Farmakoterapevtska skupina: Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, druge kombinacije, oznaka ATC: C07FX06

Karvedilol

Mehanizem delovanja:

Karvedilol je neselektivni antagonist adrenergičnih receptorjev beta z vazodilatacijskim učinkom. Zmanjšuje periferni žilni upor s selektivno zavoro adrenergičnih receptorjev alfa1 in zavira sistem renin-angiotenzin prek neselektivne zavore adrenergičnih receptorjev beta.

Aktivnost plazemskega renina je zmanjšana, zadrževanje tekočine je redko.

Karvedilol nima intrinzičnega simpatikomimetičnega delovanja in ima kot propranolol membrano-

stabilizirajoče lastnosti.

Karvedilol je racemat dveh stereoizomerov. Za oba enantiomera so ugotovili, da zavirata adrenergične receptorje alfa v živalskih modelih. Neselektivno zavoro adrenergičnih receptorjev beta1 in beta2 pripisujemo zlasti S(-) enantiomeru.

Antioksidativne lastnosti karvedilola in njegovih presnovkov so dokazali v in vitro ter in vivo študijah na živalih ter in vitro študijah pri številnih vrstah človeških celic.

Farmakodinamični učinki:

Pri hipertenzivnih bolnikih znižanje krvnega tlaka ni povezano s sočasnim povečanjem perifernega upora, kot opažamo pri zaviralcih samo adrenergičnih receptorjev beta. Srčna frekvenca je rahlo znižana. Utripni volumen ostane nespremenjen. Krvni pretok skozi ledvice ter ledvično delovanje ostaneta normalna, prav tako periferni krvni obtok, zato le redko vidimo hladne okončine, ki se sicer pogosto pojavijo pri antagonistih adrenergičnih receptorjev beta. Pri hipertenzivnih bolnikih karvedilol poveča plazemsko koncentracijo noradrenalina.

Pri podaljšanem zdravljenju bolnikov z angino pektoris so opažali, da ima karvedilol antiishemični učinek ter da blaži bolečino. Hemodinamske študije so pokazale, da karvedilol zmanjša pred- in poobremenitev prekatov.

Pri bolnikih z motenim delovanjem levega prekata ali s kongestivnim srčnim popuščanjem ima karvedilol ugoden učinek na hemodinamiko ter iztisni delež ter dimenzije levega prekata. Karvedilol zmanjša umrljivost in potrebo po hospitalizacijah zaradi kardiovaskularnih vzrokov pri bolnikih s srčnim popuščanjem.

Karvedilol nima negativnega vpliva na profil serumskih lipidov ali elektrolitov. Razmerje lipoproteinov velike gostote (HDL – high density lypoproteins) in majhne gostote (LDL – low density lypoproteins) ostane normalno.

Klinična učinkovitost in varnost:

Klinične študije so pokazale, da ima ravnovesje vazodilatacije in zaviranja receptorjev beta zaradi

karvedilola za posledico naslednje hemodinamske in metabolne učinke:

• pri hipertenzivnih bolnikih znižanje krvnega tlaka ni povezano s sočasnim povečanjem celokupnega

  perifernega upora;

• srčna frekvenca ostane nespremenjena ali se lahko rahlo zniža;

• krvni pretok skozi ledvice ter glomerulna filtracija se ne spremenita;

• karvedilol ohrani periferni krvni obtok, zato se hladne okončine pojavijo le v izjemnih primerih;

• razmerje med HDL in LDL ostane normalno;

• raven elekrolitov v serumu se ne spremeni;

• karvedilol ne stimulira sistema renin-angiotenzin; aktivnost plazemskega renina se pravzaprav zmanjša. Zadrževanje tekočine je redko;

• pri bolnikih s srčnim popuščanjem je karvedilol pokazal ugoden učinek na hemodinamiko in izboljšanje dimenzij ter iztisnega deleža levega prekata. Pri bolnikih z ishemično boleznijo srca je karvedilol izkazal antiishemične in antianginozne lastnosti. Karvedilol zmanjša pred- in po- obremenitev prekatov.

