Byooviz 10 mg/ml raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- △
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Byooviz 10 mg/ml
Zdravilo Byooviz je indicirano pri odraslih:
-
za zdravljenje neovaskularne (vlažne) oblike starostne degeneracije makule (AMD - age-related
macular degeneration),
-
za zdravljenje okvare vida zaradi diabetičnega makularnega edema (DME),
-
za zdravljenje proliferativne diabetične retinopatije (PDR),
-
za zdravljenje okvare vida zaradi makularnega edema, ki nastane kot posledica zapore mrežnične vene (pri zapori centralne mrežnične vene ali njene veje) (RVO - retinal vein occlusion),
-
za zdravljenje okvare vida zaradi horoidalne neovaskularizacije (CNV - choroidal
neovascularisation).
Zdravilo Byooviz sme aplicirati samo specialist oftalmolog, ki ima izkušnje z intravitrealnimi injekcijami.
Odmerjanje
Odrasli
Priporočeni odmerek zdravila Byooviz za odrasle je 0,5 mg, kar bolnik prejme z eno intravitrealno injekcijo in ustreza injekcijskemu volumnu 0,05 ml. Med injiciranjem dveh odmerkov v isto oko mora preteči najmanj štiri tedne.
Odrasel bolnik prejema sprva eno injekcijo na mesec, dokler ne doseže največje vidne ostrine in/ali nima več znakov aktivne bolezni, kar pomeni, da se ob nadaljevanju zdravljenja bolnikova vidna ostrina in drugi znaki ter simptomi bolezni ne spreminjajo. Pri bolnikih z AMD, DME, PDR in RVO so na začetku lahko potrebne tri ali več zaporedne mesečne aplikacije.
Od te točke dalje naj pogostnost spremljanja in intervale zdravljenja določi zdravnik glede na aktivnost
bolezni na osnovi ocene vidne ostrine in/ali anatomskih parametrov.
Če po mnenju zdravnika vizualni in anatomski parametri nakazujejo, da neprekinjeno zdravljenje ne vpliva
pozitivno na bolnika, je treba z zdravljenjem z zdravilom Byooviz prekiniti.
Spremljanje aktivnosti bolezni lahko vključuje klinični pregled, preiskave vidne funkcije ali slikovne metode (na primer optično koherenčno tomografijo ali fluoresceinsko angiografijo).
Če bolnik prejema zdravilo po shemi “Zdravi in podaljšaj”, je po tem, ko bolnik doseže največjo vidno ostrino in/ali nima več znakov aktivne bolezni, mogoče intervale med odmerki postopoma podaljševati, dokler se ponovno ne pojavijo znaki aktivne bolezni oziroma dokler ne pride do ponovnega poslabšanja vida. Pri vlažni obliki AMD je mogoče interval med dvema odmerkoma v enem koraku podaljšati za največ dva tedna, medtem ko ga je pri DME mogoče v enem koraku podaljšati za največ en mesec. Za zdravljenje bolnikov s PDR in RVO se lahko intervali med posameznimi aplikacijami zdravila postopoma podaljšajo, vendar o dolžini teh intervalov ni zadostnih podatkov. Če bolezen spet postane aktivna, je treba interval med odmerki temu primerno skrajšati.
Zdravljenje okvare vida zaradi CNV je treba določiti individualno za vsakega posameznega bolnika glede na aktivnost bolezni. Nekateri bolniki bodo morda potrebovali samo eno injekcijo v prvih 12 mesecih, drugi pa bodo morda potrebovali pogostejše zdravljenje, lahko tudi injiciranje enkrat na mesec. Številni bolniki s CNV zaradi degenerativne kratkovidnosti (PM – pathologic myopia) bodo morda potrebovali samo eno ali dve injekciji v prvem letu (glejte poglavje 5.1).
Ranibizumab in laserska fotokoagulacija pri DME in pri makularnem edemu zaradi zapore veje centralne
mrežnične vene
Obstaja nekaj izkušenj z uporabo ranibizumaba sočasno z lasersko fotokoagulacijo (glejte poglavje 5.1). Pri uporabi obeh načinov zdravljenja na isti dan je treba ranibizumab aplicirati najmanj 30 minut po laserski fotokoagulaciji. Ranibizumab je mogoče aplicirati bolnikom, ki so jim predhodno opravili lasersko fotokoagulacijo.
Ranibizumab in fotodinamična terapija z verteporfinom pri horoidalni neovaskularizaciji, do katere pride
zaradi degenerativne kratkovidnosti
S sočasno uporabo ranibizumaba in verteporfina ni nobenih izkušenj.
Posebne skupine bolnikov Okvara jeter
Ranibizumaba pri bolnikih z okvaro jeter niso proučevali. Vendar za to skupino niso potrebna posebna
opozorila.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Starejši
Pri starejših prilagajanje odmerkov ni potrebno. Pri bolnikih, ki so starejši od 75 let in imajo DME, je izkušenj malo.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost ranibizumaba pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Razpoložljivi podatki za mladoletne bolnike, ki so stari od 12 do 17 let in imajo okvaro vida zaradi CNV, so navedeni v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe
Viala za enkratno odmerjanje, namenjena samo za intravitrealno uporabo.
Količina zdravila, ki ga vsebuje viala (0,23 ml), je večja od priporočenega odmerka (0,05 ml za odrasle), zato je treba del celotne količine zdravila iz viale pred odmerjanjem zavreči.
Izgled zdravila Byooviz je treba pred uporabo pregledati glede vsebnosti delcev in spremembe barve. Za pripravo zdravila Byooviz glejte poglavje 6.6.
Postopek injiciranja je treba opraviti v aseptičnih pogojih, kar vključuje kirurško dezinfekcijo rok, uporabo sterilnih rokavic, sterilnega pokritja in sterilnega očesnega spekuluma (ali drugega ustreznega instrumenta) ter možnost sterilne paracenteze (če bi bila potrebna). Pred izvedbo intravitrealnega posega je treba pozorno preveriti bolnikovo anamnezo glede preobčutljivostnih reakcij (glejte poglavje 4.4). Pred samo injekcijo je treba razkužiti kožo okrog očesa, veko in površino očesa ter bolniku aplicirati ustrezno anestezijo in širokospektralni lokalni antibiotik v skladu z nacionalno prakso.
Odrasli
Pri odraslih je treba injekcijsko iglo uvesti 3,5-4,0 mm posteriorno od limbusa v steklovinski prostor, usmeriti jo je treba proti središču zrkla, pri tem pa se je treba izogniti horizontalnemu meridianu. Nato se injicira 0,05 ml vsebine. Pri vsakem naslednjem injiciranju je treba uporabiti drugo mesto vboda na beločnici.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Bolniki z aktivno okužbo očesa, okolice očesa ali s sumom na okužbo teh predelov. Bolniki z aktivnim hudim intraokularnim vnetjem.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Reakcije na intravitrealno injiciranje
Tako kot pri drugih intravitrealnih injekcijah je tudi injiciranje ranibizumaba povezano z endoftalmitisom, intraokularnim vnetjem, regmatogenim odstopom mrežnice, raztrganino mrežnice in iatrogeno travmatsko katarakto (glejte poglavje 4.8). Pri aplikaciji ranibizumaba je vedno potrebno uporabiti ustrezne aseptične tehnike injiciranja. Razen tega je potrebno bolnike spremljati v tednu po injekciji, da bi lahko v primeru okužbe omogočili čimprejšnje zdravljenje. Bolnike je treba poučiti, da v primeru simptomov, ki nakazujejo endoftalmitis ali katerega od zgoraj naštetih dogodkov, to takoj sporočijo.
Zvišanje intraokularnega tlaka
Pri odraslih so v 60 minutah po injiciranju ranibizumaba opažali prehodno zvišan intraokularni tlak (IOT). Ugotavljali so tudi vztrajno zvišan intraokularni tlak (glejte poglavje 4.8). Tako intraokularni tlak kot tudi perfuzijo glave očesnega živca je treba spremljati in ustrezno obravnavati.
Bolnike je treba poučiti o simptomih navedenih možnih neželenih učinkov in jim naročiti, naj obvestijo zdravnika v primeru bolečine v očesu ali povečane občutljivosti očesa, vedno bolj izražene rdečine očesa, zamegljenega ali poslabšanega vida, povečanja števila drobnih delcev v vidnem polju ali povečane občutljivosti na svetlobo (glejte poglavje 4.8).
