kože, papule, fotosenzitivna reakcija, seboreja, hladen znoj, bolezni kože NOS, eritroza, kožna razjeda,bolezni nohtov | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema, vezivnega tkiva in kosti | zelo pogosti | mišično-skeletna bolečina* |
| pogosti | mišični krči*, bolečine v udih, mišična šibkost | |
| občasni | trzanje mišic, otekanje sklepov, artritis*, okorelost sklepov,miopatije*, občutek teže | |
| redki | rabdiomioliza, sindrom temporomandibularnega sklepa, fistula,izliv v sklep, bolečina v čeljusti, bolezni kosti, okužbe in vnetja mišično-skeletnega sistema, vezivnega tkiva*, sinovialna cista | |
| Bolezni sečil | pogosti | okvara ledvic* |
| občasni | akutna odpoved ledvic, kronična odpoved ledvic*, okužba sečil*, znaki in simptomi bolezni sečil*, hematurija*, retenca urina, težave pri uriniranju*, proteinurija, azotemija, oligurija*,polakisurija | |
| redki | draženje sečnega mehurja | |
| Motnjereprodukcije in dojk | občasni | krvavitev iz nožnice, bolečina v spolovilih*, erektilna disfunkcija |
| redki | bolezni mod*, prostatitis, bolezni dojk pri ženskah, občutljivost epididimisa, epididimitis, bolečina v medenici, razjede vulve | |
| Prirojene in dedne genetske okvare | redki | aplazija, gastrointestinalne malformacije, ihtioza |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | zvišana telesna temperatura*, izčrpanost, astenija |
| pogosti | edem (vključno s perifernim), mrazenje, bolečina*, oslabelost* | |
| občasni | poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja*, edem obraza*, reakcija na mestu injiciranja*, bolezni sluznice*, bolečina v prsih, motnje hoje, občutek mrazenja, ekstravazacija*, s katetrom povezani zapleti*, spremembe občutka žeje*, občutek nelagodja v prsih, občutek spreminjanja telesne temperature*, bolečina namestu injiciranja* | |
| redki | smrt (vključno z nenadno), odpoved več organov, krvavitev na mestu injiciranja*, kila (vključno s hiatusno)*, slabše celjenje*, vnetje, flebitis na mestu injiciranja*, občutljivost, razjede,razdražljivost, bolečina v prsih, ki ni srčnega izvora, bolečina na mestu katetra, občutek tujka | |
| Preiskave | pogosti | zmanjšana telesna masa |
| občasni | hiperbilirubinemija*, nenormalni izvidi analiz proteinov*,zvečana telesna masa, nenormalni izvidi krvnih preiskav*, zvišana koncentracija C-reaktivnega proteina | |
| redki | nenormalne koncentracije plinov v krvi*, nenormalen elektrokardiogram (vključno z podaljšanjem QT intervala)*, nenormalno mednarodno umerjeno razmerje*, znižan pH v želodcu, zvečana agregacija trombocitov, zvišana koncentracijatroponina I, identifikacija in serologija virusov*, nenormalni izvidi analize urina* | |
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | občasni | padci, kontuzije |
| redki | reakcije na transfuzijo, zlomi*, okorelost*, poškodbe obraza,poškodbe sklepov*, opekline#, raztrganine, bolečina pri posegu, poškodbe pri obsevanju* | |
| Kirurški in drugimedicinski posegi | redki | aktivacija makrofagov |
NOS (not otherwise specified) = ni drugače določeno
* združevanje več priporočenih terminov po klasifikaciji MedDRA
# neželeni učinki v obdobju trženja, neodvisno od indikacije
Limfom plaščnih celic (MCL)
Varnostni profil bortezomiba pri 240 bolnikih, zdravljenih z bortezomibom v odmerku
1,3 mg/m2 telesne površine, v kombinaciji z rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom in prednizonom (BzR-CAP) v primerjavi z 242 bolniki, zdravljenimi z rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom in prednizonom [R-CHOP], je bil relativno skladen s profilom, opaženim pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom. Glavne razlike so opisane spodaj. Dodatno ugotovljena neželena učinka, povezana z uporabo kombiniranega zdravljenja (BzR-CAP), sta bila okužba z virusom hepatitisa B (< 1%) in ishemija miokarda (1,3%). Podobna pojavnost teh neželenih učinkov v obeh zdravljenih skupinah kaže, da ju ni možno pripisati samo uporabi bortezomiba.
Opazne razlike v populaciji bolnikov z MCL v primerjavi z bolniki v študijah diseminiranega plazmocitoma so bile ≥ 5% večja pojavnost hematoloških neželenih učinkov (nevtropenija, trombocitopenija, levkopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorična nevropatija, hipertenzija, zvečana telesna temperatura, pljučnica, stomatitis in bolezni las.
V preglednici 8 so navedeni ugotovljeni neželeni učinki s pogostnostjo ≥ 1%, ki je bila podobna ali večja v skupini BzR-CAP in z najmanj verjetno ali možno vzročno povezanostjo s komponentami v skupini BzR-CAP. Vključeni so tudi neželeni učinki, ugotovljeni v skupini BzR-CAP, ki so na osnovi podatkov študij diseminiranega plazmocitoma in po mnenju raziskovalcev najmanj verjetno ali možno povezani z uporabo bortezomiba.
Neželeni učinki v spodnji preglednici so navedeni po organskih sistemih in po pogostnosti. Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena, kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Preglednica 8 je pripravljena po klasifikaciji MedDRA, različica 16.
Preglednica 8: Neželeni učinki pri bolnikih z limfomom plaščnih celic, zdravljenih z BzR-CAP v
kliničnih študijah
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | zelo pogosti | pljučnica* |
| pogosti | sepsa (vključno s septičnim šokom)*, herpes zoster (vključno z diseminiranim in očesnim), okužba s herpes virusom, bakterijske okužbe *, okužba zgornjih/spodnjih dihal*, glivičnaokužba *, herpes simplex* | |
| občasni | okužba z virusom hepatitisa B*, bronhopnevmonija | |
| Bolezni krvi inlimfatičnegasistema | zelo pogosti | trombocitopenija*, febrilna nevtropenija, nevtropenija *, levkopenija*, anemija*, limfopenija* |
| občasni | pancitopenija* | |
| Bolezni imunskega sistema | pogosti | preobčutljivost* |
| občasni | anafilaktična reakcija | |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | zmanjšan apetit |
| pogosti | hipokalemija*, nenormalne koncentracije glukoze v krvi *, hiponatriemija *, sladkorna bolezen*, zastajanje tekočine | |
| občasni | sindrom tumorske lize | |
| Psihiatričnemotnje | pogosti | motnje spanja* |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | periferna senzorična nevropatija, disestezija *, nevralgija* |
| pogosti | nevropatije*, motorična nevropatija*, izguba zavesti (vključno ssinkopo), encefalopatija*, periferna senzorična nevropatija, omotica*, disgevzija*, avtonomna nevropatija | |
| občasni | neravnovesje v delovanju avtonomnega živčevja | |
| Očesne bolezni | pogosti | nenormalen vid * |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | pogosti | disakuza (vključno s tinitusom)* |
| občasni | vertigo*, okvara sluha (vse do in vključno z gluhostjo) | |
| Srčne bolezni | pogosti | fibrilacija srca (vključno z atrijsko), aritmija*, srčno popuščanje (vključno s popuščanjem levega in desnega prekata)*, ishemijamiokarda, moteno delovanje prekatov* |
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| občasni | srčnožilne bolezni (vključno s kardiogenim šokom) | |
| Žilne bolezni | pogosti | hipertenzija*, hipotnzija*, ortostatska hipotenzija |
| Bolezni dihal,prsnega koša in mediastinalnega prostora | pogosti | dispneja*, kašelj*, kolcanje |
| občasni | sindrom akutne dihalne stiske, pljučna embolija, pnevmonitis, pljučna hipertenzija, pljučni edem (vključno z akutnim) | |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | simptomi navzee in bruhanja *, driska*, stomatitis*, zaprtje |
| pogosti | krvavitev v prebavilih (vključno s sluznico)*, napetost v trebuhu, dispepsija, bolečina v ustih in žrelu*, gastritis*, razjede v ustih*, neprijeten občutek v trebuhu, disfagija, vnetje prebavil*, bolečina v trebuhu (vključno z bolečino v prebavilihin vranici)*, bolezni ust* | |
| občasni | kolitis (vključno s kolitisom, povzročenim s Clostridium difficile)* | |
| Bolezni jeter,žolčnika in žolčevodov | pogosti | hepatotoksičnost (vključno z boleznimi jeter) |
| občasni | odpoved jeter | |
| Bolezni kože in podkožja | zelo pogosti | bolezni las* |
| pogosti | srbenje*, dermatitis*, izpuščaj* | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema, vezivnega tkiva inkosti | pogosti | mišični krči*, mišično-skeletna bolečina*, bolečine v udih |
| Bolezni sečil | pogosti | okužba sečil * |
| Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | zvišana telesna temperatura*, izčrpanost, astenija |
| pogosti | edem (vključno s perifernim), mrazenje, reakcija na mestuinjiciranja*, splošno slabo počutje* | |
| Preiskave | pogosti | hiperbilirubinemija*, nenormalni izvidi analiz proteinov,zmanjšana telesna masa, zvečana telesna masa |
* združevanje več priporočenih terminov po klasifikaciji MedDRA.