V veliki multicentrični, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji o umrljivosti (COPERNICUS) so 2289 bolnikov s hudim stabilnim kroničnim srčnim popuščanjem ishemičnega ali neishemičnega izvora naključno razporedili v skupini, v katerih so bolniki poleg standardnega zdravljenja prejemali bodisi karvedilol (1156 bolnikov) bodisi placebo (1133 bolnikov). Bolniki so imeli moteno sistolično delovanje levega prekata s povprečnim iztisnim deležem manj kot 20 %. Celokupna umrljivost se je zmanjšala za 35 %, in sicer z

19,7 % v skupini placeba na 12,8 % v skupini karvedilola (Coxova sorazmerna tveganja, p = 0,00013). Korist karvedilola na umrljivost je bila dosledna pri vseh preučevanih podskupinah. Nenadna smrt je bila zmanjšana za 41 % v skupini karvedilola (4,2 % v primerjavi s 7,8 %). Sestavljeni sekundarni parametri ocenjevanja glede umrljivosti ali hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja, umrljivosti ali hospitalizacije zaradi kardiovaskularnih vzrokov in umrljivosti ali hospitalizacije zaradi katerega koli vzroka so bili vsi značilno izboljšani v skupini karvedilola v primerjavi s skupino placebo (31-%, 27-% oziroma 24-% znižanje, p = 0,00004). Pojavnost hudih sekundarnih učinkov v študiji je bila manjša v skupini karvedilola (39-% v primerjavi s 45,4-%). Na začetku zdravljenja je bila pojavnost poslabšanj srčnega popuščanja podobna v obeh skupinah. Pojavnost poslabšanj srčnega popuščanja v času študije je bila manjša v skupini karvedilola (14,5-% v primerjavi z 21,1-%).

Ivabradin

Mehanizem delovanja:

Ivabradin je specifično zdravilo za zniževanje srčne frekvence, ki deluje s selektivnim in specifičnim ^{zaviranjem frekvenčno urejevalnega toka} If ^{v srcu, ki ureja spontano diastolično depolarizacijo v sinusnem} vozlu in regulira srčno frekvenco. Učinki v srcu so specifični za sinusni vozel, brez delovanja na čase intraatrijskega, atrioventrikularnega ali intraventrikularnega prevajanja ali na kontraktilnost miokarda ali repolarizacijo prekatov.

^{Ivabradin lahko medsebojno deluje tudi z mrežničnim tokom} Ih, ki je zelo podoben srčnemu If. Sodeluje v časovni ločljivosti vidnega sistema s skrajšanjem odziva mrežnice na močne svetlobne dražljaje. V sprožilnih okoliščinah (npr. ob hitrih spremembah svetlosti) je delno zaviranje Ih, ki ga povzroča ivabradin, osnova za pojave svetlikanja, ki jih lahko občasno opažajo bolniki. Pojave svetlikanja (fosfene) opisujejo kot prehodno povečanje svetlosti na omejenem področju vidnega polja (glejte poglavje 4.8).

Farmakodinamski učinki:

Poglavitna farmakološka lastnost ivabradina pri ljudeh je specifično od odmerka odvisno zniževanje srčne frekvence. Analiza znižanja srčne frekvence ob odmerkih do 20 mg dvakrat na dan kaže na težnjo, da učinek doseže plato, kar je skladno z zmanjšanim tveganjem hude bradikardije pod 40 utripov na minuto (glejte poglavje 4.8).

Ob običajnih priporočenih odmerkih znaša znižanje srčne frekvence približno 10 utripov na minuto med mirovanjem in telesno obremenitvijo. Tako se zmanjšuje delo srca in poraba kisika v miokardu. Ivabradin ne vpliva na znotrajsrčno prevajanje, kontraktilnost (ni negativnega inotropnega učinka) ali repolarizacijo prekatov:

• v kliničnih elektrofizioloških študijah ivabradin ni vplival na čase atrioventrikularnega ali

  intraventrikularnega prevajanja ali na interval QT s popravkom;

• pri bolnikih z disfunkcijo levega prekata (iztisnim deležem levega prekata [LVEF] med 30 in 45 %)

ivabradin ni imel nobenih škodljivih učinkov na LVEF.

Klinična učinkovitost in varnost:

Antianginozno in antiishemično učinkovitost ivabradina so proučevali v petih dvojno slepih randomiziranih študijah (treh v primerjavi s placebom ter po eni z atenololom in amlodipinom). Skupno so zajele 4111 bolnikov s kronično stabilno angino pektoris, od katerih jih je 2617 jemalo ivabradin.

