Letrozol Synthon 2,5 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Letrozol 2,5 mg
Adjuvantno zdravljenje zgodnjega raka dojke s pozitivnimi hormonskimi receptorji, pri ženskah v pomenopavzi.
Podaljšano adjuvantno zdravljenje hormonsko odvisnega zgodnjega raka dojke pri ženskah v pomenopavzi, ki so se predhodno 5 let standardno adjuvantno zdravile s tamoksifenom.
Zdravljenje prve izbire pri ženskah v pomenopavzi s hormonsko odvisnim napredovalim rakom dojke.
Napredovali rak dojke pri ženskah z naravnim ali umetno povzročenim pomenopavznim statusom po recidivu ali napredovanju bolezni, ki so se prej zdravile z antiestrogeni.
Pri bolnicah z rakom dojke, negativnim na hormonske receptorje, učinkovitost ni bila dokazana.
Odrasle in starejše bolnice
M1.3.1_01.LOO.tab.001.06.SI.1179.03
- 1 -
Priporočeni odmerek letrozola je 2,5 mg enkrat na dan. Pri starejših bolnicah ni potrebno prilagajanje odmerka.
V okviru podaljšanega adjuvantnega zdravljenja naj se zdravljenje nadaljuje 5 let ali dokler se bolezen znova ne pojavi. Na voljo so dvoletne klinične izkušnje z adjuvantnim zdravljenjem (zdravljenje je povprečno trajalo 25 mesecev).
Na voljo so štiriletne klinične izkušnje s podaljšanim adjuvantnim zdravljenjem (povprečno trajanje zdravljenja).
Pri bolnicah z napredovalo ali metastazirano boleznijo naj se zdravljenje z letrozolom nadaljuje, dokler napredovanje tumorja ne postane očitno.
Otroci
Navedba smiselno ni potrebna.
Bolnice z okvarjenim delovanjem jeter in/ali ledvic
Pri bolnicah z insuficienco ledvic, pri katerih je očistek kreatinina večji od 30 ml/min, ni potrebno prilagajanje odmerjanja.
Za primere ledvične insuficience, pri katerih je očistek kreatinina manjši od 30 ml/min, in za bolnice s hudo insuficienco jeter, ni na voljo dovolj podatkov (glejte poglavji 4.4. in 5.2.).
Uporaba letrozola je kontraindicirana:
pri bolnicah z znano preobčutljivostjo za letrozol ali za katero od pomožnih snovi.
pri predmenopavznem endokrinem statusu; med nosečnostjo in dojenjem (glejte poglavji 4.6 in 5.3.).
Pri bolnicah pri katerih je pomenapavzni status nejasen, je potrebno pred začetkom zdravljenja preveriti ravni LH, FSH in/ali estradiola da se jasno določi menopavzni status.
Okvarjeno delovanje ledvic
Letrozola niso preizkušali na zadostnem številu žensk z očistkom kreatinina, manjšim od 10 ml/min. Pred uporabo letrozola je potrebno skrbno pretehtati možna tveganja oz. prednosti za uporabo zdravila pri teh bolnicah.
Okvarjeno delovanje jeter
Letrozol so preizkušali le na omejenem številu bolnic brez metastaz z različnimi stopnjami delovanja jeter: blago do zmerno in hudo insuficienco jeter. Pri moških prostovoljcih brez raka, s hudo okvarjenim delovanjem jeter (ciroza jeter in ocena C na Child- Pughovi lestvici), je bila sistemska izpostavljenost večja, končni razpolovni čas 2-3-krat daljši kot pri zdravih prostovoljcih. Zato je potrebno letrozol pri takih bolnicah uporabljati previdno in po skrbnem preudarku možnih tveganj in koristi (glejte poglavje 5.2.).
M1.3.1_01.LOO.tab.001.06.SI.1179.03
- 2 -
Učinek na kosti
Letrozol je močno sredstvo za zniževanje ravni estrogena. V okviru adjuvantnega in podaljšanega adjuvantnega zdravljenja, spremljanje bolnice, ki traja 30 oziroma 49 mesecev, ne zadostuje za popolno oceno tveganja za zlome, ki so povezani z dolgotrajnim zdravljenjem z letrozolom. Pri bolnicah z osteoporozo in/ali zlomi v anamnezi, pri katerih je prisotno povečano tveganje za pojav osteoporoze, je potrebno pred začetkom adjuvantnega in podaljšanega adjuvantnega zdravljenja preveriti mineralno gostoto kosti z denzitrometrijo. Med in po zdravljenju z letrozolom je potrebno bolnice spremljati za pojav osteoporoze. Uvesti je potrebno primerno zdravljenje ali profilakso osteoporoze ter bolnice pozorno spremljati (glejte poglavje 4.8).
Letrozol tablete vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.
Klinične raziskave medsebojnega delovanja s cimetidinom in varfarinom so pokazale, da sočasna uporaba letrozola s tema zdraviloma ne povzroča klinično pomembnega medsebojnega delovanja med zdravili.
Poleg tega pregled podatkovne baze kliničnih preizkušanj ni dokazal drugega klinično pomembnega medsebojnega delovanja z drugimi pogosto predpisovanimi zdravili.
Doslej ni kliničnih izkušenj z uporabo letrozola v kombinaciji z drugimi sredstvi proti raku.
Letrozol in vitro zavira citokrom P450, izoencim 2A6 in zmerno izoencim 2C19. CYP2A6 in CYP3A4 nimata pomembnejše vloge v presnovi zdravila. Zato moramo biti previdni pri sočasni uporabi zdravil, katerih odstranjevanje je v glavnem odvisno od teh izoencimov in katerih terapevtski indeks je ozek.