Obojestransko zdravljenje
Omejena količina podatkov glede hkratnega zdravljenja obeh očes z ranibizumabom (vključno z zdravljenjem v istem dnevu) ne nakazuje povečanega tveganja za sistemske neželene učinke v primerjavi z zdravljenjem samo enega očesa.
Imunogenost
Pri ranibizumabu obstaja možnost imunogenosti. Ker pri bolnikih z DME obstaja možnost povečane sistemske izpostavljenosti zdravilu, pri tej skupini bolnikov ni mogoče izključiti povečanega tveganja za razvoj preobčutljivosti. Bolnikom je treba tudi naročiti, da sporočijo, če se intenzivnost intraokularnega vnetja stopnjuje, kar bi bil lahko klinični znak, ki ga je mogoče pripisati tvorbi intraokularnih protiteles.
Sočasna uporaba drugih zdravil, ki delujejo proti VEGF (vaskularnemu endotelijskemu rastnemu dejavniku)
Ranibizumab se ne sme aplicirati sočasno z drugimi zdravili, ki delujejo proti VEGF, (sistemskimi ali očesnimi).
Odlog odmerjanja ranibizumaba pri odraslih
Apliciranje odmerka je treba odložiti vsaj do naslednjega dogovorjenega datuma za zdravljenje v naslednjih
primerih:
-
poslabšanje najboljše vidne ostrine s korekcijo (BCVA - best-corrected visual acuity) za ≥30 črk v primerjavi z zadnjim določanjem vidne ostrine;
-
intraokularni tlak ≥30 mmHg;
-
raztrganje mrežnice;
-
krvavitev pod mrežnico, ki zajema center fovee, ali če velikost krvavitve obsega ≥50 % celotne prizadete površine;
-
izvedena ali načrtovana intraokularna operacija v predhodnih ali sledečih 28 dneh.
Raztrganje pigmentnega epitelija mrežnice
Dejavniki tveganja, ki so povezani z nastankom raztrganja pigmentnega epitelija po uporabi zdravil, ki delujejo proti VEGF pri zdravljenju vlažne oblike AMD in morda tudi drugih oblik CNV, vključujejo obsežen in/ali visok odstop pigmentnega epitelija mrežnice. Pri uvajanju ranibizumaba bolnikom z navedenimi dejavniki tveganja za raztrganje pigmentnega epitelija mrežnice je potrebna previdnost.
Regmatogeni odstop mrežnice ali foramen makule pri odraslih
Zdravljenje je treba prekiniti pri osebah z regmatogenim odstopom mrežnice ali foramnom makule 3. ali 4. stopnje.
Skupine bolnikov z omejeno količino podatkov
Izkušenj z zdravljenjem ljudi z DME zaradi sladkorne bolezni tipa 1 je malo. Uporabe ranibizumaba niso proučevali pri bolnikih, ki so predhodno prejemali intravitrealne injekcije, pri bolnikih z aktivnimi sistemskimi okužbami in pri bolnikih, ki imajo sočasne očesne bolezni, kot sta odstop mrežnice ali foramen makule. Pri sladkornih bolnikih z vrednostjo HbA1c nad 108 mmol/mol (12 %) je izkušenj z uporabo ranibizumaba malo, nobenih izkušenj pa ni pri bolnikih z neurejeno hipertenzijo. Pri zdravljenju takih bolnikov mora zdravnik upoštevati navedeno pomanjkanje podatkov.
Pri bolnikih z zaporo mrežnične vene (RVO), pri katerih pride do ireverzibilne ishemične okvare vidne
funkcije, ni na voljo dovolj podatkov, na podlagi katerih bi lahko sklepali o učinkovitosti ranibizumaba.
Za bolnike z degenerativno kratkovidnostjo je na voljo le malo podatkov o učinku ranibizumaba pri tistih bolnikih, pri katerih zdravljenje s fotodinamično terapijo z verteporfinom ni bilo uspešno. Pri bolnikih s subfovealnimi in jukstafovealnimi lezijami so dosledno opažali učinek zdravila, pri bolnikih z ekstrafovealnimi lezijami pa ni dovolj podatkov, na podlagi katerih bi lahko sklepali o učinkovitosti ranibizumaba pri bolnikih z degenerativno kratkovidnostjo.
Sistemski učinki po intravitrealni uporabi
Poročali so o sistemskih neželenih dogodkih, med drugim o izvenočesnih krvavitvah in arterijskih trombemboličnih dogodkih po intravitrealnem injiciranju zaviralcev VEGF.
O varnosti zdravljenja bolnikov, ki imajo DME, makularni edem pri zapori mrežnične vene in horoidalno neovaskularizacijo zaradi degenerativne kratkovidnosti, pri tem pa imajo še anamnezo možganske kapi ali tranzitorne ishemične atake, je na voljo le malo podatkov. Pri zdravljenju takih bolnikov je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.8).
Opozorila glede pomožnih snovi
To zdravilo vsebuje 0,023 mg polisorbata 20 (E 432) v eni viali (0,23 ml), kar ustreza 0,005 mg/0,05 ml.
Polisorbati lahko povzročajo alergijske reakcije. Povejte zdravniku, če imate kakšne znane alergije.
Formalnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Glede skupnega zdravljenja s fotodinamično terapijo (PDT) z verteporfinom in z ranibizumabom pri vlažni obliki AMD in degenerativni kratkovidnosti glejte poglavje 5.1.
Glede skupnega zdravljenja z lasersko fotokoagulacijo in z ranibizumabom pri DME in zapori veje centralne mrežnične vene glejte poglavji 4.2 in 5.1.
V kliničnih študijah zdravljenja okvare vida zaradi DME pri bolnikih, ki so prejemali ranibizumab, sočasno zdravljenje s tiazolidindioni ni vplivalo na rezultat vidne ostrine ali centralne debeline fovealnega dela mrežnice.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem. Nosečnost
O uporabi ranibizumaba v nosečnosti ni na voljo kliničnih podatkov. Študije na opicah javanski makak ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov v nosečnosti ali na razvoj zarodka/plodu (glejte poglavje 5.3). Po aplikaciji v oko je sistemska izpostavljenost ranibizumabu majhna, vendar je zaradi njegovega mehanizma delovanja treba ranibizumab obravnavati kot potencialno teratogen in toksičen za zarodek/plod. Zato se ranibizumaba ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je pričakovana korist večja od možne nevarnosti za plod. Za ženske, ki želijo zanositi in so se zdravile z ranibizumabom, je priporočeno, da po zadnjem odmerku ranibizumaba počakajo najmanj 3 mesece, preden zanosijo.
Dojenje
Zelo omejeni podatki kažejo, da se ranibizumab lahko izloča v materino mleko v majhnih količinah. Učinek ranibizumaba na dojenega novorojenca/otroka ni znan. Kot preventivni ukrep dojenje v obdobju uporabe ranibizumaba ni priporočljivo.
Plodnost
O vplivu na plodnost ni na voljo nobenih podatkov.
Postopek zdravljenja lahko povzroči začasne motnje vida, ki lahko motijo sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavje 4.8). Bolniki, pri katerih pride do teh znakov, ne smejo voziti ali upravljati strojev, dokler se te začasne motnje vida ne umirijo.
Povzetek varnostnih lastnosti zdravila
Večina neželenih učinkov, o katerih so poročali po odmerjanju ranibizumaba, je povezana s postopkom
intravitrealnega injiciranja.
Neželeni učinki, ki se pojavijo na očeh, o katerih so po injekciji ranibizumaba najbolj pogosto poročali, so: bolečine v očesu, očesna hiperemija, zvišan intraokularni tlak, vitritis, odstop steklovine, krvavitev v mrežnici, motnje vida, motnjave v steklovini, veznična krvavitev, draženje očesa, občutek tujka v očeh, močnejše solzenje, vnetje veke, suho oko in srbenje v očesu.
V okviru neželenih učinkov, ki niso povezani z očmi, so najbolj pogosto poročali o glavobolu, nazofaringitisu in artralgiji.
Med resnejšimi, a manj pogosto poročanimi neželenimi učinki, so endoftalmitis, slepota, odstop mrežnice, raztrganina mrežnice in iatrogena travmatska katarakta (glejte poglavje 4.4).
