Zdravljenje in preprečevanje krvavitev pri bolnikih s hemofilijo B (prirojeno pomanjkanje faktorja IX).

Z zdravljenjem naj prične zdravnik z izkušnjami v zdravljenju hemofilije.

Odmerjanje

Odmerjanje in trajanje nadomestnega zdravljenja sta odvisni od stopnje pomanjkanja faktorja IX, od mesta in obsega krvavitve ter od bolnikovega kliničnega stanja.

Število enot odmerjenega faktorja IX se izraža v mednarodnih enotah (i.e.), skladno z veljavnim standardom svetovne zdravstvene organizacije (WHO) za izdelke, ki vsebujejo faktor IX. Aktivnost faktorja v plazmi je izražena v odstotkih (glede na normalno človeško plazmo) ali v mednarodnih enotah (glede na mednarodni standard za faktor IX v plazmi).

Ena mednarodna enota (i.e.) aktivnosti faktorja IX ustreza količini faktorja IX v enem ml normalne človeške plazme.

Zdravljenje po potrebi

Izračun potrebnega odmerka faktorja IX je zasnovan na empiričnih izkušnjah, da 1 i.e. faktorja IX na kg telesne mase zviša aktivnost faktorja IX v plazmi za 1,0% normalne aktivnosti. Potrebne odmerke določimo s pomočjo naslednje formule:

Potrebno št. enot = telesna masa (kg) x želeno povečanje F IX (% ali i.e./dl) x 1,0

Uporabljena količina zdravila, način kot tudi pogostnost uporabe naj bodo vedno usmerjeni v klinično učinkovitost pri vsakem posameznem bolniku.

V primerih spodaj navedenih vrst krvavitev, aktivnost faktorja IX, ne sme pasti pod navedeno raven aktivnosti v plazmi (v % normalne vrednosti ali i.e./dl) v določenem obdobju. Naslednjo preglednico lahko uporabimo kot vodilo odmerjanja pri epizodah krvavitev in kirurških posegih:

Preprečevanje

Za dolgotrajno preprečevanje krvavitve pri bolnikih s hudo hemofilijo B so običajni odmerki 20 do 40

i.e. faktorja IX na kg telesne mase v intervalih 3 do 4 dni. Pri nekaterih bolnikih, zlasti mlajših, bodo morda potrebni krajši intervali med odmerjanjem ali višji odmerki.

Za vodenje odmerjanja in števila ponovitev infuzij je priporočljivo, da med potekom zdravljenja spremljamo raven faktorja IX v plazmi. Predvsem pri večjih operativnih posegih, je nujno natančno nadziranje nadomestnega zdravljenja s pomočjo analize strjevanja krvi (aktivnost faktorja IX v plazmi). Posamezni bolniki se lahko različno odzovejo na zdravljenje s faktorjem IX in izkazujejo

različne ravni obnovitev koncentracije faktorja IX in vivo ter različne razpolovne dobe.

Med zdravljenjem moramo nadzirati, če bolniki tvorijo zaviralce faktorja IX.

Glejte tudi poglavje 4.4.

Predhodno nezdravljeni bolniki

Varnost in učinkovitost zdravila Mononine pri predhodno nezdravljenih bolnikih še nista bili dokazani.

Pediatrična populacija

Odmerjanje pri otrocih temelji na telesni masi in zato na splošno temelji na istih smernicah, kot veljajo za odrasle. Pogostost uporabe zdravila mora vedno temeljiti na klinični učinkovitosti v posameznem primeru.

Način uporabe

za intravensko uporabo

Pripravite zdravilo kot je opisano v poglavju 6.6. Pred uporabo ga ogrejte na sobno ali telesno temperaturo. Mononine aplicirajte s počasnim intravenskim injiciranjem, da lahko opazujete, če pri bolniku pride do nenadnih reakcij. Kadar se to zgodi in so reakcije povezane z dajanjem zdravila Mononine, je treba zmanjšati pretok infuzije ali jo prekiniti, če to zahteva klinično stanje bolnika (glejte tudi poglavje 4.4).

Samostojna intravenska injekcija

S priloženim kompletom napravite venepunkcijo. Brizgo pritrdite na luer konec priprave.

Injicirajte počasi intravensko, na način udoben za bolnika (največ 2 ml/ minuto).

Kontinuirana infuzija

Zdravilo Mononine rekonstituiramo z vodo za injekcije, kot je opisano v poglavju 6.6. Po rekonstituciji lahko zdravilo Mononine dajemo v obliki kontinuirane infuzije nerazredčenega z uporabo infuzijske črpalke.

Jakost nerazredčenega rekonstituiranega zdravila Mononine je približno 100 i.e./ml.

Razredčeno raztopino pripravimo, kot je opisano v nadaljevanju:

• Razredčite rekonstituirano, prefiltrirano raztopino s prenosom ustrezne količine zdravila

  Mononine v želeni volumen običajne fiziološke raztopine z uporabo aseptičnih metod.

• Pri razredčitvah do 1:10 (koncentracija 10 i.e. faktorja IX/ml) aktivnost faktorja IX ostaja stabilna

  do 24 ur.

• Pri večjih razredčitvah je lahko aktivnost faktorja IX manjša. Aktivnost faktorja IX moramo

  spremljati, da vzdržujemo želeno raven v krvi.

