Tulip 30 mg filmsko obložene tablete

Hiperholesterolemija

Zdravilo Tulip je indicirano kot dodatek k dieti za znižanje zvišanega celotnega holesterola (celotni-H), holesterola LDL (LDL-H), apolipoproteina B in trigliceridov pri odraslih, mladostnikih in otrocih starejših od 10 let s primarno hiperholesterolemijo, vključno z družinsko hiperholesterolemijo (heterozigotna oblika) ali kombinirano (mešano) hiperlipidemijo (kar ustreza tipoma IIa in IIb po Fredricksonovi klasifikaciji), kadar odziv na dieto in druge nefarmakološke ukrepe ni zadosten.

Zdravilo Tulip je indicirano tudi za znižanje zvišanega celotnega holesterola in LDL holesterola pri odraslih s homozigotno obliko družinske hiperholesterolemije kot dodatek drugim načinom zdravljenja zniževanja ravni lipidov (npr. aferezi LDL) ali če takšni načini niso na voljo.

Preprečevanje srčno-žilnih bolezni

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov pri odraslih bolnikih, za katere so ocenili, da je pri njih prisotno veliko tveganje za pojav prvega srčno-žilnega dogodka (glejte poglavje 5.1), kot dodatek pri obvladovanju ostalih dejavnikov tveganja.

Odmerjanje

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tulip je treba bolniku predpisati standardno dieto za znižanje holesterola, ki jo mora nadaljevati tudi med zdravljenjem z zdravilom Tulip.

Odmerek je treba določiti posamezno glede na izhodiščno koncentracijo holesterola LDL, cilj zdravljenja in bolnikov odziv.

Običajni začetni odmerek je 10 mg na dan. Odmerek je treba prilagajati v presledku 4 tednov ali več. Največji odmerek je 80 mg enkrat na dan.

Primarna hiperholesterolemija in kombinirana (mešana) hiperlipidemija

Pri večini bolnikov se stanje uredi z 10 mg zdravila Tulip enkrat na dan.

Terapevtski odziv je opazen že v dveh tednih, največji odziv pa se ponavadi pokaže v 4 tednih. Odziv se med kroničnim zdravljenjem ohrani.

Heterozigotna družinska hiperholesterolemija

Zdravljenje je treba začeti z 10 mg zdravila Tulip na dan. Odmerke je treba določiti posamezno in jih prilagajati vsake 4 tedne, do odmerka 40 mg na dan. Potem je mogoče bodisi zvečati odmerek do največ 80 mg na dan bodisi atorvastatin v odmerku 40 mg uporabiti v kombinaciji z adsorbentom žolčnih kislin.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija

Na voljo je le malo podatkov (glejte poglavje 5.1).

Odmerek atorvastatina pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo je od 10 do 80 mg na dan (glejte poglavje 5.1). Atorvastatin je treba pri teh bolnikih uporabiti ali kot dodatek drugim načinom terapevtskega zniževanja lipidov (npr. aferezi LDL) ali če takšni načini niso na voljo.

Preprečevanje srčnožilnih bolezni

V preskušanjih primarne preventive je bil uporabljen odmerek 10 mg na dan. Za doseganje ravni holesterola LDL, kakršne priporočajo trenutne smernice, bodo morda potrebni večji odmerki.

Okvara ledvic

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.4).

Okvara jeter

Pri bolnikih z jetrno okvaro je treba zdravilo Tulip uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Zdravilo Tulip je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Pri bolnikih, ki sočasno z atorvastatinom jemljejo elbasvir/grazoprevir, protivirusni učinkovini za zdravljenje hepatitisa C, ali letermovir za profilakso infekcij proti citomegalovirusu, odmerek atorvastatina ne sme presegati 20 mg/dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Uporaba atorvastatina pri bolnikih, ki sočasno s ciklosporinom jemljejo letermovir, ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4. in 4.5).