V spodnji preglednici so navedeni neželeni učinki, do katerih je prišlo po odmerjanju ranibizumaba v kliničnih študijah.
Seznam neželenih učinkov#
Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Infekcijske in parazitske bolezni
zelo pogosti nazofaringitis
pogosti okužba sečil*
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
pogosti anemija
Bolezni imunskega sistema
pogosti preobčutljivost
Psihiatrične motnje
pogosti tesnoba
Bolezni živčevja
zelo pogosti glavobol
Očesne bolezni
zelo pogosti vitritis, odstop steklovine, mrežnična krvavitev, motnje vida, bolečine v očesu, motnjave v steklovini, veznična krvavitev, draženje očesa, občutek tujka v očesu, močnejše solzenje, vnetje veke, suho oko, očesna hiperemija, srbenje v očesu
pogosti degeneracija mrežnice, obolenje mrežnice, odstop mrežnice, raztrganje mrežnice, odstop pigmentnega epitelija mrežnice, raztrganje pigmentnega epitelija mrežnice, zmanjšana vidna ostrina, krvavitev v steklovino, obolenje steklovine, uveitis, iritis, iridociklitis, katarakta, subkapsularna katarakta, opacifikacija zadnje lečne ovojnice, točkasti keratitis, abrazija roženice, vnetje sprednjega prekata, zamegljen vid, krvavitev na mestu injiciranja, očesna krvavitev, konjunktivitis, alergijski konjunktivitis, izcedek iz očesa, fotopsija, fotofobija, neprijeten občutek v očesu, oteklina veke, bolečine v veki, veznična hiperemija
občasni slepota, endoftalmitis, hipopion, hifema, keratopatija, zarastline šarenice, roženični depoziti, edem roženice, roženične strije, bolečina na mestu injiciranja, draženje na mestu injiciranja, nenormalne zaznave v očesu, draženje veke
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
pogosti kašelj
Bolezni prebavil
pogosti navzea
Bolezni kože in podkožja
pogosti alergijske reakcije (izpuščaj, urtikarija, srbenje, rdečina)
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
zelo pogosti artralgija
Preiskave
zelo pogosti zvišan intraokularni tlak
# Neželeni učinki so bili opredeljeni kot neželeni dogodki (s pogostnostjo najmanj 0,5 odstotne točke bolnikov), do katerih je z večjo pogostnostjo (za najmanj 2 odstotni točki) prišlo pri bolnikih, ki so prejemali 0,5 mg ranibizumaba v primerjavi s tistimi, ki so prejemali kontrolno zdravljenje (placebo ali PDT z verteporfinom).
* Neželeni učinek so opažali samo v populaciji z DME. Na skupino zdravil vezani neželeni učinki:
V študijah vlažne oblike AMD faze III je bila pogostnost vseh krvavitev (razen očesnih), ki sicer sodijo med neželene dogodke, ki bi lahko bili povezani s sistemskim zaviranjem VEGF (vaskularni endotelijski rastni dejavnik), nekoliko povečana pri bolnikih, ki so prejemali ranibizumab, vendar pri pojavljanju različnih krvavitev ni bilo nobenega pravila. Po intravitrealni uporabi zaviralcev VEGF obstaja teoretično tveganje za arterijske trombembolične dogodke, vključno z možgansko kapjo in miokardnim infarktom. V kliničnih preskušanjih z ranibizumabom so pri bolnikih z AMD, DME, PDR, RVO in CNV opažali nizko stopnjo incidence arterijskih trombemboličnih dogodkov, vendar večjih razlik med skupinami bolnikov, zdravljenih z ranibizumabom, in kontrolnimi skupinami ni bilo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Iz kliničnih študij vlažne oblike AMD in izkušenj iz obdobja trženja so poročali o primerih nehotenega prevelikega odmerjanja. Neželeni učinki pri bolnikih iz teh poročil so bili zvišan intraokularni tlak, prehodna slepota, zmanjšana vidna ostrina, edem roženice, bolečine v roženici in bolečine v očesu. Če pride do prevelikega odmerjanja, je treba meriti in uravnati intraokularni tlak, če se to zdi potrebno prisotnemu zdravniku.
Farmakološke lastnosti - Byooviz 10 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za očesne bolezni, učinkovine za preprečevanje neovaskularizacije, oznaka ATC: S01LA04
Zdravilo Byooviz je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.
Mehanizem delovanja
Ranibizumab je fragment humaniziranega monoklonskega protitelesa proti humanemu vaskularnemu endotelijskemu rastnemu dejavniku A (VEGF-A). Z visoko afiniteto se veže na izooblike VEGF-A (npr.VEGF110, VEGF121 in VEGF165) in tako preprečuje vezavo VEGF-A na njegove receptorje VEGFR-1 in VEGFR-2. Vezava VEGF-A na njegove receptorje povzroča proliferacijo endotelijskih celic in neovaskularizacijo, pa tudi povečano žilno permeabilnost, kar vse prispeva k razvoju neovaskularne oblike starostne degeneracije makule, degenerativne kratokovidnosti in CNV ali k okvari vida zaradi diabetičnega makularnega edema ali zaradi makularnega edema pri zapori mrežnične vene pri odraslih.
Klinična učinkovitost in varnost
Zdravljenje vlažne oblike AMD
Pri vlažni obliki AMD so klinično varnost in učinkovitost ranibizumaba ocenjevali v treh 24-mesečnih randomiziranih, dvojno slepih študijah s placebom ali z aktivnimi kontrolami pri bolnikih z neovaskularno obliko AMD. Skupno so v te študije vključili 1.323 bolnikov (879 aktivnih in 444 kontrol).
V študiji FVF2598g (MARINA) so 716 bolnikov z minimalno klasično ali okultno obliko brez klasičnih lezij randomizirali v razmerju 1:1:1 tako, da so enkrat na mesec prejemali bodisi injekcije 0,3 mg ranibizumaba bodisi 0,5 mg ranibizumaba ali placebo injekcije.
V študiji FVF2587g (ANCHOR) so 423 bolnikov, ki so imeli predvsem klasične CNV lezije, randomizirali v razmerju 1:1:1 tako, da so prejemali bodisi 0,3 mg ranibizumaba enkrat na mesec, bodisi 0,5 mg ranibizumaba enkrat na mesec ali fotodinamično terapijo (PDT) z verteporfinom (ob izhodišču in kasneje vsake 3 mesece, če je fluoresceinska angiografija pokazala vztrajanje ali ponovno povečanje žilne permeabilnosti).
Glavna merila izidov so prikazana v preglednici 1 in na sliki 1.
Preglednica 1 Izid po 12 in po 24 mesecih v študijah FVF2598g (MARINA) in FVF2587g (ANCHOR)
| FVF2598g (MARINA) | FVF2587g (ANCHOR) | ||||
| Merilo izida | meseci | placebo(n=238) | ranibizumab 0,5 mg (n=240) | PDT zvertepor-finom (n=143) | ranibizumab 0,5 mg (n=140) |
| poslabšanje vidne ostrine za <15 črk (%)a (ohranitev vida, primarni cilj opazovanja) | po 12 mesecih | 62 % | 95 % | 64 % | 96 % |
| po 24 mesecih | 53 % | 90 % | 66 % | 90 % | |
| izboljšanje vidneostrine za ≥15 črk (%)a | po 12 mesecih | 5 % | 34 % | 6 % | 40 % |
| po 24 mesecih | 4 % | 33 % | 6 % | 41 % | |
| povprečna sprememba vidne ostrine (črke)(SD)a | po 12 mesecih | -10,5 (16,6) | +7,2 (14,4) | -9,5 (16,4) | +11,3 (14,6) |
| po 24 mesecih | -14,9 (18,7) | +6,6 (16,5) | -9,8 (17,6) | +10,7 (16,5) | |
a p<0,01
Slika 1 Povprečna sprememba vidne ostrine v 24 mesecih od izhodišča v študijah FVF2598g (MARINA) in FVF2587g (ANCHOR)
| MARINA | ANCHOR |
| ranibizumab 0,5 mg (n=240) | ranibizumab 0,5 mg (n=140) |
| placebo (n=238) | PDT z verteporfinom (n=143) |
Rezultati obeh študij so pokazali, da lahko nadaljnje zdravljenje z ranibizumabom koristi tudi bolnikom, pri katerih je v prvem letu zdravljenja prišlo do poslabšanja najboljše vidne ostrine s korekcijo (BCVA – best-corrected visual acuity) za ≥15 črk.
