SIRTURO 100 mg tablete

Farmakoterapevtska skupina: Učinkovine za zdravljenje infekcij z mikobakterijami, Zdravila z delovanjem na bakterijo Mycobacterium tuberculosis, oznaka ATC: J04AK05

Mehanizem delovanja

Bedakilin je diarilkinolin. Bedakilin specifično zavira mikobakterijsko ATP-sintazo

(adenozin-5'-trifosfat sintazo), encim, ki ga bakterija M. tuberculosis nujno potrebuje za pridobivanje energije. Zaviranje ATP-sintaze ima baktericiden učinek tako na tiste bacile tuberkuloze, ki so v fazi razmnoževanja, kot na tiste, ki niso.

Farmakodinamični učinki

Bedakilin deluje proti sevom bakterij kompleksa M. tuberculosis z minimalno inhibitorno koncentracijo (MIK) v razponu od ≤0,008 do 0,25 mg/l. N-monodesmetilni presnovek (M2) domnevno ne prispeva bistveno h klinični učinkovitosti, saj je povprečna izpostavljenost M2 pri človeku manjša od izpostavljenosti matični spojini (23% do 31%), njegova protibakterijska aktivnost pa je 3 do 6-krat manjša od aktivnosti izhodne učinkovine.

Znotrajcelična baktericidna aktivnost bedakilina v primarnih peritonealnih makrofagih in v liniji makrofagom podobnih celic je bila večja od njegove zunajcelične aktivnosti. Bedakilin deluje baktericidno tudi na mirujoče bacile tuberkuloze (ki niso v fazi razmnoževanja). Na mišjem modelu okužbe z bacilom tuberkuloze je bedakilin deloval baktericidno in sterilizacijsko.

Na številne netuberkulozne mikobakterije bedakilin deluje bakteriostatično. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium flavescens in vrste, ki ne spadajo med mikobakterije, so opredeljene kot naravno odporne na bedakilin.

Razmerje med farmakokinetičnimi in farmakodinamičnimi lastnostmi zdravila

V okviru koncentracij, ki jih zdravilo doseže pri terapevtskem odmerjanju, pri bolnikih niso opažali odvisnosti med farmakokinetičnimi in farmakodinamičnimi lastnostmi zdravila.

Mehanizem odpornosti

Mehanizmi pridobljene odpornosti, ki vplivajo na MIK bedakilina, vključujejo mutacije gena atpE, ki tarčno kodira sintazo ATP, in gena Rv0678, ki uravnava izražanje MmpS5-MmpL5 izločevalne črpalke. Tarčne mutacije, razvite v predkliničnih študijah so vodile v 8 do 133-kratno zvečanje MIK bedakilina in so dosegle koncentracije 0,25 do 4 mg/l. Mutacije na osnovi izločanja so opazili v kliničnih in predkliničnih izolatih. Te vodijo v 2 do 8-kratno zvečanje MIK bedakilina, s koncentracijami od 0,25 do 0,5 mg/l. Večina izolatov, ki so fenotipsko rezistentni na bedakilin, so navzkrižno rezistentni na klofazimin. Izolati, ki so rezistentni na klofazimin, pa so še vedno lahko občutljivi za bedakilin.

Ni povsem jasno, kako na mikrobiološke izide vplivajo visoke izhodiščne vrednosti MIK bedakilina, prisotnost mutacij Rv0678 ob izhodišču in/ali zvišanje vrednosti MIK bedakilina po izhodišču, saj je bila incidenca takih primerov v kliničnih študijah nizka.

Razmejitvene vrednosti za določanje občutljivosti

Kriterije za interpretacijo testiranja občutljivosti, MIK (minimalna inhibitorna koncentracija), za bedakilin je določil odbor European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) in so navedeni tukaj:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Organizmi, ki so pogosto občutljivi na učinkovino

Mycobacterium tuberculosis

Naravno odporni organizmi Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrense Mycobacterium shimoidei Mycobacterium flavescens