Starejši

Pri bolnikih, starejših od 70 let, sta učinkovitost in varnost zdravila v priporočenih odmerkih podobna kot pri splošni populaciji.

Pediatrična populacija

Hiperholesterolemija

Pediatrične bolnike smejo zdraviti samo zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem pediatrične hiperlipidemije. Bolnike je treba redno spremljati, saj se le tako lahko oceni napredek.

Za bolnike s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, stare 10 let ali več, je priporočeni začetni odmerek atorvastatina 10 mg na dan (glejte poglavje 5.1). Glede na odziv in prenašanje je odmerek mogoče zvečati do 80 mg na dan. Odmerke je treba določiti individualno glede na priporočeni cilj zdravljenja. Odmerjanje je treba prilagajati v presledku 4 tednov ali več. Prilagajanje odmerka do odmerka 80 mg na dan podpirajo podatki iz študij pri odraslih in omejeni klinični podatki iz študij pri otrocih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Podatki o varnosti in učinkovitosti pridobljeni v odprtih preskušanjih pri otrocih s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo, starih od 6 do 10 let, so omejeni. Atorvastatin ni indiciran za zdravljenje bolnikov, mlajših od 10 let. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8,

5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Druge farmacevtske oblike oz. jakosti so morda bolj primerne za to populacijo.

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Pri bolnikih, ki sočasno z atorvastatinom jemljejo elbasvir in grazoprevin, protivirusni učinkovini za zdravljenje hepatitisa C, odmerek atorvastatina ne sme presegati 20 mg/dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Način uporabe

Zdravilo Tulip se uporablja peroralno. Dnevni odmerek je treba zaužiti naenkrat, kadar koli čez dan, s hrano ali brez nje.

Zdravilo Tulip je kontraindicirano:

• pri bolnikih s preobčutljivostjo na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter ali nepojasnjenim trdovratnim zvišanjem serumskih transaminaz, ki presega 3-kratno zgornjo normalno mejo (ZNM);

• med nosečnostjo, v obdobju dojenja ter pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo zanesljive kontracepcijske zaščite (glejte poglavje 4.6);

• pri bolnikih, ki se zdravijo z glekaprevirjem/pibrentasvirjem, protivirusnim zdravilom za zdravljenje hepatitisa C.

Učinki na jetra

Laboratorijske preiskave jetrne funkcije je treba narediti pred začetkom zdravljenja in jih redno izvajati med zdravljenjem. Laboratorijske preiskave jetrne funkcije je treba opraviti, če se med zdravljenjem pojavijo znaki ali simptomi, ki nakazujejo okvaro jeter. Bolnike z zvišanimi vrednostmi transaminaz je treba nadzorovati, dokler nenormalnost(i) ne izgine(jo). Če zvišanje transaminaz, ki presega 3-kratno zgornjo normalno mejo (ZNM), traja, je odmerek zdravila Tulip priporočeno zmanjšati ali zdravilo ukiniti (glejte poglavje 4.8).

Zdravilo Tulip je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki uživajo veliko alkohola in/ali imajo anamnezo bolezni jeter.

Študija SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Post hoc analiza podvrst možganske kapi pri bolnikih brez koronarne srčne bolezni (Coronary Heart Disease – CHD), ki so pred kratkim imeli možgansko kap ali tranzitorno ishemično atako (TIA), je v primerjavi s placebom pokazala večjo incidenco hemoragične možganske kapi pri

bolnikih, ki so zdravljenje začeli z 80 mg atorvastatina. Večje tveganje je bilo zlasti opazno pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo ali lakunarnim infarktom pri vstopu v študijo. Razmerje tveganj in koristi uporabe atorvastatina v odmerku 80 mg pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo in lakunarnim infarktom je negotovo; pred uvedbo zdravljenja je treba natančno pretehtati možno tveganje za hemoragično možgansko kap (glejte poglavje 5.1).

