HYCAMTIN 0,25 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - HYCAMTIN 0,25 mg
Kapsule HYCAMTIN so indicirane kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovitvijo drobnoceličnega pljučnega raka, pri katerih ponovno zdravljenje s terapijo prve linije ni primerno (glejte poglavje 5.1).
Le zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo kemoterapevtikov, sme predpisati kapsule HYCAMTIN in nadzorovati zdravljenje.
Odmerjanje
Pred prvim ciklusom zdravljenja s topotekanom morajo imeti bolniki izhodiščno število nevtrofilcev
≥1,5 x 109/l, število trombocitov ≥ 100 x 109/l in koncentracijo hemoglobina ≥9 g/dl (po prejemu transfuzije, če je ta potrebna).
Začetni odmerek
Priporočeni odmerek kapsul HYCAMTIN je 2,3 mg/m2 telesne površine na dan pet dni zapored in s tritedenskimi presledki med začetki posameznih ciklusov zdravljenja. Če bolniki zdravljenje dobro prenašajo, je mogoče z njim nadaljevati, dokler bolezen ne napreduje (glejte poglavji 4.8 in 5.1).
Bolnik mora kapsule pogoltniti cele in jih ne sme žvečiti, drobiti ali deliti.
Kapsule zdravila Hycamtin lahko vzame s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).
Naslednji odmerki
Pred naslednjo uporabo topotekana mora biti število nevtrofilcev ≥1 x 109/l, število trombocitov
≥100 x 109/l, vrednost hemoglobina pa ≥90 g/l (po prejemu transfuzije, če je ta potrebna).
Standardna onkološka praksa za obvladovanje nevtropenije je bodisi uporaba topotekana z drugimi zdravili (npr. G-CSF) bodisi zmanjšanje odmerka za ohranitev števila nevtrofilcev.
Pri odločitvi za zmanjšanje odmerka pri bolnikih s hudo nevtropenijo (število nevtrofilcev
<0,5 x 109/l), ki traja sedem ali več dni, ali s hudo nevtropenijo z zvišano telesno temperaturo ali okužbo, ali pri bolnikih, ki jim je bilo treba zdravljenje odložiti zaradi nevtropenije, je treba odmerek zmanjšati za 0,4 mg/m2/dan na 1,9 mg/m2/dan (ali ga kasneje po potrebi še dodatno zmanjšati do
1,5 mg/m2/dan).
Podobno je treba zmanjšati odmerke, če se število trombocitov zniža pod 25 x 109/l. V kliničnih študijah so topotekan prenehali uporabljati, če je bilo treba odmerek zmanjšati pod 1,5 mg/m2/dan.
Pri bolnikih z drisko stopnje 3 ali 4 je potrebno odmerek zmanjšati za 0,4 mg/m2/dan pri naslednjih ciklusih (glejte poglavje 4.4). Morda bo tudi pri bolnikih z drisko stopnje 2 treba slediti enakim navodilom za prilagoditev odmerka.
Pomembno je proaktivno zdravljenje driske z antidiaroiki. V hudih primerih driske bo morda potrebno peroralno ali intravensko dajanje elektrolitov in tekočin ter prekinitev zdravljenja s topotekanom (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Posebne skupine bolnikov Bolniki z okvaro ledvic
Pri zdravljenju bolnikov z drobnoceličnim pljučnim karcinomom in očistkom kreatinina med 30 in 49 ml/min s peroralnim topotekanom v monoterapiji je priporočeni odmerek zdravila 1,9 mg/m2 telesne površine na dan pet zaporednih dni. Če zdravilo bolnik dobro prenaša, je mogoče v naslednjih ciklusih odmerek povečati na 2,3 mg/m2 telesne površine na dan (glejte poglavje 5.2).
Omejeni podatki, ki so na voljo za korejske bolnike z očistkom kreatinina <50 ml/min, so pokazali, da bi bilo lahko potrebno nadaljnje zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 5.2).
Za bolnike z očistkom kreatinina <30 ml/min zaradi pomanjkanja podatkov ni mogoče dati priporočil.
