Za odrasle bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2:

Zdravilo Janumet je indicirano kot dodatek dieti in telesni aktivnosti za izboljšanje urejenosti glikemije pri bolnikih z neustrezno nadzorovano sladkorno boleznijo pri jemanju največjega odmerka samega metformina, ki ga prenašajo, ali pri bolnikih, ki že prejemajo kombinacijo sitagliptina in

metformina.

Zdravilo Janumet je indicirano v kombinaciji s sulfonilsečnino (tj. trojno kombinirano zdravljenje) kot

dodatek dieti in telesni aktivnosti pri bolnikih z neustrezno nadzorovano sladkorno boleznijo pri

jemanju največjega odmerka metformina, ki ga prenašajo, in sulfonilsečnine.

Zdravilo Janumet je indicirano za trojno kombinirano zdravljenje z agonistom receptorja gama, aktiviranega s peroksisomskim proliferatorjem (PPARγ – peroxisome proliferator-activated receptor gamma) (tj. s tiazolidindionom) kot dodatek dieti in telesni aktivnosti pri bolnikih z neustrezno nadzorovano sladkorno boleznijo pri jemanju največjega odmerka metformina, ki ga prenašajo, in

agonista PPARγ.

Zdravilo Janumet je indicirano tudi kot dodatno zdravljenje k insulinu (tj. trojno kombinirano zdravljenje) kot dodatek dieti in telesni aktivnosti za izboljšanje urejenosti glikemije pri bolnikih, pri katerih s stabilnim odmerkom insulina in samim metforminom urejenost glikemije ni zadostna.

Odmerjanje

Odmerek zdravila Janumet pri antidiabetičnem zdravljenju je treba prilagoditi na podlagi bolnikovega

trenutnega režima zdravljenja, učinkovitosti in tolerabilnosti, pri tem pa se ne sme preseči največjega

dovoljenega dnevnega odmerka 100 mg sitagliptina.

Odrasli z normalnim delovanjem ledvic (GFR ≥ 90 ml/min)

Pri bolnikih z neustreznim nadzorom z največjim odmerkom metformina, ki ga prenašajo, pri

samostojnem zdravljenju

Pri bolnikih, pri katerih nadzor z metforminom samim ni ustrezen, mora običajni začetni odmerek

zagotoviti 50 mg sitagliptina dvakrat na dan (skupni dnevni odmerek 100 mg) in odmerek metformina,

ki ga že jemljejo.

Pri bolnikih, ki prehajajo s sočasnega jemanja sitagliptina in metformina

Pri bolnikih, ki prehajajo s sočasnega jemanja sitagliptina in metformina, je treba zdravljenje z zdravilom Janumet začeti z odmerkom sitagliptina in metformina, ki ga že jemljejo.

Pri bolnikih z neustreznim nadzorom pri dvojni kombinaciji z največjim odmerkom metformina, ki ga

prenašajo, in sulfonilsečnino

Odmerek mora zagotoviti 50 mg sitagliptina dvakrat na dan (skupni dnevni odmerek 100 mg) in

podoben odmerek metformina, kot ga že jemljejo. Kadar se zdravilo Janumet uporablja v kombinaciji s sulfonilsečnino, bo morda potreben manjši odmerek sulfonilsečnine za zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih z neustreznim nadzorom pri dvojni kombinaciji z največjim odmerkom metformina, ki ga prenašajo, in agonistom PPARγ

Odmerek mora zagotoviti 50 mg sitagliptina dvakrat na dan (skupni dnevni odmerek 100 mg) in

podoben odmerek metformina, kot ga že jemljejo.

Pri bolnikih z neustreznim nadzorom pri dvojni kombinaciji z insulinom in največjim odmerkom metformina, ki ga prenašajo

Odmerek mora zagotoviti 50 mg sitagliptina dvakrat na dan (skupni dnevni odmerek 100 mg) in

podoben odmerek metformina, kot ga že jemljejo. Kadar se zdravilo Janumet uporablja v kombinaciji z insulinom, bo morda potreben manjši odmerek insulina za zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo (glejte poglavje 4.4).