Učinki na skeletne mišice

Tako kot drugi zaviralci 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koencim A (HMG-CoA) reduktaze, lahko tudi atorvastatin v redkih primerih prizadene skeletne mišice in povzroči mialgijo, miozitis in miopatijo, ki lahko napreduje v rabdomiolizo – ta je lahko smrtno nevarna, značilni zanjo pa so izrazito zvišanje vrednosti kreatinin kinaze (CK) (> 10-kratna ZNM) – mioglobinemija in mioglobinurija, ki lahko povzroči odpoved ledvic.

Med zdravljenjem z nekaterimi statini (vključno z atorvastatinom) ali po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM - immune-mediated necrotising myopathy). Klinična znaka IMNM sta trdovratna oslabelost proksimalnih mišic in povišana vrednost serumske kreatin kinaze, ki kljub ukinitvi zdravljenja s statini ne izzvenita.

Pred zdravljenjem

Atorvastatin je treba previdno dajati bolnikom, ki imajo predispozicijske dejavnike za rabdomiolizo.

Vrednost CK je treba pred začetkom zdravljenja določiti v primeru:

• okvare ledvic

• hipotiroidizma

• osebne ali družinske anamneze podedovanih mišičnih bolezni

• toksičnih učinkov statinov ali fibratov na mišice v anamnezi

• bolezni jeter in/ali čezmernega uživanja alkohola v anamnezi

• pri starejših osebah (starost > 70 let) je treba potrebo po takšnem merjenju oceniti glede na prisotnost drugih predispozicijskih dejavnikov za rabdomiolizo

• stanj, ko se lahko pojavi povišana plazemska koncentracija, kot so interakcije (glejte poglavje 4.5) in posebne populacije, vključno z genetskimi podpopulacijami (glejte poglavje 5.2)

V takšnih okoliščinah je treba tveganje zdravljenja pretehtati v primerjavi z možnimi koristmi; priporočeno je klinično nadziranje. Če je vrednost kreatinin kinaze izhodiščno zelo velika (> 5-kratna ZNM), zdravljenja ne začnemo.

Merjenje kreatin kinaze

Kreatin kinaze (CK) ne smemo meriti po naporni telesni dejavnosti ali v prisotnosti drugih verjetnih vzrokov za zvišanje CK, kajti v takšnem primeru je tolmačenje vrednosti težavno. Če je vrednost CK izhodiščno zelo velika (> 5-kratna ZNM), je treba CK za potrditev izvida ponovno izmeriti čez 5 do 7 dni.

Med zdravljenjem

• Bolnikom je treba naročiti, naj zdravnika takoj obvestijo o bolečinah v mišicah, krčih ali šibkosti mišic, zlasti če te simptome spremlja splošno slabo počutje ali zvišana telesna temperatura.

• Če se takšni simptomi pojavijo med zdravljenjem z atorvastatinom, je treba določiti CK. Če je vrednost CK pomembno zvišana (> 5-kratna ZNM), je treba zdravljenje prekiniti.

• Če so mišični simptomi hudi in povzročajo težave v vsakodnevnem življenju, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja tudi, če je vrednost CK ≤ 5-kratna ZNM.

• Če simptomi minejo in se CK normalizira, pretehtamo možnost ponovne uvedbe atorvastatina ali uvedbe kakšnega drugega statina v najmanjšem odmerku in ob natančnem nadzoru.

• Če se pojavi klinično pomembno zvišanje CK (> 10-kratna ZNM), če je diagnosticirana rabdomioliza, ali če obstaja sum nanjo, je treba uporabo atorvastatina prekiniti.

Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili

Tveganje za rabdomiolizo se zveča, če je atorvastatin uporabljen sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povečajo koncentracijo atorvastatina v plazmi, kakršni so močni zaviralci encima CYP3A4 ali prenašalnih beljakovin (npr.: ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir in zaviralci HIV-proteaze kot so ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, itd.). Tveganje za miopatijo lahko poveča tudi sočasna uporaba gemfibrozila in drugih derivatov fibrinske kisline, protivirusnih zdravil za zdravljenje hepatitisa C (HCV) (boceprevirja, telaprevirja, elbasvirja/grazoprevirja), eritromicina, niacina ali ezetimiba. Če je mogoče, je treba namesto o zdravljenju s temi zdravili razmisliti o drugih terapijah, pri katerih ni medsebojnih delovanj.

Če je potrebna sočasna uporaba teh zdravil z atorvastatinom, je treba natančno pretehtati koristi in tveganja takšnega sočasnega zdravljenja. Če bolniki dobivajo zdravila, ki povečujejo koncentracijo atorvastatina v plazmi, je priporočeno uporabiti manjši največji odmerek atorvastatina. V primeru uporabe močnih zaviralcev encima CYP3A4 pride v poštev manjši začetni odmerek atorvastatina in priporočeno je, da takšne bolnike ustrezno klinično nadziramo (glejte poglavje 4.5).

Atorvastatin se ne sme uporabljati sočasno s sistemskimi formulacijami fusidne kisline ali še 7 dni po prenehanju zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, za katere se smatra, da je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba zdravljenje s statini v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Pri bolnikih, ki so prejemali statine v kombinaciji s fusidno kislino, so poročali o primerih rabdomiolize (vključno s smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je potrebno svetovati naj se nemudoma obrnejo na zdravnika, če opazijo simptome mišične šibkosti, bolečine ali občutljivosti mišic.

Zdravljenje s statini se lahko ponovno uvede sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.

V izjemnih primerih, kadar je potrebno daljše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. za zdravljenje hujših okužb, se potreba po sočasnem zdravljenju z atorvastatinom in fusidno kislino ocenjuje od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod strogim zdravniškim nadzorom.

Pediatrična populacija

V 3-letni študiji, na podlagi ocene splošne zrelosti in razvoja, ocene stopnje po Tannerju, ter merjenju višine in telesne mase, niso ugotovili nobenih klinično pomembnih učinkov na rast in spolno dozorevanje (glejte poglavje 4.8).

Intersticijska bolezen pljuč

Med uporabo nekaterih statinov so izjemoma poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). Med znaki, ki se lahko pojavijo, so dispneja, neproduktivni kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in zvišana telesna temperatura). Če obstaja sum na intersticijsko bolezen pljuč, je treba bolniku ukiniti zdravljenje s statinom.

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo, da statini kot razred zdravil zvišujejo koncentracijo glukoze v krvi in lahko pri nekaterih bolnikih z velikim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni ustvarijo takšno raven hiperglikemije, ki običajno zahteva formalno obliko zdravljenja sladkorne bolezni. Ker pa statini zmanjšajo tveganje za žilne bolezni, to odtehta tveganje za razvoj sladkorne bolezni, zato slednje ne sme biti razlog za prenehanje zdravljenja s statini. Bolnike z dejavniki tveganja (koncentracija glukoze v krvi na tešče 5,6 do 6,9 mmol/l, ITM > 30 kg/m², zvišana raven trigliceridov, hipertenzija) je treba nadzorovati tako klinično kot biokemično v skladu z nacionalnimi smernicami.

Pomožne snovi

Zdravilo Tulip vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Učinek sočasno uporabljenih zdravil na atorvastatin