Vrste, ki ne spadajo med mikobakterije Klinična učinkovitost in varnost

V s placebom nadzorovanem, dvojno slepem, randomiziranem preskušanju faze IIb (študija C208) so ocenjevali protibakterijsko aktivnost, varnost in prenašanje zdravila SIRTURO pri novo odkritih odraslih bolnikih s pozitivnim izvidom razmaza sputuma na prisotnost pljučne tuberkuloze, povzročene z M. tuberculosis, ki je odporna najmanj proti rifampicinu in izoniazidu, vključno z bolniki, ki so odporni na zdravila za injiciranje druge linije ali fluorokinolone. Bolniki so 24 tednov prejemali zdravilo SIRTURO (N = 79) ali placebo (N = 81) v kombinaciji z osnovno shemo zdravljenja, ki jo je sestavljalo 5 preferenčnih učinkovin: etionamid, kanamicin, pirazinamid, ofloksacin in cikloserin/terizidon. Zdravilo SIRTURO so prva 2 tedna prejemali v odmerku 400 mg enkrat na dan in nadaljnjih 22 tednov v odmerku 200 mg 3-krat na teden. Po zaključku 24-tedenskega raziskovalnega obdobja so bolniki nadaljevali zdravljenje z osnovno shemo zdravil in tako zaključili zdravljenje, ki je trajalo skupno 18 do 24 mesecev. Končno oceno so izvedli po koncu 120. tedna.

Glavni demografski podatki populacije z namenom zdravljenja (ITT – intent-to treat) so bili naslednji: 63,1% je bilo moških, mediana starost 34 let, 35% je bilo črne rase in 15% je bilo HIV pozitivnih.

58% bolnikov je imelo kavitacijo v enem pljučnem krilu, 16% pa v obeh pljučnih krilih. Med bolniki v modificirani populaciji z namenom zdravljenja (mITT) z vsemi značilnostmi rezistence je bilo 76% (85/112) okuženih s sevom M. tuberculosis, odpornim na rifampicin in izoniazid, 24% (27/112) pa s sevom M. tuberculosis, odpornim tudi na zdravila za injiciranje druge linije ali fluorokinolone.

Primarni opazovani parameter je bil čas do konverzije kulture sputuma (kar pomeni interval med prejemom prvega odmerka zdravila SIRTURO in prvim od dveh zaporednih negativnih izvidov kulture iz vzorcev sputuma na gojišču z indikatorjem rasti mikobakterij (MGIT - mycobacteria growth indicator tube), ki sta bila odvzeta z najmanj 25-dnevnim presledkom) v času prejemanja zdravila SIRTURO oziroma placeba (mediani čas do konverzije je bil 83 dni za skupino, ki je prejemala zdravilo SIRTURO, 125 dni za skupino, ki je prejemala placebo (razmerje tveganja, 95% IZ: 2,44 [1,57; 3,80]), p <0,0001).

V skupini z zdravilom SIRTURO niso opažali razlik oziroma so opažali le manjše razlike v času do konverzije kulture med bolniki okuženimi s sevom M. tuberculosis odpornim na rifampicin in izoniazid in bolniki okuženimi s sevom M. tuberculosis odpornim tudi na zdravila za injiciranje druge linije ali fluorokinolone.

Stopnja odgovora v 24. tednu in 120. tednu (to je približno 6 mesecev po prekinitvi vsega zdravljenja) je navedena v preglednici 3.

Preglednica 3: Status konverzije kulture v študiji C208

1. Bolnike, ki so v času študije umrli ali pa so prekinili sodelovanje v študiji, so šteli kot neodzivne bolnike.

2. Za 20 bolnikov v populaciji mITT (12 v skupini, ki je prejemala zdravilo SIRTURO, in 8 v skupini, ki je prejemala placebo) obseg odpornosti na osnovi rezultatov testiranja občutljivosti v centralnem laboratoriju ni bil na voljo. Ti bolniki so bili izključeni iz analize podskupine po obsegu odpornosti sevov M tuberculosis.

3. Za enega dodatnega bolnika iz skupine, ki je prejemala placebo, so bili rezultati testiranja občutljivosti v centralnem laboratoriju razpoložljivi po vmesni analizi po 24 tednih.

4. V študiji je bila ponovitev bolezni opredeljena kot pozitiven izvid kulture sputuma po zdravljenju ali med zdravljenjem po predhodni konverziji kulture sputuma.