Bolnice v perimenopavzni ali rodni dobi
Pri bolnicah, pri katerih obstaja možnost, da zanosijo, se mora zdravnik pogovoriti o potrebi po opravljanju testa nosečnosti pred začetkom zdravljenja z letrozolom, (t.j. pri bolnicah, ki so v perimenopavzni dobi ali je pri njih pred kratkim nastopila pomenopavza), ter o uporabi ustrezne kontracepcije, dokler njihov pomenopavzni status ni natančno ugotovljen (glejte poglavji 4.4 in 5.3).
Nosečnost
Med nosečnostjo je uporaba letrozola kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 5.3).
Dojenje
Med dojenjem je uporaba letrozola kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Pri uporabi letrozola so opazili utrujenost in vrtoglavost, redko so poročali tudi o zaspanosti. Zato je pri upravljanju motornih vozil in uporabi strojev priporočljiva previdnost.
V vseh raziskavah letrozola kot zdravila prve ali druge izbire za zdravljenje napredovalega raka dojke in v okviru podaljšanega adjuvantnega zdravljenja zgodnjega raka dojke, so bolnice letrozol na splošno dobro prenašale. Neželeni učinki so se pojavili pri približno eni tretjini bolnic, zdravljenih z letrozolom pri metastazah, pri približno 70-75% bolnic v okviru adjuvantnega zdravljenja (oba kraka, z letrozolom in tamoksifenom), ter pri približno 40 % bolnic, zdravljenih v okviru podaljšanega adjuvantnega zdravljenja (oba kraka, z letrozolom in placebom). Na splošno so opaženi neželeni učinki po naravi pretežno blagi ali zmerni. Večino neželenih učinkov je mogoče pripisati normalnim farmakološkim posledicam odtegnitve estrogena (npr. vročinski valovi).
V kliničnh študijah so se najpogosteje pojavljali naslednji neželeni učinki: vročinski oblivi, artralgija, slabost in utrujenost. Mnoge neželene učinke je mogoče pripisati normalnim farmakološkim posledicam odtegnitve estrogena (npr. vročinski valovi, alopecija in vaginalne krvavitve).
Pri standardnem adjuvantnem zdravljenju s tamoksifenom, po povprečno 28 mesecih spremljanja bolnic, so poročali o naslednjih neželenih učinkih, ne glede na vzrok pojava le- teh, ki so se znatno bolj pogosto pojavljali pri bolnicah, ki so prejemale letrozol kot pri tistih, ki so prejemale placebo: vročinski oblivi (50,7 % v primerjavi z 44,3 %), artralgija/artritis (28,5 % v primerjavi s 23,2 %) in mialgija (10,2 % v primerjavi s 7,0 %). Večino teh neželenih dogodkov so opazili med prvim letom zdravljenja. Prisoten je bil tudi bolj pogost, a ne pomembno pogost pojav osteoporoze in kostnih zlomov pri bolnicah, ki so prejemale letrozol kot pri bolnicah, ki so prejemale placebo (7,5 % v primerjavi s 6,3 % oziroma 6,7 % v primerjavi s 5,9 %).
Pri posodobljeni analizi podaljšanega adjuvantnega zdravljenja, po povprečno 47 mesecih zdravljenja z letrozolom in po 28 mesecih prejemanja placeba, so poročali o naslednjih neželenih dogodkih, ne glede na vzrok pojava le-teh, ki so se znatno bolj pogosto pojavljali pri bolnicah, ki so prejemale letrozol kot pri tistih, ki so prejemale placebo: vročinski oblivi (60,3 % v primerjavi s 52,6 %), artralgija/artritis (37,9 % v primerjavi s 26,8 %) in mialgija (15,8 % v primerjavi z 8,9 %). Večino teh neželenih učinkov so opazili med prvim letom zdravljenja. Pri bolnicah, ki so prejemale placebo in so prešle na letrozol, so opazili podoben vzorec pojava neželenih učinkov. Pri kateremkoli naključno izbranem vzorcu bolnic, ki so prejemale letrozol je bil pojav osteoporoze in zloma kosti bolj pogost kot pri bolnicah, ki so prejemale placebo (12,3 % v primerjavi s 7,4 % oziroma 10,9 % v primerjavi s 7,2 %). Pri 3,6% bolnic, ki so prešle na letrozol, so diagnosticirali osteoporozo, pri 5,1% bolnic pa zlom kosti.
V okviru adjuvantnega zdravljenja, ne glede na vzrok, so se pri kateremkoli naključno izbranem vzorcu bolnic, ki so prejemale letrozol oziroma tamoksifen, pojavili naslednji neželeni učinki: trombembolični dogodki (1,5 % v primerjavi s 3,2 %, P < 0,001), angina pektoris (0,8 % v primerjavi z 0,8 %), miokardni infarkt (0,7 % prosti 0,4 %) in odpovedovanje srca (0,9 % v primerjavi z 0,4 %, p = 0,006).
V kliničnih študijah in izkušnjah po začetku trženja z letrozolom so poročali o neželenih učinkih zdravila, ki pa so našteti v preglednici 1.
Neželeni učinki so navedeni glede na pogostnost, in sicer od najbolj do najmanj pogostih v skladu z naslednjimi stopnjami:
zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) vključno s posameznimi primeri.