Bolniki z okvaro jeter
Farmakokinetike kapsul HYCAMTIN niso posebej raziskali pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter. Za kapsule HYCAMTIN ni dovolj podatkov, da bi lahko oblikovali priporočila za odmerjanje v tej skupini bolnikov (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Starejši ljudje
V celoti niso ugotovili razlik v učinkovitosti med bolniki, starejšimi od 65 let, in mlajšimi odraslimi bolniki. A v dveh študijah, v katerih so bolnikom odmerjali tako peroralni kot intravenski topotekan, so pri bolnikih, ki so bili stari več kot 65 let in so prejemali peroralni topotekan, zabeležili več z zdravilom povezane driske kot pri tistih, ki so bili stari manj kot 65 let (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
-
huda preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov,
-
dojenje (glejte poglavje 4.6),
-
huda depresija kostnega mozga že pred začetkom prvega ciklusa, kar je razvidno iz izhodiščnega števila nevtrofilcev <1,5 x 109/l in/ali števila trombocitov <100 x 109/l.
Hematološka toksičnost je odvisna od odmerka, zato je treba bolnikom redno pregledovati celotno krvno sliko, vključno s trombociti (glejte poglavje 4.2).
Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi topotekan povzroči hudo mielosupresijo. Pri bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom, so poročali o mielosupresiji, ki je povzročila sepso, in o primerih smrti zaradi sepse (glejte poglavje 4.8).
S topotekanom povzročena nevtropenija lahko povzroči nevtropenični kolitis. V kliničnih študijah s topotekanom so poročali o smrtnih izidih zaradi nevtropeničnega kolitisa. Pri bolnikih s povišano telesno temperaturo, nevtropenijo in odgovarjajočo obliko bolečine v trebuhu je treba pomisliti na možnost nevtropeničnega kolitisa.
Med uporabo topotekana so bili opisani primeri intersticijske bolezni pljuč (IBP), nekateri s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Med osnovnimi dejavniki tveganja so anamneza IBP, pljučna fibroza, rak pljuč, izpostavljenost prsnega koša obsevanju in uporaba pnevmotoksičnih snovi in/ali kolonijo stimulirajočih faktorjev. Bolnike je treba kontrolirati glede pljučnih simptomov, ki kažejo na IBP (npr. kašelj, zvišana telesna temperatura, dispneja in/ali hipoksija). Če se IBP pojavi na novo in je diagnoza potrjena, je treba zdravljenje s topotekanom prekiniti.
Uporaba samega topotekana in topotekana v kombinaciji s cisplatinom je pogosto povezana s pojavljanjem klinično pomembne trombocitopenije. To je treba upoštevati pri predpisovanju zdravila Hycamtin, npr. pri odločanju za zdravljenje bolnikov, pri katerih obstaja večje tveganje za krvavitve tumorja.
Kot je mogoče pričakovati, se bolniki s slabšo telesno zmogljivostjo (performance status, PS >1) slabše odzivajo na zdravilo, večja pa je tudi pogostnost zapletov, kot so zvišana telesna temperatura, okužbe in sepsa (glejte poglavje 4.8). Pomembno je, da se bolnikova telesna zmogljivost ob začetku zdravljenja natančno oceni in zagotovi, da se ocena PS ne poslabša na 3.
Topotekan se deloma odstrani z izločanjem skozi ledvice. Okvara ledvic zato lahko poveča izpostavljenost topotekanu. Priporočila za odmerjanje peroralnega topotekana pri bolnikih z očistkom kreatinina pod 30 ml/min niso določena. Uporaba topotekana pri teh bolnikih ni priporočena (glejte poglavje 4.2).
Manjšemu številu bolnikov z jetrno okvaro (z vrednostmi bilirubina v serumu med 1,5 in 10 mg/dl) so intravensko dajali topotekan v odmerku 1,5 mg/m2/dan po pet dni na vsake tri tedne. Pri tem so opažali zmanjšan očistek topotekana, vendar ni na voljo dovolj podatkov, da bi lahko oblikovali priporočila za odmerjanje za to skupino bolnikov. Z uporabo topotekana pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter (bilirubin v serumu ≥10 mg/dl) ni dovolj izkušenj. Uporaba topotekana pri teh bolnikih ni priporočena (glejte poglavje 4.2).