Ivabradin 5 mg dvakrat na dan je bil dokazano učinkovit glede parametrov obremenitvenega testa po

3 do 4 tednih zdravljenja. Učinkovitost so potrdili z odmerkom 7,5 mg dvakrat na dan. Dodatno korist odmerka, večjega od 5 mg dvakrat na dan, so zlasti dokazali v referenčni kontrolirani študiji v primerjavi z atenololom: skupno trajanje telesne obremenitve v času najmanjšega učinka se je povečalo za približno

1 minuto po enem mesecu zdravljenja z odmerkom 5 mg dvakrat na dan in še nadalje izboljšalo za skoraj 25 sekund po dodatnem 3-mesečnem obdobju z obveznim titriranjem na 7,5 mg dvakrat na dan. V tej študiji so antianginozni in antiishemični učinek ivabradina potrdili pri bolnikih, starih 65 ali več let. Učinkovitost

odmerkov 5 mg in 7,5 mg dvakrat na dan glede parametrov obremenitvenega testa (skupnega trajanja telesne obremenitve, časa do omejujoče angine pektoris, časa do nastopa angine pektoris in časa do 1-mm depresije segmenta ST) je bila dosledna v vseh študijah ter povezana z zmanjšanjem števila anginoznih napadov za približno 70 %. Režim odmerjanja ivabradina dvakrat na dan je omogočal enakomerno učinkovitost vseh

24 ur.

V randomizirani, s placebom nadzorovani študiji pri 889 bolnikih, ki so ivabradin jemali poleg atenolola 50 mg enkrat na dan, je ivabradin pokazal dodatno učinkovitost na vse parametre obremenitvenega testa v času najmanjšega učinka (12 ur po peroralnem jemanju).

V randomizirani, s placebom nadzorovani študiji pri 725 bolnikih ivabradin kot dodatek amlodipinu ni pokazal dodatne učinkovitosti v času najmanjšega učinka (12 ur po peroralnem jemanju), medtem ko so dodatno učinkovitost zasledili v času največjega učinka (od 3 do 4 ure po peroralnem jemanju).

V randomizirani, s placebom nadzorovani študiji pri 1277 bolnikih je ivabradin kot dodatek amlodipinu 5 mg enkrat na dan ali nifedipinu GITS (gastrointestinalni terapevtski sistem) 30 mg enkrat na dan v času najmanjšega učinka (12 ur po peroralnem jemanju ivabradina) med 6-tedenskim zdravljenjem pokazal statistično značilno dodatno učinkovitost pri odzivu na zdravljenje (definiranem kot zmanjšanje za najmanj

3 napade angine pektoris na teden in/ali podaljšanje časa do 1-mm depresije segmenta ST za najmanj 60 s med obremenitvenim testiranjem (ETT) hoje po tekočem traku) (razmerje obetov = 1,3; 95-% interval zaupanja [1,0–1,7]; p = 0,012). Ivabradin ni pokazal dodatne učinkovitosti na sekundarne končne izide parametrov obremenitvenega testiranja v času najmanjšega učinka, medtem ko so dodatno učinkovitost zasledili v času največjega učinka (od 3 do 4 ure po peroralnem jemanju ivabradina).

Učinkovitost ivabradina se je v študijah o učinkovitosti v celoti ohranjala med 3- ali 4-mesečnim zdravljenjem. Dokazov o nastajanju farmakološke tolerance med zdravljenjem (zmanjšanje učinkovitosti) ali o povratnem učinku po nenadni prekinitvi zdravljenja ni bilo. Antianginozni in antiishemični učinek ivabradina je bil povezan z znižanjem srčne frekvence, odvisnim od odmerka ter s signifikantnim zmanjšanjem dvojnega produkta (srčna frekvenca x sistolični krvni tlak) med mirovanjem in telesno obremenitvijo. Učinek na krvni tlak in periferni žilni upor je bil majhen in klinično nesignifikanten.

Pri bolnikih, ki so ivabradin jemali najmanj 1 leto, so dokazali vztrajno znižanje srčne frekvence (n = 713).

Vpliva na presnovo glukoze ali lipidov niso opazili.

Antianginozni in antiishemični učinek ivabradina se je ohranjal pri bolnikih s sladkorno boleznijo (n = 457) s

podobnim profilom varnosti kot pri celotni populaciji.

Obsežna študija o izidih BEAUTIFUL je zajela 10.917 bolnikov s koronarno arterijsko boleznijo in disfunkcijo levega prekata (LVEF < 40 %), ki so že prejemali optimalno osnovno zdravljenje, kar je pri 86,9

% bolnikov pomenilo antagoniste adrenergičnih receptorjev beta. Poglavitno merilo učinkovitosti je bil sestavljen izid srčno-žilne umrljivosti, hospitalizacije zaradi akutnega miokardnega infarkta in hospitalizacije zaradi novonastalega srčnega popuščanja ali njegovega poslabšanja. Študija ni pokazala razlik v stopnji poglavitnega sestavljenega izida med ivabradinom in placebom (sorazmerno tveganje ivabradin : placebo 1,00; p = 0,945).

