Tofacitinib je indiciran za zdravljenje aktivnega poliartikularnega juvenilnega idiopatskega artritisa (poliartritisa, pozitivnega [RF+] ali negativnega [RF-] za revmatoidni faktor, in razširjenega oligoartritisa) in juvenilnega psoriatičnega artritisa (PsA) pri bolnikih, starih 2 leti in več, ki so se nezadostno odzvali na predhodno zdravljenje z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (DMARD – disease modifying antirheumatic drugs).

Tofacitinib je mogoče uporabiti v kombinaciji z metotreksatom (MTX – methotrexate) ali kot monoterapijo v primeru intolerance na MTX ali kadar nadaljnje zdravljenje z MTX ni primerno.

Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik specialist, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem stanj, za katera je tofacitinib indiciran.

Odmerjanje

Tofacitinib lahko uporabljamo kot monoterapijo ali v kombinaciji z metotreksatom (MTX). Priporočeni odmerek pri bolnikih, starih 2 leti in več, temelji na naslednjih kategorijah telesne mase:

Preglednica 1: Odmerek tofacitiniba pri bolnikih s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom in juvenilnim PsA, starih 2 leti in več

Bolniki s telesno maso ≥ 40 kg, ki se zdravijo s tofacitinibom v obliki 5 ml peroralne raztopine dvakrat na dan, lahko preidejo na 5 mg filmsko obložene tablete tofacitiniba dvakrat na dan. Bolniki s telesno maso < 40 kg ne morejo preiti s peroralne raztopine tofacitiniba.

Prilagajanje odmerka

Pri uporabi v kombinaciji z MTX prilagajanje odmerka ni potrebno. Prekinitev in prenehanje zdravljenja

Razpoložljivi podatki kažejo, da klinično izboljšanje opazimo v 18 tednih po uvedbi zdravljenja s tofacitinibom. Pri bolniku, pri katerem v tem času ni kliničnega izboljšanja, je treba skrbno premisliti o nadaljnjem zdravljenju.

Če se pri bolniku pojavi resna okužba, je treba zdravljenje s tofacitinibom prekiniti, dokler okužba ni pod nadzorom.

Za obvladovanje z odmerkom povezanih nenormalnih rezultatov laboratorijskih preiskav, vključno z limfopenijo, nevtropenijo in anemijo, bo morda potrebna prekinitev odmerjanja. Priporočila glede začasne prekinitve ali trajnega prenehanja zdravljenja so odvisna od stopnje resnosti odstopanj vrednosti laboratorijskih preiskav, kot je opisano v preglednicah 2, 3 in 4 spodaj (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanja ni priporočljivo uvesti pri pediatričnih bolnikih z absolutnim številom limfocitov (ALC – absolute lymphocyte count), manjšim od 750 celic/mm³.

Preglednica 2: Majhno absolutno število limfocitov

Odmerjanja ni priporočljivo uvesti pri pediatričnih bolnikih z absolutnim številom nevtrofilcev (ANC – absolute neutrophil count), manjšim od 1200 celic/mm³.

Preglednica 3: Majhno absolutno število nevtrofilcev

Odmerjanja ni priporočljivo uvesti pri pediatričnih bolnikih z vrednostjo hemoglobina, manjšo od 10 g/dl.

Preglednica 4: Majhna vrednost hemoglobina

Medsebojna delovanja

Pri bolnikih, ki prejemajo močne zaviralce citokroma P450 (CYP) 3A4 (npr. ketokonazol), in pri bolnikih, ki sočasno prejemajo 1 ali več zdravil, ki zmerno zavirajo CYP3A4 in hkrati močno zavirajo CYP2C19 (npr. flukonazol) (glejte poglavje 4.5), je treba skupni dnevni odmerek tofacitiniba zmanjšati na 5 mg filmsko obloženo tableto enkrat na dan ali enakovredni odmerek glede na telesno maso enkrat na dan pri bolnikih, ki prejemajo 5 mg filmske obložene tablete ali enakovreden odmerek glede na telesno maso dvakrat na dan.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Varnost in učinkovitost peroralne raztopine tofacitiniba pri starejših bolnikih nista bili dokazani.

Okvara jeter

Preglednica 5: Prilagajanje odmerka pri okvari jeter

Okvara ledvic

Preglednica 6: Prilagajanje odmerka pri okvari ledvic

Pediatrična populacija (otroci, mlajši od 2 let)

Varnost in učinkovitost tofacitiniba pri otrocih, mlajših od 2 leti, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

peroralna uporaba

Peroralno raztopino tofacitiniba je treba dajati s pomočjo priloženega nastavka, ki se ga pritisne v plastenko, in brizge za peroralno odmerjanje.

Tofacitinib dajemo peroralno s hrano ali brez nje.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Aktivna tuberkuloza (TB), resne okužbe, kot je sepsa, ali oportunistične okužbe (glejte poglavje 4.4).

• Huda okvara jeter (glejte poglavje 4.2).

• Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).

Kombinacija z drugimi zdravili

Uporabe tofacitiniba v kombinaciji z biološkimi zdravili, kot so zaviralci TNF, antagonisti interlevkina (IL)-1R, antagonisti IL-6R, monoklonska protitelesa proti CD20, antagonisti IL-17, antagonisti

IL-12/IL-23, antagonisti integrinov in selektivni modulatorji kostimulacije, ter močnimi imunosupresivi, kot so azatioprin, 6-merkaptopurin, ciklosporin in takrolimus, niso preučevali, zato se je zaradi možnosti zvečane imunosupresije in zvečanega tveganja za okužbo kombinaciji treba izogibati.

V kliničnih študijah pri bolnikih z RA je bila pri kombinaciji tofacitiniba z MTX incidenca neželenih dogodkov večja kot pri monoterapiji s tofacitinibom.

Uporabe tofacitiniba v kombinaciji z zaviralci fosfodiesteraze tipa 4 v kliničnih študijah tofacitiniba niso preučevali.