Med zdravljenjem s peroralnim topotekanom so poročali o driski, vključno s hudo drisko, zaradi katere je bil potreben sprejem v bolnišnico. Driska zaradi peroralnega topotekana se lahko pojavi hkrati z nevtropenijo, povezano s tem zdravilom, in njenimi posledicami. Bolnike je treba še pred uporabo zdravila seznaniti s temi neželenimi učinki. Pomembno je takojšnje ukrepanje v primeru zgodnjih in vseh znakov in simptomov driske. Drisko zaradi zdravil proti raku spremlja velika obolevnost in je lahko smrtno nevarna. Če se pojavi med zdravljenjem s peroralnim topotekanom, mora zdravnik odločno ukrepati, da bi jo obvladal. Klinične smernice za odločno obvladovanje driske
zaradi zdravil proti raku vključujejo specifična priporočila za informiranje in ozaveščanje bolnika, prepoznavanje zgodnjih opozorilnih znakov, uporabo antidiaroikov in antibiotikov, spremembe v uživanju tekočin in prehrani ter sprejem v bolnišnico (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Uporaba intravenskega topotekana pride v poštev v naslednjih kliničnih okoliščinah: pri neobvladanem bruhanju, motnjah požiranja, neobvladani driski ter v kliničnih stanjih ali med uporabo zdravil, ki lahko vplivajo na gibljivost prebavil in absorpcijo zdravil.
Farmakokinetičnih študij medsebojnega delovanja in vivo pri ljudeh niso izvedli.
Topotekan ne zavira encimov človeškega citokroma P450 (glejte poglavje 5.2). V populacijski študiji intravenske uporabe zdravila niso zasledili, da bi sočasno dajanje granisetrona, ondansetrona, morfina ali kortikosteroidov pomembneje vplivala na farmakokinetiko celotnega topotekana (aktivne in neaktivne oblike).
Topotekan je substrat ABCB1 (glikoproteina P) in ABCG2 (prenašalca BCRP). Sočasna uporaba zaviralcev ABCB1 in ABCG2 ter peroralnega topotekana poveča izpostavljenost topotekanu.
Hkrati s peroralnim topotekanom uporabljeni ciklosporin A (ki zavira ABCB1, ABCC1 [MRP-1] in CYP3A4) je povečal AUC topotekana na približno 2 - 2,5-kratno vrednost v primerjavi s kontrolno skupino.
Pri sočasni uporabi peroralnega topotekana s katero od učinkovin, ki zavira ABCB1 ali ABCG2, je treba bolnike natančno spremljati glede neželenih učinkov (glejte poglavje 5.2).
Pri sočasni uporabi topotekana z drugimi kemoterapevtiki je morda zaradi boljšega prenašanja potrebno zmanjšati odmerek vsakega zdravila. Pri sočasni uporabi s platinovimi spojinami pride do izrazite interakcije, ki je odvisna od zaporedja dajanja zdravil, in sicer od tega, ali bolnik prejme zdravilo s platino na 1. ali 5. dan dajanja topotekana. Če prejme cisplatin ali karboplatin na 1. dan dajanja topotekana, je potrebno zaradi boljšega prenašanja zmanjšati odmerek vsakega od teh zdravil v primerjavi z odmerki, ki jih je mogoče dajati, kadar bolnik prejme zdravilo s platino na 5. dan uporabe topotekana. Izkušnje z uporabo peroralnega topotekana v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki so trenutno nezadostne.
Farmakokinetika topotekana se med sočasno uporabo z ranitidinom na splošno ni spremenila.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Predklinične raziskave so pokazale, da topotekan povzroča smrt in deformacije zarodka oziroma ploda (glejte poglavje 5.3). Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi topotekan škoduje plodu, zato je ženske v rodni dobi potrebno opozoriti, da med zdravljenjem s topotekanom ne smejo zanositi.
Kot velja za vsako citotoksično kemoterapijo, je treba bolnikom, ki prejemajo topotekan, svetovati, naj uporabljajo učinkovito kontracepcijo sami oziroma naj jo uporablja njihov partner.