V post-hoc podskupini bolnikov, ki so ob naključni razvrstitvi imeli simptomatsko angino pektoris

(n = 1507), niso zaznali signala o varnosti glede srčno-žilne umrljivosti in hospitalizacije zaradi akutnega miokardnega infarkta ali srčnega popuščanja (ivabradin 12,0 %, placebo 15,5 %, p = 0,05). V tej podskupini je naknadna analiza pri bolnikih, zdravljenih s karvedilolom (n = 254) v izhodišču, pokazala podobne rezultate (ivabradin 8,4 % v primerjavi s placebom 17,9 %), razmerje tveganja: 0,40, 95-% interval zaupanja [0,19; 0,83]).

Obsežna študija o izidih SIGNIFY je zajela 19.102 bolnikov s koronarno arterijsko boleznijo in brez kliničnega srčnega popuščanja (LVEF > 40 %), ki so že prejemali optimalno osnovno zdravljenje. V študiji so uporabili shemo zdravljenja z odmerkom, ki je bil večji od odobrenega odmerjanja (začetni odmerek 7,5 mg dvakrat na dan [5 mg dvakrat na dan pri bolnikih, starih ≥ 75 let] in povečanje odmerka do 10 mg dvakrat na dan). Poglavitno merilo učinkovitosti je bil sestavljen izid srčno-žilne umrljivosti ali neusodnega miokardnega infarkta. Študija ni pokazala razlik v stopnji primarnega sestavljenega končnega izida med skupino, ki je jemala ivabradin, in skupino, ki je jemala placebo (relativno tveganje ivabradin : placebo 1,08; p = 0,197). O bradikardiji so poročali pri 17,9 % bolnikov, ki so jemali ivabradin (2,1 % bolnikov iz skupine, ki je prejemala placebo). Verapamil, diltiazem ali močne zaviralce citokroma CYP 3A4 je med študijo prejemalo 7,1% bolnikov.

Majhno statistično značilno povečanje za primarni sestavljeni končni izid so opažali pri vnaprej določeni podskupini bolnikov z angino pektoris II. ali višjega razreda v izhodišču glede na oceno kanadskega srčno- žilnega združenja (CCS – Canadian Cardiovascular Society) (n = 12.049) (letna stopnja 3,4 % v primerjavi z 2,9 %, relativno tveganje ivabradin : placebo 1,18, p = 0,018), vendar ne v podskupini skupne populacije bolnikov z angino pektoris iz razreda ≥ I (n = 14.286) (relativno tveganje ivabradin : placebo 1,11, p = 0,110) glede na oceno CCS.

Z uporabo odmerka, ki je bil večji kot odobreni odmerek, v študiji niso povsem pojasnili omenjenih

ugotovitev.

Študija SHIFT je bila obsežno multicentrično, mednarodno, randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje o izidih, ki je zajelo 6505 odraslih bolnikov s stabilnim kroničnim srčnim popuščanjem (≥ 4 tedne) II. do IV. razreda po funkcijski razvrstitvi Newyorškega društva za srce (NYHA) z zmanjšanim iztisnim deležem levega prekata (LVEF ≤ 35 %) in srčno frekvenco v mirovanju ≥ 70 utripov na minuto.

Bolniki so prejemali standardno zdravljenje, ki je vključevalo antagoniste adrenergičnih receptorjev beta (89 %), zaviralce ACE in/ali antagoniste angiotenzina II (91 %), diuretike (83 %) in antagoniste aldosterona (60 %). V skupini, ki je jemala ivabradin, je 67 % bolnikov prejemalo 7,5 mg dvakrat na dan. Mediana trajanja spremljanja je bila 22,9 mesecev. Zdravljenje z ivabradinom je bilo povezano s povprečnim znižanjem srčne frekvence za 15 utripov na minuto od izhodiščne vrednosti 80 utripov na minuto. Razlika v srčni frekvenci med skupino z ivabradinom in skupino s placebom je bila 10,8 utripov na minuto v 28 dneh, 9,1 utripov na minuto v 12 mesecih in 8,3 utripov na minuto v 24 mesecih.