Venska trombembolija (VTE)

Pri bolnikih, ki so jemali tofacitinib, so opazili resne dogodke VTE, vključno s pljučno embolijo (PE), ki so bili v nekaterih primerih smrtni, možgansko trombozo venskih sinusov (CVST - cerebral venous sinus thrombosis) in globoko vensko trombozo (GVT) (glejte preglednico 7 v poglavju 4.8). V randomizirani študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so bili stari 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten srčno-žilni dejavnik tveganja, so pri tofacitinibu opazili od odmerka odvisno povečano tveganje za VTE v primerjavi z zaviralci TNF (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

V post hoc raziskovalni analizi v okviru te študije so pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za VTE pojave poznejše VTE pogosteje opazili pri bolnikih, zdravljenih s tofacitinibom, ki so imeli po

12 mesecih zdravljenja ravni D-dimera ≥ 2 × ZMN, v primerjavi s tistimi, ki so imeli ravni D-dimera

< 2 × ZMN; tega pri bolnikih, zdravljenih z zaviralcem TNF, niso opazili. Zaradi majhnega števila dogodkov VTE in omejene razpoložljivosti preiskave D-dimera (oceno so opravili samo ob izhodišču, v 12. mesecu in ob koncu študije) je interpretacija omejena. Pri bolnikih, pri katerih se VTE med študijo ni pojavila, so bile povprečne ravni D-dimera v 12. mesecu v vseh skupinah zdravljenja pomembno nižje v primerjavi z izhodiščem. Vendar pa so v 12. mesecu opazili ravni D-dimera

≥ 2 × ZMN pri približno 30 % bolnikov brez poznejših VTE dogodkov, kar kaže na omejeno specifičnost preiskave D-dimera v tej študiji.

Pri bolnikih s srčno-žilnimi dejavniki tveganja ali dejavniki tveganja za maligne bolezni (glejte tudi poglavje 4.4 "Pomembni srčno-žilni neželeni dogodki (vključno z miokardnim infarktom)" in "Maligne in limfoproliferativne bolezni") se sme tofacitinib uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.

Pri bolnikih z dejavniki tveganja za VTE, ki niso dejavniki tveganja za MACE ali maligne bolezni, je treba tofacitinib uporabljati previdno. Dejavniki tveganja za VTE, ki niso dejavniki tveganja za MACE ali maligne bolezni, vključujejo predhodno VTE, bolnike, ki so prestali nedavno izveden večji kirurški poseg, imobilizacijo, uporabo kombiniranih hormonskih kontraceptivov ali hormonske nadomestne terapije, dedno motnjo strjevanja krvi. Med zdravljenjem s tofacitinibom je treba bolnike redno ocenjevati glede sprememb v tveganju za VTE.

Pri bolnikih z RA z znanimi dejavniki tveganja za VTE po približno 12 mesecih zdravljenja razmislite o preiskavi ravni D-dimera. Če je izvid preiskave D-dimera ≥ 2 × ZMN, potrdite, da klinične koristi odtehtajo tveganja, preden se odločite za nadaljevanje zdravljenja s tofacitinibom.

Bolnike z znaki in simptomi VTE takoj ocenite in pri bolnikih s sumom na VTE prenehajte zdravljenje s tofacitinibom, ne glede na odmerek ali indikacijo.

Retinalna venska tromboza

Pri bolnikih, ki so se zdravili s tofacitinibom, so poročali o retinalni venski trombozi (RVT) (glejte poglavje 4.8). Bolnikom je treba svetovati, naj v primeru pojava simptomov, ki kažejo na RVT, takoj poiščejo zdravniško pomoč.

Resne okužbe

Pri bolnikih, ki so prejemali tofacitinib, so poročali o resnih in včasih smrtnih okužbah z bakterijskimi, mikobakterijskimi, invazivnimi glivičnimi, virusnimi in drugimi oportunističnimi patogeni (glejte poglavje 4.8). Tveganje za oportunistične okužbe je večje v azijskih geografskih regijah (glejte poglavje 4.8). Bolniki z revmatoidnim artritisom, ki jemljejo kortikosteroide, so lahko dovzetnejši za okužbe.

Zdravljenja s tofacitinibom se ne sme uvesti pri bolnikih z aktivnimi okužbami, vključno z lokaliziranimi okužbami.

Pred začetkom zdravljenja s tofacitinibom je treba pretehtati tveganja in koristi zdravljenja pri bolnikih:

• s ponavljajočimi se okužbami,

• z resnimi ali oportunističnimi okužbami v anamnezi,

• ki so bivali na območjih z endemičnimi mikozami ali so tja potovali,

• z osnovnimi stanji, ki lahko zvečajo dovzetnost za okužbe.

  Med zdravljenjem s tofacitinibom in po njem je treba bolnike skrbno spremljati glede pojava znakov in simptomov okužb. Če se pri bolniku pojavi resna okužba, oportunistična okužba ali sepsa, je treba zdravljenje prekiniti. Bolniku, pri katerem se med zdravljenjem s tofacitinibom pojavi nova okužba, je treba nemudoma opraviti celovito diagnostično obravnavo, primerno za imunoinkompetentnega bolnika, uvesti ustrezno protimikrobno zdravljenje in bolnika skrbno spremljati.

  Ker je incidenca okužb pri starejših bolnikih in populaciji s sladkorno boleznijo na splošno večja, je pri zdravljenju starejših bolnikov in bolnikov z diabetesom potrebna previdnost (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, starih 65 let in več, se sme tofacitinib uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja (glejte poglavje 5.1).

  Tveganje za okužbo je lahko večje z naraščanjem stopnje limfopenije, zato je treba pri ocenjevanju tveganja za okužbo pri posameznem bolniku upoštevati število limfocitov. Kriteriji za prenehanje zdravljenja in spremljanje limfopenije so opisani v poglavju 4.2.

  Tuberkuloza

  Pred začetkom zdravljenja s tofacitinibom je treba pretehtati tveganja in koristi zdravljenja pri bolnikih:

• ki so bili izpostavljeni TB,

• ki so bivali na območjih z endemično TB ali so tja potovali.

  Pred uporabo tofacitiniba in med njo je treba bolnike pregledati ter testirati glede latentne ali aktivne okužbe skladno z veljavnimi smernicami.

  Bolnike z latentno TB, pri katerih je test pozitiven, je treba pred začetkom uporabe tofacitiniba zdraviti s standardnimi zdravili za zdravljenje mikobakterijskih okužb.

  Pred uporabo tofacitiniba je treba pretehtati tudi možnost zdravljenja TB pri bolnikih z negativnim testom na TB, ki imajo latentno ali aktivno TB v anamnezi in pri katerih ni mogoče potrditi ustreznega poteka zdravljenja; ali pri katerih je bil test negativen, vendar imajo dejavnike tveganja za okužbo s TB. Pri odločanju o ustreznosti uvedbe zdravljenja TB pri posameznem bolniku se je priporočljivo posvetovati z zdravnikom specialistom za zdravljenje TB. Bolnike je treba skrbno spremljati glede pojava znakov in simptomov TB. To velja tudi za bolnike, pri katerih je bil test na latentno okužbo s TB pred začetkom zdravljenja negativen.