Preglednica 1:
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| Občasni: | okužba sečil |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | |
| Občasni: | bolečine v predelu tumorjev (se ne nanaša na okvire adjuvantnega in podaljšanega adjuvantnega zdravljenja). |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Občasni: | levkopenija |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| Pogosti: | anoreksija, povečanje apetita, hiperholesterolemija |
| Občasni: | splošni edem |
| Psihiatrične motnje | |
| Pogosti: | depresija |
| Občasni: | anksioznost (vključno z živčnostjo), razdražljivost |
| Bolezni živčevja | |
| Pogosti: | glavobol, omotica |
| Občasni: | somnolenca, nespečnost, motnje spomina, disestezija (vključno s parastezijo in hipotezijo), motnje okušanja, cerebrovaskularne težave |
| Očesne bolezni | |
| Občasni: | katarakta, očesno vnetje, zamegljen vid |
| Srčne bolezni | |
| Občasni: | palpitacije, tahikardija |
| Žilne bolezni | |
| Občasni: | tromboflebitis (vključno s površinskim in z globokim tromboflembitisom), hipertenzija, ishemični srčni dogodki |
| Redki: | pljučna embolija, arterijska tromboza, cerebrovaskularni infarkt |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Občasni: | dispneja, kašelj |
| Bolezni prebavil | |
| Pogosti: | slabost, bruhanje, dispneja, zaprtje, driska |
| Občasni: | bolečine v trebuhu, stomatitis, suha usta |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Občasni: | povečane ravni jetrnih encimov |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Zelo pogosti: | čezmerno potenje |
| Pogosti: | alopecija, izpuščaji (vključno eritematozen, makulopapulozen, psoriatičen in vezikularen izpuščaj) |
| Občasni: | pruritus, suha koža, urtikarija |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Zelo pogosti: | artralgija |
| Pogosti: | mialgija, bolečine v kosteh, osteoporoza, zlomi kosti |
| Občasni: | artritis |
| Bolezni sečil | |
| Občasni: | pogostejše uriniranje |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| Občasni: | vaginalne krvavitve, izcedek iz nožnice, suha nožnica, bolečine v prsih |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Zelo pogosti: | vročinski oblivi, utrujenost vključno z astenijo |
| Pogosti: | občutek slabosti, periferen edem |
| Občasni: | pireksija, suha ustna sluznica, občutek žeje |
| Preiskave | |
| Pogosti: | povečanje telesne teže |
| Občasni: | zmanjšanje telesne teže |
Farmakološke lastnosti - Letrozol 2,5 mg
Farmakoterapevtska skupina: zaviralci encimov Oznaka ATC: L02BG04
Nesteroidni zaviralec aromataze (zaviralec biosinteze estrogenov); antineoplastično sredstvo.
Farmakodinamični učinki
V primerih, v katerih je rast tumorskega tkiva odvisna od prisotnosti estrogenov in se uporablja endokrino zdravljenje, je predpogoj za odziv tumorja ukinitev spodbujanja rasti, ki ga posredujejo estrogeni. Pri ženskah v pomenopavzi estrogeni izvirajo predvsem iz delovanja encima aromataze, ki spreminja androgene nadledvične žleze, predvsem androstendion in testosteron, v estron in estradiol. Biosinteze estrogenov v perifernih tkivih in v samem rakastem tkivu zato lahko dosežemo tako, da specifično zavremo aromatazo.
Letrozol je nesteroiden zaviralec aromataze. Encim aromatazo zavira tako, da se kompetitivno veže na hem citokroma aromataze P450, posledica pa je zmanjšanje biosinteze estrogenov v vseh tkivih, v katerih je ta encim prisoten.
Pri zdravih ženskah v pomenopavzi posamezni odmerki po 0,1, 0,5 in 2,5 mg letrozola zmanjšajo serumski estron oziroma estradiol za 75 do 78 % oziroma 78 % od izhodiščne vrednosti. Maksimalna supresija se doseže v 48 do 78 urah.
Pri bolnicah v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke dnevni odmerki po 0,1 do 5 mg pri vseh zdravljenih bolnicah zmanjšajo plazemsko koncentracijo estradiola, estrona in estronovega sulfata za 75 do 95 % od izhodiščne vrednosti. Pri odmerkih po 0,5 mg in pri večjih odmerkih so mnoge vrednosti estrona in estronovega sulfata pogosto pod mejo merljivosti testov, kar kaže na to, da se s takimi odmerki doseže večja supresija estrogenov. Pri vseh teh bolnicah je bila estrogenska supresija vzdrževana ves čas zdravljenja.
Letrozol zelo specifično zavira aktivnost aromataze. Zavrtosti nastajanja steroidov v nadledvični žlezi niso opazili. Pri bolnicah v pomenopavzi, zdravljenih z dnevnim odmerkom 0,1 do 5 mg letrozola, niso opazili nikakršnih klinično pomembnih sprememb plazemskih koncentracij kortizola, aldosterona, 11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona in ACTH ali plazemske aktivnosti renina. Test spodbujanja z ACTH, opravljen po 6 in 12 tednih zdravljenja z dnevnimi odmerki 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 in 5 mg, ni kazal na kakršnokoli zmanjšanje nastajanja aldosterona ali kortizola. Dodajanje glukokortikoidov in mineralokortikoidov zato ni potrebno.
V plazemskih koncentracijah androgenov (androstendiona in testosterona) pri zdravih ženskah v pomenopavzi, ki so prejele enkratne odmerke po 0,1, 0,5 in 2,5 mg letrozola, ali v plazemskih koncentracijah androstendiona pri bolnicah v pomenopavzi, zdravljenih z dnevnimi odmerki 0,1 do 5 mg letrozola, niso našli nobenih sprememb. To kaže, da zavrtost biosinteze estrogenov ne povzroča kopičenja androgenih predstopenj. Letrozol pri bolnicah ne vpliva plazemske ravni LH in FSH, pa tudi ne na delovanje ščitnice, vrednoteno s TSH in privzemom T3 in T4.