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s topotekanom in še 6 mesecev po končanem zdravljenju uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Moški morajo med zdravljenjem s topotekanom in še 3 mesece po končanem zdravljenju uporabljati učinkovito kontracepcijo in ne smejo spočeti otroka.
Nosečnost
Če bolnica uporablja topotekan med nosečnostjo ali če zanosi med zdravljenjem s topotekanom, je treba bolnico opozoriti na možne nevarnosti za plod.
Dojenje
Topotekan je med dojenjem kontraindiciran (glejte poglavje 4.3). Čeprav ni znano, ali se topotekan izloča v materino mleko, morajo matere ob začetku zdravljenja s topotekanom prenehati dojiti.
Plodnost
V študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja pri podganah niso ugotovili učinkov na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3). Ker pa je topotekan – tako kot druga citotoksična zdravila – genotoksičen, ni mogoče izključiti učinkov na plodnost, vključno z učinkom na plodnost samcev.
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Če utrujenost in astenija ne mineta, je pri vožnji ali upravljanju strojev potrebna previdnost.
V kliničnih študijah pri bolnikih s ponovitvijo drobnoceličnega pljučnega raka so ugotovili, da pri zdravljenju s peroralnim topotekanom kot samostojnim zdravilom, odmerek omejuje hematološka toksičnost. Toksičnost je bila predvidljiva in reverzibilna. Znakov kumulativne hematološke ali nehematološke toksičnosti niso ugotovili.
V nadaljevanju navedene pogostnosti hematoloških in nehematoloških neželenih učinkov veljajo za učinke, ki so povezani ali so morda povezani s peroralno uporabo topotekana.
Spodaj so navedeni neželeni učinki, razvrščeni po organskih sistemih in absolutni pogostnosti (vsi dogodki, o katerih so poročali). Pogostnosti so opredeljene takole: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000) in pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| zelo pogosti | okužba |
| pogosti | sepsa1 |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| zelo pogosti | febrilna nevtropenija, nevtropenija (glejte "Bolezni prebavil"), trombocitopenija, anemija, levkopenija |
| pogosti | pancitopenija |
| pogostnost neznana | huda krvavitev (v povezavi s trombocitopenijo) |
| Bolezni imunskega sistema | |
| pogosti | preobčutljivostna reakcija, vključno z izpuščajem |
| redki | anafilaktična reakcija, angioedem, urtikarija |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| zelo pogosti | anoreksija (ki je lahko huda) |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| redki | intersticijska bolezen pljuč (nekateri primeri s smrtnim izidom) |
| Bolezni prebavil | |
| zelo pogosti | navzea, bruhanje in driska (vse lahko v hudi obliki), ki lahko povzročijo dehidracijo (glejte poglavji 4.2 in 4.4) |
| pogosti | bolečine v trebuhu2, zaprtje, vnetje ustne sluznice, dispepsija |
| pogostnost neznana | gastrointestinalna perforacija |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| pogosti | hiperbilirubinemija |
| Bolezni kože in podkožja | |
| zelo pogosti | alopecija |
| pogosti | srbenje |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| zelo pogosti | utrujenost |
| pogosti | astenija, zvišana telesna temperatura, splošno slabo počutje |
| pogostnost neznana | vnetje sluznice |
| 1 Pri bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom, so poročali o smrti zaradi sepse (glejte poglavje 4.4).2 O nevtropeničnem kolitisu, vključno z nevtropeničnim kolitisom s smrtnim izidom, so poročali kot o zapletu s topotekanom povzročene nevtropenije (glejte poglavje 4.4). | |
Zgoraj navedeni neželeni dogodki so lahko pogostejši pri bolnikih s slabšo telesno zmogljivostjo (glejte poglavje 4.4).
Podatki o varnosti so navedeni na podlagi celotnega nabora podatkov 682 bolnikov s ponovitvijo pljučnega raka, ki so dobili 2.536 ciklusov monoterapije s peroralnim topotekanom (275 bolnikov s ponovitvijo drobnoceličnega pljučnega raka in 407 bolnikov s ponovitvijo nedrobnoceličnega pljučnega raka).