Opis izbranih neželenih učinkov
Reaktivacija virusa herpes zoster
Diseminirani plazmocitom
V Bz+M+P kraku študije je protivirusna zdravila prejelo 26% bolnikov. V skupini, zdravljeni z Bz+M+P, je pri 17% bolnikov, ki niso prejemali protivirusnih zdravil, prišlo do reaktivacije virusa herpes zoster, pri bolnikih, ki so prejemali protivirusna zdravila, pa je prišlo do reaktivacije virusa pri 3% bolnikov.
Limfom plaščnih celic
V BzR-CAP kraku študije je protivirusna zdravila prejelo 137 od 240 bolnikov (57%). Pogostnost virusa herpes zoster v skupini BzR-CAP je bila 10,7% pri bolnikih, ki niso prejemali protivirusnih zdravil, pri bolnikih, ki so prejemali protivirusna zdravila pa 3,6% (glejte poglavje 4.4).
Reaktivacija in okužba z virusom hepatitisa B (HBV)
Limfom plaščnih celic
Do okužbe s HBV s smrtnim izidom je prišlo pri 0,8% (n=2) bolnikov v skupini, ki ni prejemala bortezomiba (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin in prednizon; skupina R-CHOP) in pri 0,4% (n=1) bolnikov v skupini, ki je prejemala bortezomib v kombinaciji z rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom in prednizonom (skupina BzR-CAP). Celokupna pogostnost okužbe z virusom hepatitisa B je bila podobna pri bolnikih, zdravljenih z BzR-CAP ali s R-CHOP (0,8% v primerjavi z 1,2%).
Periferna nevropatija pri kombiniranem zdravljenju Diseminirani plazmocitom
Pojavnost periferne nevropatije v študijah bortezomiba pri uvajalnem zdravljenju v kombinaciji z deksametazonom (študija IFM-2005-01) ter deksametazonom in talidomidom (študija MMY-3010) je navedena v spodnji preglednici:
Preglednica 9: Pojavnost periferne nevropatije med uvajalnim zdravljenjem glede na stopnjo
toksičnosti in prekinitev zdravljenja zaradi periferne nevropatije
| IFM-2005-01 | MMY-3010 | |||
| VDDx | BzDx | TDx | BzTDx | |
| (n=239) | (n=239) | (n=126) | (n=130) | |
| pojavnost PN (%) | ||||
| vse stopnje PN | 3 | 15 | 12 | 45 |
| ≥ stopnja 2 PN | 1 | 10 | 2 | 31 |
| ≥ stopnja 3 PN | < 1 | 5 | 0 | 5 |
| prekinitev zdravljenja zaradi | < 1 | 2 | 1 | 5 |
| PN (%) | ||||
VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BzDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BzTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna nevropatija
Opomba: periferna nevropatija vključuje priporočene termine: periferna nevropatija, periferna motorična nevropatija, periferna senzorična nevropatija, in polinevropatija.
Limfom plaščnih celic
Pojavnost periferne nevropatije pri kombiniranem zdravljenju v študiji LYM-3002 z bortezomibom, skupaj z rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom in prednizonom (R-CAP), je navedena v spodnji preglednici:
Preglednica 10: Pojavnost periferne nevropatije v študiji LYM-3002 glede na stopnjo toksičnosti in
prekinitev zdravljenja zaradi periferne nevropatije
| BzR-CAP | R-CHOP | |
| (n=240) | (n=242) | |
| pojavnost PN (%) | ||
| vse stopnje PN | 30 | 29 |
| ≥ stopnja 2 PN | 18 | 9 |
| ≥ stopnja 3 PN | 8 | 4 |
| prekinitev zdravljenja zaradi PN (%) | 2 | < 1 |
BzR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin in prednizon; R-CHOP= rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin in prednizon; PN=periferna nevropatija
Periferna nevropatija vključuje priporočene termine: periferna senzorična nevropatija, periferna nevropatija, periferna motorična nevropatija in periferna senzomotorična nevropatija.
Starejši bolniki z MCL
V skupini BzR-CAP je bilo 42,9% bolnikov starih 65-74 let in 10,4% bolnikov, starih ≥ 75 let. Čeprav so bolniki, stari ≥ 75 let, slabše prenašali oba režima zdravljenja, BzR-CAP in R-CHOP, je bila stopnja resnih neželenih učinkov v skupini BzR-CAP 68% v primerjavi z 42% v skupini R-CHOP.
Pomembne razlike v varnostnem profilu uporabe bortezomiba v monoterapiji subkutano oz. intravensko
V študiji faze III so imeli bolniki, ki so prejemali bortezomib subkutano za 13% manjšo celokupno incidenco neželenih učinkov zaradi uporabe zdravila, s stopnjo toksičnosti 3 ali več in za 5% manjšo pogostnost prekinitve zdravljenja v primerjavi z bolniki, ki so prejemali bortezomib intravensko.
Celukupna incidenca driske, gastrointestinalne in abdominalne bolečine, asteničnih stanj, okužb zgornjih dihal in perifernih nevropatij je bila za 12%-15% manjša v subkutani kot v intravenski skupini. Dodatno je bila pri subkutani skupini incidenca perifernih nevropatij stopnje 3 ali več za 10% manjša in za 8% manjša pogostnost prekinitve zdravljenja zaradi perifernih nevropatij, v primerjavi s skupino, ki je zdravilo prejemala intravensko.
Šest odstotkov bolnikov je imelo lokalne reakcije na mestu subkutanega injiciranja, večinoma rdečico. Primere so rešili v približno 6 dneh, dvema bolnikoma so morali prilagoditi odmerek zdravila. Pri dveh bolnikih (1%) so se pojavile hude reakcije; pruritus in rdečica.
Incidenca smrti med zdravljenjem je bila v subkutani skupini 5% in v intravenski skupini 7%. Incidenca smrti zaradi napredovanja bolezni je bila v subkutani skupini 18% in v intravenski skupini 9%.
Ponovno zdravljenje bolnikov s ponovitvijo diseminiranega plazmocitoma
V študiji so z bortezomibom ponovno zdravili 130 bolnikov s ponovitvijo diseminiranega plazmocitoma, ki so imeli vsaj delni odgovor na predhodno zdravljenje z bortezomibom. Najpogostejši neželeni učinki (vseh stopenj), ki so se pojavili pri najmanj 25% bolnikov so bili trombocitopenija (55%), nevropatija (40%), anemija (37%), diareja (35%) in zaprtje (28%). Periferno nevropatijo (vseh stopenj) so opazili pri 40%, periferno nevropatijo stopnje ≥ 3 pa pri 8,5% bolnikov.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Pri bolnikih je bilo preveliko odmerjanje (odmerki so bili več kot dvakrat večji od priporočenega) povezano z akutnim pojavom simptomatske hipotenzije in trombocitopenije s smrtnimi izidi. Za predklinična farmakološka preskušanja kardiovaskularne varnosti zdravila glejte poglavje 5.3.
Specifični antidot za bortezomib ni znan. V primeru prevelikega odmerka bortezomiboma je treba spremljati bolnikove vitalne znake in uvesti ustrezne podporne ukrepe za vzdrževanje krvnega tlaka (npr.: tekočine, učinkovine, ki zvišujejo krvni tlak, in/ali inotropne učinkovine) in telesne temperature (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Farmakološke lastnosti - Bortezomib 3,5 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, druga zdravila z delovanjem na novotvorbe; oznaka ATC: L01XG01
Mehanizem delovanja
Bortezomib je zaviralec proteasoma. Izdelan je specifično za zaviranje kimotripsinske aktivnosti 26S proteasoma v sesalskih celicah. 26S proteasom je velik beljakovinski kompleks, ki razgradi ubikvitinske beljakovine. Pot prek kompleksa ubikvitin-proteasom ima pomembno vlogo pri uravnavanju presnove specifičnih beljakovin in tako ohranja homeostazo v celicah. Zavora 26S proteasoma preprečuje to ciljano proteolizo in vpliva na več signalnih kaskad v celici ter končno vodi do smrti rakave celice.