V času študije je v skupini z zdravilom SIRTURO umrlo 12,7% (10/79) bolnikov (N=79) v primerjavi s 3,7% (3/81) bolnikov v skupini s placebom (N=81). En bolnik je umrl v času uporabe zdravila SIRTURO. Pri ostalih devetih bolnikih je bila mediana časa do smrti 344 dni po zadnjem prejemu zdravila SIRTURO. V skupini z zdravilom SIRTURO je bila najpogostejši vzrok smrti po navedbi raziskovalca tuberkuloza (5 bolnikov). Vzroki smrti pri ostalih bolnikih, ki so prejemali zdravilo SIRTURO, so bili različni. Pri nobenem od umrlih bolnikov niso v času študije opazili znakov predhodnega pomembnega podaljšanja intervala QTcF ali klinično pomembnih motenj ritma.

Odprta študija C209 je ocenjevala varnost, prenašanje in učinkovitost 24-tedenskega zdravljenja z zdravilom SIRTURO v sklopu individualizirane sheme zdravljenja pri 233 odraslih bolnikih, ki so imeli v obdobju 6 mesecev pred začetnim obiskom (screening) pozitiven izvid razmaza sputuma. Študija je vključevala bolnike okužene s sevi M. tuberculosis z vsemi tremi kategorijami odpornosti (odpornost na rifampicin in izoniazid, odpornost tudi na zdravila za injiciranje druge linije ali fluorokinolone oziroma odpornost tudi na zdravila za injiciranje drugega reda in na fluorokinolone).

Primarni cilj opazovanja za oceno učinkovitosti je bil čas do konverzije kulture sputuma v času zdravljenja z zdravilom SIRTURO (mediana 57 dni za 205 bolnikov s podatki o učinkovitosti). Po 24 tednih zdravljenja so opazili konverzijo kulture sputuma pri 163/205 (79,5%) bolnikov. Po

24 tednih zdravljenja je bila pogostnost konverzij največja (87,1%; 81/93) pri bolnikih z izolati

M. tuberculosis odpornimi samo na rifampicin in izoniazid, 77,3% (34/44) pri bolnikih s pljučno tuberkulozo, povzročeno z bakterijo M. tuberculosis, ki je odporna na rifampicin, izoniazid, zdravila za injiciranje druge linije ali fluorokinolone, in najmanjša (54,1%; 20/37) pri bolnikih z izolati

M. tuberculosis odpornimi na rifampicin, izoniazid, zdravila za injiciranje druge linije in fluorokinolone. Pri 31 bolnikih v mITT populaciji ni bilo podatkov o obsegu odpornosti (na osnovi rezultatov testiranja občutljivosti centralnega laboratorija). Ti bolniki so bili izključeni iz analize podskupin po obsegu odpornosti sevov M. tuberculosis.

Po 120. tednu so opazili konverzijo kulture sputuma pri 148/205 (72,2%) bolnikih. V 120. tednu zdravljenja je bila pogostnost konverzij največja pri bolnikih z izolati M. tuberculosis odpornimi samo na rifampicin in izoniazid (73,1%; 68/93); 70,5% (31/44) je bila pri bolnikih s pljučno tuberkulozo, povzročeno z M. tuberculosis, ki je odporna na rifampicin, izoniazid, zdravila za injiciranje druge linije ali fluorokinolone in najmanjša (62,2%; 23/37) pri bolnikih z izolati M. tuberculosis odpornimi na rifampicin, izoniazid, zdravila za injiciranje druge linije in fluorokinolone.

Stopnja odziva po 24. in 120. tednu je bila večja pri bolnikih, ki so v okviru osnovne sheme zdravljenja prejemali 3 ali več zdravilnih učinkovin (in vitro).

V odprti študiji C209 je umrlo 6,9% (16/233) bolnikov. Najpogostejši vzrok smrti po navedbi raziskovalca je bila tuberkuloza (9 bolnikov). Pri osmih od devetih bolnikov, ki so umrli zaradi tuberkuloze, ni prišlo do konverzije ali pa je prišlo do ponovitve bolezni. Vzroki smrti pri ostalih bolnikih so bili različni.