Pri zdravljenju z ranibizumabom so tako v študiji MARINA kot v študiji ANCHOR opažali statistično značilno večje koristi glede funkcij vida kot v kontrolni skupini, pri čemer so svoje funkcije vida ocenjevali bolniki sami s pomočjo vprašalnika National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25).
V študiji FVF3192g (PIER) so 184 bolnikov s katerokoli obliko neovaskularne AMD randomizirali v razmerju 1:1:1 tako, da so prejemali bodisi injekcije 0,3 mg ranibizumaba bodisi injekcije 0,5 mg ranibizumaba ali placebo injekcije najprej enkrat mesečno v treh zaporednih odmerjanjih, kasneje pa en odmerek vsake 3 mesece. Od 14. meseca dalje so bolnikom, ki so prejemali placebo, dovolili prehod na zdravljenje z ranibizumabom, od 19. meseca dalje pa so bolniki lahko pogosteje prejemali zdravilo. Bolniki, ki so prejemali ranibizumab v študiji PIER, so prejeli v povprečju 10 krogov zdravljenja v celoti.
V povprečju se je vidna ostrina pri bolnikih ob enkrat mesečnem odmerjanju sprva izboljšala, kasneje ob odmerjanju enkrat na tri mesece poslabšala in se po 12 mesecih vrnila na izhodiščno raven; ta učinek je 24 mesecev po začetku študije ostal ohranjen pri večini bolnikov, ki so prejemali ranibizumab (pri 82 %). Podatki omejenega obsega pri bolnikih s placebom, ki so kasneje prejemali ranibizumab, nakazujejo, da je zgodnji začetek zdravljenja lahko povezan z boljšim ohranjanjem vidne ostrine.
Podatki dveh študij (MONT BLANC, BPD952A2308 in DENALI, BPD952A2309), ki so ju izvajali po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom, so potrdili učinkovitost ranibizumaba, niso pa pokazali, da bi imelo kombinirano zdravljenje z verteporfinom (PDT z zdravilom Visudyne) in ranibizumabom boljši učinek kot ranibizumab v monoterapiji.
Zdravljenje okvare vida zaradi CNV, do katere pride zaradi degenerativne kratkovidnosti Klinično varnost in učinkovitost ranibizumaba so pri bolnikih z okvaro vida zaradi CNV pri degenerativni kratkovidnosti ocenjevali na osnovi 12-mesečnih podatkov iz dvojno prikrite kontrolirane ključne študije F2301 (RADIANCE). V tej študiji so 277 bolnikov randomizirali v razmerju 2:2:1 v naslednje skupine:
-
skupina I (0,5 mg ranibizumaba, shema odmerjanja na podlagi kriterijev “stabilnosti”, ki so bili opredeljeni kot odsotnost spremembe BCVA v primerjavi z ocenami predhodnih dveh mesečnih pregledov);
-
skupina II (0,5 mg ranibizumaba, shema odmerjanja na podlagi kriterijev “aktivnosti bolezni”, ki so bili opredeljeni kot okvara vida zaradi prisotnosti intraretinalne ali subretinalne tekočine ali aktivnega prepuščanja tekočine zaradi lezij CNV, ugotovljenih z optično koherenčno tomografijo (OCT) in/ali fluoresceinsko angiografijo (FA);
-
skupina III (fotodinamična terapija z verteporfinom, vPDT - bolniki so smeli prejeti ranibizumab po koncu 3. meseca).
V 12-mesečnem študijskem obdobju je v skupini II, v kateri so bolniki prejemali zdravilo v skladu s priporočeno shemo (glejte poglavje 4.2), 50,9 % bolnikov potrebovalo 1 ali 2 injekciji, 34,5 % jih je potrebovalo 3 do 5 injekcij, 14,7 % pa jih je potrebovalo 6 do 12 injekcij. 62,9 % bolnikov iz skupine II v drugem 6-mesečnem obdobju v študiji ni več potrebovalo injekcij.
Glavni izidi zdravljenja v študiji RADIANCE so prikazani v preglednici 2 in na sliki 2.
Preglednica 2 Izidi zdravljenja po 3 in 12 mesecih (študija RADIANCE)
| skupina I ranibizumab 0,5 mg“stabilnost vida” (n=105) | skupina II ranibizumab 0,5 mg “aktivnost bolezni”(n=116) | skupina III vPDTb(n=55) | |
| po 3 mesecih | |||
| povprečna sprememba BCVA v času od konca 1.do konca 3. meseca v primerjavi z izhodiščnoa (črke) | +10,5 | +10,6 | +2,2 |
| delež bolnikov z izboljšanjem za ≥15 črk alidoseženo BCVA ≥84 črk | 38,1 % | 43,1 % | 14,5 % |
| po 12 mesecih | |||
| število injekcij do konca 12. meseca: povprečjemediana | 4,64,0 | 3,52,5 | NA NA |
| povprečna sprememba BCVA v času od konca 1. do konca 12. meseca v primerjavi z izhodiščno(črke) | +12,8 | +12,5 | NA |
| delež bolnikov z izboljšanjem za ≥15 črk alidoseženo BCVA ≥84 črk | 53,3 % | 51,7 % | NA |
a p<0,00001 za primerjavo s kontrolno skupino z vPDT
b primerjalna kontrolna skupina do konca 3. meseca: bolniki, ki so bili randomizirani v skupino z vPDT, so smeli prejeti ranibizumab po koncu 3. meseca (v skupini III je 38 bolnikov prejelo ranibizumab po koncu 3. meseca)
Slika 2 Časovni potek povprečne spremembe BCVA od izhodiščne vrednosti v 12 mesecih (študija RADIANCE)
Izboljšanje vidne ostrine je spremljalo tudi zmanjšanje debeline centralnega dela mrežnice.
V primerjavi s fotodinamično terapijo z verteporfinom so pri zdravljenju z ranibizumabom opažali več koristi (razlika z vrednostjo p <0,05), ki jih bolniki opišejo sami s pomočjo vprašalnika NEI VFQ-25, in sicer kot izboljšanje skupne sestavljene ocene in več ocen pri posameznih podlestvicah (za vid v celoti, za dejavnosti, ki so povezane z gledanjem od blizu, za duševno zdravje in odvisnost od drugih).
Zdravljenje okvare vida zaradi CNV (ki ni povezana z degenerativno kratkovidnostjo ali vlažno obliko AMD)
Klinično varnost in učinkovitost ranibizumaba so pri bolnikih z okvaro vida zaradi CNV ocenjevali na osnovi 12-mesečnih podatkov iz dvojno prikrite, s placebom kontrolirane ključne študije G2301 (MINERVA). V tej študiji so 178 odraslih bolnikov v razmerju 2:1 randomizirali tako, da so prejemali bodisi:
-
0,5 mg ranibizumaba ob izhodišču, nato po individualiziranem režimu odmerjanja na podlagi kriterijev aktivnosti bolezni, opredeljenih z merjenjem vidne ostrine in/ali anatomskih parametrov (npr. zmanjšanja vidne ostrine, prisotnosti intraretinalne in subretinalne tekočine, krvavitve ali aktivnega prepuščanja tekočine);
-
ali injekcije placeba ob izhodišču, nato po individualiziranem režimu odmerjanja na podlagi kriterijev aktivnosti bolezni.
Po koncu 2. meseca so bolniki začeli prejemati odprto zdravljenje z ranibizumabom po potrebi.
Glavni izidi zdravljenja iz študije MINERVA so prikazani v preglednici 3 in na sliki 3. V12-mesečnem obdobju so opažali izboljšanje vida, ki ga je spremljalo zmanjšanje debeline centralnega dela mrežnice.
V 12-mesečnem obdobju so bolniki v skupini z ranibizumabom prejeli povprečno 5,8 injekcij v primerjavi s povprečno 5,4 injekcijami, ki so jih prejeli tisti bolniki v skupini s placebom, ki so bili primerni za prejemanje ranibizumaba od 2. meseca naprej. V skupini s placebom 7 od 59 bolnikov ni prejelo nobene injekcije z ranibizumabom v študijsko oko v 12-mesečnem obdobju.