Atorvastatin se presnavlja preko citokromom P450 3A4 (CYP3A4) in je substrat za jetrne prenašalce, organski anionski prenašalni polipeptid 1B1 (OATP1B1 - organic anion-transporting polypeptide 1B1) in 1B3 (OATP1B3). Presnovki atorvastatina so substrati za OATP1B1. Ugotovili so tudi, da je atorvastatin substrat za beljakovino odpornosti proti več zdravilom 1 (MDR1 - multi-drug resistance protein 1) in beljakovino odpornosti pri raku dojke (BCRP - breast cancer resistance protein), kar lahko omejuje črevesno absorpcijo atorvastatina in njegovo izločanje z žolčem (glejte poglavje 5.2). Sočasna uporaba zdravil, ki so zaviralci CYP3A4 ali prenašalnih beljakovin, lahko povzroči zvečanje koncentracij atorvastatina v plazmi in poveča tveganje za pojav miopatije. Tveganje je lahko povečano tudi pri sočasni uporabi atorvastatina z drugimi zdravili, ki lahko povzročijo miopatijo, npr. derivatov fibrinske kisline in ezetimiba (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci CYP3A4

Ugotovili so, da močni zaviralci CYP3A4 občutno povečajo koncentracije atorvastatina (glejte preglednico 1, spodaj). Če je mogoče, se je treba izogibati sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 (kot so ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, nekatera protivirusna zdravila, ki se uporabljajo pri zdravljenju HCV (npr. elbasvir/grazoprevir) in zaviralci HIV proteaze, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem, itd.). Kadar se sočasni uporabi teh zdravil z atorvastatinom ni mogoče izogniti, je treba razmisliti o manjših začetnih in manjših najvišjih odmerkih atorvastatina. Priporočeno je tudi ustrezno klinično spremljanje bolnika (glejte preglednico 1).

Zmerni zaviralci CYP3A4 (kot so eritromicin, diltiazem, verapamil in flukonazol) lahko povečajo plazemske koncentracije atorvastatina (glejte preglednico 1). Povečano tveganje za miopatijo so opazili pri sočasni uporabi eritromicina in statinov. Študije medsebojnega delovanja za vrednotenje učinkov amiodarona ali verapamila na atorvastatin niso bile izvedene. Tako za amiodaron kot verapamil je znano, da zavirata delovanje CYP3A4 in njuna sočasna uporaba z atorvastatinom ima

lahko za posledico povečano izpostavljenost atorvastatinu. Zato je treba razmisliti o manjšem največjem odmerku atorvastatina. Pri sočasni uporabi atorvastatina z zmernimi zaviralci CYP3A4 je priporočeno ustrezno klinično spremljanje bolnika. Bolnike je treba ustrezno klinično spremljati tudi po uvedbi ali po prilagoditvi odmerka zaviralca.

Induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba atorvastatina z induktorji citokroma P450 3A (npr. efavirenza, rifampina, šentjanževke) lahko v različnem obsegu zmanjšuje koncentracije atorvastatina v plazmi. Zaradi dvojnega mehanizma interakcije rifampina (indukcija citokroma P450 3A in zaviranje prenašalca OATP1B1, ki sodeluje pri privzemu v hepatocite) je sočasno dajanje atorvastatina z rifampinom priporočeno. Dajanje atorvastatina po dajanju rifampina je povezano s pomembnim zmanjšanjem koncentracij atorvastatina v plazmi. Učinek rifampina na koncentracije atorvastatina v hepatocitih ni znan in če je sočasna uporaba neizogibna, je treba bolnike skrbno spremljati, da zagotovimo učinkovitost zdravljenja.

Zaviralci prenašalcev

Zaviralci prenašalnih beljakovin (npr. ciklosporin, letermovir) lahko povečajo sistemsko izpostavljenost atorvastatinu (glejte preglednico 1). Učinek zaviranja jetrnih privzemnih prenašalcev na koncentracijo atorvastatina v hepatocitih ni znan. Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je priporočljivo zmanjšati odmerek in klinično spremljati učinkovitost (glejte preglednico 1).