Študija STREAM 2. stopnja je bila odprta, multicentrična, aktivno nadzorovana, randomizirana študija faze III, ki so jo izvedli za oceno učinkovitosti in varnosti zdravila SIRTURO pri sočasnem odmerjanju z drugimi peroralnimi zdravili proti tuberkulozi v okviru 40-tedenskega zdravljenja pri bolnikih s pozitivnim izvidom razmaza sputuma na prisotnost pljučne tuberkuloze, povzročene z M. tuberculosis, ki je odporna najmanj proti rifampicinu, z ali brez odpornosti na izozianid in/ali zdravilo za injiciranje druge linije ali fluorokinolon (vendar ne oboje).

Bolnike so randomizirali v eno od štirih študijskih skupin:

• skupina A (N=32): zdravljenje, ki ga uporabljajo v lokalnem okolju v skladu s smernicami zdravljenja SZO 2011 v priporočenem 20-mesečnem trajanju

• skupina B (N=202): 40-tedensko kontrolno zdravljenje z moksifloksacinom ali levofloksacinom, klofaziminom, etambutolom, pirazinamidom ter dodatno odmerjanje kanamicina za injiciranje, velikih odmerkov izoniazida in protionamida v prvih 16 tednih (faza intenzivnega zdravljenja)

• skupina C (N=211): 40-tedensko povsem peroralno odmerjanje zdravila SIRTURO, levofloksacina, klofazimina, etambutola in pirazinamida ter dodatno odmerjanje velikih odmerkov izoniazida in protionamida v prvih 16 tednih (faza intenzivnega zdravljenja)

• skupina D (N=143): 28-tedensko zdravljenje, ki obsega odmerjanje zdravila SIRTURO, levofloksacina, klofazimina in pirazinamida ter dodatno odmerjanje kanamicina za injiciranje in večjih odmerkov izoniazida v prvih 8 tednih (faza intenzivnega zdravljenja).

Zdravilo SIRTURO so prva 2 tedna prejemali v odmerku 400 mg enkrat na dan, nadaljnjih 38 tednov (skupina C) oziroma nadaljnjih 26 tednov (skupina D) pa v odmerku 200 mg 3-krat na teden.

Spremembe režima zdravljenja po presoji raziskovalca so bile dovoljene v vseh skupinah. Vključevanje bolnikov v skupini A in D je bilo predčasno prekinjeno zaradi spremenjenih principov standardne oskrbe pri zdravljenju tuberkuloze.

Primarni cilj študije je bil oceniti, ali je delež bolnikov z ugodnim izidom glede učinkovitosti v skupini C neinferioren tistemu v skupini B v 76. tednu. Primarno merilo izida učinkovitosti je bil delež bolnikov z ugodnim izidom v 76. tednu. Ugoden izid v 76. tednu je bil opredeljen kot negativna rezultata zadnjih dveh zaporednih izvidov kulture in odsotnost neugodnega izida. Neugoden izid v

76. tednu je obsegal klinično pomembne spremembe zdravljenja, smrt iz katerega koli vzroka, najmanj 1 pozitiven rezultat od zadnjih dveh izvidov kulture ali neobstoj izvidov kulture v časovnem oknu

76. tedna.

V celotni študijski populaciji (N=588) je bilo 59,9% moških, mediana starost je bila 32,7 let, 47,3% bolnikov je bilo azijskega porekla, 36,6% črne rase, 16,2% belcev in 16,5% jih je imelo sočasno okužbo zs HIV. Večina bolnikov je imela kavitacijo (73,1%), pri 55,3% bolnikov je bilo prisotno več kavitacij. Od 543 bolnikov v populaciji za primarno oceno učinkovitosti (populacija mITT, opredeljena kot bolniki s pozitivno kulturo M. tuberculosis ob začetnem obisku ali ob randomizaciji) je imelo 12,5% bolnikov izolate M. tuberculosis, odporne na rifampicin in hkrati občutljive na izoniazid, 76,4% bolnikov je imelo bakterijo, odporno na najmanj na rifampicin in izoniazid, 11% pa jih je imelo bakterijo, odporno na rifampicin, izoniazid in bodisi zdravila za injiciranje druge linije ali fluorokinolone.