Bortezomib je močno selektiven za proteasom. Pri koncentraciji 10 µM bortezomib ne zavira nobenega od številnih različnih pregledanih receptorjev in proteaz in je več kot 1500-krat bolj selektiven za proteasom kot za njegov drugouvrščeni prednostni encim. Kinetiko zaviranja proteasoma so ovrednotili in vitro in pri tem pokazali, da poteka disociacija bortezomiba s proteasoma z razpolovnim časom t½ = 20 minut, kar pomeni, da je zavora proteasoma, ki jo doseže bortezomib, povratna.
Zaviranje proteasoma z bortezomibom vpliva na rakave celice na več načinov, vključno s spremembo regulatornih proteinov, ki nadzorujejo napredovanje celičnega ciklusa in aktivacijo nuklearnega
faktorja kappa B (NF-kB). Zavora proteasoma povzroči ustavitev celičnega ciklusa in apoptozo. NF-kB je transkripcijski faktor, katerega aktivacija je potrebna za mnoge stopnje nastanka tumorja, npr. za rast in preživetje celic, angiogenezo, interakcije med celicami in metastaziranje. Pri
plazmocitomu bortezomib vpliva na sposobnost plazmocitomskih celic za interakcijo z mikrookoljem kostnega mozga.
Raziskave so potrdile, da je bortezomib citotoksičen za številne različne vrste rakavih celic in da so rakave celice bolj občutljive za proapoptotične učinke zavore proteasoma od normalnih. Bortezomib je povzročil zmanjšanje rasti tumorja in vivo v mnogih predkliničnih tumorskih modelih, vključno z modelom diseminiranega plazmocitoma.
In vitro, ex-vivo in podatki iz živalskih modelov kažejo, da bortezomib spodbuja diferenciacijo in aktivnost osteoblastov ter zavira osteoklaste. Te učinke so opazili pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom z napredovalo osteolitično boleznijo, ki so prejemali bortezomib.
Klinična učinkovitost pri bolnikih s predhodno ne-zdravljenim diseminiranim plazmocitomom Za ugotovitev ali uporaba bortezomiba (1,3 mg/m2 intravensko) v kombinaciji z melfalanom
(9 mg/m2) in prednizolonom (60 mg/m2) prispeva k podaljšanju časa do napredovanja bolezni (Time To Progression-TTP) v primerjavi z zdravljenjem samo z melfalanom (9 mg/m2) in prednizolonom (60 mg/m2), pri bolnikih s predhodno ne-zdravljenim diseminiranim plazmocitomom, so izvedli prospektivno, mednarodno, randomizirano (1:1) odprto klinično študijo faze III (MMY-3002 VISTA) pri 682 bolnikih. Zdravljenje je trajalo največ 9 krogov (približno 54 tednov) in je bilo v primeru napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti prekinjeno prej. Mediana starost bolnikov v študiji je bila 71 let, 50 % sodelujočih je bilo moških, 88% belcev. Mediana ocena stanja zmogljivosti po Karnofskem je bila 80. Bolniki so imeli plazmocitom IgG/IgA/lahke verige v 63 %/25 %/8 %, mediano koncentracijo hemoglobina 105 g/l in mediano število trombocitov 221,5 x109/l. Podobno razmerje bolnikov je imelo očistek kreatinina ≤ 30 ml/min (3 % v vsakem kraku študije).
Ob predhodno določenem času vmesne analize je bil dosežen primarni cilj (čas do napredovanja bolezni), bolnikom v M+P kraku študije so ponudili zdravljenje z Bz+M+P. Po vmesni analizi so še naprej spremljali preživetje. Mediana je bila 16,3 mesecev. Po 60,1 mesecih (mediana trajanja spremljanja) so posodobili podatke o končnem preživetju. Pri bolnikih v skupini Bz+M+P so opazili statistično značilno izboljšanje preživetja (HR (Hazard Ratio - razmerje tveganja)=0,695; p=0,00043), kljub kasnejšim terapijam, vključno s terapijo z bortezomibom. Mediana preživetja v tretirani skupini Bz+M+P je bila 56,4 mesecev, v skupini M+P pa 43,1 mesecev. Podatki o učinkovitosti so navedeni v preglednici 11:
Preglednica 11: Rezultati učinkovitosti zdravila po posodobljenih podatkih o končnem preživetju iz
študije VISTA
| Učinkovitost | Bz+M+P n=344 | M+P n=338 |
| Čas do napredovanja boleznidogodki n (%) | 101 (29) | 152 (45) |
| medianaa (95% CI) | 20,7 mesecev(17,6; 24,7) | 15,0 mesecev(14,1; 17,9) |
| razmerje tveganjab (95% CI) | 0,54(0,42; 0,70) | |
| p-vrednostc | 0,000002 | |
| Preživetje brez napredovanja boleznidogodki n (%) | 135 (39) | 190 (56) |
| medianaa (95% CI) | 18,3 mesecev(16,6; 21,7) | 14,0 mesecev(11,1; 15,0) |
| razmerje tveganjab (95% CI) | 0,61(0,49; 0,76) | |
| p-vrednost c | 0,00001 | |
| Učinkovitost | Bz+M+P n=344 | M+P n=338 |
| Celokupno preživetje*dogodki (smrti) n (%) | 176 (51,2) | 211 (62,4) |
| Mediana(95% CI) | 56,4 mesecev(52,8; 60,9) | 43,1 mesecev(35,3; 48,3) |
| stopnja tveganjab (95% CI) | 0,695(0,567; 0,852) | |
| p-vrednostc | 0,00043 | |
| Stopnja odzivapopulacijae n = 668 | n=337 | n=331 |
| CRf n (%) | 102 (30) | 12 (4) |
| PRf n (%) | 136 (40) | 103 (31) |
| nCR n (%) | 5 (1) | 0 |
| CR+PRf n (%) | 238 (71) | 115 (35) |
| p-vrednostd | < 10-10 | |
| Zmanjšanje serumskega M-proteinapopulacijag n=667 | n=336 | n=331 |
| ≥ 90% n (%) | 151 (45) | 34 (10) |
| Čas do prvega odziva pri CR + PR | ||
| mediana | 1,4 mesecev | 4,2 mesecev |
| Medianaa trajanja odziva | ||
| CRf | 24,0 mesecev | 12,8 mesecev |
| CR+PRf | 19,9 mesecev | 13,1 mesecev |
| Čas do naslednjega zdravljenjadogodki n (%) | 224 (65,1) | 260 (76,9) |
| medianaa (95% CI) | 27 mesecev(24,7; 31,1) | 19,2 mesecev(17,0; 21,0) |
| razmerjetveganjab (95% CI) | 0,557(0,462; 0,671) | |
| p-vrednostc | 0,000001 | |
-
Ocena po metodi Kaplan-Meier.
-
Ocena razmerja tveganja na osnovi Coxovega proporcionalnega modela, prilagojena na osnovi stratifikacijskih
dejavnikov: β2-mikroglobulin, albumin in regija. Razmerje tveganja manjše kot 1 kaže prednost zdravljenja z VMP.
-
nominalna p-vrednost na osnovi stratificiranega log-rank testa, prilagojena na osnovi stratifikacijskih dejavnikov:
β2-mikroglobulin, albumin in regija.
-
p-vrednost za stopnjo odziva (CR+PR) po Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadratnem testu, prilagojena na osnovi stratifikacijskih dejavnikov
-
Populacijo, pri kateri je prišlo do odziva, predstavljajo bolniki, pri katerih so lahko ovrednotili bolezen pred začetkom zdravljenja.
-
CR = popolni odgovor; PR = delni odgovor, EBMT kriteriji
-
Vsi randomizirani bolniki s sekrecijsko boleznijo
* preživetje na osnovi podatkov po 60,1 mesecih spremljanja CI = interval zaupanja
Bolniki, primerni za presaditev krvotvornih matičnih celic
Za potrditev varnosti in učinkovitosti uvajalnega zdravljenja z bortezomibom v kombinacijah z dvema ali tremi kemoterapevtskimi učinkovinami, pred presaditvijo krvotvornih matičnih celic pri bolnikih s še nezdravljenim diseminiranim plazmocitomom so izvedli dve randomizirani, odprti, multicentrični študiji faze III (IFM-2005-01, MMY-3010).