Adjuvantno zdravljenje
V multicentrični, dvojno slepi študiji, opravljeni na več kot 8.000 bolnicah v pomenopavzi z zgodnjim rakom dojke s pozitivnim receptorskim statusom, so bile bolnice po metodi naključne izbire uvrščene v eno od naslednjih skupin:
Možnost 1:
-
zdravljenje s tamoksifenom za obdobje 5 let
-
zdravljenje z letrozolom za obdobje 5 let
-
zdravljenje s tamoksifenom za obdobje 2 let, ki mu sledi zdravljenje z letrozolom za obdobje 3 let
-
zdravljenje z letrozolom za obdobje 2 let, ki mu sledi zdravljenje s tamoksifenom za obdobje 3 let
Možnost 2:
-
zdravljenje s tamoksifenom za obdobje 5 let
-
zdravljenje z letrozolom za obdobje 5 let
Podatki v preglednici 2 odražajo rezultate pridobljene na osnovi podatkov spremljanih skupin v vsaki randomizirani opciji ter podatkov dveh skupin pri katerih so zamenjali eno zdravilo z drugim, in sicer v času do 30 dni po zamenjavi. Primerjalna analiza monoterapije in zaporednega endokrinega zdravljenja bo opravljena, ko bo doseženo zadostno število dogodkov.
Bolnice so v povprečju spremljali 26 mesecev, 76 % bolnic so spremljali več kot 2 leti, 16 % bolnic pa (1.252 oseb) pa 5 let ali več.
Glavni namen študije je bila ocenitev preživetja bolnic brez znakov bolezni (DFS – disease free survival), ki je bila ocenjevana od randomizacije do prve lokalne-regionalne ali oddaljene ponovitve (metastaz) primarnega obolenja, razvoja invazivnega kontralateralnega raka dojke, pojava sekundarne bolezni, ki ni povezana s dojkami ali smrti zaradi kateregakoli vzroka brez predhodnega pojava raka. V primerjavi s tamoksifenom, letrozol zmanjša tveganje za ponovno obolenje za 19 % (razmerje tveganja 0,81; P = 0,003). 5-letne stopnje DFS so znašale 84,0 % za letrozol in 81,4 % za tamoksifen. Izboljšanje stopnje DFS pri zdravljenju z letrozolom je bilo opaženo že pri 12 mesecih uporabe, ki se ohranja tudi po 5 letih uporabe. V primerjavi s tamoksifenom, se pri letrozolu znatno zmanjša tveganje tudi ne glede na to ali so bolnico pred tem že zdravili z adjuvantno kemoterapijo (razmerje tveganja 0,72; P = 0,018) ali ne (razmerje tveganja 0,84; P = 0,044).
Drugotni namen je bilo celotno preživetje (OS), kjer so poročali o vsega skupaj 358 smrtih (166 pri letrozolu, 192 pri tamoksifenu). Med terapijama ni bilo pomembne razlike v stopnji celotnega preživetja (razmerje tveganja 0,86; P = 0,15). Stopnja preživetja brez oddaljene ponovitve bolezni (oddaljene metastaze), se je značilno razlikovala v celi skupini (razmerje tveganja 0,73, P = 0,001) in v predhodno opredeljenih stratificiranih podskupinah.V primerjavi s tamoksifenom (razmerje tveganja 0,83, P = 0,02), letrozol značilno zmanjša tveganje za pojav sistemskega zastoja, in sicer za 17 %.
Pri pojavu kontraletaralnega raka dojke pa so zaznali manj pomembne razlike, in sicer v prid letrozola (razmerje tveganja 0,61, P = 0,09). Pojasnjevalna analiza DFS statusa bezgavk je pokazala, da je letrozol značilno boljši od tamoksifena pri zmanjševanju tveganja za ponovitev bolezni pri bolnicah s pozitivnimi bezgavkami (HR 0,71; 95 % CI 0,59, 0,85; P
=0,0002). Hkrati pa ni pokazala nobenih razlik pri zdravljenju bolnic z negativnimi bezgavkami (HR 0,98; 95 % CI 0,77, 1,25; P = 0,89). Ta zmanjšana korist pri bolnicah z negativnimi bezgavkami je bila potrjena s pojasnjevalno interaktivno analizo (p=0.03).
Pri bolnicah, ki so prejemale letrozol, se je pojavilo manj sekundarnih malignih tvorb, v primerjavi z bolnicami, ki so prejemale tamoksifen (1,9 % v primerjavi z 2,4 %). Zlasti
stopnja pojavnosti endometrijskega raka je bila nižja pri letrozolu kot pri tamoksifenu (0,2 % v primerjavi z 0,4 %).
Povzetki rezultatov so povzeti v preglednicah 1 in 2. Analiza, ki je povzeta v preglednici 4, ne vključuje 2 zaporednih krakov randomizirane opcije 1, vključuje torej zgolj podatke monoterapije.