V preglednici 4 so prikazani deleži bolnikov z ugodnim oziroma neugodnim izidom v 76. tednu v študiji STREAM 2. stopnja (študija faze III). Delež udeležencev z ugodnim izidom v 76. tednu je bil 82,7% v skupini C v primerjavi z 71,1% v skupini B. Glavni razlog za neugoden izid v obeh skupinah je bilo podaljšanje ali sprememba dodeljenega režima zdravljenja. Omejitve študije so vključevale njeno odprto zasnovo, spremembe dodeljenih režimov zdravljenja so bile dovoljene v primeru neuspešnega zdravljenja, ponovitve ali resne toksičnosti.

Preglednica 4: Primarna analiza v študiji STREAM 2. stopnja (študija faze III)

mITT = modificirana populacija z namenom zdravljenja (modified intent-to-treat)

1. Skupina C: 40-tedensko povsem peroralno odmerjanje zdravila SIRTURO, levofloksacina, klofazimina, etambutola in pirazinamida ter dodatno odmerjanje velikih odmerkov izoniazida in protionamida v prvih 16 tednih (faza intenzivnega zdravljenja).

2. Skupina B: 40-tedensko kontrolno zdravljenje z moksifloksacinom ali levofloksacinom, klofaziminom, etambutolom,

   pirazinamidom ter dodatno odmerjanje kanamicina za injiciranje, velikih odmerkov izoniazida in protionamida v prvih 16 tednih (faza intenzivnega zdravljenja).

3. Bolniki so bili razvrščeni glede na prvi dogodek, zaradi katerega je bilo stanje bolnika neugodno. Izmed bolnikov z neugodnim izidom v 76. tednu v kontrolni skupini so 29 bolnikom spremenili zdravljenje s prvotno dodeljenega režima na zdravljenje, ki je vključevalo zdravilo SIRTURO kot del rešilnega režima.

Pogostnost smrti je bila do konca 132. tedna podobna v vseh študijskih skupinah. V skupini s

40-tedenskim zdravljenjem z zdravilom SIRTURO je umrlo 11/211 (5,2%) bolnikov, pri čemer je bil najpogostejši vzrok smrti povezan s tuberkulozo (5 bolnikov). V skupini s 40-tedenskim zdravljenjem z aktivno kontrolo je umrlo 8/202 (4,0%) bolnikov, kar vključuje 4 od 29 bolnikov, ki so kot del rešilnega zdravljenja prejemali zdravilo SIRTURO; najpogostejši vzrok smrti je bil povezan s patologijo dihal. Prilagojena razlika v deležih smrtnih neželenih dogodkov med skupino s

40-tedenskim zdravljenjem z zdravilom SIRTURO in skupino s 40-tedenskim zdravljenjem z aktivno kontrolo je bila 1,2% [95-odstotni IZ (-2,8%; 5,2%)].

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko, varnost in prenašanje zdravila SIRTURO v kombinaciji z osnovno shemo zdravljenja tuberkuloze so ocenili v študiji C211, ki je bila odprta študija faze II z eno samo študijsko skupino in več kohortami, vključevala pa je 45 bolnikov s potrjeno ali verjetno pljučno tuberkulozo, povzročeno z bakterijo M. tuberculosis, ki je odporna najmanj proti rifampicinu.

Pediatrični bolniki (stari od 12 do manj kot 18 let)

Petnajst bolnikov je imelo mediano starost 16 let (od 14 do 17 let), telesno maso od 38 do 75 kg, 80% jih je bilo ženskega spola, 53% jih je bilo črne rase, 33% je bilo belcev in 13% azijskega porekla.

Bolniki naj bi zaključili najmanj 24 tednov zdravljenja z zdravilom SIRTURO, ki ga prva 2 tedna prejemajo v odmerku 400 mg enkrat na dan, nadaljnjih 22 tednov pa v odmerku 200 mg 3-krat na teden z uporabo 100-miligramskih tablet.

V podskupini bolnikov, ki so imeli ob izhodišču pljučno tuberkulozo s pozitivno kulturo na gojišču MGIT, je zdravljenje z režimom, ki je vključeval zdravilo SIRTURO, v 24. tednu povzročilo konverzijo kulture v negativno pri 87,5% bolnikov (pri 7 od 8 bolnikov, ki jih je bilo mogoče mikrobiološko oceniti s kulturo na gojišču MGIT), pri čemer je bila kultura negativna tudi po

120. tednu.