Preglednica 3 Izidi zdravljenja po koncu 2. meseca (študija MINERVA)
| ranibizumab 0,5 mg (n=119) | placebo (n=59) | |
| povprečna sprememba BCVA po 2 mesecih odizhodiščne a | 9,5 črke | -0,4 črke |
| delež bolnikov z izboljšanjem za ≥15 črk od izhodišča ali z doseženo vidno ostrino 84 črk po 2 mesecih | 31,4 % | 12,3 % |
| delež bolnikov, pri katerih po 2 mesecih ni prišlo doposlabšanja vidne ostrine za >15 črk od izhodišča | 99,2 % | 94,7 % |
| zmanjšanje debeline centralnega dela mrežnice (CSFTb) od izhodišča do konca 2. meseca a | 77 µm | -9,8 µm |
a vrednost za enosmerno primerjavo s kontrolami s placebom: p<0,001
b CSFT – central retinal subfield thickness
Slika 3 Časovni potek povprečne spremembe BCVA od izhodiščne vrednosti v 12 mesecih (študija MINERVA)
Pri primerjavi uporabe ranibizumaba s kontrolnimi injekcijami placeba so po 2 mesecih opažali enoten učinek zdravljenja tako v celotni zdravljeni skupini kot v podskupinah glede na osnovno etiologijo bolezni:
Preglednica 4 Učinek zdravljenja v celotni zdravljeni skupini in po posameznih podskupinah glede na osnovno etiologijo bolezni
| Celotna skupina in podskupine po posamezni osnovni etiologiji | učinek zdravljenja v primerjavi s placebom [črke] | skupno število bolnikov [n] (z zdravilom in splacebom) |
| celotna skupina | 9,9 | 178 |
| angioidne strije | 14,6 | 27 |
| retinohoroidopatija kot posledica vnetja | 6,5 | 28 |
| centralna serozna horioretinopatija | 5,0 | 23 |
| idiopatska horioretinopatija | 11,4 | 63 |
| druge etiologijea | 10,6 | 37 |
a obsega različne etiologije z nizko pogostnostjo nastanka in niso vključene v etiologije pri drugih skupinah
V ključni študiji G2301 (MINERVA) je pet mladoletnih bolnikov, ki so bili stari od 12 do 17 let in so imeli okvaro vida zaradi CNV, prejemalo odprto zdravljenje z 0,5 mg ranibizumaba ob izhodišču, nato po individualiziranem režimu odmerjanja, kot pri populaciji odraslih bolnikov. BCVA se je od izhodišča do konca 12. meseca izboljšala pri vseh petih bolnikih, in sicer v okviru od 5 do 38 črk (v povprečju za 16,6 črk). Izboljšanje vidne ostrine v obdobju 12 mesecev je spremljala tudi stabilizacija ali zmanjšanje debeline centralnega dela mrežnice. Povprečno število injekcij ranibizumaba, ki so jih bolniki prejeli v 12 mesecih, je bilo 3 (od 2 do 5). V celoti so bolniki zdravljenje z ranibizumabom dobro prenašali.
Zdravljenje okvare vida zaradi DME
Varnost in učinkovitost ranibizumaba so ocenjevali v treh randomiziranih, kontroliranih študijah s trajanjem najmanj 12 mesecev. V te študije je bilo skupno vključenih 868 bolnikov (708 bolnikov, ki so prejemali aktivno zdravilo, in 160 kontrolnih bolnikov).
V študiji faze II z oznako D2201 (RESOLVE) je 151 bolnikov prejemalo ranibizumab (6 mg/ml, n=51; 10 mg/ml, n=51) ali placebo (n=49) z intravitrealnimi injekcijami enkrat mesečno. Povprečna sprememba srednje vrednosti BCVA od 1. do 12. meseca v primerjavi z izhodiščno vrednostjo je znašala +7,8 (±7,72) črk po združenih podatkih bolnikov, ki so prejemali ranibizumab (n=102), v primerjavi z -0,1 (±9,77) črk pri bolnikih, ki so prejemali placebo; povprečna sprememba BCVA od izhodišča do konca 12. meseca pa je znašala 10,3 (±9,1) črk v primerjavi z -1,4 (±14,2) črk pri bolnikih, ki so prejemali placebo (p<0,0001 za razliko med obema načinoma zdravljenja).
V študiji faze III z oznako D2301 (RESTORE) so 345 bolnikov randomizirali v razmerju 1:1:1 tako, da so prejemali bodisi 0,5 mg ranibizumaba v monoterapiji skupaj z zgolj navidezno lasersko fotokoagulacijo, bodisi kombinirano zdravljenje z 0,5 mg ranibizumaba in z lasersko fotokoagulacijo ali zgolj navidezno injiciranje in pravo lasersko fotokoagulacijo. 240 bolnikov, ki so že zaključili 12-mesečno zdravljenje v študiji RESTORE, so vključili v odprto multicentrično 24-mesečno podaljšanje študije (podaljšanje študije RESTORE). Bolniki so prejemali 0,5 mg ranibizumaba po shemi odmerjanja pro re nata (PRN; po potrebi) v isto oko kot v osnovni študiji (D2301 RESTORE).
Glavna merila izidov so prikazana v preglednici 5 (študija RESTORE in podaljšanje te študije) in na sliki 4 (študija RESTORE).
Slika 4 Časovni potek povprečne spremembe vidne ostrine od izhodišča v študiji D2301 (RESTORE)
Po 12 mesecih je bil učinek v večini podskupin enak, vendar kaže, da bolnikom, ki so imeli začetno BCVA >73 črk in makularni edem s centralno debelino mrežnice <300 µm, zdravljenje z ranibizumabom ni koristilo tako kot laserska fotokoagulacija.
Preglednica 5 Izidi zdravljenja po 12 mesecih v študiji D2301 (RESTORE) in po 36 mesecih v študiji D2301-E1 (v podaljšanju študije RESTORE)
| Merila izida po 12 mesecih v primerjavi z izhodiščno vrednostjo v študiji D2301 (RESTORE) | ranibizumab 0,5 mg n=115 | ranibizumab 0,5 mg + laser n=118 | lasern=110 |
| povprečna sprememba srednje vrednosti BCVA od 1. meseca do konca 12. mesecaa(±standardna deviacija) | 6,1 (6,4)a | 5,9 (7,9)a | 0,8 (8,6) |
| povprečna sprememba BCVA po 12 mesecih (±standardna deviacija) | 6,8 (8,3)a | 6,4 (11,8)a | 0,9 (11,4) |
| izboljšanje za ≥15 črk ali BCVA ≥84 črkpo 12 mesecih (%) | 22,6 | 22,9 | 8,2 |
| povprečno število injekcij (od začetka do konca 11. meseca) | 7,0 | 6,8 | 7,3(placebo) |
| Merilo izida po 36 mesecih v študiji D2301-E1 (v podaljšanju študije RESTORE) v primerjavi z izhodiščno vrednostjo v študiji D2301 (RESTORE) | predhodna uporaba ranibizumaba 0,5 mgn=83 | predhodna uporaba ranibizumaba0,5 mg + laserjan=83 | predhodna uporaba laserjan=74 |
| povprečna sprememba BCVA po 24 mesecih (standardna deviacija) | 7,9 (9,0) | 6,7 (7,9) | 5,4 (9,0) |
| povprečna sprememba BCVA po 36 mesecih (standardna deviacija) | 8,0 (10,1) | 6,7 (9,6) | 6,0 (9,4) |
| izboljšanje za ≥15 črk ali BCVA ≥84 črk po 36 mesecih (%) | 27,7 | 30,1 | 21,6 |
| povprečno število injekcij (od 12. meseca do konca 35. meseca)* | 6,8 | 6,0 | 6,5 |
ap<0,0001 za primerjavo skupine z ranibizumabom s skupino z laserjem
n v študiji D2301-E1 (v podaljšanju študije RESTORE) je število bolnikov, pri katerih je bila znana tako izhodiščna vrednost v študiji D2301 (RESTORE) (mesec 0) kot vrednost, izmerjena na obisku po 36 mesecih zdravljenja.
* Delež bolnikov, ki v podaljšanju študije niso potrebovali zdravljenja z ranibizumabom, je bil 19 % pri bolnikih, ki so predhodno prejemali ranibizumab, 25 % pri tistih, ki so jih predhodno zdravili z ranibizumabom in laserjem, in 20 % pri tistih, ki so jih predhodno zdravili samo z laserjem.