  Reaktivacija virusov

  Pri bolnikih, ki so prejemali tofacitinib, so opazili reaktivacijo virusov in primere reaktivacije herpes virusa (npr. herpes zoster) (glejte poglavje 4.8).

  Opazili so, da je pri bolnikih, zdravljenih s tofacitinibom, tveganje za herpes zoster večje pri:

• japonskih ali korejskih bolnikih,

• bolnikih z ALC, manjšim od 1000 celic/mm³ (glejte poglavje 4.2),

• bolnikih z dolgotrajnim RA, ki so predhodno prejemali dva ali več bioloških imunomodulirajočih antirevmatičnih zdravil (DMARD).

Vpliv tofacitiniba na reaktivacijo kroničnega virusnega hepatitisa ni znan. Bolnike, pri katerih je bil presejalni test za hepatitis B ali C pozitiven, so izključili iz kliničnih študij. Pred začetkom zdravljenja s tofacitinibom je treba opraviti presejanje za virusni hepatitis skladno s kliničnimi smernicami.

V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih z RA, ki so prejemali tofacitinib, poročali o najmanj enem potrjenem primeru progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML). PML je lahko smrtna

in je treba o njej razmisliti pri diferencialni diagnozi pri imunosuprimiranih bolnikih z novim pojavom ali poslabšanjem nevroloških simptomov.

Pomembni srčno-žilni neželeni dogodki (vključno z miokardnim infarktom)

Pri bolnikih, ki so jemali tofacitinib, so opazili pomembne srčno-žilne neželene dogodke (MACE).

V randomizirani študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so bili stari 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten srčno-žilni dejavnik tveganja, so pri tofacitinibu opazili povečano incidenco miokardnega infarkta v primerjavi z zaviralci TNF (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Pri bolnikih, starih 65 let in več, bolnikih, ki so trenutni ali nekdanji dolgoletni kadilci, ter bolnikih z aterosklerotično srčno-žilno boleznijo v anamnezi ali z drugimi dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni, se sme tofacitinib uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja (glejte poglavje 5.1).

Maligne in limfoproliferativne bolezni

Tofacitinib lahko vpliva na odpornost bolnika proti malignim obolenjem.

V randomizirani študiji varnosti po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, starih 50 let ali starejših, z vsaj enim dodatnim srčno-žilnim dejavnikom tveganja so pri tofacitinibu opazili povečano incidenco malignih bolezni, zlasti nemelanomskega kožnega raka (NMSC – non-melanoma skin cancer), pljučnega raka in limfoma, v primerjavi z zdravljenjem z zaviralci TNF (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Tudi v drugih kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, ki so se zdravili s tofacitinibom, opazili NMSC, pljučnega raka in limfom.

V kliničnih študijah in v obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih s tofacitinibom, opazili tudi druge maligne bolezni, med drugim raka dojke, melanom, raka prostate in raka trebušne slinavke.

Pri bolnikih, starih 65 let in več, bolnikih, ki so trenutni ali nekdanji dolgoletni kadilci, ter bolnikih z drugimi dejavniki tveganja za maligne bolezni (npr. trenutna maligna bolezen ali maligna bolezen v anamnezi, z izjemo uspešno zdravljenega nemelanomskega kožnega raka) se sme tofacitinib uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja (glejte poglavje 5.1). Pri vseh bolnikih, zlasti tistih, pri katerih obstaja povečano tveganje za kožnega raka, so priporočljivi redni pregledi (glejte preglednico 7 v poglavju 4.8).

Intersticijska pljučna bolezen

Previdnost je priporočljiva tudi pri bolnikih s kroničnimi pljučnimi boleznimi v anamnezi, saj so lahko dovzetnejši za okužbe. Pri bolnikih, ki so tofacitinib prejemali v kliničnih študijah za RA in v obdobju trženja zdravila, so poročali o primerih intersticijske pljučne bolezni (nekateri od njih s smrtnim izidom), čeprav vloga zaviranja Janusovih kinaz (JAK) pri teh primerih ni znana. Tveganje za intersticijsko pljučno bolezen je večje pri bolnikih azijske rase z RA, zato je pri zdravljenju teh bolnikov potrebna previdnost.

Perforacije prebavil

V kliničnih študijah so poročali o primerih perforacije prebavil, čeprav vloga zaviranja JAK v teh primerih ni znana. Pri bolnikih, pri katerih je tveganje za perforacijo prebavil lahko zvečano (npr. pri bolnikih z divertikulitisom v anamnezi in bolnikih, ki sočasno uporabljajo kortikosteroide in/ali nesteroidna protivnetna zdravila), je treba tofacitinib uporabljati previdno. Bolnike, pri katerih se na novo pojavijo trebušni znaki in simptomi, je treba takoj pregledati za zgodnje odkrivanje perforacije prebavil.

Zlomi

Pri bolnikih, ki so se zdravili s tofacitinibom, so opazili zlome.

Tofacitinib je treba uporabljati previdno pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za zlome, kot so starejši bolniki, ženske bolnice ter bolniki, ki uporabljajo kortikosteroide, ne glede na indikacijo in odmerek.

Jetrni encimi

Zdravljenje s tofacitinibom je bilo pri nekaterih bolnikih povezano z zvečano incidenco zvečanja vrednosti jetrnih encimov (glejte Testi jetrnih encimov v poglavju 4.8). Pri razmisleku o uvedbi zdravljenja s tofacitinibom pri bolnikih z zvečanimi vrednostmi alanin-aminotransferaze (ALT) ali aspartat-aminotransferaze (AST) je potrebna previdnost, zlasti ob uvedbi v kombinaciji s potencialno hepatotoksičnimi zdravili, kot je MTX. Po uvedbi zdravljenja sta priporočljiva rutinsko spremljanje jetrnih testov in takojšnja raziskava vzrokov kakršnegakoli opaženega zvečanja vrednosti jetrnih encimov z namenom odkrivanja morebitnih primerov z zdravilom povzročene poškodbe jeter. Ob sumu na z zdravilom povzročeno poškodbo jeter je treba dajanje tofacitiniba prekiniti, dokler ta diagnoza ni izključena.

Preobčutljivost

V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih preobčutljivosti, povezanih z uporabo tofacitiniba. Alergijske reakcije so vključevale angioedem in urtikarijo; pojavile so se resne reakcije. Če se pojavi resna alergijska ali anafilaktična reakcija, je treba zdravljenje s tofacitinibom nemudoma prenehati.