Pediatrični bolniki (stari od 5 do manj kot 12 let)

Petnajst bolnikov je imelo mediano starost 7 let (od 5 do 10 let), telesno maso od 14 do 36 kg, 60% jih je bilo ženskega spola, 60% jih je bilo črne rase, 33% belcev, 7% pa azijskega porekla. Bolniki naj bi zaključili najmanj 24 tednov zdravljenja z zdravilom SIRTURO, ki ga prva 2 tedna prejemajo v odmerku 200 mg enkrat na dan, nadaljnjih 22 tednov pa v odmerku 100 mg 3-krat na teden z uporabo 20-miligramskih tablet.

V podskupini bolnikov, ki so imeli ob izhodišču pljučno tuberkulozo s pozitivno kulturo na gojišču MGIT, je zdravljenje z režimom, ki je vključeval zdravilo SIRTURO, v 24. tednu povzročilo konverzijo kulture v negativno pri 100% bolnikov (pri 3 od 3 bolnikov, ki jih je bilo mogoče mikrobiološko oceniti s kulturo na gojišču MGIT), pri čemer je bila kultura negativna tudi po

120. tednu.

Pediatrični bolniki (stari od 2 leti do manj kot 5 let)

Petnajst bolnikov je imelo mediano starost 3,8 leta (od 2,0 do 4,9 leta), telesno maso od 10 do 16 kg, 47% jih je bilo ženskega spola, 27% jih je bilo črne rase in 73% azijskega porekla. Bolniki naj bi zaključili najmanj 24 tednov zdravljenja z zdravilom SIRTURO, ki ga prva 2 tedna prejemajo v odmerku 80 mg do 120 mg enkrat na dan, nadaljnjih 22 tednov pa v odmerku 40 mg do 60 mg 3-krat na teden glede na telesno maso, z uporabo 20-miligramskih tablet.

Pri edinem bolniku, ki je imel ob izhodišču pljučno tuberkulozo s pozitivno kulturo na gojišču MGIT, je zdravljenje z režimom, ki je vključeval zdravilo SIRTURO, v 24. tednu povzročilo konverzijo kulture v negativno (pri 1 od 1 bolnika, ki ga je bilo mogoče mikrobiološko oceniti s kulturo na gojišču MGIT), pri čemer je bila kultura negativna tudi po 120. tednu.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom SIRTURO za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje okužbe z M. tuberculosis, odporno najmanj proti rifampicinu in izoniazidu (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetične lastnosti bedakilina so ocenjevali pri zdravih odraslih in pri bolnikih, starih 2 leti ali več, ki so imeli aktivno tuberkulozo. Pri bolnikih s pljučno tuberkulozo, povzročeno z M. tuberculosis, ki je odporna najmanj proti rifampicinu in izoniazidu, je bila izpostavljenost bedakilinu manjša kot pri zdravih odraslih.

Pri odraslih bolnikih s pljučno tuberkulozo sta bili po 2 tednih odmerjanja 400 mg bedakilina enkrat na dan povprečna Cmax 3060 ng/ml (standardna deviacija, SD 1124 ng/ml) in AUC24h 41 510 ng∙h/ml (SD 15 064 ng∙h/ml) za bedakilin ter za presnovek M2 Cmax 326 ng/ml (SD 135 ng/ml) in AUC24h

7267 ng∙h/ml (SD 3029 ng∙h/ml). Po 38 tednih odmerjanja 200 mg bedakilina trikrat na teden sta bili povprečna Cmax 1787 ng/ml (SD 666 ng/ml) in AUC168h, 16 8376 ng∙h/ml (SD 74476 ng/h/ml) za bedakilin ter za presnovek M2 Cmax 246 ng/ml (SD 103 ng/ml) in AUC168h 39 540 ng∙h/ml (SD

17 220 ng∙h/ml). Absorpcija

Normalno pride do najvišje koncentracije v plazmi (Cmax) približno 5 ur po odmerjanju. Vrednost Cmax in površina pod krivuljo časovnega poteka koncentracije v plazmi (AUC) sta se povečevali sorazmerno do 700 mg pri enkratnem odmerku in 400 mg pri odmerjanju enkrat na dan 14 dni.