Hematološki
Nevtropenija
Huda nevtropenija (4. stopnje – število nevtrofilcev <0,5 x 109/l) se je pojavila pri 32 % bolnikov v
13 % ciklusov. Mediani čas do pojava hude nevtropenije je bil 12 dni, trajala pa je mediano sedem dni. V 34 % ciklusov s hudo nevtropenijo je ta trajala >7 dni. V 1. ciklusu je bila incidenca 20 %, do
4. ciklusa pa se je zmanjšala na 8 %. Okužbe so se pojavile pri 17 % bolnikov, sepsa pri 2 % in febrilna nevtropenija pri 4 %. Do smrti zaradi sepse je prišlo pri 1 % bolnikov. Poročali so o pancitopeniji. Rastne dejavnike so uporabili pri 19 % bolnikov v 8 % ciklusov.
Trombocitopenija
Huda trombocitopenija (4. stopnje – število trombocitov manj kot 10 x 109/l) se je pojavila pri 6 % bolnikov v 2 % ciklusov. Mediani čas do pojava hude trombocitopenije je bil 15 dni, trajala pa je mediano 2,5 dni. V 18 % ciklusov s hudo trombocitopenijo je ta trajala >7 dni. Zmerna trombocitopenija (3. stopnje – število trombocitov med 10,0 in 50,0 x 109/l) se je pojavila pri 29 % bolnikov v 14 % ciklusov. Transfuzije trombocitov je dobilo 10 % bolnikov v 4 % ciklusov. Redko so poročali o pomembnih posledicah trombocitopenije, vključno s smrtnimi primeri zaradi tumorskih krvavitev.
Anemija
Zmerna do huda anemija (3. in 4. stopnje – Hb ≤8,0 g/dl) se je pojavila pri 25 % bolnikov (v 12 % ciklusov). Mediani čas do pojava zmerne do hude anemije je bil 12 dni, trajala pa je mediano sedem dni. V 46 % ciklusov z zmerno do hudo anemijo je ta trajala >7 dni. Transfuzije eritrocitov je dobilo 30 % bolnikov (v 13 % ciklusov). Eritropoetin je dobilo 10 % bolnikov v 8 % ciklusov.
Nehematološki
Najpogosteje opisani nehematološki učinki so bili: navzea (37 %), driska (29 %), utrujenost (26 %), bruhanje (24 %), alopecija (21 %) in anoreksija (18 %). Vsi primeri so bili zabeleženi ne glede na vzročno povezanost z zdravilom. Incidenca hudih primerov (3. in 4. stopnja po CTC), ki so bili opisani
kot povezani ali morda povezani z uporabo topotekana, je bila: driska 5 % (glejte poglavje 4.4), utrujenost 4 %, bruhanje 3 %, navzea 3 % in anoreksija 2 %.
Skupna incidenca z zdravilom povezane driske je bila 22 %, vključno s 4 % 3. stopnje in 0,4 %
4. stopnje. Z zdravilom povezana driska je bila pogostejša med bolniki, starimi ≥65 let (28 %), kot med bolniki, mlajšimi od 65 let (19 %).
Popolno alopecijo, povezano ali morda povezano z uporabo topotekana, so zabeležili pri 9 % bolnikov, delno alopecijo, povezano ali morda povezano z uporabo topotekana, pa pri 11 %.
Med terapevtskimi ukrepi zaradi nehematoloških učinkov je bila uporaba antiemetikov (dobilo jih je 47 % bolnikov v 38 % ciklusov) in antidiaroikov (dobilo jih je 15 % bolnikov v 6 % ciklusov).
Antagonist 5-HT3 je dobilo 30 % bolnikov v 24 % ciklusov. Loperamid je dobilo 13 % bolnikov v 5 % ciklusov. Mediani čas do pojava driske 2. ali hujše stopnje je bil 9 dni.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
O prevelikem odmerjanju so poročali pri bolnikih, ki so prejemali topotekan v kapsulah (do 5-kratni priporočeni odmerek) in topotekan intravensko (do 10-kratni priporočeni odmerek). Znaki in simptomi, ki so jih opažali po prevelikem odmerjanju, so bili v skladu z znanimi neželenimi učinki topotekana (glejte poglavje 4.8). Primarna zapleta prevelikega odmerjanja sta supresija kostnega mozga in vnetje ustne sluznice. Poleg tega so poročali o povišanih vrednostih jetrnih encimov v primeru prevelikega odmerjanja z intravenskim topotekanom.