Pri zdravljenju z ranibizumabom (skupaj z laserjem ali brez) so bile koristi glede večine z vidom povezanih funkcij statistično značilno večje kot v kontrolni skupini, pri čemer so svoje funkcije vida ocenjevali bolniki sami s pomočjo vprašalnika NEI VFQ-25. Pri ostalih podlestvicah tega vprašalnika niso ugotovili razlik med posameznimi načini zdravljenja.
Dolgoročni varnostni profil ranibizumaba, ki so ga opažali v 24-mesečnem podaljšanju študije, se ujema z znanim varnostnim profilom ranibizumaba.
V študiji faze IIIb z oznako D2304 (RETAIN) so 372 bolnikov randomizirali v razmerju 1:1:1 tako, da
so prejemali:
-
0,5 mg ranibizumaba s sočasno lasersko fotokoagulacijo po shemi “Zdravi in podaljšaj”,
-
0,5 mg ranibizumaba v monoterapiji po shemi “Zdravi in podaljšaj”,
-
0,5 mg ranibizumaba v monoterapiji po shemi pro re nata.
V vseh skupinah so ranibizumab odmerjali enkrat mesečno, dokler BCVA ni bila stabilna pri najmanj treh zaporednih mesečnih določanjih vidne ostrine. Pri shemi “Zdravi in podaljšaj” so ranibizumab odmerjali v presledkih po 2-3 mesece. V vseh skupinah so bolnikom ponovno uvedli mesečno odmerjanje zdravila, če se jim je poslabšala BCVA zaradi napredovanja DME. Z enkrat mesečnim odmerjanjem zdravila so nadaljevali, dokler niso ponovno dosegli stabilne BCVA.
Pri shemi “Zdravi in podaljšaj” je bilo število dogovorjenih obiskov po začetnih 3 injekcijah 13, pri shemi odmerjanja pro re nata pa 20. Pri obeh shemah odmerjanja “Zdravi in podaljšaj” je več kot 70 % bolnikov ohranilo svojo BCVA pri povprečni pogostnosti obiskov enkrat na ≥2 meseca.
Glavna merila izidov so prikazana v preglednici 6.
Preglednica 6 Izidi v študiji D2304 (RETAIN)
| Merilo izida v primerjavi z izhodiščno vrednostjo | 0,5 mg ranibizumaba po shemi “Zdravi in podaljšaj” + laser n=117 | samo 0,5 mg ranibizumaba po shemi “Zdravi in podaljšaj” n=125 | 0,5 mg ranibizumabapo shemi pro re natan=117 |
| povprečna sprememba srednje vrednosti BCVA od 1. meseca do konca 12. mesecaa (standardna deviacija) | 5,9 (5,5) a | 6,1 (5,7) a | 6,2 (6,0) |
| povprečna sprememba srednje vrednosti BCVA od 1. meseca do konca 24. mesecaa (standardna deviacija) | 6,8 (6,0) | 6,6 (7,1) | 7,0 (6,4) |
| povprečna sprememba BCVA po 24 mesecih (standardna deviacija) | 8,3 (8,1) | 6,5 (10,9) | 8,1 (8,5) |
| izboljšanje za ≥15 črk ali BCVA ≥84 črk po24 mesecih (%) | 25,6 | 28,0 | 30,8 |
| povprečno število injekcij (od začetka dokonca 23. meseca) | 12,4 | 12,8 | 10,7 |
ap<0,0001 za oceno neinferiornosti v primerjavi s shemo pro re nata
V študijah DME je izboljševanje BCVA v vseh študijskih skupinah spremljalo postopno zmanjševanje povprečne debeline fovealnega dela mrežnice.
Zdravljenje PDR
Klinično varnost in učinkovitost ranibizumaba so pri bolnikih s PDR ocenjevali v študiji Protocol S, v kateri so vrednotili zdravljenje z intravitrealnimi injekcijami 0,5 mg ranibizumaba v primerjavi s panretinalno fotokoagulacijo (PRFK). Primarni cilj opazovanja je bila povprečna sprememba vidne ostrine po 2 letih. Poleg tega so ocenjevali spremembe v izraženosti diabetične retinopatije na osnovi slik očesnega ozadja s pomočjo ocene izraženosti diabetične retinopatije (ocene DRSS).
Protocol S je bila multicentrična, randomizirana, aktivno kontrolirana študija faze III z vzporednima skupinama za ugotavljanje neinferiornosti, v katero so vključili 305 bolnikov (394 študijskih oči) s PDR in z DME ali brez njega ob izhodišču. V študiji so primerjali zdravljenje z intravitrealnimi injekcijami 0,5 mg ranibizumaba s standardnim zdravljenjem s PRFK. Skupno 191 oči (48,5 %) je bilo randomiziranih na prejemanje 0,5 mg ranibizumaba, 203 očesa (51,5 %) pa so bila randomizirana na PRFK. Skupno 88 oči (22,3 %) je imelo ob izhodišču DME: 42 (22,0 %) v skupini z ranibizumabom in 46 (22,7 %) v skupini s PRFK.
V tej študiji je bila po 2 letih povprečna sprememba vidne ostrine v skupini z ranibizumabom
+2,7 črke v primerjavi z -0,7 črke v skupini s PRFK. Razlika po metodi najmanjših kvadratov je znašala 3,5 črke (95-odstotni IZ: [0,2 do 6,7]).
Po 1 letu je do izboljšanja za ≥2 stopnji glede na oceno DRSS prišlo pri 41,8 % oči po zdravljenju z ranibizumabom (n=189) v primerjavi s 14,6 % oči po zdravljenju s PRFK (n=199). Ocenjena razlika med ranibizumabom in laserskim zdravljenjem je bila 27,4 % (95-odstotni IZ: [18,9, 35,9]).
Preglednica 7 Izboljšanje ali poslabšanje ocene DRSS za ≥2 ali ≥3 stopnje po 1 letu v študiji Protocol S po metodi prenosa zadnje ocene naprej (LOCF – Last Observation Carried Forward)
| Kategorija spremembe od izhodišča | Protocol S | ||
| ranibizumab0.5 mg (N=189) | PRFK(N=199) | razlika v deležu (%),interval zaupanja (IZ) | |
| izboljšanje za ≥2 stopnji | |||
| n (%) | 79 | 29 | 27,4 |
| (41,8 %) | (14,6 %) | (18,9, 35,9) | |
| izboljšanje za ≥3 stopnje | |||
| n (%) | 54 | 6 | 25,7 |
| (28,6 %) | (3,0 %) | (18,9, 32,6) | |
| poslabšanje za ≥2 stopnji | |||
| n (%) | 3 | 23 | -9,9 |
| (1,6 %) | (11,6 %) | (-14,7, -5,2) | |
| poslabšanje ≥3 stopnje | |||
| n (%) | 1 | 8 | -3,4 |
| (0,5 %) | (4,0 %) | (-6,3, -0,5) | |
| DRSS = ocena izraženosti diabetične retinopatije (DRSS - diabetic retinopathy severity score), n = število bolnikov, ki so na obisku ustrezali danemu pogoju, N = skupno število študijskih oči | |||
V skupini bolnikov, ki so v študiji Protocol S prejemali ranibizumab, je bil po 1 letu delež izboljšanja ocene DRSS za ≥2 stopnji pri očeh brez DME ob izhodišču (39,9 %) podoben kot pri očeh z DME ob izhodišču (48,8 %).
Rezultati analize podatkov iz študije Protocol S po 2 letih so pokazali, da je do izboljšanja ocene DRSS za ≥2 stopnji od izhodiščne prišlo pri 42,3 % (n=80) oči v skupini z ranibizumabom v primerjavi s 23,1 % (n=46) oči v skupini s panretinalno fotokoagulacijo. V skupini bolnikov, ki so prejemali ranibizumab, so izboljšanje ocene DRSS za ≥2 stopnji od izhodiščne opažali pri 58,5 % (n=24) oči z DME ob izhodišču in pri 37,8 % (n=56) oči brez DME.