V študiji IFM-2005-01 so primerjali kombinacijo bortezomiba in deksametazona [BzDx, n=240] s kombinacijo vinkristin-doksorubicin-deksametazon BzDx, n=242]. Bolniki v skupini BzDx so prejeli štiri 21-dnevne kroge zdravljenja. V vsakem krogu so prejeli bortezomib (1,3 mg/m2 intravensko dvakrat na teden na 1., 4., 8. in 11. dan) in deksametazon (40 mg/dan, peroralno, 1. do 4. in
9. do 12. dan v 1. in 2. krogu in 1. do 4. dan v 3. in 4. krogu).
Avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic so opravili pri 198 (82%) bolnikih v skupini BzDx in 208 (87%) bolnikih v skupini BzDx. Pri večini bolnikov so opravili en postopek presaditve. Bolniki v obeh skupinah so imeli podobne demografske in bolezenske značilnosti. Mediana starost bolnikov v študiji je bila 57 let, 55% je bilo moških in 48% bolnikov je imelo citogenetiko visokega tveganja.
Mediani čas trajanja zdravljenja je bil 13 tednov v skupini BzDx in 11 tednov v skupini BzDx.
Mediano število krogov zdravljenja je bilo 4 v obeh skupinah.
Primarna ocena učinkovitosti je bila stopnja odziva po uvedbi (Cr+nCR). Opazili so statistično značilno razliko v Cr+nCR v prid skupine, ki je prejemala bortezomib in deksametazon. Sekundarna ocena učinkovitosti je zajemala stopnje odgovora po presaditvi (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), čas preživetja brez napredovanja bolezni in celokupni čas preživetja. Glavni rezultati so zbrani v preglednici 12.
Preglednica 12: rezultati učinkovitosti študije IFM-2005-01
Ocena učinkovitosti BzDx VDDx OR; 95% CI; p vrednosta IFM-2005-01 n=240 (ITT populacija) n=242 (ITT populacija) RR (po uvedbi)*CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR%(95% CI) 14,6 (10,4; 19,7)77,1 (71,2; 82,2) 6,2 (3,5; 10,0)60,7 (54,3; 66,9) 2,58 (1,37; 4,85); 0,0032,18 (1,46; 3,24); < 0,001 RR (po presaditvi)b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95% CI) 37,5 (31,4; 44,0)79,6 (73,9; 84,5) 23,1 (18,0; 29,0)74,4 (68,4; 79,8) 1,98 (1,33; 2,95); 0,0011,34 (0,87; 2,05); 0,179 CI=interval zaupanja; CR=popoln odgovor; nCR=skoraj popoln odgovor; ITT=populacija, ki so jo nameravali zdraviti; RR=stopnja odgovora; Bz=bortezomib; BzDx=bortezomib in deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin in deksametazon; VGPR=zelo dober delni odgovor; PR=delni odgovor; OR=razmerje verjetnosti.
* Primarna ocena učinkovitosti
-
OR za stopnje odziva na osnovi Mantel-Haenszelove ocene razmerja verjetnosti za stratificirane preglednice; p-vrednosti Cochran Mantel-Haenszelovega testa.
-
Nanaša se na stopnjo odgovora po drugi presaditvi pri posameznikih, pri katerih je bila le-ta izvedena (42/240 [18%] v skupini BzDx in 52/242 [21%] v skupini BzDx).
Opomba: OR > 1 kaže na prednost uvajalnega zdravljenja z Bz.
V študiji MMY-3010 so primerjali uvajalno zdravljenje z bortezomibom v kombinaciji s talidomidom in deksametazonom [BzTDx, n=130] s kombinacijo thalidomid-deksametazon [TDx, n=127]. Bolniki v skupini BzTDx so prejeli šest 4-tedenskih krogov zdravljenja. V vsakem krogu so prejeli bortezomib (1,3 mg/m2 dvakrat na teden na 1., 4., 8., in 11. dan, ki mu sledi 17-dnevni premor od 12. do 28. dne), deksametazon (40 mg peroralno na 1. do 4. dan in 8. do 11. dan) in talidomid (50 mg na dan peroralno na 1. do 14. dan, povečan odmerek 100 mg na 15. do 28. dan in potem povečan odmerek 200 mg na dan).
Eno avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic so opravili pri 105 (81%) bolnikih v skupini BzTDx in 78 (61%) bolnikih v skupini TDx. Bolniki v obeh skupinah so imeli podobne demografske in bolezenske značilnosti. V skupini BzTDx oziroma TDx je bila mediana starost bolnikov 57 let oziroma 56 let, 99% oziroma 98% je bilo belcev, moških je bilo 58% oziroma 54%. V skupini BzTDx je imelo 12% bolnikov citogenetiko visokega tveganja v primerjavi s 16% v skupini TDx. Mediani čas trajanja zdravljenja je bil 24 tednov in mediano število krogov zdravljenja je bilo 6,0 v obeh skupinah. Primarna ocena učinkivitosti je bila stopnja odgovora po uvedbi zdravljenja in po presaditvi (CR+nCR). Opazili so statistično značilno razliko v prid kombinaciji bortezomiba z deksametazonom in talidomidom. Sekundarna ocena učinkovitosti je vključevala rezultate časa preživetja brez napredovanja bolezni in celokupni čas preživetja. Glavni rezultati so zbrani v preglednici 13.
Preglednica 13: rezultati učinkovitosti študije MMY-3010
Ocena učinkovitosti BzTDx TDx OR; 95% CI; p vrednosta MMY-3010 n=130(ITT populacija) n=127(ITT populacija) *RR (po uvedbi)CR+nCRCR+nCR+PR% (95% CI) 49,2 (40,4; 58,1)84,6 (77,2; 90,3) 17,3 (11,2; 25,0)61,4 (52,4; 69,9) 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a *RR (po presaditvi)CR+nCRCR+nCR+PR% (95% CI) 55,4 (46,4; 64,1)77,7 (69,6; 84,5) 34,6 (26,4; 43,6)56,7 (47,6; 65,5) 2,34 (1,42; 3,87); 0,001a2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a CI= interval zaupanja; CR= popoln odgovor; nCR= skoraj popoln odgovor; ITT=populacija, ki so jo nameravali zdraviti; RR=stopnja odgovora; Bz=bortezomib; BzTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR= delni odgovor; OR= razmerje verjetnosti;
* primarna ocena učinkovitosti
a OR za stopnje odziva na osnovi Mantel-Haenszelove ocene razmerja verjetnosti za stratificirane preglednice; p-vrednosti Cochran Mantel-Haenszelovega testa.
Opomba: OR > 1 kaže na prednost uvajalnega zdravljenja z Bz.
Klinična učinkovitost pri relapsu ali diseminiranem plazmocitomu, odpornem na zdravljenje Varnost in učinkovitost bortezomiba (injicirano intravensko) v priporočenem odmerku 1,3 mg/m2 so ovrednotili v dveh preskušanjih: v randomiziranem, primerjalnem (primerjava z deksametazonom
(Dex)) preskušanju faze III (APEX) pri 669 bolnikih z relapsom ali z diseminiranim plazmocitomom, odpornim na zdravljenje, ki so pred tem že prejeli 1 do 3 vrste terapije ter v enodelnem preskušanju druge faze pri 202 bolnikih z relapsom ali z diseminiranim plazmocitomom, odpornim na zdravljenje, ki so pred tem že prejeli najmanj 2 vrsti terapije in je bolezen ob zadnji vrsti terapije napredovala.
Pri vseh bolnikih, kot tudi pri bolnikih, ki so pred tem že prejeli eno vrsto terapije, je preskušanje zdravljenja z bortezomibom vodilo do statistično značilno daljšega časa do napredovanja bolezni, statistično značilno podaljšanega preživetja in statistično značilno boljšega odziva na zdravljenje v primerjavi z zdravljenjem z deksametazonom (glejte preglednico 14). Kot rezultat predhodno načrtovane vmesne analize, so del preskušanja, v katerem so bolniki dobivali deksametazon zaključili v skladu s priporočilom komisije, ki je spremljala podatke. Bolnikom, ki so bili randomizirani na deksametazon so ponudili bortezomib, ne glede na status njihove bolezni. Zaradi te zgodnje zamenjave zdravila, znaša mediana trajanja spremljanja preživelih bolnikov 8,3 mesece. Tako pri bolnikih s plazmocitomom, odpornim na zdravljenje, po prejšnji vrsti zdravljenja, kot pri tistih, ki so se odzvali na zdravljenje, je bilo celokupno preživetje v skupini, ki je prejemala bortezomib, statistično značilno daljše in odziv na zdravljenje je bil statistično značilno boljši.