Laboratorijski parametri

Limfociti

Zdravljenje s tofacitinibom je bilo povezano z zvečano incidenco limfopenije v primerjavi s placebom. Število limfocitov, manjše od 750 celic/mm³, je bilo povezano z zvečano incidenco resnih okužb. Pri bolnikih s potrjenim številom limfocitov, manjšim od 750 celic/mm³, uvedba ali nadaljevanje zdravljenja s tofacitinibom nista priporočljivi. Število limfocitov je treba preveriti ob izhodišču in nato vsake 3 mesece. Za priporočene prilagoditve glede na število limfocitov glejte poglavje 4.2.

Nevtrofilci

Zdravljenje s tofacitinibom je bilo povezano z zvečano incidenco nevtropenije (manj kot

2000 celic/mm³) v primerjavi s placebom. Pri odraslih bolnikih z absolutnim številom nevtrofilcev (ANC), manjšim od 1000 celic/mm³, in pri pediatričnih bolnikih z ANC, manjšim od 1200 celic/mm³, uvedba zdravljenja s tofacitinibom ni priporočljiva. ANC je treba preveriti ob izhodišču, po 4-8 tednih in nato vsake 3 mesece. Za priporočene prilagoditve glede na ANC glejte poglavje 4.2.

Hemoglobin

Zdravljenje s tofacitinibom je povezano z znižanji ravni hemoglobina. Zdravljenja s tofacitinibom ni priporočljivo uvesti pri odraslih bolnikih z vrednostjo hemoglobina, manjšo od 9 g/dl, in pri pediatričnih bolnikih z vrednostjo hemoglobina, manjšo od 10 g/dl. Vrednost hemoglobina je treba preveriti ob izhodišču, po 4-8 tednih in nato vsake 3 mesece. Za priporočene prilagoditve glede na vrednost hemoglobina glejte poglavje 4.2.

Spremljanje lipidov

Zdravljenje s tofacitinibom je bilo povezano z zvečanjem vrednosti lipidnih parametrov, kot so celokupni holesterol, lipoproteini nizke gostote (holesterol LDL) in lipoproteini visoke gostote (holesterol HDL). Na splošno so največje učinke opazili v 6 tednih. Vrednosti lipidnih parametrov je treba oceniti 8 tednov po uvedbi zdravljenja s tofacitinibom. Bolnike je treba obravnavati skladno s kliničnimi smernicami za zdravljenje hiperlipidemije. Zvečanje vrednosti celokupnega holesterola in holesterola LDL, povezano z uporabo tofacitiniba, je na ravni pred zdravljenjem mogoče znižati z zdravljenjem s statini.

Hipoglikemija pri bolnikih, ki se zdravijo zaradi sladkorne bolezni

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, so po uvedbi tofacitiniba poročali o hipoglikemiji. V primeru pojava hipoglikemije je morda potrebno prilagajanje odmerka antidiabetika.

Cepljenja

Pred začetkom zdravljenja s tofacitinibom je priporočljivo pri vseh bolnikih, zlasti pri bolnikih s pJIA in jPsA, opraviti vsa cepljenja skladno z veljavnimi smernicami za cepljenje. Živih cepiv ni priporočljivo dajati sočasno s tofacitinibom. Pri odločitvi o uporabi živih cepiv pred zdravljenjem s tofacitinibom je treba upoštevati predhodno imunosupresijo pri posameznem bolniku.

Razmisliti je treba o profilaktičnem cepljenju proti pasovcu skladno z veljavnimi smernicami za cepljenje. Upoštevati je treba predvsem bolnike z dolgotrajnim RA, ki so predhodno prejemali dva ali več bioloških DMARD. Živo cepivo proti pasovcu smejo prejeti le bolniki s potrjeno anamnezo noric ali bolniki, ki so seropozitivni na virus noric (VZV – varicella zoster virus). Če je anamneza noric dvomljiva ali nezanesljiva, je priporočljivo opraviti test na protitelesa proti VZV.

Cepljenje z živimi cepivi je treba opraviti najmanj 2 tedna, po možnosti pa 4 tedne pred začetkom zdravljenja s tofacitinibom ali v skladu z veljavnimi smernicami za cepljenje v povezavi z imunomodulatorji. Ni podatkov o sekundarnem prenosu okužbe z živimi cepivi na bolnike, ki prejemajo tofacitinib.

Vsebnost pomožnih snovi

Propilenglikol

To zdravilo vsebuje 2,39 mg propilenglikola na ml.

Primeri izpostavljenosti propilenglikolu na podlagi dnevnih odmerkov (glejte poglavje 4.2) so naslednji:

• izpostavljenost propilenglikolu po odmerku 3,2 mg zdravila XELJANZ 1 mg/ml peroralna raztopina dvakrat na dan, ki ga dajemo otroku s telesno maso od 10 kg do

  < 20 kg, bi znašala 1,53 mg/kg/dan,

• izpostavljenost propilenglikolu po odmerku 4 mg zdravila XELJANZ 1 mg/ml peroralna raztopina dvakrat na dan, ki ga dajemo otroku s telesno maso od 20 kg do < 40 kg, bi znašala 0,96 mg/kg/dan,

• izpostavljenost propilenglikolu po odmerku 5 mg zdravila XELJANZ 1 mg/ml peroralna raztopina dvakrat na dan, ki ga dajemo otroku s telesno maso ≥ 40 kg, bi znašala

0,60 mg/kg/dan.

Natrijev benzoat

To zdravilo vsebuje 0,9 mg natrijevega benzoata na ml.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ml, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

Možnost vpliva drugih zdravil na farmakokinetiko tofacitiniba

Tofacitinib se presnavlja preko CYP3A4, zato je medsebojno delovanje z zdravili, ki zavirajo ali inducirajo CYP3A4, verjetno. Pri sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ketokonazola) ali kadar sočasna uporaba enega ali več zdravil (npr. flukonazola) povzroči tako zmerno zaviranje CYP3A4 kot tudi močno zaviranje CYP2C19, se izpostavljenost tofacitinibu zveča (glejte

poglavje 4.2).

Pri sočasni uporabi močnih induktorjev CYP (npr. rifampicina) se izpostavljenost tofacitinibu zmanjša. Ni verjetno, da bi sami zaviralci CYP2C19 ali P-glikoprotein pomembno spremenili farmakokinetiko tofacitiniba.