Preglednica 2: Stopnja preživetja brez znakov bolezni in celotna stopnja preživetja (ITT skupina)
| letrozol n=4003 | tamoksifen n=4007 | razmerje tveganja (95 % CI)1 | P-vrednost2 | |
| Stopnja preživetja brez znakov bolezni (primarne)- dogodki (definicija protokola, skupaj) | 351 | 428 | 0,81 (0,70; 0,93) | 0,0030 |
| Stopnja preživetja brez znakov oddaljene bolezni (metastaze) (sekundarne) | 184 | 249 | 0,73 (0,60; 0,88) | 0,0012 |
| Celotna stopnja preživetja (sekundarna)- število smrti (skupno) | 166 | 192 | 0,86 (0,70; 1,06) | 0,1546 |
| Stopnja preživetja brez znakov sistemske bolezni (sekundarne) | 323 | 383 | 0,83 (0,72; 0,97) | 0,0172 |
| Kontralateralen rak dojke (invaziven) (sekundarne) | 19 | 31 | 0,61 (0,35; 1,08) | 0,0910 |
1 CI: interval zaupanja
2 Test logrank (primerjava preživetja med skupinami), stratificiran z randomizirano opcijo in uporabo predhodne adjuvantne kemoterapije
Preglednica 3: Stopnja preživetja brez znakov bolezni in celotna stopnja preživetja glede na status bezgavk in predhodno adjuvantno kemoterapijo (ITT skupina)
| razmerje tveganja (95 % CI)1 | P-vrednost2 | |
| Stopnja preživetja brez znakov bolezni: | ||
| Status bezgavk: | 0,71 (0,59; 0,85)0,98 (0,77; 1,25) | 0,00020,8875 |
| Predhodna adjuvantna kemoterapija | 0,72 (0,55; 0,95)0,84 (0,71; 1,00) | 0,01780,0435 |
| Celotna stopnja preživetja: | ||
| Status bezgavk: | 0,81 (0,63; 1,05)0,88 (0,59; 1,30) | 0,11270,5070 |
| Predhodna adjuvantna kemoterapija | 0,76 (0,51; 1,14)0,90 (0,71; 1,15) | 0,18480,3951 |
| Stopnja preživetja brez znakov oddaljene bolezni: | ||
| Status bezgavk:- pozitiven | 0,67 (0,54; 0,84) | 0,0005 |
-
pozitiven
-
negativen
-
da
-
ne
-
pozitiven
-
negativen
-
da
-
ne
| - negativen | 0,90 (0,60; 1,34) | 0,5973 |
| Predhodna adjuvantna kemoterapija | 0,69 (0,50; 0,95)0,75 (0,60; 0,95) | 0,02420,0184 |
-
da
-
ne
1 CI: interval zaupanja
2 Coxov model stopnje pomembnosti
Preglednica 4: Primarna temeljna analiza: Učinkovitost končnih stanj glede na randomizacijsko opcijo kraka monoterapije (ITT skupina)
končno stanje opcija statistika letrozol tamoksifen
Stopnja preživetja brez znakov bolezni (primarne, definicija protokola)
1 dogodki / n 100/ 1.546 137/ 1.548
HR1 (95 % CI2),
P3
0,73 (0,56; 0,94), 0,0159
Stopnja preživetja brez znakov bolezni (brez sekundarnih malignih tvorb)
Stopnja preživetja brez znakov oddaljene bolezni (sekundarne)
2 Dogodki / n 177 / 917 202/ 911
HR (95 % CI), P 0,85 (0,69; 1,04) 0,1128
skupno Dogodki / n 277 / 2463 339 / 2459
HR (95 % CI), P 0,80 (0,68; 0,94) 0,0061
1 Dogodki / n 80/ 1546 110 / 1548
HR (95 % CI), P 0,73 (0,54; 0,97) 0,0285
2 Dogodki / n 159 / 917 187 / 911
HR (95 % CI), P 0,82 (0,67; 1,02) 0,0753
skupno Dogodki / n 239 / 2463 297 / 2459
HR (95 % CI), P 0,79 (0,66; 0,93) 0,0063
1 Dogodki / n 57 / 1546 72 / 1548
HR (95 % CI), P 0,79 (0,56; 1,12) 0,1913
2 Dogodki / n 98 / 917 124 / 911
HR (95 % CI), P 0,77 (0,59; 1,00) 0,0532
skupno Dogodki / n 155 / 2463 196 / 2459
HR (95 % CI), P 0,78 (0,63; 0,96) 0,0195
Celotna stopnja preživetja(sekundarna) 1 Dogodki / n 41 / 1546 48 / 1548
HR (95 % CI), P 0,86 (0,56; 1,30) 0,4617
2 Dogodki / n 98 / 917 116 / 911
HR (95 % CI), P 0,84 (0,64; 1,10) 0,1907
skupno Dogodki / n 139 / 2463 164 / 2459
HR (95 % CI), P 0,84 (0,67; 1,06) 0,1340
1 HR = razmerje tveganja
2 CI: interval zaupanja
3 P vrednost je podana na osnovi logrank testa, stratificirana z adjuvantno kemoterapijo za vsako randomizirano opcijo in randomizirano opcijo in adjuvantno kemoterapijo za skupno analizo
Zdravljenje je povprečno trajalo (varnostna populacija) 25 mesecev; 73 % bolnic je bilo zdravljenih več kot 2 leti, 22% bolnic pa več kot 4 leta. Bolnice so povprečno spremljali 30 mesecev, tako za letrozol kot tamoksifen.
O pojavu neželenih učinkov, ki naj bi bili povezani s preučevanim zdravilom, so poročali pri 78 % bolnicah, ki so prejemale letrozol in pri 73 % bolnicah, ki so prejemale tamoksifen. Najpogostejši neželeni učinki, ki so povezani z jemanjem letrozola, so vročinski oblivi, nočno potenje, artralgija, povečanje telesne teže in slabost. Med njimi se je artralgija pojavila znatno pogosteje pri jemanju letrozola kot pri jemanju tamoksifena (20 % v primerjavi s 13 % pri tamoksifenu). Zdravljenje z letrozolom je povezano s povečanim tveganjem za pojav osteoporoze (2,2 % v primerjavi z 1,2 % pri tamoksifenu). Na splošno so, ne glede na vzrok dogodka, o kardiovaskularnih/cerebrovaskularnih dogodkih poročali kadarkoli po randomizaciji pri podobnem odstotku bolnic iz obeh krakov zdravljenja (10,8 % pri bolnicah, ki so prejemale letrozol in 12,2 % pri tistih, ki so prejemale tamoksifen). Med slednjimi, so značilno manj pogosto poročali o pojavu tromboemboličnih dogodkih pri bolnicah, ki so jemale letrozol (1,5 %), kot pri tistih, ki so prejemale tamoksifen (3,2 %) (P < 0,001); medtem ko so o pojavu srčnega odpovedovanja poročali značilno pogosteje pri bolnicah, ki so prejemale letrozol (0,9 %) kot pri bolnicah, ki so prejemale tamoksifen (0,4 %) (P = 0,006). Pri bolnicah, katerih osnovne vrednosti skupnega serumskega holesterola so bile v normalnem razponu, so opazili povečanje ravni skupnega serumskega holesterola, in sicer se je pri 5,4 % bolnic, ki so se zdravile z letrozolom povečal na 1,5-kratno zgornjo normalno mejo (ULN), v primerjavi z 1,1 % bolnic, ki so se zdravile s tamoksifenom.