Za različne odmerke metformina je zdravilo Janumet na voljo v jakostih po 50 mg sitagliptina in 850 mg metforminijevega klorida ali 1000 mg metforminijevega klorida.

Vsi bolniki morajo nadaljevati s priporočeno dieto z ustrezno porazdelitvijo zaužitih ogljikovih

hidratov tekom dneva.

Posebne populacije

Ledvična okvara

Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (hitrost glomerulne filtracije [GFR - glomerular filtration

rate] ≥ 60 ml/min) prilagoditev odmerka ni potrebna. GFR je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja z

zdravili, ki vsebujejo metformin, nato pa vsaj enkrat letno. Pri bolnikih s povečanim tveganjem dodatnega napredovanja okvare ledvic in pri starejših je treba delovanje ledvic oceniti pogosteje, na

primer vsake 3 do 6 mesecev.

Najbolje je, da se največji dnevni odmerek metformina razdeli v 2 do 3 dnevne odmerke. Pri bolnikih z GFR < 60 ml/min je treba pred uvedbo metformina pregledati dejavnike, ki lahko povečajo tveganje za laktacidozo (glejte poglavje 4.4).

Če ni na voljo ustrezne jakosti zdravila Janumet, je treba namesto fiksne kombinacije uporabiti

posamične monokomponente.

Jetrna okvara

Zdravila Janumet se pri bolnikih z okvaro jeter ne sme uporabljati (glejte poglavje 5.2).

Starejši bolniki

Metformin in sitagliptin se izločata skozi ledvice, zato je pri uporabi zdravila Janumet pri starejših potrebna previdnost. Spremljanje delovanja ledvic je potrebno za preprečevanje laktacidoze, povezane z metforminom, zlasti pri starejših (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pediatrična populacija

Zdravila Janumet se zaradi nezadostne učinkovitosti ne sme uporabljati pri otrocih in mladostnikih, starih od 10 do 17 let. Trenutno razpoložljivi podatki so navedeni v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2. Pri

pediatričnih bolnikih, mlajših od 10 let, zdravila Janumet niso preučevali.

Način uporabe

Zdravilo Janumet je treba jemati dvakrat na dan s hrano, da se zmanjšajo neželeni učinki metformina

na prebavila.

Zdravilo Janumet je kontraindicirano pri:

• preobčutljivosti na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 (glejte poglavji 4.4 in 4.8);

• vseh vrstah akutne metabolične acidoze (kot sta laktacidoza, diabetična ketoacidoza);

• stanju pred diabetično komo;

• hudi ledvični odpovedi (GFR < 30 ml/min) (glejte poglavje 4.4);

• akutnih stanjih, pri katerih obstaja možnost poslabšanja delovanja ledvic, kot so:

  • dehidracija,

  • huda okužba,

  • šok,

  • intravaskularna uporaba jodiranih kontrastnih sredstev (glejte poglavje 4.4);

• akutnih ali kroničnih boleznih, ki lahko povzročijo hipoksijo tkiv, kot so:

  • srčna ali respiratorna odpoved,

  • nedavni miokardni infarkt,

  • šok;

• okvari jeter;

• akutni zastrupitvi z alkoholom, alkoholizmu;

• dojenju.

Splošno

Zdravila Janumet se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in za zdravljenje

diabetične ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Uporaba inhibitorjev DPP-4 je povezana s tveganjem za razvoj akutnega pankreatitisa. Bolnike je treba seznaniti z značilnim simptomom akutnega pankreatitisa, to je z dolgotrajno hudo bolečino v trebuhu. Opazili so, da je po prenehanju jemanja sitagliptina pankreatitis izginil (z ali brez podpornega

zdravljenja), v zelo redkih primerih pa so poročali o nekrotizirajočem ali hemoragičnem pankreatitisu

in/ali smrti. Ob sumu na pankreatitis je treba prenehati z jemanjem zdravila Janumet in drugih zdravil, ki bi lahko povzročila pankreatitis. V primeru potrjenega akutnega pankreatitisa se zdravila Janumet ne sme ponovno uvesti. Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki so v preteklosti že imeli pankreatitis.