Oceno izraženosti diabetične retinopatije (DRSS - diabetic retinopathy severity score) so določali tudi v treh ločenih aktivno kontroliranih študijah DME faze III (0,5 mg ranibizumaba po shemi odmerjanja pro re nata v primerjavi z laserskim zdravljenjem): v te študije je bilo vključenih skupno
875 bolnikov, od katerih jih je bilo približno 75 % azijskega porekla. Po podatkih metaanalize teh študij je med 315 bolniki s stopenjsko oceno DRSS v podskupini, v kateri so imeli bolniki ob izhodišču zmerno močno ali bolj izraženo neproliferativno diabetično retinopatijo, po 12 mesecih prišlo do izboljšanja ocene DRSS za ≥2 stopnji pri 48,4 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z ranibizumabom (n=192) v primerjavi s 14,6 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z laserjem (n=123). Ocenjena razlika med zdravljenjem z ranibizumabom oziroma laserjem je bila 29,9 % (95-odstotni IZ: [20,0; 39,7]). Med 405 bolniki s stopenjsko oceno DRSS z zmerno ali manj izraženo neproliferativno diabetično retinopatijo je prišlo do izboljšanja ocene DRSS za ≥2 stopnji pri 1,4 % bolnikov v skupini z ranibizumabom in pri 0,9 % bolnikov v skupini z laserjem.
Zdravljenje okvare vida zaradi makularnega edema kot posledice zapore mrežnične vene Klinično varnost in učinkovitost ranibizumaba so pri bolnikih z okvaro vida zaradi makularnega edema pri zapori mrežnične vene ocenjevali v dveh randomiziranih, dvojno slepih, kontroliranih
študijah BRAVO in CRUISE, v katere so vključili preiskovance z zaporo veje centralne mrežnične vene (n=397) in preiskovance z zaporo centralne mrežnične vene (n=392). V obeh študijah so preiskovanci prejemali bodisi ranibizumab v odmerku 0,3 mg ali 0,5 mg ali pa injekcije placeba. Po
6. mesecu so bolniki v skupini s placebom prešli na zdravljenje z ranibizumabom v odmerku 0,5 mg.
Glavna merila izidov v študijah BRAVO in CRUISE so prikazana v preglednici 8 in na slikah 5 in 6.
Preglednica 8 Izidi zdravljenja po 6 in 12 mesecih (študiji BRAVO in CRUISE)
| študija BRAVO | študija CRUISE | |||
| placebo/ranibiz umab 0,5 mg (n=132) | ranibizumab 0,5 mg (n=131) | placebo/ranib izumab 0,5 mg (n=130) | ranibizumab 0,5 mg (n=130) | |
| povprečna sprememba vidne ostrine po 6 meseciha (v črkah) (standardna deviacija)(primarni cilj opazovanja) | 7,3 (13,0) | 18,3 (13,2) | 0,8 (16,2) | 14,9 (13,2) |
| povprečna sprememba BCVA po 12 mesecih (včrkah) (standardna deviacija) | 12,1 (14,4) | 18,3 (14,6) | 7,3 (15,9) | 13,9 (14,2) |
| izboljšanje za ≥15 črk vidneostrine po 6 meseciha (%) | 28,8 | 61,1 | 16,9 | 47,7 |
| izboljšanje za ≥15 črk vidne ostrine po 12 mesecih (%) | 43,9 | 60,3 | 33,1 | 50,8 |
| delež (%) bolnikov, ki so bilinujno zdravljeni z laserjem v obdobju 12 mesecev | 61,4 | 34,4 | NA | NA |
ap<0,0001 za obe študiji
Slika 5 Časovni potek povprečne spremembe BCVA od izhodiščne vrednosti v 6 in v 12
mesecih (študija BRAVO)
Slika 6 Časovni potek povprečne spremembe BCVA od izhodiščne vrednosti v 6 in v 12
mesecih (študija CRUISE)
V obeh študijah je izboljševanje vida spremljalo stalno in pomembno zmanjševanje makularnega edema, kar so merili z debelino osrednjega dela mrežnice.
Pri bolnikih z zaporo centralne mrežnične vene (študija CRUISE in podaljšanje študije z nazivom HORIZON): Pri bolnikih, ki so prvih 6 mesecev prejemali placebo, nato pa so prejemali ranibizumab, do 24. meseca ni prišlo do podobnega izboljšanja vidne ostrine (izboljšanje za približno 6 črk) v primerjavi z bolniki, ki so že od začetka študije prejemali ranibizumab (izboljšanje za približno
12 črk).
Pri zdravljenju z ranibizumabom so opažali statistično značilno večje koristi na podlestvicah dejavnosti, ki so povezane z gledanjem na blizu in na daleč, kot v kontrolni skupini, pri čemer so svoje funkcije vida ocenjevali bolniki sami s pomočjo vprašalnika NEI VFQ-25.
Dolgoročno (24-mesečno) klinično varnost in učinkovitost ranibizumaba so pri bolnikih z okvaro vida zaradi makularnega edema pri zapori mrežnične vene ocenjevali v študiji BRIGHTER (pri zapori veje mrežnične vene, BRVO) in študiji CRYSTAL (pri zapori centralne mrežnične vene, CRVO). V obeh študijah so preiskovanci prejemali ranibizumab v odmerku 0,5 mg po shemi odmerjanja pro re nata (PRN, po potrebi) glede na individualizirane kriterije stabilnosti. Študija BRIGHTER je bila randomizirana, aktivno kontrolirana študija s tremi študijskimi skupinami, v kateri so zdravljenje z 0,5 mg ranibizumaba v monoterapiji ali v kombinaciji z dodatno lasersko fotokoagulacijo primerjali z zdravljenjem s samo lasersko fotokoagulacijo. Po 6 mesecih so preiskovanci v skupini z laserjem lahko prejeli 0,5 mg ranibizumaba. Študija CRYSTAL je vključevala eno samo študijsko skupino z 0,5 mg ranibizumaba v monoterapiji.
Glavni izidi meritev v študijah BRIGHTER in CRYSTAL so prikazani v preglednici 9.
Preglednica 9 Izidi zdravljenja po 6 in 24 mesecih (študiji BRIGHTER in CRYSTAL)
| študija BRIGHTER | študija CRYSTAL | |||
| ranibizumab 0,5 mg N=180 | ranibizumab 0,5 mg+ laser N=178 | laser* N=90 | ranibizumab 0,5 mg N=356 | |
| povprečna sprememba BCVA po6 meseciha (črke) (standardnadeviacija) | +14,8(10,7) | +14,8(11,13) | +6,0(14,27) | +12,0(13,95) |
| povprečna sprememba BCVA po 24 mesecihb(črke) (standardna deviacija) | +15,5(13,91) | +17,3(12,61) | +11,6(16,09) | +12,1(18,60) |
| izboljšanje za≥15 črk BCVA po 24 mesecih(%) | 52,8 | 59,6 | 43,3 | 49,2 |
| povprečno število injekcij (standardna deviacija) (od začetka do konca23. meseca) | 11,4(5,81) | 11,3 (6,02) | NA | 13,1 (6,39) |
| p<0,0001 za obe primerjavi po 6 mesecih v študiji BRIGHTER: za ranibizumab 0,5 mg v primerjaviz laserjem in za ranibizumab 0,5 mg + laser v primerjavi z laserjemp<0,0001 za ničelno hipotezo v študiji CRYSTAL, da je povprečna sprememba od izhodišča po 24mesecih enaka ničpreiskovancem so po 6. mesecu dovolili zdravljenje z 0,5 mg ranibizumaba (24 bolnikov je bilo zdravljenih samo z laserjem) | ||||
V študiji BRIGHTER je bilo zdravljenje z 0,5 mg ranibizumaba z dodatnim laserskim zdravljenjem neinferiorno v primerjavi z zdravljenjem z ranibizumabom v monoterapiji v času od izhodišča do konca 24. meseca (95-odstotni IZ: -2,8, 1,4).
V obeh študijah so po 1 mesecu opažali hitro in statistično značilno zmanjšanje debeline centralnega dela mrežnice glede na izhodišče. Ta učinek je ostal ohranjen do konca 24. meseca.
Učinek zdravljenja z ranibizumabom je bil približno enak ne glede na prisotnost ishemije mrežnice. V študiji BRIGHTER je pri bolnikih s prisotno (N=46) oziroma odsotno ishemijo (N=133), zdravljenih z ranibizumabom v monoterapiji, po 24 mesecih prišlo do povprečne spremembe od izhodišča za
+15,3 oziroma +15,6 črk. V študiji CRYSTAL je pri bolnikih s prisotno (N=53) oziroma odsotno ishemijo (N=300), zdravljenih z ranibizumabom v monoterapiji, prišlo do povprečne spremembe od izhodišča za
+15,0 oziroma +11,5 črk.