Študija je dokazala klinično in statistično značilno zmanjšanje relativnega tveganja za 18 % za primarni končni izid, sestavljen iz srčno-žilne umrljivosti in hospitalizacije zaradi poslabšanja srčnega popuščanja (razmerje tveganja: 0,82, 95-% interval zaupanja [0,75;0,90] – p < 0,0001), vidno po 3 mesecih po začetku zdravljenja. Absolutno tveganje se je zmanjšalo za 4,2 %. Rezultat končnega izida je izmerjen predvsem na podlagi izidov srčnega popuščanja, hospitalizacij zaradi poslabšanj srčnega popuščanja (zmanjšanje absolutnega tveganja za 4,7 %) in umrljivosti zaradi srčnega popuščanja (zmanjšanje absolutnega tveganja za 1,1 %).

Učinek zdravljenja na primarni sestavljeni končni izid, njegove komponente in sekundarne končne izide

Zmanjšanje primarnega končnega izida je bilo opaženo vedno neodvisno od spola, funkcijskega razreda NYHA, srčnega popuščanja ishemičnega ali neishemičnega izvora in diabetesa ali hipertenzije v anamnezi.

Pri razredu NYHA v zadnji zabeleženi vrednosti je bilo značilno izboljšanje, stanje se je izboljšalo 887 (28 %) bolnikom, zdravljenim z ivabradinom, v primerjavi z izboljšanjem pri 776 (24 %) bolnikih, ki so prejemali placebo (p = 0,001).

V podskupini bolnikov s srčno frekvenco ≥ 75 utripov na minuto (n = 4150) je bilo opazno večje zmanjšanje primarnega končnega izida za 24 % (razmerje tveganja: 0,76, 95-% interval zaupanja [0,68; 0,85] –

p < 0,0001) in drugih sekundarnih končnih izidov, vključno s celokupno umrljivostjo (razmerje tveganja: 0,83, 95-% interval zaupanja [0,72; 0,96] – p = 0,0109) in srčno-žilno umrljivostjo (razmerje tveganja: 0,83, 95-% interval zaupanja [0,71; 0,97] – p = 0,0166). Pri tej skupini bolnikov je bil varnostni profil ivabradina v skladu s tistim pri celotni populaciji bolnikov.

Znaten učinek je bil opažen pri primarnem sestavljenem izidu v celotni skupini bolnikov, ki je prejemala antagonist adrenergičnih receptorjev beta (razmerje tveganja: 0,85, 95 % interval zaupanja [0,76; 0,94]). V podskupini bolnikov s srčno frekvenco ≥ 75 utripov na minuto zdravljenih s priporočenim ciljnim odmerkom antagonista adrenergičnih receptorjev beta, ni bilo opažene statistično značilne koristi glede primarnega sestavljenega končnega izida (razmerje tveganja: 0,97, 95 % interval zaupanja [0,74; 1,28]) in drugih sekundarnih končnih izidov, vključno s hospitalizacijo zaradi poslabšanja srčnega popuščanja (razmerje tveganja: 0,79, 95 % interval zaupanja [0,56; 1,10]) ali umrljivosti zaradi srčnega popuščanja (razmerje tveganja: 0,69, 95 % [0,31; 1,53]).

V podskupini bolnikov, ki so prejemali karvedilol v izhodišču (n = 2596), je bilo opazno značilno zmanjšanje relativnega tveganja za primarni sestavljeni končni izid v skupini bolnikov, zdravljenih z ivabradinom, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (razmerje tveganja: 0,80, 95-% interval zaupanja [0,68; 0,94]). V podskupini bolnikov s srčno frekvenco ≥ 75 utripov na minuto, ki so prejemali karvedilol v izhodišču (n = 1654), je bil opazen značilen trend (razmerje tveganja: 0,79, 95-% interval zaupanja [0,65; 0,95]).

Podatki, ki so bili v randomizirani, s placebom nadzorovani študiji s 97 bolniki zbrani med specifičnimi oftalmološkimi preiskavami, namenjenimi dokumentiranju delovanja paličic in čepkov ter ascendentnih vidnih poti (kot so elektrokardiogram, statična in kinetična perimetrija, preiskava barvnega vida in ostrine vida), niso pokazali toksičnih učinkov na mrežnico pri bolnikih, ki so 3 leta prejemali ivabradin za zdravljenje kronične stabilne angine pektoris.