Laktacidoza

Laktacidoza, redek a resen presnovni zaplet, se najpogosteje pojavi ob akutnem poslabšanju delovanja ledvic, ob kardiorespiratorni bolezni ali sepsi. Pri akutnem poslabšanju delovanja ledvic se začne metformin kopičiti, kar poveča tveganje za laktacidozo.

V primeru dehidracije (hudo bruhanje, driska, zvišana telesna temperatura ali zmanjšan vnos tekočine) je treba jemanje metformina začasno prekiniti; priporoča se posvet z zdravstvenim delavcem.

Zdravila, ki lahko akutno okvarijo delovanje ledvic (kot so antihipertenzivi, diuretiki in nesteroidna protivnetna zdravila), je treba pri bolnikih, ki se zdravijo z metforminom, uvesti previdno. Drugi

dejavniki tveganja za laktacidozo so pretirano uživanje alkohola, jetrna insuficienca, neustrezno

nadzorovana sladkorna bolezen, ketoza, dolgotrajno postenje in vsa stanja, povezana s hipoksijo, ter

sočasna uporaba zdravil, ki lahko povzročijo laktacidozo (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Bolnike in/ali negovalce je treba opozoriti na tveganje laktacidoze. Za laktacidozo so značilni acidozna dispneja, bolečina v trebuhu, mišični krči, astenija in hipotermija, ki ji sledi koma. Ob sumu na simptome mora bolnik prenehati z jemanjem metformina in takoj poiskati zdravniško pomoč.

Diagnostični laboratorijski izvidi so zmanjšan pH krvi (< 7,35), zvišane ravni laktata v plazmi (> 5 mmol/l) in zvečana anionska vrzel ter razmerje laktat/piruvat.

Bolniki z znanimi ali domnevnimi mitohondrijskimi boleznimi:

Pri bolnikih z znanimi mitohondrijskimi boleznimi, kot sta sindrom mitohondrijske encefalopatije z laktacidozo in možganski kapi podobnimi dogodki (MELAS – Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) in maternalno podedovana sladkorna bolezen in prizadetost sluha (MIDD – Maternal inherited diabetes and deafness), uporaba metformina ni priporočljiva zaradi

tveganja za poslabšanje laktacidoze in nevroloških zapletov, ki lahko povzročijo poslabšanje bolezni.

Če se po zaužitju metformina pojavijo znaki in simptomi, ki so značilni za sindrom MELAS ali MIDD, je treba zdravljenje z metforminom takoj prekiniti in opraviti takojšnjo diagnostično oceno.

Delovanje ledvic

GFR je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja, nato pa v rednih presledkih (glejte poglavje 4.2). Zdravilo Janumet je kontraindicirano pri bolnikih z GFR < 30 ml/min in ga je treba začasno ukiniti, če se pojavijo stanja, ki spremenijo delovanje ledvic (glejte poglavje 4.3).

Hipoglikemija

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Janumet v kombinaciji s sulfonilsečnino ali z insulinom, se lahko

pojavi tveganje za hipoglikemijo. Zato je morda treba zmanjšati odmerek sulfonilsečnine ali insulina.

Preobčutljivostne reakcije

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali sitagliptin, poročali o hudih preobčutljivostnih reakcijah. Med temi reakcijami so anafilaksa, angioedem in eksfoliativna stanja na koži, vključno s

Stevens-Johnsonovim sindromom. Te reakcije so se pojavile v prvih treh mesecih po začetku zdravljenja s sitagliptinom, v nekaterih poročilih pa po prvem odmerku. Pri sumu na preobčutljivostne reakcije morate zdravljenje z zdravilom Janumet prekiniti, oceniti druge morebitne vzroke za ta neželeni učinek in začeti zdraviti sladkorno bolezen z drugimi zdravili (glejte poglavje 4.8).

Bulozni pemfigoid

V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, ki jemljejo zaviralce DPP-4, vključno s sitagliptinom, poročali o buloznem pemfigoidu. Ob sumu na bulozni pemfigoid je treba zdravljenje z zdravilom

Janumet prekiniti.