Učinek v smislu izboljšanja vida so tako v študiji BRIGHTER kot v študiji CRYSTAL opažali pri vseh bolnikih, ki so prejemali 0,5 mg ranibizumaba v monoterapiji, ne glede na trajanje bolezni. V študijah BRIGHTER oziroma CRYSTAL je pri bolnikih s trajanjem bolezni <3 mesece prišlo do izboljšanja vidne ostrine za 13,3 oziroma 10,0 črk po 1 mesecu in za 17,7 oziroma 13,2 črk po 24 mesecih. V navedenih dveh študijah je ustrezno izboljšanje vidne ostrine pri bolnikih s trajanjem bolezni ≥12 mesecev znašalo
8,6 oziroma 8,4 črk. Treba je razmisliti o možnosti začetka zdravljenja takoj po postavitvi diagnoze.
Dolgoročni varnostni profil ranibizumaba, ki so ga opažali v obeh 24-mesečnih študijah, se ujema z znanim
varnostnim profilom ranibizumaba.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z ranibizumabom za vse podskupine pediatrične populacije glede neovaskularne oblike AMD, okvare vida zaradi DME, okvare vida zaradi makularnega edema pri zapori mrežnične vene, okvare vida zaradi horoidalne neovaskularizacije in diabetične retinopatije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih z neovaskularno obliko AMD so bile po enkrat mesečni intravitrealni aplikaciji ranibizumaba koncentracije ranibizumaba v serumu večinoma nizke. Najvišja koncentracija (Cmax) je bila večinoma nižja od tiste koncentracije ranibizumaba, ki je potrebna za zaviranje biološke aktivnosti VEGF za 50 % (11-
27 ng/ml po oceni testa celične proliferacije in vitro). Cmax je bila sorazmerna odmerku v obsegu odmerkov med 0,05 do 1,0 mg/oko. Koncentracije v serumu pri manjšem številu bolnikov z DME kažejo, da pri takih bolnikih ni mogoče izključiti možnosti za nekoliko višjo sistemsko koncentracijo v primerjavi s tisto, ki so jo opažali pri bolnikih z neovaskularno AMD. Pri bolnikih z zaporo mrežnične vene so bile koncentracije v serumu podobne oziroma nekoliko višje v primerjavi s tistimi, ki so jih opažali pri bolnikih z neovaskularno AMD.
Na osnovi analize populacijske farmakokinetike in izločanja ranibizumaba iz seruma pri bolnikih z neovaskularno obliko AMD, zdravljenih z odmerkom 0,5 mg, je povprečen razpolovni čas izločanja ranibizumaba iz steklovine približno 9 dni. Po enkrat mesečni intravitrealni aplikaciji ranibizumaba
0,5 mg/oko je bila Cmax ranibizumaba v serumu dosežena približno 1 dan po odmerjanju in je pričakovana večinoma v obsegu od 0,79 do 2,90 ng/ml. Cmin je pričakovana večinoma v obsegu od 0,07 do 0,49 ng/ml. Pričakovane koncentracije ranibizumaba v serumu so približno 90.000-krat manjše od koncentracij ranibizumaba v steklovini.
Bolniki z okvaro ledvic: Formalnih študij za preverjanje farmakokinetike ranibizumaba pri bolnikih z okvaro ledvic niso opravili. Pri analizi populacijske farmakokinetike pri bolnikih z neovaskularno AMD je imelo okvaro ledvic 68 % (136 od 200) bolnikov (46,5 % blago [50-80 ml/min], 20 % zmerno [30-50 ml/min] in 1,5 % hudo [<30 ml/min]). Med bolniki z zaporo mrežnične vene je imelo okvaro ledvic 48,2 % (253 od 525) bolnikov (36,4 % blago, 9,5 % zmerno in 2,3 % hudo). Sistemski očistek je bil nekoliko nižji, vendar to ni imelo kliničnega pomena.
Okvara jeter: Formalnih študij za preverjanje farmakokinetike ranibizumaba pri bolnikih z okvaro jeter niso
opravili.
Farmacevtski podatki - Byooviz 10 mg/ml
α,α-trehaloza dihidrat histidinijev klorid monohidrat histidin
polisorbat 20 (E 432)
voda za injekcije
Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Pred uporabo je mogoče neodprto vialo shranjevati pri temperaturi do 30 °C največ 2 meseca.
Pakiranje, ki vsebuje samo vialo
Ena viala (steklo tipa I) z zamaškom (klorbutilna guma), ki vsebuje 0,23 ml sterilne raztopine.
Pakiranje, ki vsebuje vialo, iglo s filtrom in injekcijsko iglo
Ena viala (steklo tipa I) z zamaškom (klorbutilna guma), ki vsebuje 0,23 ml sterilne raztopine, 1 topa igla s
filtrom (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm) in 1 injekcijska igla (30G x 1½″, 0,3 mm x 13 mm). Na trgu morda ni vseh navedenih vrst pakiranj.
Pakiranje, ki vsebuje samo vialo
Viala je namenjena samo za enkratno uporabo. Po injiciranju je treba neuporabljeno zdravilo zavreči. Viale, na kateri so vidne poškodbe ali spremembe ovojnine, ne smete uporabiti. Sterilnosti ni mogoče zagotoviti, če pečat na ovojnini ni nedotaknjen.
Za pripravo in intravitrealno injiciranje so potrebni naslednji medicinski pripomočki za enkratno uporabo:
-
5-mikrometrska igla s filtrom (18G),
-
1-mililitrska sterilna brizga (z merilno oznako 0,05 ml) in injekcijska igla (30G x ½″).
Navedeni medicinski pripomočki niso priloženi pakiranju zdravila Byooviz.
Pakiranje, ki vsebuje vialo, iglo s filtrom in injekcijsko iglo
Viala, igla s filtrom in injekcijska igla so namenjene samo za enkratno uporabo. Po injiciranju je treba neuporabljeno zdravilo zavreči. Viale, na kateri so vidne poškodbe ali spremembe ovojnine, ne smete uporabiti. Sterilnosti ni mogoče zagotoviti, če pečat na ovojnini ni nedotaknjen.
Za pripravo in intravitrealno injiciranje so potrebni naslednji medicinski pripomočki za enkratno uporabo:
-
5-mikrometrska igla s filtrom (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, priložena),
-
injekcijska igla (30G x 1½″, 0.3 mm x 13 mm, priložena) in 1-mililitrska sterilna brizga (z merilno oznako 0,05 ml, ni priložena pakiranju zdravila Byooviz).
Ti medicinski pripomočki niso priloženi pakiranju zdravila Byooviz).
Pri pripravi zdravila Byooviz za intravitrealno aplikacijo odraslim upoštevajte naslednja navodila:
-
Pred aspiriranjem zdravila iz viale je treba dezinficirati zunanji del gumijastega zamaška na viali.
-
5-mikrometrsko iglo s filtrom (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm) aseptično namestite na
1-mililitrsko brizgo. Iglo s filtrom potisnite skozi sredino zamaška viale tako daleč, da se dotakne
dna viale.
-
Potegnite vso tekočino iz viale tako, da je viala v pokončnem položaju in nekoliko nagnjena, da laže aspirirate tekočino v celoti.
-
Pri praznjenju viale je treba bat brizge potegniti nazaj tako daleč, da se igla s filtrom povsem
izprazni.
-
Iglo s filtrom pustite v viali in z nje odstranite brizgo. Po aspiriranju vsebine viale je treba iglo s filtrom zavreči. Ne sme se je uporabiti za intravitrealno injiciranje.
-
Na brizgo aseptično in trdno namestite injekcijsko iglo (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm).
-
Previdno snemite pokrovček z injekcijske igle, ne da bi pri tem injekcijsko iglo sneli z brizge.
Pozor: Pri odstranjevanju pokrovčka držite injekcijsko iglo za obod.
-
Previdno iztisnite zrak in odvečno raztopino ter odmerite vsebino do oznake 0,05 ml na brizgi. Brizga je tako pripravljena za injiciranje.
Pozor: Injekcijske igle ne brišite. Bata ne vlecite nazaj.
Po injiciranju ne nameščajte pokrovčka na iglo in igle ne odstranjujte z brizge. Uporabljeno brizgo skupaj z iglo zavrzite v zabojnik za ostre predmete oziroma v skladu z lokalnimi predpisi.