Podaljšano adjuvantno zdravljenje
V multicentrični, dvojno slepi, randomizirani, s placebom kontrolirani študiji, opravljeni na več kot 5.100 bolnicah v pomenopavzi s primarnim rakom dojke s pozitivnim receptorskim statusom ali neznanim primarnim rakom dojke, so bile bolnice, ki so bile po končanem adjuvantnem zdravljenju s tamoksifenom (4,5 do 6 let) brez znakov bolezni, po metodi naključne izbire uvrščene v skupino z letrozolom ali s placebom.
Primarna analiza, opravljena po spremljanju, katerega srednje dolžina je bila okrog 28 mesecev (25 % bolnic so spremljali najmanj 38 mesecev), je pokazala, da je letrozol v primerjavi s placebom zmanjšal tveganje za ponoven pojav bolezni za 42 % (razmerje tveganja 0,58; P = 0,00003). Statistično značilno koristnost pri DFS v korist letrozola so ugotavljali ne glede na stanje bezgavk - negativne bezgavke: razmerje tveganja 0,48, P = 0,002; pozitivne bezgavke: razmerje tveganja 0,61, P = 0,002.
Glede sekundarnega namena raziskave, celokupnega preživetja (OS), so poročali o vsega skupaj 113 smrtih (51 pri letrozolu, 62 pri placebu). V celoti gledano med zdravljenjema ni bilo značilne razlike v OS (razmerje tveganja 0,82; P = 0,29).
Po tem se je študija nadaljevala, a ni bila več slepa. Bolnice iz skupine, ki je bila zdravljena s placebom so lahko prešle na letrozol, če so tako želele. Ko študija ni bila več slepa, se je več kot 60 % bolnic odločilo za prehod na letrozol, ko jim je bila ponujena možnost (t.j. se priključile kasneje razširjeni adjuvantni skupini). Bolnice, ki so zdravljenje s placebom zamenjale za zdravljenje z letrozolom, so zdravljenje z adjuvantnim tamoksifenom prekinile pred povprečno 31 meseci (v razponu od 14 do 79 mesecev).
Posodobljena analiza zdravljenja z namenom (ITT – intent-to-treat) je bila narejena pri srednji dolžini spremljanja, in sicer pri 49 mesecih. V skupini bolnic, ki so prejemale letrozol, se jih je najmanj 30 % zdravilo 5 let in 59 % bolnic pa so spremljali vsaj 4 leta. Posodobljena analiza DFS je pokazala, da letrozol znatno zmanjša tveganje za ponoven pojav raka na dojki v primerjavi s placebom (razmerje tveganja 0,68, 96 % CI 0,55, 0,83; P = 0,0001). Letrozol
tudi značilno zmanjša možnost za nov pojav kontralateralnega raka dojke, in sicer za 41 % v primerjavi s placebom (stopnja tveganja 0,59, 95 % CI 0,36, 0,96; P = 0,03). Pri stopnji preživetja bolnic brez znakov oddaljene bolezni in celotni stopnji preživetja ni bilo značilnih razlik.
Posodobljeni rezultati (srednji čas trajanja spremljanja je bilo 40 mesecev) podštudije (226 pacientk) kostne mineralne gostote (BMD) so pokazali, da se je pri bolnicah, ki so dobivale letrozol, po 2 letih v primerjavi z izhodiščem, bolj zmanjšal BMD kolka (srednje zmanjšanje za 3,8 % pri BMD kolka v primerjavi s srednjim zmanjšanjem za 2,0 % v skupini s placebom (P = 0,012, prilagojeno za uporabo bisfosfonata, P = 0,018)). Pri bolnicah, ki so prejemale letrozol, so opazili večje zmanjšanje BMD v ledvenem predelu hrbtenice, vendar razlika ni značilna.
V podštudiji BMD je bilo obvezno sočasno dodatno jemanje kalcija in vitamina D.
Rezultati (srednje trajanje spremljanja je bilo 50 mesecev) lipidne podštudije (347 pacientk) ne kažejo pomembne razlike med skupino, ki je prejemala letrozol, in skupino, ki je dobivala placebo, pri odstotkih holesterola ali drugih lipidov.
Pri posodobljeni analizi osnovne študije je 11 % bolnic iz skupine, ki je prejemala letrozol, poročalo o kardiovaskularnih dogodkih med zdravljenjem v primerjavi z 8,6 % bolnic iz skupine, ki so do zamenjave dobivale placebo. Ti dogodki so vključevali miokardni infarkt (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); angino pektoris, ki je zahtevala kirurško posredovanje (letrozol 1,0 %, placebo 0,8 %); novo angino ali poslabšanje angine pektoris (letrozol 1,7 %, placebo 1,2 %); tromboembolične dogodke (letrozol 1,0 %,placebo 0,6 %) in cerebrovaskularni inzult (letrozol 1,7 %, placebo 1,3 %).