Kirurški poseg

Uporabo zdravila Janumet je treba v času kirurškega posega pod splošno, spinalno ali epiduralno anestezijo prekiniti. Zdravljenje se sme ponovno uvesti najmanj 48 ur po kirurškem posegu ali začetku peroralnega prehranjevanja, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno.

Uporaba jodiranih kontrastnih sredstev

Intravaskularna aplikacija jodiranih kontrastnih sredstev lahko povzroči nefropatijo zaradi kontrastnega sredstva, ki povzroči kopičenje metformina in povečano tveganje laktacidoze. Zdravilo Janumet je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno (glejte poglavji 4.3

in 4.5).

Spremembe kliničnega statusa pri bolnikih s predhodno nadzorovano sladkorno boleznijo tipa 2

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, predhodno dobro nadzorovano z jemanjem zdravila Janumet, pri katerih se pojavijo nenormalni izvidi laboratorijskih preiskav ali klinične bolezni (zlasti nejasne ali slabo opredeljene bolezni), je treba čim prej ugotoviti, če imajo ketoacidozo ali laktacidozo. Pregled mora vključevati kontrolo elektrolitov in ketonov v serumu, glukoze v krvi in, če je indicirano,

vrednost pH v krvi ter raven laktata, piruvata in metformina. Če se pojavi acidoza v kateri koli obliki, je treba zdravljenje takoj prekiniti in primerno ukrepati.

Pomanjkanje vitamina B12

Metformin lahko zniža raven vitamina B12 v serumu. Tveganje za nizko raven vitamina B12 se

poveča z zvišanjem odmerka metformina, trajanjem zdravljenja in/ali pri bolnikih z dejavniki tveganja, za katere je znano, da povzročajo pomanjkanje vitamina B12. V primeru suma na pomanjkanje vitamina B12 (kot sta anemija ali nevropatija) je treba spremljati ravni vitamina B12 v

serumu. Pri bolnikih z dejavniki tveganja za pomanjkanje vitamina B12 bo morda potrebno redno spremljanje vitamina B12. Zdravljenje z metforminom je treba nadaljevati tako dolgo, dokler ga

bolniki dobro prenašajo in ni kontraindicirano ter je zagotovljeno ustrezno korektivno zdravljenje

pomanjkanja vitamina B12 v skladu s trenutnimi kliničnimi smernicami.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Pri sočasni uporabi večkratnih odmerkov sitagliptina (50 mg dvakrat na dan) in metformina (1000 mg dvakrat na dan) se farmakokinetika sitagliptina ali metformina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 ni pomembno spremenila.

Študije farmakokinetičnih interakcij z zdravilom Janumet niso bile izvedene, vendar pa so take študije opravili s posameznima učinkovinama, sitagliptinom in metforminom.

Sočasna uporaba ni priporočljiva

Alkohol

Zastrupitev z alkoholom je povezana s povečanim tveganjem za laktacidozo, zlasti ob postenju, podhranjenosti ali okvari jeter.

Jodirana kontrastna sredstva

Zdravilo Janumet je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Kombinacije, ki zahtevajo previdnost pri uporabi

Nekatera zdravila lahko škodljivo vplivajo na delovanje ledvic, kar lahko zveča tveganje za laktacidozo, npr. nesteroidna protivnetna zdravila, vključno s selektivnimi zaviralci

ciklooksigenaze (COX) II, zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II in diuretiki, zlasti diuretiki Henlejeve zanke. Ob uvedbi ali uporabi teh zdravil v kombinaciji z metforminom je potrebno skrbno spremljanje delovanja ledvic.