Sočasna uporaba ketokonazola (močan zaviralec CYP3A4), flukonazola (zmeren zaviralec CYP3A4 in močan zaviralec CYP2C19), takrolimusa (šibek zaviralec CYP3A4) in ciklosporina (zmeren zaviralec CYP3A4) je zvečala vrednost AUC tofacitiniba, medtem ko je rifampicin (močan induktor CYP) zmanjšal vrednost AUC tofacitiniba. Sočasna uporaba tofacitiniba in močnih induktorjev CYP (npr. rifampicina) lahko povzroči izgubo ali zmanjšanje kliničnega odziva (glejte sliko 1). Sočasna uporaba močnih induktorjev CYP3A4 in tofacitiniba ni priporočljiva. Sočasna uporaba ketokonazola in flukonazola je zvečala vrednost Cmax tofacitiniba, medtem ko so takrolimus, ciklosporin in rifampicin zmanjšali vrednost Cmax tofacitiniba. Pri bolnikih z RA sočasna uporaba 15-25 mg MTX enkrat na teden ni imela učinka na farmakokinetiko tofacitiniba (glejte sliko 1).

CYP3A in

Zmanjšajte odmerek tofacitiniba^a.

Zmanjšajte odmerek tofacitiniba^a.

Lahko zmanjša učinkovitost.

Slika 1. Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko tofacitiniba

Sočasni uporabi tofacitiniba in

zaviralec CYP3A

ketokonazol

zaviralec CYP2C19

flukonazol AUC

induktor CYP

rifampicin

metotreksat

takrolimus

ciklosporin

Brez prilagajanja odmerka.

takrolimusa se je treba izogibati.

Sočasni uporabi tofacitiniba in ciklosporina se je treba izogibati.

Opomba: referenčna skupina je skupina, ki je prejemala samo tofacitinib.

a Pri bolnikih, ki prejemajo 5 mg ali enakovreden odmerek glede na telesno maso dvakrat na dan, je treba odmerek zmanjšati na 5 mg filmsko obloženo tableto ali enakovreden odmerek peroralne raztopine glede na telesno maso enkrat na dan (glejte poglavje 4.2).

Možnost vpliva tofacitiniba na farmakokinetiko drugih zdravil

Sočasna uporaba tofacitiniba pri zdravih prostovoljkah ni vplivala na farmakokinetiko peroralnih kontraceptivov, levonorgestrela in etinilestradiola.

Pri bolnikih z RA je sočasna uporaba tofacitiniba in 15-25 mg metotreksata enkrat na teden zmanjšala vrednost AUC MTX za 10 %, vrednost Cmax MTX pa za 13 %. Spremembe individualnega odmerjanja MTX zaradi zmanjšanja izpostavljenosti MTX niso potrebne.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli samo pri odraslih.

Nosečnost

Ustreznih in dobro nadzorovanih študij uporabe tofacitiniba pri nosečnicah niso izvedli. Ugotovili so, da je tofacitinib teratogen pri podganah in kuncih ter da vpliva na kotitev in peri-/postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).

Uporaba tofacitiniba med nosečnostjo je iz previdnosti kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, da morajo med zdravljenjem s tofacitinibom in vsaj še 4 tedne po zadnjem odmerku uporabljati učinkovito metodo kontracepcije.

Dojenje

Na podlagi objavljenih podatkov se tofacitinib izloča v materino mleko. Učinki tofacitiniba na dojenega otroka iz objavljene literature in podatkov iz obdobja trženja niso znani in so omejeni na majhno število primerov brez vzročno povezanih neželenih učinkov. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Uporaba tofacitiniba med dojenjem je iz previdnosti kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Formalnih študij o morebitnih učinkih na plodnost pri človeku niso izvedli. Pri podganah je tofacitinib zmanjšal plodnost samic, ne pa tudi plodnosti samcev (glejte poglavje 5.3).

Tofacitinib nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Revmatoidni artritis

Najpogostejši resni neželeni učinki so bile resne okužbe (glejte poglavje 4.4). V vsej izpostavljeni populaciji bolnikov, pri kateri so preučevali dolgoročno varnost, so bile najpogostejše resne okužbe, o katerih so poročali pri zdravljenju s tofacitinibom, pljučnica (1,7 %), herpes zoster (0,6 %), okužbe sečil (0,4 %), celulitis (0,4 %), divertikulitis (0,3 %) in apendicitis (0,2 %). Med oportunističnimi okužbami so pri zdravljenju s tofacitinibom poročali o TB in drugih mikobakterijskih okužbah, okužbi s kriptokokom, histoplazmozi, kandidozi požiralnika, multidermatomalnem herpes zostru, okužbi s citomegalovirusom, okužbah z virusom BK in listeriozi. Pri nekaterih bolnikih bolezen ni bila lokalizirana, ampak razširjena. Pojavijo se lahko tudi druge resne okužbe, o katerih v kliničnih študijah niso poročali (npr. kokcidioidomikoza).

Neželeni učinki, o katerih so v prvih 3 mesecih v dvojno slepih, s placebom ali metotreksatom nadzorovanih kliničnih študijah najpogosteje poročali, so bili glavobol (3,9 %), okužbe zgornjih dihal (3,8 %), virusne okužbe zgornjih dihal (3,3 %), diareja (2,9 %), navzea (2,7 %) in hipertenzija (2,2 %).

Delež bolnikov, ki so zaradi neželenih učinkov prenehali zdravljenje v prvih 3 mesecih dvojno slepih, s placebom ali MTX nadzorovanih študij, je bil 3,8 % pri bolnikih, ki so prejemali tofacitinib.

Najpogostejši okužbi, zaradi katerih so prenehali zdravljenje v prvih 3 mesecih v nadzorovanih kliničnih študijah, sta bili herpes zoster (0,19 %) in pljučnica (0,15 %).

Preglednica neželenih učinkov

V spodnji preglednici navedeni neželeni učinki so iz kliničnih študij pri odraslih bolnikih z RA, PsA in UK in so razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) ali neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj razvrstitve pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 7: Neželeni učinki

* Podatki iz spontanih poročanj.