Antidot za preveliko odmerjanje s topotekanom ni znan. Nadaljnja obravnava naj poteka v skladu s kliničnimi indikacijami oziroma priporočili nacionalnega centra za zastrupitve, kjer so na voljo.
Farmakološke lastnosti - HYCAMTIN 0,25 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), rastlinski alkaloidi in druge naravne učinkovine (zaviralci mitoze), oznaka ATC: L01CE01.
Mehanizem delovanja
Protitumorsko delovanje topotekana vključuje zaviranje encima topoizomeraze I. Ta encim je tesno povezan s podvojevanjem DNA in odpravlja torzijsko napetost, ki se pojavlja pred napredujočimi replikacijskimi vilicami. Topotekan zavira topoizomerazo I tako, da stabilizira kovalentni kompleks tega encima in enojne verige DNA, ki je vmesni produkt katalitičnega mehanizma. Celična posledica zaviranja topoizomeraze I s topotekanom je nastanek prekinitev na enojni verigi DNA, vezani na beljakovino.
Klinična učinkovitost in varnost
Ponovitev drobnoceličnega pljučnega raka
V študiji faze III (Študija 478) so primerjali zdravljenje s peroralnim topotekanom v kombinaciji z najboljšo podporno oskrbo (NPO) (n = 71) in NPO samo (n = 70). Študija je bila opravljena pri bolnikih, pri katerih je po zdravljenju prve linije prišlo do ponovitve (mediana časa do napredovanja
od zdravljenja prve linije: 84 dni za peroralni topotekan in NPO, 90 dni za samo NPO), pri katerih ponovno zdravljenje z intravensko kemoterapijo ni bilo primerno. Celotno preživetje v skupini, ki je dobivala peroralni topotekan in NPO, je bilo statistično značilno boljše kot v skupini, ki je bila deležna le NPO (vrednost p za log-rang = 0,0104). Nekorigirano razmerje ogroženosti med skupino s peroralnim topotekanom in NPO ter skupino s samo NPO je bilo 0,64 (95-odstotni IZ: 0,45, 0,90).
Mediana časa preživetja bolnikov, ki so bili zdravljeni s peroralnim topotekanom v kombinaciji z NPO, je bila 25,9 tedna (95-odstotni IZ: 18,3, 31,6), pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z NPO samo, pa 13,9 tedna (95-odstotni IZ: 11,1, 18,6) (p = 0,0104).
Neslepljeno ocenjene navedbe bolnikov samih o simptomih so pokazale dosleden trend k boljšemu simptomatskemu stanju v skupini, zdravljeni s peroralnim topotekanom in NPO.
Za oceno učinkovitosti peroralnega topotekana v primerjavi z intravenskim topotekanom pri bolnikih, pri katerih je prišlo do ponovitve ≥90 dni po koncu ene predhodne sheme kemoterapije, so izvedli eno študijo faze II (Študija 065) in eno študijo faze III (Študija 396) (glejte preglednico 1). Na podlagi neslepljene ocene lestvice simptomov po navedbi bolnikov samih sta peroralni in intravenski topotekan v obeh navedenih študijah pri bolnikih s ponovitvijo dovzetnega drobnoceličnega pljučnega raka dosegla podobno ublažitev simptomov.