Sočasna uporaba zdravil, ki vplivajo na običajne ledvične tubularne transportne sisteme, ki so udeleženi pri izločanju metformina skozi ledvice (npr. prenašalci organskih kationov [OCT]2/zaviralci beljakovine, ki je odgovorna za ekstruzijo več zdravil in toksinov [MATE - multidrug and toxin

extrusion], kot so ranolazin, vandetanib, dolutegravir in cimetidin), bi lahko zvečala sistemsko izpostavljenost metforminu in tveganje za laktacidozo. Potrebno je razmisliti o koristih in tveganjih sočasne uporabe. Pri sočasnem jemanju teh zdravil je treba razmisliti o skrbnem spremljanju urejenosti

glikemije, prilagoditvi odmerkov znotraj priporočenih vrednosti in spremembi zdravljenja sladkorne

bolezni.

Glukokortikoidi (dani sistemsko ali lokalno), beta-2-agonisti in diuretiki imajo intrinzično hiperglikemično aktivnost. Bolnika je treba s tem seznaniti in pogosteje opravljati teste za določanje

koncentracije glukoze v krvi, še zlasti na začetku zdravljenja s takimi zdravili. Po potrebi odmerek antidiabetika prilagodite med zdravljenjem z drugim zdravilom in ob ukinitvi drugega zdravila.

Zaviralci ACE lahko zmanjšajo koncentracijo glukoze v krvi. Po potrebi odmerek antidiabetikov

prilagodite med zdravljenjem z drugim zdravilom in ob ukinitvi drugih zdravil.

Učinki drugih zdravil na sitagliptin

Spodaj opisani podatki in vitro in klinični podatki kažejo, da je tveganje za klinično pomembne

interakcije pri sočasni uporabi drugih zdravil majhno.

Študije in vitro so pokazale, da je primarni encim, odgovoren za omejeno presnovo sitagliptina, CYP3A4, pri presnovi pa sodeluje tudi CYP2C8. Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic ima presnova, vključno s presnovo preko CYP3A4, le majhno vlogo pri očistku sitagliptina. Presnova ima

lahko pomembnejšo vlogo pri izločanju sitagliptina pri hudi ledvični okvari ali pri končni ledvični

odpovedi (ESRD – End-Stage Renal Disease). Zato je mogoče, da pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali končno ledvično odpovedjo močni zaviralci encima CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) spremenijo farmakokinetiko sitagliptina. Učinkov močnih zaviralcev encima CYP3A4 pri ledvični okvari v klinični študiji niso ovrednotili.

Študije transporta in vitro so pokazale, da je sitagliptin substrat za p-glikoprotein in organski anionski prenašalec-3 (OAT3). In vitro je probenecid zaviral transport sitagliptina, ki ga uravnava OAT3, čeprav se smatra, da je tveganje za klinično pomembne interakcije majhno. Sočasne uporabe

zaviralcev OAT3 in vivo niso ovrednotili.

Ciklosporin: Izvedena je bila študija, ki je ovrednotila učinek ciklosporina, močnega zaviralca

p-glikoproteina, na farmakokinetiko sitagliptina. Pri sočasni uporabi sitagliptina v obliki enkratnega 100 mg peroralnega odmerka in ciklosporina v obliki enkratnega 600 mg peroralnega odmerka sta se ^{vrednosti AUC in C}max ^{sitagliptina povečali, in sicer AUC za približno 29%, C}max ^{pa za približno}

68 %. Te spremembe farmakokinetike sitagliptina niso smatrali za klinično pomembne. Ledvični

očistek sitagliptina se ni pomembno spremenil. Zato ni pričakovati pomembnih interakcij z drugimi zaviralci p-glikoproteina.

Učinki sitagliptina na druga zdravila

Digoksin: Sitagliptin je imel majhen učinek na koncentracijo digoksina v plazmi. Po 10-dnevnem odmerjanju 0,25 mg digoksina v kombinaciji s 100 mg sitagliptina dnevno se je vrednost AUC ^{digoksina v plazmi povečala povprečno za 11%, vrednost C}max ^{v plazmi pa povprečno za 18%.}

Prilagoditve odmerka digoksina ne priporočamo. Vendar pa je treba pri sočasni uporabi sitagliptina in

digoksina bolnike s tveganjem za toksične učinke digoksina spremljati.