Odmerjanje bedakilina skupaj s hrano je povečalo njegovo biološko uporabnost približno za dvakrat v primerjavi z odmerjanjem zdravila na tešče. Za povečanje peroralne biološke uporabnosti bedakilina je treba torej zdravilo jemati skupaj s hrano.

Porazdelitev

Bedakilin se je pri vseh testiranih živalskih vrstah in pri ljudeh vezal na beljakovine v plazmi v več kot99,9%. Njegov aktivni presnovek, M2, se pri ljudeh veže na beljakovine v plazmi v najmanj 99,8%. Pri živalih se bedakilin in presnovek M2 obsežno porazdelita v večino tkiv razen v možgane, kjer je njun privzem majhen.

Biotransformacija

Encim CYP3A4 je najpomembnejši izoencim CYP, ki je vpleten v in vitro presnovo bedakilina in tvorbo ter presnovo presnovka M2.

In vitro bedakilin niti ne zavira pomembno delovanja nobenega od testiranih encimov CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 in CYP4A)

niti ne inducira delovanja CYP1A2, CYP2C9 ali CYP2C19.

Bedakilin in M2 in vitro nista bila substrata P-gp. Bedakilin je bil in vitro šibek substrat OCT1, OATP1B1 in OATP1B3, M2 pa ne. Bedakilin in vitro ni bil substrat za MRP2 in BCRP. Pri klinično pomembnih koncentracijah bedakilin in M2 in vitro nista zavirala prenašalcev P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 in MATE2. In vitro študija je pokazala, da bi bedakilin v koncentracijah, doseženih v prebavilih po peroralnem jemanju, lahko zaviral BCRP. Klinična pomembnost ni znana.

Izločanje

Glede na rezultate predkliničnih študij se večina danega odmerka izloči z blatom. V kliničnih študijah se je manj kot 0,001% odmerka bedakilina izločilo v nespremenjeni obliki z urinom, kar pomeni, da izločanje nespremenjene učinkovine preko ledvic ni pomembno. Ko bedakilin doseže Cmax, začne njegova koncentracija upadati trieksponentno. Povprečni končni razpolovni čas izločanja bedakilina in presnovka M2 je približno 5 mesecev (v razponu od 2 do 8 mesecev). Tako dolga končna faza izločanja verjetno odraža počasno sproščanje bedakilina in presnovka M2 iz perifernih tkiv.

Posebne skupine bolnikov

Okvara jeter

Študija enkratnega odmerjanja zdravila SIRTURO pri 8 preiskovancih z zmerno okvaro jeter (razreda Child-Pugh B) je pokazala, da je izpostavljenost bedakilinu in presnovku M2 (AUC672h) za 19% manjša kot pri zdravih preiskovancih. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter velja, da prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Uporabe bedakilina pri bolnikih s hudo okvaro jeter niso proučevali (glejte poglavje 4.2).

Okvara ledvic

Uporabo zdravila SIRTURO so proučevali večinoma pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo. Izločanje nespremenjenega bedakilina skozi ledvice ni pomembno (<0,001%).

Po ugotovitvah analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih, ki imajo tuberkulozo in jemljejo zdravilo SIRTURO 200 mg trikrat na teden, očistek kreatinina (v obsegu od 40 do 227 ml/min) ni vplival na farmakokinetične parametre bedakilina. Iz tega razloga ni pričakovati, da bi blaga ali zmerna okvara ledvic lahko klinično pomembno vplivala na izpostavljenost bedakilinu. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina <30 ml/min) ali s končno ledvično odpovedjo, zaradi katere je potrebno zdravljenje s hemodializo ali peritonealno dializo, lahko pride do zvišanja koncentracij bedakilina zaradi spremenjene absorpcije, porazdelitve in presnove učinkovine pri zmanjšani ledvični funkciji. Bedakilin se obsežno veže na beljakovine v plazmi, zato ga s hemodializo ali peritonealno dializo predvidoma ni mogoče v večji meri odstraniti iz plazme.