Opažene niso nobene pomembne razlike v splošnih fizičnih in duševnih funkcijah, kar nakazuje, da na splošno letrozol v primerjavi s placebom ni poslabšal kakovosti življenja.
Razlike pri zdravljenju, ki dajejo prednost placebu, so bile razvidne iz opažanj bolnic, predvsem pri fizičnem delovanju, telesni bolečini, vitalnosti, spolni in vazomotorni funkciji. Čeprav so statistično značilne, se ne obravnavajo kot klinično značilne.
Zdravljenje prve izbire
V nadzorovano dvojno slepem preizkusu so primerjali letrozol v odmerku 2,5 mg s tamoksifenom v odmerku 20 mg kot zdravljenjem prve izbire pri ženskah v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke. Pri 907 ženskah je bil letrozol boljši od tamoksifena, kar se tiče časa do napredovanja (primarno končno stanje) in celotnega objektivnega odgovora, časa do prenehanja učinkovitosti zdravljenja in klinične koristnosti.
Rezultati so strnjeni v preglednici 5.
Preglednica 5: Rezultati po srednjem času spremljanja, in sicer 32 mesecih
| Spremenljivka | Statistični parametri | Letrozol n = 435 | Tamoksifen n = 454 |
| Čas do napredovanja | Mediana | 9,4 mesece | 6,0 mesecev |
| (95 % interval | (8,9; 11,6 meseca) | (5,4; 6,3 meseca) |
| zaupanja (CI) za mediano) | |||
| Razmerje tveganja (HR) | 0,72 | ||
| (95 % CI za HR) | (0,62; 0,83) | ||
| P | < 0,0001 | ||
| Pogostost objektivnega odziva (ORR) | CR+PR | 145 (32 %) | 95 (21 %) |
| (95 % CI za pogostost) | (28; 36 %) | (17; 25 %) | |
| Razmerje verjetnosti | 1,78 | ||
| (95 % CI za razmerje verjetnosti) | (1,32; 2,40) | ||
| P | 0,0002 | ||
| Celostna klinična koristnost | CR+PR+NC ≥24 tednov | 226 (50 %) | 173 (38 %) |
| Razmerje verjetnosti | 1,62 | ||
| (95 % CI za razmerje verjetnosti | (1,24; 2,11) | ||
| P | 0,0004 | ||
| Čas do prenehanja učinkovitosti zdravljena | Mediana | 9,1 mesecev | 5,7 mesecev |
| (95 % za mediano) | (8,6; 9,7 mesecev) | (3,7, 6,1 mesecev) | |
| Razmerje tveganja | 0,73 | ||
| (95 % CI za HR) | (0,64; 0,84) | ||
| P | <0,0001 |
Čas do napredovanja bolezni je bil značilno daljši, pogostost objektivnega odziva pa značilno večja pri letrozolu kot pri tamoksifenu tako pri bolnicah s tumorji z neznanim receptorskim statusom kot pri tistih s pozitivnim receptorskim statusom. Podobno je bil čas do apredovanja bolezni značilno daljši, pogostost odziva pa značilno večja pri letrozolu, ne glede na to, ali so bolnice hkrati adjuvantno antiestrogensko zdravlili ali ne. Čas do napredovanja bolezni je bil značilno daljši pri letrozolu ne glede na prevladujočo lokacijo bolezni. Srednji čas do napredovanja bolezni je bil pri letrozolu skoraj dvakrat daljši pri bolnicah, ki so imele le bolezen mehkih tkiv (srednji čas 12,1 meseca pri letrozolu, 6,4 meseca pri tamoksifenu), in pri bolnicah z visceralnimi metastazami (srednji čas 8,3 meseca pri letrozolu, 4,6 meseca pri tamoksifenu). Pogostost odziva je bila pomembno večja pri letrozolu pri bolnicah, ki so imele le bolezen mehkih tkiv (50 % oziroma 34% pri letrozolu oziroma tamoksifenu), in pri bolnicah z visceralnimi metastazami (28 % letrozol, 17 % tamoksifen).
Raziskava je bila zastavljena tako, da je omogočala bolnicam, da ob napredovanju bolezni preidejo na drugo zdravljenje ali da izstopijo iz raziskave. Približno 50 % bolnic je prešlo na krake druge vrste zdravljenja, prehod je bil po 36 mesecih končan. Srednji čas do prehoda je bil 17 mesecev (z letrozola na tamoksifen) in 13 mesecev (s tamoksifena na letrozol).
Zdravljenje z letrozolom prve izbire pri zdravljenju napredovalnega raka dojke je imelo za posledico srednje celotno preživetje 34 mesecev v primerjavi s 30 meseci pri tamoksifenu (test logrank P = 0,53, neznačilno). Boljše preživetje je bilo opazovano ob 24-mesečnem zdravljenjem z letrozolom. Verjetnost preživetja pri 24 mesecih je bila 64 % za skupino, ki se je zdravila z letrozolom, za skupino, ki se je zdravila s tamoksifenom, pa 58 %. Dejstvo, da zdravljenje z letrozolom ni izboljšalo rezultatov celotnega preživetja, je razložljivo z zasnovo raziskave, ki je omogočala prehajanje z ene vrste zdravljenja na drugo.
Celotno trajanje endokrinega zdravljenja (čas do kemoterapije) je bilo značilno daljše pri letrozolu (srednji čas trajanja 16,3 meseca, 95 %-ni interval zaupanja 15 do 18 mesecev) kot pri tamoksifenu (srednji čas trajanja 9,3 meseca, 95 %-ni interval zaupanja 8 do 12 mesecev) (logrank P = 0,0047).