** Venska trombembolija vključuje PE, GVT, retinalno vensko trombozo in možgansko trombozo venskih sinusov.

Opis izbranih neželenih učinkov

Venska trombembolija

Revmatoidni artritis

V obsežni (n = 4362), randomizirani študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so bili stari 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten dejavnik srčno-žilnega tveganja, so pri bolnikih, ki so se zdravili s tofacitinibom, opazili povečano in od odmerka odvisno incidenco VTE v primerjavi z zaviralci TNF (glejte poglavje 5.1). Večina teh dogodkov je bila resnih in nekateri so se končali s smrtjo. Stopnje incidence (95 % IZ) PE pri 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan in zaviralcih TNF so znašale 0,17 (0,08-0,33), 0,50 (0,32-0,74) oziroma 0,06 (0,01-0,17) bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let. V primerjavi z zaviralci TNF je bilo razmerje ogroženosti (HR – hazard ratio) za PE 2,93 (0,79-10,83) pri 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan in 8,26 (2,49; 27,43) pri 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan (glejte poglavje 5.1). Med bolniki, ki so se zdravili s tofacitinibom, pri katerih so opazili PE, je večina (97 %) imela dejavnike tveganja za VTE.

Splošne okužbe

Revmatoidni artritis

V nadzorovanih kliničnih študijah 3. faze je bila stopnja okužb v 0-3 mesecih 16,2 % (100 bolnikov) v skupini, ki je prejemala monoterapijo s 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan (skupno 616 bolnikov), in 17,9 % (115 bolnikov) v skupini, ki je prejemala monoterapijo z 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan (skupno 642 bolnikov), v primerjavi z 18,9 % (23 bolnikov) v skupini, ki je prejemala placebo (skupno 122 bolnikov). V nadzorovanih kliničnih študijah 3. faze, v katerih so bolniki prejemali osnovno zdravljenje z DMARD, je bila stopnja okužb v 0-3 mesecih 21,3 % (207 bolnikov) v skupini, ki je prejemala 5 mg tofacitiniba in DMARD dvakrat na dan (skupno 973 bolnikov), in 21,8 %

(211 bolnikov) v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba in DMARD dvakrat na dan (skupno 969 bolnikov), v primerjavi z 18,4 % (103 bolniki) v skupini, ki je prejemala placebo in DMARD (skupno 559 bolnikov).

Najpogosteje poročane okužbe so bile okužbe zgornjih dihal (3,7 %) in nazofaringitis (3,2 %).

V vsej izpostavljeni populaciji bolnikov, pri kateri so preučevali dolgoročno varnost (skupno 4867 bolnikov), je bila celokupna incidenca okužb pri bolnikih, ki so prejemali tofacitinib, 46,1 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let (43,8 bolnika z dogodki pri odmerku 5 mg dvakrat na dan in 47,2 bolnika z dogodki pri odmerku 10 mg dvakrat na dan). Pri bolnikih, ki so prejemali monoterapijo (skupno 1750), je bila pri odmerku 5 mg dvakrat na dan incidenca 48,9 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let, pri odmerku 10 mg dvakrat na dan pa 41,9 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let. Pri bolnikih, ki so prejemali osnovno zdravljenje z DMARD (skupno 3117), je bila pri odmerku 5 mg dvakrat na dan incidenca 41,0 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let, pri odmerku 10 mg dvakrat na dan pa

50,3 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let.

Resne okužbe

Revmatoidni artritis

V 6- in 24-mesečni nadzorovani klinični študiji je bila stopnja resnih okužb v skupini, ki je prejemala monoterapijo s 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, 1,7 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let. V skupini, ki je prejemala monoterapijo z 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, je bila stopnja 1,6 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let, v skupini, ki je prejemala placebo, je bila stopnja 0 dogodkov na 100 bolnikov-let, v skupini, ki je prejemala MTX, pa je bila stopnja 1,9 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let.

V 6-, 12- ali 24-mesečnih študijah je bila stopnja resnih okužb 3,6 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let v skupini, ki je prejemala 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan in DMARD, in 3,4 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan in DMARD, v primerjavi z 1,7 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let v skupini, ki je prejemala placebo in DMARD.

Pri vsej izpostavljeni populaciji, pri kateri so preučevali dolgoročno varnost, je bila celokupna stopnja resnih okužb v skupini, ki je prejemala 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, 2,4 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let, v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, pa 3,0 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let. Najpogostejše resne okužbe so vključevale pljučnico, herpes zoster, okužbe sečil, celulitis, gastroenteritis in divertikulitis. Poročali so o primerih oportunističnih okužb (glejte poglavje 4.4).

V obsežni (n = 4362), randomizirani študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom pri bolnikih z RA, ki so bili stari 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten srčno-žilni dejavnik tveganja, so pri tofacitinibu opazili od odmerka odvisno povečanje števila resnih okužb v primerjavi z zaviralci TNF (glejte poglavje 4.4).

Stopnje incidence (95 % IZ) resnih okužb pri 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan in zaviralcih TNF so znašale 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) oziroma 2,44 (2,02; 2,92) bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let. V primerjavi z zaviralci TNF je bilo razmerje ogroženosti (HR – hazard ratio) za resne okužbe 1,17 (0,92; 1,50) pri 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan in 1,48 (1,17; 1,87) pri 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan.

Reaktivacija virusov

Pri bolnikih, zdravljenih s tofacitinibom, ki so Japonci ali Korejci, bolnikih z dolgotrajnim RA, ki so predhodno prejemali dva ali več bioloških DMARD, ali bolnikih z ALC, manjšim od 1000 celic/mm³, in bolnikih, ki se zdravijo z odmerkom 10 mg dvakrat na dan, je tveganje za herpes zoster lahko zvečano (glejte poglavje 4.4).

V obsežni (n = 4362), randomizirani študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom pri bolnikih z RA, ki so bili stari 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten srčno-žilni dejavnik tveganja, so pri tofacitinibu opazili povečanje števila dogodkov herpesa zostra v primerjavi z zaviralci TNF. Stopnje incidenc (95 % IZ) za herpes zoster so pri 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan,

10 mg tofacitiniba dvakrat na dan in zaviralcih TNF znašale 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57)

oziroma 1,18 (0,90; 1,52) bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let.

Laboratorijske preiskave

Limfociti

V nadzorovanih kliničnih študijah pri bolnikih z RA so zmanjšanje ALC pod 500 celic/mm³ potrdili pri skupno 0,3 % bolnikov, zmanjšanje ALC med 500 in 750 celic/mm³ pa pri skupno 1,9 % bolnikov v skupinah, ki sta prejemali odmerke 5 mg dvakrat na dan in 10 mg dvakrat na dan.