Uporaba atorvastatina pri bolnikih, ki sočasno s ciklosporinom jemljejo letermovir, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Gemfibrozil / derivati fibrinske kisline

Uporaba fibratov samih je občasno povezana z neželenimi učinki na mišice, vključno z rabdomiolizo. Tveganje za pojav teh dogodkov je lahko povečano ob sočasni uporabi derivatov fibrinske kisline in atorvastatina. Če se sočasnemu uporabi ni mogoče izogniti, je treba uporabiti najmanjši možni odmerek atorvastatina, s katerim še dosežemo terapevtski učinek, bolnika pa je treba ustrezno spremljati (glejte poglavje 4.4).

Ezetimib

Uporaba ezetimiba samega je povezana z neželenimi učinki na mišice, vključno z rabdomiolizo. Zato se lahko pri sočasni uporabi ezetimiba in atorvastatina poveča tveganje za pojav teh dogodkov. Priporočeno je ustrezno klinično spremljanje teh bolnikov.

Holestipol

Kadar je bil holestipol uporabljen sočasno z zdravilom Tulip, so bile plazemske koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov manjše (razmerje koncentracije atorvastatina: 0,74). Vendar pa je bil učinek na lipide večji, kadar sta bila atorvastatin in holestipol uporabljena sočasno, kot če je bilo vsako zdravilo uporabljeno samostojno.

Fusidna kislina

Pri sočasni sistemski uporabi fusidne kisline in statinov se lahko poveča tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo. Mehanizem tega medsebojnega delovanja (ali gre za farmakodinamiko, farmakokinetiko ali oboje) še ni znan. Poročali so o rabdomiolizi (tudi o nekaj smrtnih primerih) pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo.

Če je sistemsko zdravljenje s fusidno kislino nujno, je treba zdravljenje z atorvastatinom v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti glejte tudi poglavje 4.4).

Kolhicin

Čeprav študije medsebojnega delovanja atorvastatina in kolhicina niso bile izvedene, so pri sočasni uporabi atorvastatina in kolhicina poročali o primerih miopatije, zato je pri hkratnem predpisovanju atorvastatina in kolhicina potrebna previdnost.

Učinek atorvastatina na sočasno uporabljena zdravila

Digoksin

Med sočasno uporabo večkratnih odmerkov digoksina in 10 mg atorvastatina so se koncentracije digoksina v stanju dinamičnega ravnotežja nekoliko povečale. Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno nadzorovati.

Peroralni kontraceptivi

Sočasna uporaba atorvastatina in peroralnih kontraceptivov je zvečala koncentracije noretindrona in etilnilestradiola v plazmi.

Varfarin

V klinični študiji bolnikov, ki so prejemali dolgotrajno zdravljenje z varfarinom, je sočasna uporaba atorvastatina v dnevnem odmerku 80 mg v prvih 4 dneh uporabe povzročila malenkostno skrajšanje protrombinskega časa za 1,7 sekunde. Ta čas se je v 15 dneh zdravljenja z atorvastatinom normaliziral. Čeprav so poročali o zelo redkih primerih klinično pomembnega medsebojnega delovanja z antikoagulanti, je treba pri bolnikih, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, pred začetkom zdravljenja z atorvastatinom izmeriti protrombinski čas in ga nato v začetni fazi zdravljenja dovolj pogosto kontrolirati, da zagotovimo, da ni prišlo do pomembnih sprememb protrombinskega časa. Ko ugotovimo, da se protrombinski čas ne spreminja, ga lahko preverjamo v časovnih presledkih, ki se običajno priporočajo za bolnike, ki dobivajo kumarinske antikoagulante. Če odmerek atorvastatina spremenimo ali zdravljenje z njim ukinemo, je treba celoten postopek ponoviti. Pri bolnikih, ki ne jemljejo antikoagulantov, zdravljenje z atorvastatinom ni bilo povezano s krvavitvijo ali spremembami protrombinskega časa.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja zdravil so bile opravljene samo pri odraslih. Obseg medsebojnih delovanj pri pediatrični populaciji ni znan. Za pediatrično populacijo je treba upoštevati zgoraj omenjena medsebojna delovanja pri odraslih ter opozorila in previdnostne ukrepe v poglavju 4.4.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Preglednica 1: Medsebojno delovanje sočasno uporabljenih zdravil na farmakokinetiko atorvastatina

& Predstavlja razmerje zdravljenj (z atorvastatinom sočasno uporabljano zdravilo v primerjavi z uporabo atorvastatina samega).