245 (37%) izmed 669 vključenih bolnikov je bilo starih 65 let ali več. Parametri odziva na zdravljenje, kot tudi čas do napredovanja bolezni (time to progression, TTP) so bili, neodvisno od starosti, pri zdravljenju z bortezomibom statistično značilno boljši. Neglede na koncentracijo β2- mikroglobulina ob začetku zdravljenja, so se tudi vsi parametri učinkovitosti (čas do napredovanja bolezni in celokupno preživetje, kot tudi odziv na zdravljenje) v delu preskušanja z bortezomibom statistično značilno izboljšali.
Odziv na zdravljenje v populaciji bolnikov faze II preskušanja, ki so bili odporni na zdravljenje, je ugotavljala neodvisna komisija, ki je uporabila kriterije za odziv Evropske skupine za transplantacijo kostnega mozga (European Bone Marrow Transplant Group). Mediana preživetja vseh bolnikov, vključenih v raziskavo je bila 17 mesecev (območje < 1 do 36 mesecev). Ta stopnja preživetja je bila večja od 6 do 9-mesečne mediane preživetja, ki jo pričakujejo konziliarni klinični raziskovalci za podobno skupino bolnikov. Pri multivariantni analizi stopnja odziva ni bila odvisna od vrste plazmocitoma, stanja fizične zmogljivosti bolnika, napak na kromosomu 13 in števila ali vrste predhodnih zdravljenj. Bolniki, ki so prejeli 2 do 3 predhodne vrste zdravljenj, so imeli stopnjo odziva 32% (10/32). Tisti, ki so prejeli več kot 7 predhodnih vrst zdravljenj pa so imeli stopnjo odziva 31% (21/67).
Preglednica 14: Povzetek izidov bolezni v preskušanjih faze III (APEX) in II
faza III faza III faza III faza II Vsi bolniki 1 predhodna vrsta zdravljenja > 1 predhodna vrsta zdravljenja ≥ 2 predhodni vrsti zdravljenja Časovnopogojeni dogodki Bz n=333a Dex n=336a Bzn=132a Dex n=119a Bz n=200a Dex n=217a Bz n=202a faza III faza III faza III faza II Vsi bolniki 1 predhodna vrsta zdravljenja > 1 predhodna vrsta zdravljenja ≥ 2 predhodni vrsti zdravljenja TTPdnevi ([95% CI]) 189b [148,211] 106b [86,128] 212d[188,267] 169d [105,191] 148b [129,192] 87b [84, 107] 210[154, 281] 1-letno preživetje,% [95% CI] 80d [74,85] 66d [59,72] 89d [82,95] 72d [62,83] 73[64,82] 62[53,71] 60 Najboljši odziv(%) Bz n=315c Dex n=312c Bz n=128 Dex n=110 Bz n=187 Dex n=202 Bz n=193 CR 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** CR + nCR 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)** CR+ nCR + PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)** CR + nCR+ PR+MR 146(46) 108(35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** Mediana trajanja odziva dnevi (meseci) 242(8,0) 169(5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385* Čas do odzivaCR + PR (dnevi) 43 43 44 46 41 27 38* -
Populacija oz. skupina bolnikov, ki naj bi jo zdravili (intent to treat, ITT)
-
p-vrednost iz stratificiranega testa log-ranga; v analizi po vrsti terapije ni bila vključena stratifikacija po terapevtski
anamnezi, p < 0,0001
-
Populacija oz. skupina bolnikov, pri kateri so ovrednotili odziv na zdravljenje, vključuje bolnike, ki so imeli merljivo bolezen na začetku in so prejeli najmanj en odmerek raziskovalnega zdravila
-
p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszelovega hi-kvadrat testa, korigiranega s faktorji stratifikacije; v analizi po vrsti
terapije ni bila vključena stratifikacija po terapevtski anamnezi
* CR+PR+MR; **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
TTP–čas do napredovanja bolezni CI=interval zaupanja Bz=bortezomib; Dex=deksametazon
CR=popolni odgovor; nCR=skoraj popolni odgovor PR=delni odgovor; MR=minimalni odgovor
Bolniki v preskušanju faze II, ki niso dosegli optimalnega odziva na zdravljenje z bortezomibom v monoterapiji, so poleg bortezomiba lahko prejemali tudi deksametazon v velikih odmerkih. V skladu s protokolom so bolniki lahko prejeli deksametazon, če ni bilo pričakovanega odziva na zdravljenje z bortezomibom v monoterapiji. Odziv na zdravljenje so ocenili pri skupaj 74 bolnikih, ki so prejeli deksametazon v kombinaciji z bortezomibom. Pri 18% bolnikov so dosegli odziv ali izboljšan odziv [MR (11%) ali PR (7%)] pri kombiniranem zdravljenju.
Klinična učinkovitost subkutanega dajanja bortezomiba bolnikom pri relapsu/diseminiranem plazmocitomu, odpornem na zdravljenje
V odprti, randomizirani, študiji faze III na dveh enakovrednih skupinah so primerjali učinkovitost in varnost subkutanega in intravenskega dajanja bortezomiba. V študijo je bilo vključenih 222 bolnikov z relapsom/diseminiranim plazmocitomom, odpornim na zdravljenje, randomiziranih 2:1 na bortezomib, z odmerkom1,3 mg/m2 telesne površine subkutano ali intravensko 8 krogov zdravljenja. Bolniki, ki niso dosegli optimalnega odgovora (manj kot popolni odgovor [CR]) na zdravljenje z bortezomibom v monoterapiji po 4 krogih zdravljenja, so prejeli 20 mg deksametazona na dan brez zdravila in po dajanju bortezomiba. bolniki, ki so imeli na začetku študije stopnjo periferne nevropatije ≥ 2 ali število trombocitov <50 000/µl, so bili izključeni. Skupaj so odziv na zdravljenje ocenili pri 218 bolnikih.
V študiji je bil dosežen primarni cilj, 42% stopnja odziva (CR+PR) po 4 krogih zdravljenja z bortezomibom v monoterapiji pri subkutani in intravenski uporabi. Sekundarna stopnja odziva in čas do z dogodkom povezane učinkovitosti sta pokazali trdne rezultate za subkutano on intravensko uporabo (preglednica 15).
Preglednica 15: Povzetek analize učinkovitosti subkutanega in intravenskega dajanja bortezomiba
bortezomib intravensko bortezomib subkutano
Odgovor preiskovane populacije n=73 n=145 Stopnja odziva v 4. krogu n (%) ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42) p-vrednosta 0,00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6) Stopnja odziva v 8. krogu n (%) ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52) p-vrednosta 0,0001 CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29 (40) 61 (42) nCR n (%) 7 (10) 14 (10) Populacija bolnikov, ki naj bi jo zdravili (TTP)b n=74 n=148 TTP, 9,4 10,4 (95% CI) (7,6, 10,6) (8,5; 11,7) stopnja tveganja (95% CI)c p-vrednostd
Preživetje brez napredovanja bolezni,
0,839 (0,564; 1,249)
0,38657
meseci 8,0 10,2
(95% CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8)
razmerjetveganja (95% CI)c p-vrednostd
0,824 (0,574; 1,183)
0,295
1-letno celokupno preživetje (%)e 76,7 72,6
(95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0)
-
p-vrednost podpira hipotezo, da subkutani krak zadrži najmanj 60% stopnje odziva intravenoznega kraka zdravljenja.
-
V študijo je bilo vključenih 222 preiskovancev; 221 preiskovancev se je zdravilo z bortezomibom
-
Ocena stopnje tveganja temelji na modelu po Cox-u, prilagojen na osnovi stratifikacijaskih faktorjev: ISS razvrstitvi in
številu predhodnih zdravljenj.
-
Log- rank test prilagojen na osnovi stratifikacijaskih faktorjev: ISS razvrstitvi in številu predhodnih zdravljenj.
-
Mediano trajanje nadaljevanja zdravljenja je 11,8 mesecev.
Bortezomib v kombinaciji s pegiliranim liposomskim doksorubicinom (študija DOXIL-MMY-3001) Pri 646 bolnikih je bila opravljena randomizirana, odprta, multicentrična študija faze III pri vzporednih skupinah, v kateri so primerjali varnost in učinkovitost kombinirane terapije z bortezomibom in pegiliranim liposomskim doksorubicinom z monoterapijo z bortezomibom pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so že prejeli najmanj eno vrsto terapije in pri katerih bolezen ni napredovala med prejemanjem antraciklinske terapije. Po kriterijih Evropske skupine za transplantacijo kostnega mozga (EBMT - European Group for Blood and Marrow Transplantation) je bil primarni opazovani dogodek glede učinkovitosti TTP, sekundarna opazovana dogodka pa OS in ORR (CR+PR).