Podatki in vitro kažejo, da sitagliptin ne zavira in ne inducira izoencimov CYP450. V kliničnih študijah sitagliptin ni pomembno spremenil farmakokinetike metformina, gliburida, simvastatina,

rosiglitazona, varfarina ali peroralnih kontraceptivov. To je in vivo pokazatelj, da je nagnjenost k

povzročanju interakcij s substrati encimov CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 in organskih kationskih prenašalcev (OCT) majhna. Sitagliptin lahko in vivo blago zavira p-glikoprotein.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi sitagliptina pri nosečnicah. Študije na živalih so pri velikih odmerkih sitagliptina pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Maloštevilni podatki nakazujejo, da uporaba metformina pri nosečnicah ni povezana s povečanim tveganjem za prirojene malformacije. Študije na živalih z metforminom ne kažejo na škodljive vplive na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).

Bolnice med nosečnostjo ne smejo jemati zdravila Janumet. Če želi bolnica zanositi ali če zanosi, je

treba zdravljenje prekiniti, bolnica pa mora čim prej preiti na zdravljenje z insulinom.

Dojenje

Študij s kombinacijo učinkovin tega zdravila na doječih živalih niso opravili. V študijah, opravljenih s

posameznima učinkovinama, sta se sitagliptin in metformin izločala v mleko doječih podgan. Metformin se v majhnih količinah izloča v materino mleko. Ni znano, ali se sitagliptin izloča v materino mleko. Zato ženske, ki dojijo, zdravila Janumet ne smejo jemati (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Podatki za živali ne kažejo na vpliv zdravljenja s sitagliptinom na plodnost samcev in samic. Podatkov za ljudi ni na voljo.

Zdravilo Janumet nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Vendar pa je treba pri vožnji in upravljanju strojev upoštevati, da so pri uporabi sitagliptina poročali o

omotici in zaspanosti.

Poleg tega je treba bolnike, ki jemljejo zdravilo Janumet skupaj s sulfonilsečnino ali z insulinom, opozoriti na tveganje za pojav hipoglikemije.

Povzetek varnostnega profila

Terapevtskih kliničnih študij z zdravilom Janumet niso izvedli, vendar pa so dokazali bioekvivalenco zdravila Janumet in sočasne uporabe sitagliptina in metformina (glejte poglavje 5.2). Poročali so o resnih neželenih učinkih, vključno s pankreatitisom in preobčutljivostnimi reakcijami. O hipoglikemiji so poročali pri kombinaciji s sulfonilsečnino (13,8 %) in z insulinom (10,9 %).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Sitagliptin in metformin

Neželeni učinki so navedeni spodaj in v skladu z MedDRA razvrščeni po organskih sistemih in

absolutni pogostnosti (preglednica 1). Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti

(≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

* Neželeni učinki so bili zabeleženi v obdobju trženja zdravila.

†Glejte poglavje 4.4.

^‡Glejte Študija srčno-žilne varnosti TECOS spodaj.

Opis izbranih neželenih učinkov

Nekatere neželene učinke so opazili pogosteje v študijah kombinirane uporabe sitagliptina in metformina z drugimi zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni kot v študijah samo sitagliptina in metformina. Ti so vključevali hipoglikemijo (pogostnost - zelo pogosta s sulfonilsečnino ali

insulinom), zaprtje (pogostnost - pogosta s sulfonilsečnino), periferni edem (pogostnost - pogosta s pioglitazonom) ter glavobol in suha usta (pogostnost - občasna z insulinom).

Sitagliptin

V študijah samostojnega zdravljenja, v katerih so primerjali sitagliptin v odmerku 100 mg enkrat na dan in placebo, so poročali o naslednjih neželenih učinkih: glavobol, hipoglikemija, zaprtje in omotica.

Pri teh bolnikih so neželeni učinki, o katerih so poročali ne glede na vzročno povezavo z zdravilom in ki so se pojavili pri vsaj 5 % bolnikov, vključevali okužbo zgornjih dihal in nazofaringitis. Poleg tega

so občasno poročali o osteoartritisu in bolečinah v okončinah (> 0,5 % pogosteje pri bolnikih, ki so prejemali sitagliptin, kot pri kontrolni skupini).