V populaciji z RA, pri kateri so preučevali dolgoročno varnost, so zmanjšanje ALC pod 500 celic/mm³ potrdili pri skupno 1,3 % bolnikov, zmanjšanje ALC med 500 in 750 celic/mm³ pa pri skupno 8,4 % bolnikov v skupinah, ki sta prejemali odmerke 5 mg dvakrat na dan in 10 mg dvakrat na dan.

Potrjeno ALC, manjše od 750 celic/mm³, je bilo povezano z zvečano incidenco resnih okužb (glejte poglavje 4.4).

Nevtrofilci

V nadzorovanih kliničnih študijah pri bolnikih z RA so zmanjšanje ANC pod 1000 celic/mm³ potrdili pri skupno 0,08 % bolnikov v skupinah, ki sta prejemali odmerke 5 mg dvakrat na dan in 10 mg dvakrat na dan. V nobeni zdravljeni skupini niso potrdili zmanjšanja ANC pod 500 celic/mm³.

Povezava med nevtropenijo in pojavom resnih okužb ni jasna.

V populaciji z RA, pri kateri so preučevali dolgoročno varnost, sta vzorec in incidenca potrjenega zmanjšanja ANC ostala skladna z opažanji v nadzorovanih kliničnih študijah (glejte poglavje 4.4).

Testi jetrnih encimov

Pri bolnikih z RA so občasno opazili potrjena zvečanja vrednosti jetrnih encimov, večja od 3-kratne zgornje meje normalne vrednosti (3 x ZMN). Pri tistih bolnikih z zvečanimi vrednostmi jetrnih encimov je prilagoditev režima zdravljenja, kot je zmanjšanje odmerka sočasno uporabljenega DMARD, prekinitev zdravljenja s tofacitinibom ali zmanjšanje odmerka tofacitiniba, povzročila zmanjšanje vrednosti jetrnih encimov ali povrnitev na normalne vrednosti.

V nadzorovanem delu študije 3. faze z monoterapijo pri bolnikih z RA (0-3 meseci) (Študija I, glejte poglavje 5.1) so zvečanja vrednosti ALT, večja od 3-kratne vrednosti ZMN, opazili pri 1,65 % bolnikov, ki so prejemali placebo, 0,41 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 0 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan. V tej študiji so zvečanja vrednosti AST, večja od 3-kratne vrednosti ZMN, opazili pri 1,65 % bolnikov, ki so prejemali placebo, 0,41 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 0 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan.

V študiji 3. faze z monoterapijo pri bolnikih z RA (0-24 mesecev) (Študija VI, glejte poglavje 5.1) so zvečanja vrednosti ALT, večja od 3-kratne vrednosti ZMN, opazili pri 7,1 % bolnikov, ki so prejemali MTX, 3,0 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 3,0 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan. V tej študiji so zvečanja vrednosti AST, večja od 3-kratne vrednosti ZMN, opazili pri 3,3 % bolnikov, ki so prejemali MTX, 1,6 % bolnikov, ki so prejemali

5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 1,5 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan.

V nadzorovanem delu študije 3. faze z osnovnim zdravljenjem z DMARD pri bolnikih z RA (0-3 meseci) (Študije II-V, glejte poglavje 5.1), so zvečanja vrednosti ALT, večja od 3-kratne

vrednosti ZMN, opazili pri 0,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo, 1,24 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 1,14 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan. V teh študijah so zvečanja vrednosti AST, večja od 3-kratne vrednosti ZMN, opazili pri 0,72 % bolnikov, ki so prejemali placebo, 0,5 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 0,31 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan.

V dolgoročnih podaljšanih študijah z monoterapijo pri bolnikih z RA so zvečanja vrednosti ALT, večja od 3-kratne vrednosti ZMN, opazili pri 1,1 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 1,4 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan. Zvečanja vrednosti AST,

večja od 3-kratne vrednosti ZMN, so v obeh skupinah (5 mg in 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan) opazili pri < 1,0 % bolnikov.

V dolgoročnih podaljšanih študijah z osnovnim zdravljenjem z DMARD pri bolnikih z RA so zvečanja vrednosti ALT, večja od 3-kratne vrednosti ZMN, opazili pri 1,8 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 1,6 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan. Zvečanja vrednosti AST, večja od 3-kratne vrednosti ZMN, so v obeh skupinah (5 mg in 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan) opazili pri < 1,0 % bolnikov.

V obsežni (n = 4362), randomizirani študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom pri bolnikih z RA, ki so bili star 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten srčno-žilni dejavnik tveganja, so zvečanja vrednosti ALT, enaka ali večja od 3-kratne vrednosti ZMN, opazili pri 6,01 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, 6,54 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, oziroma 3,77 % bolnikov, ki so prejemali zaviralce TNF. Zvečanja vrednosti AST, enaka ali večja od 3-kratne vrednosti ZMN, so opazili pri 3,21 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, 4,57 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, oziroma 2,38 % bolnikov, ki so prejemali zaviralce TNF.

Lipidi

Zvečanja vrednosti lipidnih parametrov (celokupni holesterol, holesterol LDL, holesterol HDL, trigliceridi) so prvič ocenili 1 mesec po začetku zdravljenja s tofacitinibom v nadzorovanih dvojno slepih kliničnih študijah RA. Zvečanja so opazili v tej časovni točki, zatem pa se vrednosti niso več spreminjale.

Spremembe lipidnih parametrov od izhodišča do konca študije (6-24 mesecev) v nadzorovanih kliničnih študijah RA so povzete spodaj:

• Povprečna vrednost holesterola LDL se je do 12. meseca zvečala za 15 % v skupini, ki je prejemala 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in za 20 % v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, do 24. meseca pa se je zvečala za 16 % v skupini, ki je prejemala 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in za 19 % v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan.

• Povprečna vrednost holesterola HDL se je do 12. meseca zvečala za 17 % v skupini, ki je prejemala 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in za 18 % v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, do 24. meseca pa se je zvečala za 19 % v skupini, ki je prejemala 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in za 20 % v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan.

Po prekinitvi zdravljenja s tofacitinibom so se vrednosti lipidov vrnile na izhodiščno vrednost.

Pri bolnikih, ki so prejemali tofacitinib, sta bili povprečni razmerji holesterola LDL/holesterola HDL in apolipoproteina B (ApoB)/apolipoproteina A1 (ApoA1) praktično nespremenjeni.

V nadzorovani klinični študiji pri bolnikih z RA so se zvečanja holesterola LDL in ApoB po zdravljenju s statini znižala na ravni pred zdravljenjem.

V populacijah z RA, pri katerih so preučevali dolgoročno varnost, so bila zvečanja vrednosti lipidnih parametrov skladna z zvečanji, ki so jih opazili v nadzorovanih kliničnih študijah.