# Za klinični pomen glejte poglavji 4.4 in 4.5.

• Vsebuje eno ali več sestavin, ki zavirajo CYP3A4 in lahko povečajo plazemske koncentracije zdravil, ki jih presnavlja CYP3A4. Vnos enega 240 ml kozarca soka grenivke je imelo za posledico tudi 20,4-odstotno zmanjšanje AUC aktivnega ortohidroksi presnovka. Uživanje velikih količin soka grenivke (5 dni več kot 1,2 l na dan) je povzročilo 2,5-kratno povečanje AUC atorvastatina in AUC aktivnih (atorvastatin in presnovki) zaviralcev reduktaze HMG CoA za 1,3 krat.

  ** Razmerje na podlagi enega vzorca, odvzetega 8 – 16 ur po odmerku.

  OD = enkrat na dan; SD = enkratni odmerek; BID = dvakrat na dan; TID = trikrat na dan; QID = štirikrat na dan

  Preglednica 2: Učinek atorvastatina na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil

  Režim odmerjanja atorvastatina	Sočasno uporabljeno zdravilo
  	zdravilo/odmerek (mg)	razmerje AUC&	Klinična priporočila
  80 mg OD,10 dni	digoksin 0,25 mg OD, 20 dni	1,15	Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba skrbno spremljati.
  40 mg OD,22 dni	Peroralni kontraceptivi OD, 2 meseca	1,281,19	Ni posebnih priporočil.
  80 mg OD,15 dni	*fenazon, 600 mg SD	1,03	Ni posebnih priporočil
  10 mg, SD	tipranavir 500 mgBID/ritonavir 200 mg BID, 7 dni	1,08	Ni posebnih priporočil.
  10 mg OD, 4 dni	fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dni	0,73	Ni posebnih priporočil.
  10 mg OD, 4 dni	fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 dni	0,99	Ni posebnih priporočil.

  • noretindron 1 mg

  • etinilestradiol 35 µg

  & Predstavlja razmerje zdravljenj (atorvastatin in sočasno dano zdravilo v primerjavi z uporabo samega atorvastatina).

• Po sočasnem dajanju večkratnih odmerkov atorvastatina in fenazona je bil vpliv na očistek fenazona majhen ali nezaznaven.

OD = enkrat na dan; SD = enkratni odmerek; BID = dvakrat na dan

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati ustrezno kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.3).

Nosečnost

Zdravilo Tulip je med nosečnostjo kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Varnosti atorvastatina pri nosečnicah niso dokazali. Kontrolirane klinične študije atorvastatina pri nosečnicah niso bile izvedene. Obstajajo redka poročila o pojavu prirojenih anomalij po intrauterini izpostavljenosti ploda zaviralcem HMG-CoA reduktaze. Izsledki študij na živalih so pokazali vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravljenje nosečnic z atorvastatinom lahko plodu zniža raven mevalonata, ki je prekurzor biosinteze holesterola. Ateroskleroza je kroničen proces, zato prekinitev jemanja hipolipemikov med nosečnostjo praviloma ne bi smela pomembno vplivati na dolgoročno tveganje, povezano s primarno hiperholesterolemijo.