Pediatrični bolniki

Pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 leti do manj kot 18 let, je pričakovana povprečna izpostavljenost bedakilinu v plazmi (AUC168h) v 24. tednu ob zdravljenju po priporočenem režimu odmerjanja glede na telesno maso (v oklepaju je 90-odstotni interval predvidenih vrednosti):

• za telesno maso od 7 kg do manj kot 15 kg: 123 μg∙h/ml (49,4 do 307 μg∙h/ml)

• za telesno maso od 15 kg do manj kot 30 kg: 152 μg∙h/ml (54,3 do 313 μg∙h/ml)

• za telesno maso od 30 do 40 kg: 229 µg∙h/ml (68,0 do 484 μg∙h/ml)

• za telesno maso več kot 40 kg: 165 μg∙h/ml (51,2 do 350 μg∙h/ml)

Pričakovana povprečna izpostavljenost bedakilinu v plazmi (AUC168h) v 24. tednu pri odraslih je bila 127 µg∙h/ml (90% interval predvidenih vrednosti: 39,7 do 249 µg∙h/ml).

Farmakokinetičnih parametrov zdravila SIRTURO pri pediatričnih bolnikih, ki so stari manj kot 2 leti ali imajo telesno maso manj kot 7 kg, niso ugotavljali.

Starejši bolniki

Po podatkih analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih, ki imajo tuberkulozo in prejemajo zdravilo SIRTURO, starost ne vpliva na farmakokinetiko bedakilina.

Pri petih bolnikih, ki so bili stari od 65 do 69 let, je bila sistemska izpostavljenost bedakilinu podobna kot pri drugih odraslih.

Rasa

Po podatkih analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih, ki imajo tuberkulozo in prejemajo zdravilo SIRTURO, je bila pri bolnikih črne rase izpostavljenost bedakilinu manjša kot pri bolnikih drugih rasnih kategorij. Navedena manjša izpostavljenost bedakilinu pri bolnikih črne rase v kliničnih študijah ni bila povezana z manjšo učinkovitostjo in prilagajanje odmerka ni potrebno.

Spol

V analizi populacijske farmakokinetike pri bolnikih, ki imajo tuberkulozo in prejemajo zdravilo SIRTURO, niso opažali klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti med moškimi in ženskami.

SIRTURO 20 mg tablete mikrokristalna celuloza krospovidon

brezvodni koloidni silicijev dioksid hipromeloza

polisorbat 20

natrijev stearilfumarat

SIRTURO 100 mg tablete laktoza monohidrat koruzni škrob hipromeloza

polisorbat 20 mikrokristalna celuloza

premrežen natrijev karmelozat brezvodni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

Navedba smiselno ni potrebna.

SIRTURO 20 mg tablete

• 3 leta

  SIRTURO 100 mg tablete

• 3 leta

Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev. SIRTURO 20 mg tablete

Shranjujte v originalnem vsebniku in vsebnik shranjujte tesno zaprt za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago. Sušilnega sredstva ne odstranjujte.

SIRTURO 100 mg tablete

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

SIRTURO 20 mg tablete

Bela neprozorna plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) s polipropilensko (PP) za otroke varno zaporko in z indukcijsko zataljeno folijo. Ena plastenka vsebuje 60 tablet in sušilno sredstvo iz silikagela.

SIRTURO 100 mg tablete

Bela plastenka iz HDPE s polipropilensko za otroke varno zaporko in z indukcijsko zataljeno folijo s 188 tabletami.

Škatla vsebuje 4 pretisne trakove (vsak pretisni trak vsebuje 6 tablet). Tablete so pakirane v aluminij/aluminij pretisne omote.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

To zdravilo lahko predstavlja tveganje za okolje (glejte poglavje 5.3).

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi (glejte poglavje 5.3).

SIRTURO 20 mg tablete se lahko aplicira tudi po sondi za hranjenje (premera 8 Fr ali več) po naslednjem navodilu:

• Največ 5 tablet razpustite v 50 ml negazirane vode in dobro premešajte. Mešanica mora biti bele do umazano bele barve in normalno vsebuje vidne delce.

• Mešanico takoj aplicirajte po sondi za hranjenje.

• Postopek ponovite z ustreznim številom dodatnih tablet, da dobite želeni odmerek.

• Izperite z dodatnimi 25 ml vode, da poskrbite, da preostanek tablet ne ostane v sondi ali v vsebniku, v katerem ste pripravljali mešanico.

• Zaužijte skupaj s hrano.