S protokolom določena vmesna analiza (na osnovi 249 TTP dogodkov) je vodila do predčasne prekinitve študije kar zadeva ugotavljanje učinkovitosti. Vmesna analiza je pokazala zmanjšanje tveganja za TTP za 45% (95% CI; od 29 do 57%, p < 0,0001) pri bolnikih, ki so prejemali kombinirano terapijo z bortezomibom in pegiliranim liposomskim doksorubicinom. Mediana vrednost TTP je znašala 6,5 mesecev pri bolnikih, ki so prejemali samo bortezomib, v primerjavi z 9,3 meseci pri tistih, ki so prejemali kombinirano zdravljenje z bortezomibom in pegiliranim liposomskim
doksorubicinom. Ti rezultati, ki sicer še niso bili zreli, pa so sestavljali s protokolom opredeljeno končno analizo.
Končna analiza OS, ki so jo izvedli po mediani sledenja 8,6 let, ni pokazala nobene pomembne razlike v OS med obema skupinama zdravljenja. Mediana OS pri bolnikih na monoterapiji z bortezomibom je bila 30,8 meseca (95% CI: 25,2–36,5 meseca), pri bolnikih, ki so se zdravili s kombinacijo bortezomiba in pegiliranega liposomskega doksorubicina pa 33,0 meseca (95% CI: 28,9–37,1 meseca).
Bortezomib v kombinaciji z deksametazonom
Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom ne obstaja neposredna primerjava med zdravljenjem z bortezomibom v monoterapiji in zdravljenjem z bortezomibom v kombinaciji z deksametazonom. Zato je bila opravljena statistična analiza izenačenih parov, ki je primerjala rezultate nerandomizirane skupine zdravljene z bortezomibom v kombinaciji z deksametazonom (odprta študija faze II;
MMY-2045) z rezultati zdravljenja z bortezomibom v različnih študijah faze III (M34101-039 [APEX] in DOXIL MMY-3001) za enako indikacijo.
Analiza izenačenih parov je statistični postopek v katerem primerjamo bolnike v skupini, ki se zdravi (npr. bortezomib v kombinaciji z deksametazonom) in bolnike v primerjalni skupini (npr. samo bortezomib) po parih tako, da na osnovi nerandomiziranih podatkov izločimo moteče dejavnike, ki lahko vplivajo na oceno učinkov zdravljenja.
Definiranih je bilo stosedemindvajset izenačenih parov bolnikov. Analiza je dokazala izboljšan ORR
(CR+PR) (razmerje obetov 3,769; 95% IZ 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (stopnja tveganja 0,511; 95%
IZ 0,309-0,845; p=0,008), TTP (stopnja tveganja 0,385; 95% IZ 0,212-0,698; p=0,001) pri zdravljenju z bortezomibom v kombinaciji z deksametazonom v primerjavi z zdravljenjem z bortezomibom v monoterapiji.
Na voljo so le omejeni podatki o ponovnem zdravljenju z bortezomibom pri bolnikih s ponovitvijo diseminiranega plazmocitoma.
Za ugotavljanje učinkovitosti in varnosti ponovnega zdravljenja z bortezomibom so izvedli odprto, enokračno, študijo faze II MMY-2036 (RETRIEVE) pri stotrideset bolnikih (starih ≥ 18 let) z diseminiranim plazmocitomom. Bolnike, ki so predhodno imeli vsaj delni odgovor na režim zdravljenja z bortezomibom so ponovno zdravili po napredovanju bolezni. Po najmanj 6 mesecih po predhodnem zdravljenju, so bortezomib uvedli v odmerku, ki ga je bolnik pri predhodnem zdravljenju še prenašal, 1,3 mg/m2 (n=93) ali ≤ 1,0 mg/m2 (n=37). Zdavilo so prejemali na 1., 4., 8., in 11. dan vsake tri tedne, največ 8 krogov zdravljenja kot samostojno zdravljenje ali v kombinaciji z deksametazonom, skladno s klinično prakso. V 1. krogu zdravljenja je skupaj z bortezomibom prejemalo deksametazon 83 bolnikov, v nadaljnjih krogih zdravljenja z bortezomibom pa še dodatnih 11 bolnikov.
Primarna ocena učinkovitosti je bil najboljši potrjeni odgovor na ponovno zdravljenje, skladno z EBMT kriteriji. Pri 130 bolnikih je bila celokupna stopnja odgovora (CR+PR) 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).
Klinična učinkovitost zdravila pri bolnikih s predhodno nezdravljenim limfomom plaščnih celic
(MCL)
V randomizirani, odprti študiji faze III, LYM-3002, so pri odraslih bolnikih s predhodno nezdravljenim MCL (stopnje II, III ali IV) primerjali učinkovitost in varnost bortezomiba v kombinaciji z rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom in prednizonom
(BzR-CAP; n=243) z zdravljenjem z rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom in prednizonom (R-CHOP; n=244). Bolniki v skupini BzR-CAP so prejeli bortezomib (1,3 mg/m2 na 1., 4., 8., in 11. dan, sledil je 10-dnevni premor, od 12. do 21. dne), 375 mg/m2 rituksimaba,
750 mg/m2 ciklofosfamida, 50 mg/m2 doksorubicina intravenozno na 1. dan in 100 mg/m2 prednizona peroralno na 1. do 5. dan 21-dnevnega cikla zdravljenja z bortezomibom. Bolniki, ki so dosegli odgovor šele v 6. krogu, so prejeli dva dodatna kroga zdravljenja.
Primarna ocena učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni, ki ga je ocenil neodvisni odbor za pregled (Independent Review Committee-IRC). Sekundarna ocena je vključevala čas do napredovanja bolezni (TTP), čas do naslednjega zdravljenja limfoma (TNT), trajanje obdobja brez
zdravljenja (TFI), celokupno stopnja odziva (ORR) in stopnjo popolnega odziva (CR/CRu), celokupno
preživetje (OS) in trajanje odziva.
Bolniki v obeh skupinah so na splošno imeli podobne demografske in bolezenske značilnosti: mediana starost bolnikov je bila 66 let, 74% je bilo moških, 66% je bilo belcev in 32% azijcev, 69% bolnikov je imelo pozitivno aspiracijo kostnega mozga in/ali pozitivno biopsijo kostnega mozga za MCL, 54% bolnikov je imelo vrednost mednarodnega prognostičnega indeksa (International Prognostic Index-IPI)
≥ 3 in 76% bolnikov je bilo v IV. stadiju bolezni. Trajanje zdravljenja (mediana=17 tednov) in trajanje nadaljnjega spremljanja bolnikov (mediana=40 mesecev) sta bila primerljiva v obeh zdravljenih skupinah. Bolniki so prejeli mediano 6 krogov zdravljenja v obeh skupinah. 14% preiskovancev iz skupine BzR-CAP in 17% bolnikov iz skupine R-CHOP je prejelo 2 dodatna kroga zdravljenja.
Večina bolnikov v obeh skupinah je zdravljenje zaključila, 80% v skupini BzR-CAP in 82% v skupini R-CHOP. Rezultati učinkovitosti so podani v preglednici 16:
Preglednica 16: Rezultati učinkovitosti zdravila v študiji LYM-3002
Učinkovitost BzR-CAP R-CHOP n: bolniki (ITT) 243 244 Preživetje brez napredovanja bolezni (IRC)a dogodki n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRb (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79)p-vrednostd < 0,001 medianac(95% CI) (meseci) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) Stopnja odziva n: odgovor preiskovanih bolnikov 229 228 Celokupen popolni odgovor(CR+CRu)f n(%) 122 (53,3%) 95 (41,7%) ORe (95% CI)=1,688 (1,148; 2,481)p-vrednostg=0,007 Celokupni odgovor(CR+CRu+PR)h n(%) 211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (95% CI)=1,428 (0,749; 2,722)p-vrednostg=0,275 -
Na osnovi ocene neodvisnega odbora (Independent Review Committee-IRC) (samo podatki slikovnih diagnostičnih metod).
-
Ocena razmerja tveganja na osnovi Coxovega modela, stratificirani z IPI tveganjem in stopnjo bolezni. Stopnja tveganja < 1 predstavlja prednost za skupino BzR-CAP.
-
Ocena po metodi Kaplan-Meier.
-
Na osnovi Log rank testa, stratificiranega z IPI tveganjem in stopnjo bolezni.
-
Uporabljena je Mantel-Haenszelova ocena razmerja verjetnosti za stratificirane preglednice, skupaj s stratifikacijskima dejavnikoma IPI tveganjem in stopnjo bolezni. Razmerje obetov (odds ratio-OR) > 1 predstavlja prednost za skupino BzR-CAP.
-
Vključuje vse CR+CRu, IRC, kostni mozeg in LDH.
-
vrednost p iz Cochran Mantel-Haenszelovega hi-kvadrat testa, skupaj s stratifikacijskima dejavnikoma IPI tveganjem in stopnjo bolezni.