Iz navedenih razlogov se zdravila Tulip ne sme uporabljati pri ženskah, ki so noseče, poskušajo zanositi ali menijo, da so noseče. Zdravljenje z atorvastatinom je treba prekiniti v času nosečnosti ali dokler se nosečnosti ne izključi (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se atorvastatin ali njegovi presnovki pri ljudeh izločajo v materino mleko. Pri podganah so koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi podobne kot koncentracije v materinem mleku (glejte poglavje 5.3). Ženske, ki jemljejo atorvastatin, ne smejo dojiti (glejte poglavje 4.3), zaradi možnosti pojava resnih neželenih učinkov. Atorvastatin je med dojenjem kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

V študijah na živalih atorvastatin ni vplival na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

Atorvastatin ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Analiza podatkovne baze s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj atorvastatina pri 16.066 (8.755 zdravljenih z atorvastatinom in 7.311 s placebo) zdravljenih povprečno 53 tednov, je pokazala, da je zaradi neželenih učinkov zdravljenje prekinilo 5,2 % bolnikov, ki so prejemali atorvastatin, in 4,0 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Na podlagi podatkov iz kliničnih študij in obsežnih izkušenj z atorvastatinom po njegovem prihodu na tržišče je bil oblikovan naslednji profil neželenih učinkov atorvastatina.

Ocenjene pogostnosti pojavljanja neželenih učinkov so razvrščene po naslednjem dogovoru: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Tako kot pri drugih zaviralcih HMG-CoA reduktaze so tudi pri bolnikih, ki so prejemali atorvastatin, poročali o zvišanju serumskih transaminaz. Te spremembe so bile ponavadi blage in prehodne, zdravljenja pa zaradi njih ni bilo treba prekiniti. Do klinično pomembnega povišanja ravni (> 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti) serumskih transaminaz je prišlo pri 0,8% bolnikov, ki so jemali atorvastatin. Ta povišanja so bila povezana z velikostjo odmerka in so bila pri vseh bolnikih reverzibilna.

Zvečanje vrednosti kreatin kinaze (CK), ki je preseglo 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti, se je pojavilo pri 2,5 % bolnikov, ki so jemali atorvastatin, podobno kot v kliničnih študijah drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA. Zvečanje nad 10-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti, se je pojavilo pri 0,4% bolnikov, zdravljenih z atorvastatinom (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Pediatrični bolniki, stari od 10 do 17 let, zdravljeni z atorvastatinom, so imeli profil neželenih učinkov na splošno podoben profilu pri bolnikih, zdravljenih s placebom. Najpogostejši neželeni učinki v obeh skupinah, ne glede na oceno vzročnosti, so bile okužbe. V 3-letni študiji na podlagi ocene splošne zrelosti in razvoja po Tannerju ter meritvah višine in teže niso opazili klinično pomembnega učinka na rast in spolno zorenje. Profil varnosti in tolerabilnosti pri pediatričnih bolnikih je bil podoben znanim varnostnim profilom atorvastatina pri odraslih bolnikih.

Klinična podatkovna baza o varnosti zdravila vključuje podatke o varnosti za 520 pediatričnih bolnikov, ki so prejeli atorvastatin. Od tega je bilo 7 bolnikov mlajših od 6 let, 121 bolnikov je bilo starih od 6 do 9 let in 392 bolnikov od 10 do 17 let. Na podlagi razpoložljivih podatkov so pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri otrocih podobni kot pri odraslih.

Pri uporabi nekaterih statinov so poročali o naslednjih neželenih učinkih:

• Spolna disfunkcija

• Depresija

• Izjemoma so poročali o intersticijski bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem(glejte poglavje 4.4)

• Sladkorna bolezen: pogostnost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (koncentracija glukoze v krvi na tešče ≥ 5,6 mmol/l, ITM > 30 kg/m², povišane ravni trigliceridov, anamneza hipertenzije)

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana; Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si

Specifičnega zdravljenja za prevelik odmerek atorvastatina ni. V primeru prevelikega odmerjanja, je treba bolnika zdraviti simptomatsko in uvesti podporne ukrepe, kot je potrebno. Narediti je treba laboratorijske preiskave jetrne funkcije in nadzorovati raven kreatin kinaze v serumu. Ker se atorvastatin v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi hemodializa pomembno zvečala njegov očistek.