Pediatrična populacija

Ivabradin

Randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija je vključevala 116 pediatričnih bolnikov (17 bolnikov, starih [6-12[ mesecev, 36 bolnikov, starih [1-3[ leta in 63 bolnikov, starih [3-18[ let) s kroničnim srčnim popuščanjem in dilatirano kardiomiopatijo (DKM), ki so prejemali ivabradin poleg optimalnega osnovnega zdravljenja. 74 bolnikov je prejemalo ivabradin (razmerje 2:1).

Začetni odmerek ivabradina pri podskupini bolnikov, starih [6-12[ mesecev, je bil 0,02 mg/kg dvakrat na dan, pri podskupini bolnikov, starih [1-3[ leta, in bolnikih, starih [3-18[ let, ki so tehtali manj kot 40 kg, je bil odmerek 0,05 mg/kg dvakrat na dan, pri bolnikih, starih [3-18[ let, ki so tehtali 40 kg ali več, pa je bil odmerek 2,5 mg dvakrat na dan. Odmerek je bil prilagojen glede na terapevtski odziv, pri čemer so bili najvišji odmerki 0,2 mg/kg dvakrat na dan oz. 0,3 mg/kg dvakrat na dan oz. 15 mg dvakrat na dan. V tej študiji so ivabradin dajali v obliki peroralne tekočine oz. tablet dvakrat na dan. Odprta randomizirana navzkrižna študija z dvema periodama, v kateri je sodelovalo 24 odraslih zdravih prostovoljcev, je pokazala odsotnost farmakokinetičnih razlik med omenjenima dvema oblikama. Znižanje srčne frekvence za 20 % brez bradikardije so dosegli pri 69,9 % bolnikov iz skupine, ki je prejemala ivabradin, v primerjavi z znižanjem za 12,2 % v skupini, ki je prejemala placebo, med obdobjem povečevanja odmerka, ki je trajalo 2 – 8 tednov (razmerje obetov: E = 17,24, 95-% IZ [5,91; 50,30]).

Povprečni odmerki ivabradina, s katerimi so dosegli 20-% znižanje srčne frekvence, so bili pri podskupini bolnikov, starih [1–3[ leta, 0,13 ± 0,04 mg/kg dvakrat na dan, pri bolnikih, starih [3-18[ let, ki so tehtali manj kot 40 kg, 0,10 ± 0,04 mg/kg dvakrat na dan ter pri bolnikih, starih [3–18[ let, ki so tehtali 40 kg ali več, 4,1

± 2,2 mg dvakrat na dan.

Pri bolnikih iz skupine, ki je prejemala ivabradin, se je povprečni LVEF v 12. mesecu zdravljenja povečal z 31, 8 % na 45,3 % v primerjavi s 35,4 % na 42,3 % v skupini, ki je prejemala placebo. Funkcionalni razred NYHA se je izboljšal pri 37,7 % bolnikov, ki so prejemali ivabradin, v primerjavi s 25,0 % bolnikov iz skupine, ki je prejemala placebo. Omenjeno izboljšanje ni bilo statistično značilno.

Po enem letu je bil varnostni profil v skladu s tistim pri odraslih bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem.

Dolgoročni učinki ivabradina na rast, puberteto in splošen razvoj, kakor tudi dolgoročna učinkovitost terapije

z ivabradinom za zmanjševanje srčno-žilne umrljivosti in umrljivosti v otroški dobi niso bili preučevani.

Hitrost in obseg absorpcije ivabradina in karvedilola iz zdravila Carivalan se signifikantno ne razlikujeta od hitrosti in obsega absorpcije ivabradina in karvedilola, uporabljenih v monoterapiji.

Karvedilol

Absorpcija

Absolutna biološka uporabnost peroralno danega karvedilola je približno 25 %. Plazemske koncentracije dosežejo vrh približno 1 uro po odmerjanju. Razmerje med odmerkom in plazemsko koncentracijo je linearno. Pri bolnikih s počasno hidroksilacijo debrisokvina so bile plazemske koncentracije karvedilola v primerjavi s hitrimi presnavljalci debrisokvina od 2- do 3-krat večje. Hrana ne vpliva na biološko uporabnost, podaljša pa se čas do dosega največje plazemske koncentracije.

Porazdelitev

Karvedilol je zelo lipofilna spojina. Približno od 98 % do 99 % se ga veže na plazemske beljakovine. Volumen porazdelitve je približno 2 l/kg. Učinek prvega prehoda po peroralnem dajanju je približno od 60 % do 75 %.

Biotransformacija

Karvedilol se obsežno presnavlja v različne presnovke, ki se izločajo v glavnem z žolčem. Metabolizem prvega prehoda po peroralnem dajanju je približno od 60 % do 75 %. Pri živalih so dokazali enterohepatično cirkulacijo izhodiščne spojine.