-
Vključuje vse radiološke diagnostične metode CR+CRu+PR po IRC, ne glede na preverjanje kostnega mozga in LDL.
CR=popolni odgovor; CRu=nepotrjen popšolni odgovor; PR=delni odgovor; CI=interval zaupanja, HR=razmerje tveganja; OR=razmerje verjetnosti; ITT=populacija, ki so jo nameravali zdraviti
Mediana PFS po oceni raziskovalca je bila 30,7 mesecev v skupini BzR-CAP in 16,1 meseca v skupini R-CHOP (razmerje tveganja [HR]=0,51; p < 0,001). Opazili so statistično značilno korist (p < 0,001) v skupini BzR-CAP v primerjavi s skupino R-CHOP za TTP (mediana 30,5 proti 16,1 mesecev), TNT (mediana 44,5 proti 24,8 mesecev) in TFI (mediana 40,6 proti 20,5 mesecev). Mediana trajanja popolnega odgovora je bila 42,1 meseca v skupini BzR-CAP in 18 mesecev v skupini R-CHOP. Trajanje celokupnega odgovora je bilo 21,4 mesecev daljše v skupini BzR-CAP (mediana
36,5 mesecev proti 15,1 meseca v skupini R-CHOP). Končno analizo OS so izvedli po medianem spremljanju bolnikov 82 mesecev. V skupini BzR-CAP je bilo mediano OS 90,7 mesecev v primerjavi s 55,7 meseci v skupini R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Dejanska končna razlika med medianama OS obeh skupin je bila 35 mesecev.
Bolniki, s predhodno zdravljeno amiloidozo lahkih verig (AL amiloidoza)
V odprti, ne-randomizirani študiji faze I/II so ugotavljali varnost in učinkovitost bortezomiba pri bolnikih, s predhodno zdravljeno AL amiloidozo. Med študijo se niso pokazali dodatni varnostni pomisleki o varnosti zdravljenja. Uporaba bortezomiba ni povečala poškodb tarčnih organov (srce, ledvice, jetra). Pri analizi učinkovitosti, merjene s hematološkim odzivom (M-protein), pri
49 bolnikih, pri katerih je bila mogoča ocena in so prejemali največje dovoljene odmerke 1,6 mg/m2 na teden in 1,3 mg/m2 dvakrat na teden, je bila stopnja odziva 67,3% (vključno z deležem CR 28,6%).
Skupna stopnja 1-letnega preživetja za skupini bolnikov, ki sta prejemali ta dva odmerka, je bila
88,1%.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov z bortezomibom za vse skupine pediatrične populacije za indikacijo diseminirani plazmocitom in limfom plaščnih celic (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
V farmakokinetični študiji varnosti in učinkovitosti faze II, z enim krakom, ki jo je izvedla Skupina za otroško onkologijo (COG – Children’s Oncology Group), so ocenili delovanje bortezomiba, ki so ga dodali k ponovno uvedeni indukcijski kemoterapiji z več zdravili pri pediatričnih in mladih odraslih bolnikih z limfatičnimi malignomi (s pre-B-celično akutno limfoblastno levkemijo [ALL], T-celično ALL in T-celičnim limfoblastnim limfomom [LL]). Bolnikom so ponovno uvedli učinkovito indukcijsko kemoterapijo z več zdravili v 3 sklopih. Bolniki so prejeli bortezomib le v 1. in 2. sklopu zdravljenja, da so se izognili prekrivanju toksičnih učinkov z drugimi, sočasno danimi zdravili v 3. sklopu zdravljenja.
Popolni odgovor (CR – Complete Response) so ocenili na koncu 1. sklopa zdravljenja. Pri bolnikih z B-celično ALL in relapsom v manj kot 18 mesecih po diagnozi (n = 27) je bil delež popolnih odgovorov 67 % (95% CI: 46, 84) in delež 4-mesečnega preživetja bolnikov brez dogodkov 44 % (95% CI: 26, 62). Pri bolnikih z B-celično ALL in relapsom po 18–36 mesecev po diagnozi (n = 33) je bil delež popolnih odgovorov 79 % (95% CI: 61, 91) in delež 4-mesečnega preživetja bolnikov brez dogodkov 73 % (95% CI: 54, 85). Delež popolnih odgovorov pri prvih bolnikih s T-celično ALL
(n = 22) je bil 68 % (95% CI: 45, 86), delež 4-mesečnega preživetja bolnikov brez dogodkov pa 67 % (95% CI: 42, 83). Poročani podatki ne dovoljujejo dokončnih zaključkov o učinkovitosti (glejte poglavje 4.2).
Varnost so ocenjevali pri 140 vključenih bolnikih z ALL ali LL, z mediano starostjo 10 let (v razponu od 1 do 26). Pri dodatku bortezomiba standardni pediatrični pre B-celični ALL osnovni kemoterapevtski shemi niso opazili novih vplivov na varnost. V shemi zdravljenja z dodanim bortezomibom so se naslednji neželeni učinki (stopnje ≥ 3) pojavili pogosteje kot v predhodni kontrolni študiji, kjer so bolniki prejemali samo osnovno shemo zdravljenja: v 1. sklopu periferna senzorična nevropatija (3 % proti 0 %), ileus (2,1 % proti 0 %), hipoksija (8 % proti 2 %). Podatkov o možnih posledicah ali ozdravitvah periferne nevropatije v tej študiji ni na voljo. Večja je bila tudi pojavnost okužb z nevtropenijo stopnje ≥ 3 (24 % proti 19 % v 1. sklopu in 22 % proti 11 % v 2. sklopu), povečane koncentracije ALT (17 % proti 8 % v 2. sklopu), hipokaliemije (18 % proti 6 % v 1. sklopu in 21 % proti 12 % v 2. sklopu) in hiponatriemije (12 % proti 5 % v 1. sklopu in 4 % proti 0 v
2. sklopu).
-
Absorpcija
Po intravenski aplikaciji bolusnega odmerka 1,0 mg/m2 in 1,3 mg/m2 11 bolnikom z diseminiranim plazmocitomom in očistkom kreatinina večjim kot 50 ml/min, sta bili povprečni vrednosti najvišjih plazemskih koncentracij bortezomiba po prvem odmerku 57 in 112 ng/ml. Pri ponovljenih odmerkih so bile povprečne vrednosti najvišjih plazemskih koncentracij v razponu 67 do 106 ng/ml pri odmerku 1,0 mg/m2 in 89 do 120 ng/ml pri odmerku 1,3 mg/m2.
Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom se po intravenski bolusni ali subkutani injekciji pri odmerku 1,3 mg/m2 (n=14 pri intravenski in n=17 pri subkutani skupini) je bila skupna sistemska izpostavljenost po ponovljenem odmerku (AUCzadnji) ekvivalentna pri subkutanem in intravenskem dajanju. Cmax je bila po subkutanem dajanju (20,4 ng/ml) nižja kot pri intravenskem (223 ng/ml). Stopnja geometrične sredine AUCzadnji je bila 0,99 in 90% intervali zaupanja 80,18%-122,80%.
Porazdelitev
Po enkratnem ali večkratnem intravenskem dajanju odmerkov 1,0 mg/m2 ali 1,3 mg/m2 bolnikom z diseminiranim plazmocitomom je bil povprečni volumen porazdelitve (Vd) 1,659 l do 3294 l. To nakazuje, da se bortezomib v veliki meri porazdeljuje v periferna tkiva. V razponu koncentracij bortezomiba od 0,01 do 1,0 μg/ml je bila in vitro vezava na beljakovine povprečno 82,9% v človeški plazmi. Delež bortezomiba, vezanega na plazemske beljakovine, ni bil odvisen od koncentracije zdravila.
Biotransformacija
In vitro študije na humanih jetrnih mikrosomih in izocimih citokroma P450 z izraženo človeško cDNA kažejo, da se bortezomib v prvi vrsti oksidativno presnovi z encimi citokroma P450, 3A4, 2C19 in 1A2. Najpomembnejša pot presnove je odcepitev bora, pri čemer nastaneta dva presnovka, ki se nato hidroksilirata do številnih presnovkov. Presnovka, ki nastaneta po odcepitvi bora ne delujeta kot zaviralca 26S proteasoma.
Izločanje
Po ponavljajočih odmerkih je bil razpon razpolovnih časov (t1/2) bortezomiba 40-193 ur. V primerjavi
s ponovljenimi odmerki, se bortezomib po prvem odmerku hitreje izloči iz telesa. Po odmerku
1,0 mg/m2 je povprečni celotni očistek telesa po prvem odmerku znašal 102 l/h in 112 l/h po odmerku 1,3 mg/m2. Po ponovljenih odmerkih je bil razpon 15 do 32 l/h za odmerek 1,0 mg/m2 in 18 do 32 l/h za odmerek 1,3 mg/m2.