Preglednica 1 Povzetek preživetja, deleža odziva in časa do napredovanja pri bolnikih z drobnoceličnim pljučnim rakom, zdravljenih s peroralnim oziroma intravenskim topotekanom
| Študija 065 | Študija 396 | ||||
| peroralni topotekan | intravenski topotekan | peroralni topotekan | intravenski topotekan | ||
| (n = 52) | (n = 54) | (n = 153) | (n = 151) | ||
| Mediano preživetje (tedni)(95-odstotni IZ) | 32,3(26,3, 40,9) | 25,1(21,1, 33,0) | 33,0(29,1, 42,4) | 35,0(31,0, 37,1) | |
| Razmerje tveganja (95-odstotni IZ) | 0,88 (0,59, 1,31) | 0,88 (0,7, 1,11) | |||
| Delež odziva (%)(95-odstotni IZ) | 23,1(11,6, 34,5) | 14,8(5,3, 24,3) | 18,3(12,2, 24,4) | 21,9(15,3, 28,5) | |
| Razlika v deležu odziva (95-odstotni IZ) | 8,3 (-6,6, 23,1) | -3,6 (-12,6, 5,5) | |||
| Mediani čas do napredovanja (tedni)(95-odstotni IZ) | 14,9(8,3, 21,3) | 13,1(11,6, 18,3) | 11,9(9,7, 14,1) | 14,6(13,3, 18,9) | |
| Razmerje tveganja (95-odstotni IZ) | 0,90 (0,60, 1,35) | 1,21 (0,96, 1,53) | |||
n = celotno število zdravljenih bolnikov IZ = interval zaupanja
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost peroralnega topotekana pri pediatričnih bolnikih nista ugotovljeni.
Porazdelitev
Farmakokinetiko peroralnega topotekana so ocenili pri bolnikih z rakom po odmerkih od 1,2 do 3,1 mg/m2/dan in 4 mg/m2/dan, uporabljenih vsak dan pet dni. Biološka uporabnost peroralnega topotekana (celotnega in laktona) je pri človeku približno 40 %. Plazemska koncentracija celotnega topotekana (tj. laktona in karboksilata) doseže vrh po približno 2,0 urah, topotekanovega laktona (aktivne skupine) pa po približno 1,5 ure. Koncentraciji nato upadata bieksponentno s povprečnim terminalnim razpolovnim časom približno 3,0 ure (celotni topotekan) oz. 6,0 ure (lakton). Celotna
izpostavljenost (AUC) se povečuje približno sorazmerno odmerku. Med vsakodnevno uporabo se topotekan kopiči le malo ali sploh ne. Prav tako ni znakov, da bi se farmakokinetika spremenila po večkratnem odmerjanju. Predklinične študije kažejo, da se topotekan le malo veže na beljakovine v plazmi (35 %), precej enakomerno pa se porazdeli med krvnimi celicami in plazmo.
Biotransformacija
Glavna pot razgradnje topotekana je hidroliza laktonskega obroča, s katero nastane karboksilat z odprtim obročem. Poleg hidrolize se topotekan odstrani predvsem skozi ledvice, manjši del pa se ga presnovi v N-desmetilni presnovek (SB-209780), ki se pojavi v plazmi, urinu in blatu.
Izločanje
Celokupno izločanje s topotekanom povezanih snovi po uporabi petih dnevnih odmerkov topotekana je znašalo od 49 do 72 % (povprečje 57 %) uporabljenega peroralnega odmerka. Z urinom se izloči približno 20 % celotnega topotekana in 2 % N-desmetil topotekana. Z blatom se izloči 33 % celotnega topotekana in 1,5 % N-desmetil topotekana. V celoti je predstavljal N-desmetilni presnovek povprečno manj kot 6 % (od 4 do 8 %) vseh s topotekanom povezanih snovi v urinu in blatu. V urinu so odkrili
O-glukuronida topotekana in N-desmetil topotekana. Povprečno razmerje med AUC presnovka in matične snovi v plazmi je bilo manjše od 10 % tako za celotni topotekan kot za topotekanov lakton.
Topotekan in vitro pri človeku ni zaviral delovanja encimov P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ali CYP4A). Prav tako ni zaviral citosolskih encimov dihidropirimidin- in ksantin-oksidaze pri človeku.
Po sočasni uporabi elakridarja (GF120918) (zaviralca ABCB1 (P-gp) in ABCG2 (BCRP)) v odmerku 100 in 1.000 mg skupaj s peroralnim topotekanom sta se AUC0–∞ topotekanovega laktona in celotnega topotekana povečali približno 2,5-krat (glejte poglavje 4.5 za pojasnila).