Karvedilol se presnavlja v jetrih zlasti z oksidacijo aromatskih obročev in z glukuronidacijo. Demetilacija in hidroksilacija fenolnega obroča dajeta tri aktivne presnovke, ki zavirajo adrenergične receptorje beta. V

primerjavi s karvedilolom imajo ti trije aktivni presnovki le šibek vazodilatacijski učinek. Glede na predklinične študije ima 4-hidroksifenilni presnovek 13-krat močnejšo aktivnost zavore adrenergičnih receptorjev beta kot sam karvedilol. Vendar pa so koncentracije presnovkov pri človeku približno 10-krat manjše od koncentracije karvedilola. Dva od hidroksikarbazolnih presnovkov karvedilola sta izjemno močna antioksidanta, in sicer od 30- do 80-krat močnejša kot karvedilol.

Oksidativna presnova karvedilola je stereoselektivna. R-enantiomer se primarno presnavlja prek CYP2D6 in CYP1A2, S-enantiomer pa prek CYP2C9 ter v manjši meri prek CYP2D6. Med drugimi izoencimi CYP450, ki sodelujejo pri presnovi karvedilola, so: CYP3A4, CYP2E1 in CYP2C19. Maksimalne plazemske koncentracije R-karvedilola so približno dvakrat večje od koncentracij S-karvedilola. R-enantiomer se presnavlja predvsem s hidroksilacijo. Pri ljudeh, pri katerih je presnova prek CYP2D6 upočasnjena, lahko pride do povečanih plazemskih koncentracij karvedilola, predvsem R-enantiomera, kar lahko vodi do močnejšega zaviranja receptorjev alfa.

Izločanje

Povprečni razpolovni čas izločanja karvedilola je od 6 do 10 ur. Plazemski očistek je približno 590 ml/min. Izločanje poteka predvsem prek žolča. Ekskrecija poteka večinoma z blatom. Manjši delež se izloča prek ledvic v obliki presnovkov.

Posebne skupine bolnikov

• Starejši: Starost vpliva na farmakokinetiko karvedilola; plazemske koncentracije karvedilola so

  približno 50 % večje pri starejših v primerjavi z mlajšimi preiskovanci.

• Jetrna okvara: V študiji bolnikov z jetrno cirozo je bila biološka uporabnost karvedilola štirikrat večja, največje plazemske koncentracije petkrat večje in volumen porazdelitve trikrat večji kot pri zdravih osebah.

• Ledvična okvara: Pri nekaterih hipertenzivnih bolnikih z zmernim (očistek kreatinina 20 – 30 ml/min) ali hudim (očistek kreatinina < 20 ml/min) popuščanjem delovanja ledvic so opažali približno od 40- do 55-% povečanje plazemskih koncentracij karvedilola v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Vendar pa je bila variabilnost med rezultati velika.

  Ivabradin

  V fizioloških pogojih se ivabradin hitro sprošča iz tablet in je zelo topen v vodi (> 10 mg/ml). Ivabradin je S-enantiomer in ni dokazov za njegovo biološko konverzijo in vivo. N-demetilirani derivat ivabradina so določili kot poglavitni aktivni presnovek pri ljudeh.

  Absorpcija in biološka uporabnost

  Ivabradin se po peroralnem jemanju hitro in skoraj v celoti absorbira ter doseže največjo koncentracijo v plazmi po približno 1 uri v pogojih na tešče. Absolutna biološka uporabnost filmsko obloženih tablet znaša okoli 40 % zaradi učinka prvega prehoda skozi črevesje in jetra.

  Hrana je upočasnila absorpcijo za približno 1 uro in povečala izpostavljenost v plazmi za 20 – 30 %. Priporočljivo je jemanje tablet v času obrokov za zmanjšanje nihanj v izpostavljenosti med posameznimi bolniki (glejte poglavje 4.2).

  Porazdelitev

  Ivabradin se veže na beljakovine v plazmi v približno 70 % in volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih znaša blizu 100 l. Največja koncentracija v plazmi po kroničnem jemanju priporočenega odmerka 5 mg dvakrat na dan je 22 ng/ml (koeficient variacije = 29 %). Povprečna koncentracija v plazmi znaša 10 ng/ml (koeficient variacije = 38 %) v stanju dinamičnega ravnovesja.