Spremembe lipidnih parametrov od izhodišča do konca 24. meseca v obsežni (n = 4362), randomizirani študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom pri bolnikih z RA, ki so bili stari 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten srčno-žilni dejavnik tveganja, so povzete spodaj:

• Povprečna vrednost holesterola LDL se je do 12. meseca zvečala za 13,80 % pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, za 17,04 % pri bolnikih, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, oziroma za 5,50 % pri bolnikih, ki so prejemali zaviralec TNF. Do

  24. meseca se je zvečala za 12,71 % pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, za 18,14 % pri bolnikih, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, oziroma za 3,64 % pri bolnikih, ki so prejemali zaviralec TNF.

• Povprečna vrednost holesterola HDL se je do 12. meseca zvečala za 11,71 % pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, za 13,63 % pri bolnikih, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, oziroma za 2,82 % pri bolnikih, ki so prejemali zaviralec TNF. Do

24. meseca se je zvečala za 11,58 % pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, za 13,54 % pri bolnikih, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, oziroma za 1,42 % pri bolnikih, ki so prejemali zaviralec TNF.

Miokardni infarkt Revmatoidni artritis

V obsežni (n = 4362), randomizirani študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z

zdravilom pri bolnikih z RA, ki so bili stari 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten srčno-žilni dejavnik tveganja, so stopnje incidenc (95-odstotni IZ) za miokardni infarkt brez smrtnega izida pri 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan in zaviralcih TNF znašale 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) oziroma 0,16 (0,07; 0,31) bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let. Pri bolnikih, ki so se zdravili s tofacitinibom, so poročali o nekaj smrtnih miokardnih infarktih s podobnimi stopnjami kot pri bolnikih, ki so se zdravili z zaviralci TNF (glejte poglavji 4.4 in 5.1). V študiji so potrebovali vsaj 1500 bolnikov, ki so jih spremljali tri leta.

Maligne bolezni razen NMSC Revmatoidni artritis

V obsežni (n = 4362), randomizirani študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z

zdravilom pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so bili stari 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten srčno-žilni dejavnik tveganja, so stopnje incidenc (95-odstotni IZ) za pljučnega raka pri 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan in zaviralcih TNF znašale 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) oziroma 0,13 (0,05; 0,26) bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let (glejte poglavji 4.4 in 5.1). V študiji so potrebovali vsaj 1500 bolnikov, ki so jih spremljali tri leta.

Stopnje incidence (95-odstotni IZ) limfoma pri zdravljenju s tofacitinibom v odmerku 5 mg dvakrat na dan, tofacitinibom v odmerku 10 mg dvakrat na dan in zaviralci TNF so znašale 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) oziroma 0,02 (0,00; 0,10) bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let (glejte poglavji 4.4

in 5.1).

Pediatrična populacija

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis in juvenilni PsA

Vrsta in pogostnost neželenih učinkov pri bolnikih z JIA v programu kliničnega razvoja sta bili skladni z vrsto in pogostnostjo, ki so ju opazili pri odraslih bolnikih z RA, razen nekaterih okužb (gripa, faringitis, sinuzitis, virusna okužba) in prebavnih motenj ali splošnih težav (bolečine v trebuhu, navzea, bruhanje, pireksija, glavobol, kašelj), ki so bile pogostejše pri pediatrični populaciji z JIA. Konvencionalni sintetični DMARD (csDMARD), ki so ga bolniki najpogosteje sočasno uporabljali, je bil MTX (1. dan je 156 od 157 bolnikov, ki so prejemali csDMARD, vzelo MTX). Podatkov o varnostnem profilu tofacitiniba, ki so ga bolniki jemali sočasno s katerimkoli drugim csDMARD, ni dovolj.

Okužbe

V dvojno slepem delu ključnega preskušanja 3. faze (Študija JIA-I) je bil neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, okužba (44,3 %). Okužbe so bile na splošno blage do zmerne.

V združeni populaciji za oceno varnosti so se pri 7 bolnikih med zdravljenjem s tofacitinibom v obdobju poročanja (do 28 dni po zadnjem odmerku preiskovanega zdravila) pojavile resne okužbe, kar je predstavljalo stopnjo incidence 1,92 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let: pljučnica, epiduralni

empiem (s sinuzitisom in subperiostealnim abscesom), pilonidalna cista, apendicitis, pielonefritis zaradi bakterije Escherichia, absces na udu in okužba sečil.

V združeni populaciji za oceno varnosti so se pri 3 bolnikih v oknu poročanja pojavili primeri herpes zostra, ki niso bili resni, kar je predstavljalo stopnjo incidence 0,82 bolnika z dogodki na

100 bolnikov-let. Pri enem (1) dodatnem bolniku se je pojavil primer resnega HZ zunaj okna poročanja.

Dogodki na jetrih

V ključni študiji pri bolnikih z JIA so morali imeti bolniki ravni AST in ALT manj kot 1,5-kratnik zgornje meje normale, da so bili primerni za vključitev. V združeni populaciji za oceno varnosti sta imela 2 bolnika zvečane vrednosti ALT≥ 3-krat ZMN pri 2 zaporednih obiskih. Noben dogodek ni izpolnjeval meril Hyjevega zakona. Oba bolnika sta prejemala osnovno zdravljenje z MTX in oba dogodka sta izzvenela po prenehanju zdravljenja z MTX in trajnem prenehanju zdravljenja s tofacitinibom.

Laboratorijske preiskave

Spremembe izvidov laboratorijskih preiskav pri bolnikih z JIA v programu kliničnega razvoja so bile skladne s tistimi, ki so jih opazili pri odraslih bolnikih z RA. V ključni študiji pri bolnikih z JIA so morali imeti bolniki število trombocitov ≥ 100 000 celic/mm³, da so bili primerni za vključitev, zato informacij pri bolnikih z JIA s številom trombocitov < 100 000 celic/mm³ pred začetkom zdravljenja s tofacitinibom ni na voljo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V primeru prevelikega odmerjanja je bolnika priporočljivo spremljati glede znakov in simptomov neželenih učinkov. Specifičnega antidota za preveliko odmerjanje tofacitiniba ni. Zdravljenje mora biti simptomatsko in podporno.

Farmakokinetični podatki do vključno enkratnega odmerka 100 mg pri zdravih prostovoljcih kažejo, da se več kot 95 % uporabljenega odmerka predvidoma izloči v 24 urah.