Zdravljenje druge izbire
Pri ženskah v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke, ki so ga prej že zdravili z antiestrogeni so opravili dva dobro nadzorovana klinična preizkusa, v katerih so primerjali dva odmerka letrozola (0,5 mg in 2,5 mg) z megestrolacetatom oziroma z aminoglutetimidom,.
Čas do napredovanja bolezni pri letrozolu v odmerku 2,5 mg ni bil značilno drugačen kot pri megestrolacetatu (P = 0,07). Opazili so statistično značilne razlike v korist letrozola v odmerku 2,5 mg v primerjavi z megestrolacetatom v celotni objektivni odzivnosti tumorja (24 % v primerjavi s 16 %, P = 0,04) in v času do prenehanja učinkovitosti zdravljenja (P = 0,04). Celotno preživetje se med obema krakoma ni značilno razlikovalo (P = 0,2).
V drugi raziskavi se odzivnost med letrozolom v odmerku 2,5 mg in aminoglutetimidom ni značilno razlikovala (P = 0,06). Letrozol v odmerku 2,5 mg je bil statistično boljši od aminoglutetimida glede časa do napredovanja bolezni (P = 0,008), časa do prenehanja učinkovitosti zdravljenja (P = 0,003) in celotnega preživetja (P = 0,002).
Absorpcija
Letrozol se hitro in popolnoma absorbira iz prebavil (povprečna absolutna biološka
uporabnost: 99,9 %). Hrana rahlo zmanjša hitrost absorpcije (srednji tmax: 1 ura na tešče proti 2 uram po obroku; in povprečna Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l na tešče v primerjavi z 98,7 ± 18,6 nmol/l po obroku), vendar se obseg absorpcije (AUC) ne spremeni. Menijo, da manjši učinek na hitrost absorpcije nima kliničnega pomena in da zato lahko bolnice jemljejo letrozol ne glede na čas obrokov.
Porazdelitev
Okrog 60 % letrozola je vezanega na plazemske beljakovine, predvsem na albumine (55%). Koncentracija letrozola v rdečih krvničkah je okrog 80 % tiste v plazmi. Po dajanju 2,5 mg letrozola, označenega s 14C, je približno 82% radioaktivnosti v plazmi pripadalo nespremenjeni spojini. Sistemska izpostavljenost presnovkom je zato majhna. Letrozol se hitro in obsežno porazdeli po tkivih. Navidezni porazdelitveni prostor v stanju ravnovesja je okrog 1,87 0,47 l/kg.
Presnova in izločanje
Poglavitna pot izločanja letrozola iz telesa je presnovni očistek v farmakološko neaktiven karbinolni presnovek (Clm = 2,1 l/h), a ta je razmeroma počasen, če ga primerjamo s pretokom krvi skozi jetra (okrog 90 l/h). Ugotovili so, da 3A4 in 2A6 izoencima citokroma P450 lahko spreminjata letrozol v ta presnovek. Nastajanje manj pomembnih neidentificiranih presnovkov in neposredno izločanje skozi ledvici in z blatom imata le manj pomembno vlogo v celotnem odstranjevanju letrozola iz telesa. V dveh tednih po aplikaciji 2,5 mg letrozola, označenega s 14C, zdravim prostovoljkam v pomenopavzi so 88,2 ± 7,6% radioaktivnosti prestregli iz urina in 3,8 ± 0,9% iz blata. Vsaj 75 % radioaktivnosti,
prestrežene iz urina do 216 ur po aplikaciji (84,7 ± 7,8 % odmerka), so pripisali glukuronidu karbinolnega presnovka, okrog 9 % dvema neidentificiranima presnovkoma, 6% pa nespremenjenemu letrozolu.
Navidezni končni razpolovni čas v plazmi je približno 2 dni. Po vsakodnevni uporabi 2,5 mg se stanje dinamičnega ravnovesja doseže v 2 do 6 tednih. Plazemska koncentracija v stanju ravnovesja je približno 7-krat višja kot koncentracija, izmerjena po enem samem odmerku 2,5 mg, in 1,5- krat do 2-krat višja kot koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja, napovedana iz koncentracij, izmerjenih po enem samem odmerku, kar kaže na lahno nelinearnost v farmakokinetiki letrozola pri dnevnem odmerku 2,5 mg. Ker se koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja s časom vzdržujejo, lahko sklepamo, da ne prihaja do stalnega kopičenja letrozola.
Starost ni vplivala na farmakokinetiko letrozola. Posebne skupine bolnic
V raziskavi, ki je zajela 19 prostovoljk z različnimi stopnjami delovanja ledvic (24-urni
očistek kreatinina 9-116 ml/min), niso našli nobenega učinka na farmakokinetiko letrozola po enem samem odmerku 2,5 mg. V podobni raziskavi, ki je zajela osebe z različnimi stopnjami delovanja jeter, so bile povprečne vrednosti AUC prostovoljk z zmerno okvaro jeter (ocena B na Child-Pughovi lestvici) za 37 % večje kot pri normalnih osebah, a še vedno v mejah, znotraj katerih so pri osebah, ki nimajo okvarjene funkcije jeter. V raziskavi, v kateri so primerjali farmakokinetiko letrozola po enem samem peroralnem odmerku pri osmih osebah moškega spola s cirozo jeter in težko okvaro jeter (ocena C na Child-Pughovi lestvici) s farmakokinetiko pri zdravih prostovoljkah (N = 8), sta se AUC in t1/2 zvečala za 95 oziroma 187 %. Zato je treba letrozol pri takih bolnicah uporabljati previdno in prej pretehtati možne nevarnosti in koristi.