Peroralno uporabljeni ciklosporin A (15 mg/kg), zaviralec transportnih beljakovin ABCB1 (P-gp) in ABCC1 (MRP-1) ter presnovnega encima CYP3A4, je v 4 urah po peroralnem odmerjanju topotekana povečal za odmerek normalizirano AUC0–24h topotekanovega laktona za približno 2,0-krat in celotnega topotekana za približno 2,5-krat (glejte poglavje 4.5).
Izpostavljenost učinkovini je bila po mastnem obroku in na tešče podobna, tmax pa se je podaljšal z 1,5 na 3 ure (topotekanov lakton) oz. s 3 na 4 ure (celotni topotekan).
Posebne skupine bolnikov
Okvara jeter
Farmakokinetika peroralnega topotekana ni raziskana pri bolnikih z okvaro jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Okvara ledvic
Rezultati analize navzkrižne študije so pokazali, da se izpostavljenost topotekan laktonu, aktivni komponenti topotekana, poveča ob zmanjšani ledvični funkciji. Geometrične srednje vrednosti AUC(0-
∞) za topotekan lakton, normalizirane glede na odmerek, so bile 9,4, 11,1 oziroma 12,0 ng*h/ml pri posameznikih z očistkom kreatinina >80 ml/min, 50 – 80 ml/min oziroma 30 – 49 ml/min. V tej analizi so očistek kreatinina izračunali s Cockcroft-Gaultovo enačbo. Rezultati so bili podobni tudi v primerih, ko so hitrost glomerulne filtracije (ml/min) izračunali na osnovi enačbe MDRD s prilagoditvijo na telesno maso bolnika. Bolniki z očistkom kreatinina >60 ml/min so bili vključeni v študijo o učinkovitosti/varnosti topotekana. Zato velja, da je uporaba normalnega začetnega odmerka pri bolnikih z blago ledvično okvaro ustrezno utemeljena (glejte poglavje 4.2).
Pri korejskih bolnikih z ledvično okvaro je bila izpostavljenost na splošno večja kot pri neazijskih bolnikih z enako stopnjo ledvične okvare. Klinični pomen tega izsledka ni jasen. Pri korejskih bolnikih so bile geometrične srednje vrednosti AUC(0-∞) za topotekan lakton, normalizirane glede na odmerek,
7,9, 12,9 oziroma 19,7 ng*h/ml pri posameznikih z očistkom kreatinina >80 ml/min, 50-80 ml/min oziroma 30–49 ml/min (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Podatki za azijske bolnike z ledvično okvaro so na voljo le za Korejce.
Spol
Analiza navzkrižne študije 217 bolnikov z napredovalimi čvrstimi tumorji je pokazala, da spol ne vpliva klinično pomembno na farmakokinetiko zdravila HYCAMTIN v kapsulah.
Farmacevtski podatki - HYCAMTIN 0,25 mg
HYCAMTIN 0,25 mg trde kapsule
Vsebina kapsule hidrogenirano rastlinsko olje glicerilmonostearat
Ovojnica kapsule
želatina
titanov dioksid (E171)
Zaporni trak
želatina
Črno barvilo
črni železov oksid (E172) šelak
brezvodni etanol – za dodatne informacije glejte navodilo propilenglikol
izopropilalkohol butanol
koncentrirana raztopina amoniaka kalijev hidroksid
HYCAMTIN 1 mg trde kapsule
Vsebina kapsule hidrogenirano rastlinsko olje glicerilmonostearat
Ovojnica kapsule
želatina
titanov dioksid (E171) rdeči železov oksid (E172)
Zaporni trak
želatina
Črno barvilo
črni železov oksid (E172) šelak
brezvodni etanol – za dodatne informacije glejte navodilo propilenglikol
izopropilalkohol butanol
koncentrirana raztopina amoniaka kalijev hidroksid
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Pretisne omote shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Bel pretisni omot iz polivinilklorida/poliklorotrifluoretilena z zaporno folijo iz aluminija/polietilentereftalata (PET)/papirja. Pretisni omoti so zaprti z za otroke varnim sistemom, ki za odpiranje zahteva odstranitev zaporne folije in iztiskanje kapsule (peel-push sistem).
Vsak pretisni omot vsebuje 10 kapsul.