  Biotransformacija

  Ivabradin se obširno presnavlja v jetrih in črevesju z oksidacijo izključno prek citokroma P450 3A4

  (CYP 3A4). Poglavitni aktivni presnovek je N-demetilirani derivat (S 18982) z izpostavljenostjo, ki znaša približno 40 % tiste pri matični učinkovini. Presnova aktivnega presnovka prav tako zajema citokrom CYP3A4. Ivabradin ima majhno afiniteto za citokrom CYP3A4, ki ga ne spodbuja ali zavira klinično pomembno, zato ni verjetno, da bi vplival na presnovo substratov citokroma CYP3A4 ali njihovo

  koncentracijo v plazmi. Nasprotno pa lahko močni zaviralci in spodbujevalci izrazito vplivajo na

  koncentracije ivabradina v plazmi (glejte poglavje 4.5).

  Izločanje

  Ivabradin se izloča z glavno razpolovno dobo 2 uri (od 70 do 75 % površine pod krivuljo (AUC)) v plazmi in efektivno razpolovno dobo 11 ur. Skupni očistek znaša približno 400 ml/min in ledvični približno 70 ml/min. Izločanje presnovkov poteka v podobnem obsegu s fecesom in urinom. Približno 4 % peroralnega odmerka se izloča nespremenjenega z urinom.

  Linearnost/nelinearnost

  Kinetika ivabradina je linearna v razponu peroralnih odmerkov od 0,5 do 24 mg.

  Posebne skupine bolnikov

• Starejši: med starejšimi (≥ 65 let) ali najstarejšimi (≥ 75 let) bolniki in celotno populacijo niso opazili razlik v farmakokinetiki (površini pod krivuljo (AUC) ter največji koncentraciji v plazmi) (glejte poglavje 4.2).

• Ledvična okvara: učinek ledvične okvare (očistek kreatinina 15 – 60 ml/min) na farmakokinetiko ivabradina je minimalen, kar je povezano z majhnim prispevkom ledvičnega očistka (približno 20 %) k skupnemu izločanju tako ivabradina kot njegovega poglavitnega presnovka S 18982 (glejte poglavje 4.2).

• Jetrno popuščanje: pri bolnikih z blagim jetrnim popuščanjem (Child-Pughov seštevek do 7) je nevezana površina pod krivuljo (AUC) ivabradina in poglavitnega aktivnega presnovka za približno 20 % večja, kot pri preiskovancih z normalnim delovanjem jeter. O bolnikih z zmernim jetrnim popuščanjem ni dovolj podatkov za postavljanje zaključkov. O bolnikih s hudim jetrnim popuščanjem podatkov ni (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

• Pediatrična populacija: farmakokinetični profil ivabradina pri pediatričnih bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem, starih od 6 mesecev do manj kot 18 let, je podoben farmakokinetičnim lastnostim, ki so opisane pri odraslih bolnikih, ko se uporablja shema titriranja, ki temelji na starosti in telesni masi bolnika.

Farmakokinetično/farmakodinamično (PK/PD) razmerje

Analiza razmerja med farmakokinetiko in farmakodinamiko je pokazala, da se srčna frekvenca znižuje skoraj linearno s povečevanjem koncentracije ivabradina in S 18982 v plazmi ob odmerkih do 15 – 20 mg dvakrat na dan. Ob večjih odmerkih znižanje srčne frekvence ni več sorazmerno s koncentracijo ivabradina v plazmi in kaže težnjo k doseganju platoja. Velika izpostavljenost ivabradinu, ki lahko nastaja ob jemanju ivabradina v kombinaciji z močnimi zaviralci citokroma CYP3A4, lahko povzroči preveliko znižanje srčne frekvence, medtem ko je ob zmernih zaviralcih citokroma CYP3A4 tovrstno tveganje zmanjšano (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.5). PK/PD razmerje ivabradina pri pediatričnih bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem, starih od 6 mesecev do manj kot 18 let, je podobno PK/PD razmerju, ki so ga opisali pri odraslih.

Jedro tablete:

predgelirani koruzni škrob laktoza monohidrat mikrokristalna celuloza (E460)

premreženi natrijev karmelozat (E468) maltodekstrin

silicijev dioksid, koloidni, brezvodni (E551) magnezijev stearat (E470b)

Filmska obloga tablete:

glicerol (E422) hipromeloza (E464) magnezijev stearat (E470b) titanov dioksid (E171)

rumeni železov oksid (E172) (za 6,25 mg/7,5 mg, 12,5 mg/7,5 mg in 25 mg/7,5 mg) makrogol 6000