Posebne populacije
Okvara jeter
Vpliv jetrne okvare na farmakokinetiko bortezomiba v odmerkih od 0,5 do 1,3 mg/m2 so ocenjevali v študiji faze I med prvim ciklom zdravljenja, ki je vključevala 61 bolnikov s primarno solidnimi tumorji in različnimi stopnjami jetrne okvare.
Ob primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter, pri bolnikih z blago jetrno okvaro ni bilo sprememb v povprečnem, na odmerek normaliziranem AUC bortezomiba. Pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno okvaro so se vrednosti povprečnega, na odmerek normaliziranega AUC povečale za 60%. Pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno okvaro so priporočeni manjši začetni odmerki. Te bolnike je potrebno tudi skrbno spremljati (glejte poglavji 4.2, preglednica 6).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z različnimi stopnjami okvare delovanja ledvic so izvedli študijo farmakokinetike. Bolnike so glede na vrednost očistka kreatinina (CrCL) razdelili v naslednje skupine: normalno delovanje ledvic (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n=12), blaga okvara ledvic
(CrCL=40-59 ml/min/1,73 m2, n=10), zmerna okvara ledvic (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m2, n=9), resna okvara ledvic (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n=3). V študijo je bila vključena tudi skupina bolnikov na dializi, ki so prejemali zdravilo po dializi (n=8). Bolniki so dvakrat na teden prejemali intravenske odmerke bortezomiba v odmerku od 0,7 do 1,3 mg/m2. Izpostavljenost bortezomibu (AUC in Cmax normalizirana glede na odmerek) je bila primerljiva med vsemi skupinami (glejte
poglavje 4.2).
Starost
Farmakokinetiko bortezomiba so ovrednotili po intravenski aplikaciji bolusnega odmerka 1,3 mg/m2 dvakrat na teden 104 pediatričnim bolnikom (starim 2–16 let) z akutno limfoblastno levkemijo (ALL – Acute Lymphoblastic Leukemia) ali z akutno mieloično levkemijo (AML – Acute Myeloid Leukemia). Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da se očistek bortezomiba zveča z zvečanjem telesne površine (BSA – Body Surface Area). Geometrični povprečni očistek (%CV) je bil 7,79 l/h/m2 (25 %), volumen porazdelitve v dinamičnem ravnovesju 834 l/m2 (39 %), razpolovni čas izločanja pa 100 ur (44 %). Po prilagoditvi glede na BSA drugi demografski dejavniki kot so starost, telesna masa in spol, niso imeli klinično pomembnega vpliva na očistek bortezomiba. Očistek bortezomiba normaliziran na BSA je bil pri pediatričnih bolnikih podoben očistku, ki so ga opazili pri odraslih.
Farmacevtski podatki - Bortezomib 3,5 mg
Zdravila ne smete mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Zaprta viala
3 leta
Po rekonstituciji
Intravensko dajanje
Rekonstituirana raztopina s koncentracijo 1 mg/ml je kemično in fizikalno stabilna 3 dni pri temperaturi 20−25 °C, če jo pred uporabo shranjujemo v originalni viali in/ali injekcijski brizgi. Z mikrobiološkega vidika je treba rekonstituirano zdravilo uporabiti takoj, razen če metoda odpiranja/rekonstitucije/redčenja izključuje tveganje kontaminacije z mikrobi. Če se rekonstituirane raztopine ne uporabi takoj, je za rok uporabe in pogoje shranjevanja po pripravi odgovoren uporabnik.
Subkutano dajanje
Rekonstituirana raztopina s koncentracijo 2,5 mg/ml je kemično in fizikalno stabilna 8 ur pri temperaturi 20−25 °C, če jo pred uporabo shranjujemo v originalni viali in/ali injekcijski brizgi. Z mikrobiološkega vidika je treba rekonstituirano zdravilo uporabiti takoj, razen če metoda odpiranja/rekonstitucije/redčenja izključuje tveganje kontaminacije z mikrobi. Če se rekonstituirane raztopine ne uporabi takoj, je za rok uporabe in pogoje shranjevanja po pripravi odgovoren uporabnik.
Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji glejte poglavje 6.3.
Bortezomib Accord 1 mg prašek za raztopino za injiciranje
6 ml, steklena viala, steklo tipa I, s sivim zamaškom iz klorobutilne gume in aluminijasto zaporko, z
modrim pokrovčkom, ki vsebuje 1 mg bortezomiba. Bortezomib Accord 3,5 mg prašek za raztopino za injiciranje
10 ml, steklena viala, steklo tipa I, s sivim zamaškom iz klorobutilne gume in aluminijasto zaporko zaporko z rdečim pokrovčkom, ki vsebuje 3,5mg bortezomiba.
Ena škatla vsebuje eno vialo.
Spošni previdnostni ukrepi
Bortezomib je citotoksičen, zato je potrebna previdnost med njegovo pripravo in ravnanjem z zdravilom Bortezomib Accord. Priporočamo uporabo rokavic in drugih zaščitnih oblačil, da preprečimo stik zdravila s kožo.
Pri delu z zdravilom Bortezomib Accord morate ves čas strogo upoštevati aseptično pripravo, ker zdravilo ne vsebuje konzervansov.
Nenamerno intratekalno dajanje bortezomiba se je končalo s smrtnimi primeri. Zdravilo Bortezomib Accord 1 mg prašek za raztopino za injiciranje je samo za intravensko uporabo, medtem ko je zdravilo Bortezomib Accord 3,5 mg prašek za raztopino za injiciranje za intravensko ali subkutano uporabo.
Zdravila Bortezomib Accord se ne sme dajati intratekalno.
Navodila za rekonstitucijo raztopine
Zdravilo Bortezomib Accord mora rekonstuirati zdravstveno osebje.
Intravensko injiciranje
Bortezomib Accord 1 mg prašek za raztopino za injiciranje
Vsako 6 ml vialo zdravila Bortezomib Accord morate previdno rekonstituirati z 1 ml 9 mg/ml (0,9%) raztopine natrijevega klorida za injiciranje. Za rekonstitucijo uporabite primerno brizgo, pri tem ne odstranite zamaška z viale. Raztapljanje liofiliziranega praška je končano v manj kot 2 minutah. Po rekonstituciji, 1 ml raztopine vsebuje 1 mg bortezomiba. Rekonstituirana raztopina je bistra in brezbarvna, njen končni pH pa je od 4 do 7.
Rekonstituirano raztopino morate pred uporabo vizualno pregledati, da ugotovite če vsebuje morebitne delce in če se je razbarvala. Če opazite kakršnokoli spremembo barve ali delce v raztopini, jo morate zavreči.
Bortezomib Accord 3,5 mg prašek za raztopino za injiciranje
Vsako 10 ml vialo zdravila Bortezomib Accord morate previdno rekonstituirati s 3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) raztopine natrijevega klorida za injiciranje. Za rekonstitucijo uporabite primerno brizgo, pri tem ne odstranite zamaška z viale. Raztapljanje liofiliziranega praška je končano v manj kot
2 minutah. Po rekonstituciji, 1 ml raztopine vsebuje 1 mg bortezomiba. Rekonstituirana raztopina je
bistra in brezbarvna, njen končni pH pa je od 4 do 7.
Rekonstituirano raztopino morate pred uporabo vizualno pregledati, da ugotovite če vsebuje morebitne delce in če se je razbarvala. Če opazite kakršnokoli spremembo barve ali delce v raztopini, jo morate zavreči.
Subkutano injiciranje
Bortezomib Accord 3,5 mg prašek za raztopino za injiciranje
Vsako 10 ml vialo zdravila Bortezomib Accord morate previdno rekonstituirati s 1,4 ml 9 mg/ml (0,9%) raztopine natrijevega klorida za injiciranje. Za rekonstitucijo uporabite primerno brizgo, pri tem ne odstranite zamaška z viale. Raztapljanje liofiliziranega praška je končano v manj kot
2 minutah. Po rekonstituciji, vsak ml raztopine vsebuje 2,5 mg bortezomiba. Rekonstituirana raztopina
je bistra in brezbarvna, njen končni pH pa je od 4 do 7.
Rekonstituirano raztopino morate pred uporabo vizualno pregledati, da ugotovite če vsebuje morebitne delce in če se je razbarvala. Če opazite kakršnokoli spremembo barve ali delce v raztopini, jo morate zavreči.
Odlaganje
Zdravilo Bortezomib Accord je samo za enkratno uporabo.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.