Metformin

V kliničnih študijah metformina in v času njegovega trženja so zelo pogosto poročali o gastrointestinalnih simptomih. Gastrointestinalni simptomi, kot so navzea, bruhanje, diareja, bolečina v trebuhu in izguba apetita, se pojavijo najpogosteje med začetkom zdravljenja in v večini primerov spontano izzvenijo. Dodatni neželeni učinki, povezani z metforminom, vključujejo kovinski okus

(pogost), laktacidozo, okvaro delovanja jeter, hepatitis, urtikarijo, eritem in pruritus (zelo redki). Kategorije pogostnosti temeljijo na informacijah iz njegovega povzetka glavnih značilnosti zdravila, ki je na voljo v EU.

Pediatrična populacija

V kliničnih študijah zdravila Janumet pri pediatričnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih od 10 do 17 let, je bil profil neželenih učinkov na splošno primerljiv s profilom, opaženem pri odraslih. Pri pediatričnih bolnikih, ki so ali niso prejemali inzulina, je bil sitagliptin povezan s povečanim

tveganjem za hipoglikemijo.

Študija srčno-žilne varnosti TECOS

Preskušanje TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) je v populaciji z namenom zdravljenja vključevalo 7.332 bolnikov, ki so prejemali 100 mg sitagliptina na dan (ali 50 mg na dan, če so imeli izhodiščno eGFR ≥ 30 in < 50 ml/min/1,73 m²), in 7.339 bolnikov, ki so

prejemali placebo. Tako sitagliptin kot placebo sta bila dodana običajnemu zdravljenju glede na

regionalne smernice za HbA1c ^{in srčno}-^{žilne dejavnike tveganja. Celotna pojavnost resnih neželenih} dogodkov je bila pri bolnikih, ki so prejemali sitagliptin, podobna kot pri tistih, ki so prejemali placebo.

V populaciji z namenom zdravljenja je bila med bolniki, ki so v izhodišču uporabljali insulin in/ali sulfonilsečnino, pojavnost hude hipoglikemije 2,7 % med tistimi, ki so prejemali sitagliptin, in 2,5 % med tistimi, ki so prejemali placebo; med bolniki, ki v izhodišču niso prejemali insulina in/ali

sulfonilsečnine, je bila pojavnost hude hipoglikemije 1,0 % med bolniki, ki so prejemali sitagliptin, in 0,7 % med tistimi, ki so prejemali placebo. Pojavnost s presojo potrjenega pankreatitisa je bila 0,3 % med prejemniki sitagliptina in 0,2 % med prejemniki placeba.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni

center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V nadzorovanih kliničnih študijah so zdrave osebe prejemale enkratne odmerke do 800 mg sitagliptina. V eni študiji so pri odmerku 800 mg sitagliptina opazili minimalno podaljšanje intervala QTc, ki pa ni veljalo za klinično pomembno. Izkušenj z odmerki, večjimi od 800 mg, iz kliničnih študij ni. V študijah večkratnih odmerkov I. faze niso opazili od odmerka odvisnih kliničnih neželenih

učinkov sitagliptina pri odmerkih do 600 mg na dan v obdobju do 10 dni in 400 mg na dan v obdobju do 28 dni.

Precej preveliko odmerjanje metformina (ali sočasno tveganje za laktacidozo) lahko povzroči laktacidozo, ki pa je nujni primer in se mora zdraviti v bolnišnici. Najučinkovitejši način za

odstranitev laktata in metformina je hemodializa.

V kliničnih študijah so približno 13,5 % odmerka odstranili s 3- do 4-urno hemodializo. Pretehtati je treba možnost daljše hemodialize, če je klinično primerno. Ni znano, ali se sitagliptin dializira s peritonealno dializo.

V primeru prevelikega odmerjanja so smiselni običajni podporni ukrepi, na primer odstranitev neabsorbiranega zdravila iz prebavil, uvedba kliničnega nadzora (vključno s spremljanjem elektrokardiograma) in po potrebi uvedba podpornega zdravljenja.