  Primer za redčenje 500 i.e. rekonstituiranega zdravila Mononine:

  Želena jakost razredčitve	10 i.e./ml	20 i.e./ml
  Volumen pripravljenega zdravila Mononine	5,0 ml	5,0 ml
  Volumen potrebne običajnefiziološke raztopine	45,0 ml	20,0 ml
  Dosežena razredčitev	1:10	1:5

• Priporočamo uporabo polivinilkloridnih (PVC) i. v. vrečk in cevk.

• Temeljito premešajte in preverite, da vrečke ne puščajo.

• Vsakih 12 – 24 ur priporočamo zamenjavo vrečk s sveže razredčenim zdravilom Mononine.

Priporočljiva stopnja kontinuirane infuzije zdravila Mononine za vzdrževanje ravnotežne ravni faktorja IX približno 80% je 4 i.e. na kg telesne mase na uro, vendar je odvisna od farmakokinetičnega profila bolnika in ravni faktorja IX, ki jo želimo doseči. Pri bolnikih z znanim očistkom faktorja IX, lahko stopnjo infuzije izračunamo za vsakega posebej.

Stopnja (i.e./kg telesne mase/uro) = Očistek (ml/uro/kg telesne mase) x želeno povišanje ravni faktorja IX (i.e./ml)

Za kontinuirano infuzijo varnost in učinkovitost pri otrocih še ni raziskana (glejte poglavje 4.4). Zato lahko kontinuirano infuzijo zdravila Mononine pri otrocih in mladostnikih uporabimo samo, če pred operacijo določimo farmakokinetične parametre (kot so predvideno izboljšanje in očistek), za izračun odmerkov in natančno perioperativno nadziramo stopnje.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Znana preobčutljivost na mišje beljakovine.

Visoko tveganje za nastanek tromboze ali diseminirane intravaskularne koagulacije (glejte tudi poglavje 4.4).

Preobčutljivost

Z zdravilom Mononine se lahko pojavijo preobčutljivostne reakcije alergijskega tipa. Zdravilo vsebuje sledi mišjih beljakovin (monoklonska protitelesa glodalcev, uporabljena v procesu čiščenja). Čeprav je koncentracija mišjih beljakovin izjemno nizka (≤50 ng mišjih proteinov/100 i.e.), lahko infuzija teh beljakovin teoretično sproži preobčutljivostni odgovor.

Če se pojavijo simptomi preobčutljivosti, moramo bolnikom svetovati, da nemudoma prenehajo z uporabo zdravila in se posvetujejo z zdravnikom. Bolnike je treba poučiti o zgodnjih znakih pojava preobčutljivostnih reakcij, vključno z izpuščajem, generalizirano urtikarijo, stiskanjem v prsih, težkim dihanjem, znižanim krvnim tlakom in anafilakso.

V primeru šoka, upoštevajte sodobna priporočila za zdravljenje šoka.

Standardni odmerek 2000 i.e. zdravila Mononine vsebuje do 30,36 mg natrija. To naj upoštevajo bolniki na dieti z omejenim vnosom natrija.

Zaviralci

Ob ponovnem zdravljenju s pripravki, ki vsebujejo humani koagulacijski faktor IX, moramo bolnike opazovati in nadzirati možnost pojava nevtralizirajočih protiteles (zaviralcev), določati njihovo koncentracijo s primernimi biološkimi testi (navajanje v Bethesda enotah).

Podatki iz literature navajajo povezavo med pojavnostjo zaviralcev faktorja IX in alergijskimi reakcijami. Zato moramo pri bolnikih nagnjenim k alergijskim reakcijam med zdravljenjem določati prisotnost zaviralca faktorja IX. Zavedati se je treba, da pri teh bolnikih obstaja povečano tveganje za nastanek anafilaktičnih dogodkov, pri naslednjem stiku s faktorjem IX.

Zaradi tveganja za nastanek alergijskih reakcij s koncentrati faktorja IX, je treba začetne odmerke faktorja IX po presoji lečečega zdravnika izvajati pod zdravniškim nadzorom, kjer lahko zagotovimo ustrezno medicinsko oskrbo v primeru nastopa alergijskih reakcij.

Trombembolizem

Zaradi potencialnega tveganja za nastanek trombotičnih zapletov, je potrebno klinično opazovanje zgodnjih znakov trombotske in porabnostne koagulopatije z ustreznimi biološkimi testi, kadar dajemo to zdravilo bolnikom z jetrno boleznijo, bolnikom po operaciji, novorojenčkom ali bolnikom s tveganjem za nastanek trombolitskih zapletov ali diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK). V vsakem od teh primerov moramo pretehtati razmerje koristi in tveganja za nastanek zapletov pri zdravljenju z zdravilom Mononine.

Kardiovaskularni dogodki

Pri bolnikih z obstoječimi kardiovaskularnimi dejavniki tveganja, lahko nadomestna terapija s faktorjem IX poveča kardiovaskularno tveganje.

S katetrom povezani zapleti

Če potrebujemo pripomoček za centralni venski dostop (CVAD – central venous access device), je treba upoštevati tveganja povezana z zapleti s CVAD vključno z lokalnimi okužbami, bakteriemijo in trombozo na mestu katetra.

Varnost pred virusi

Standardni ukrepi za preprečevanje okužb kot posledic uporabe zdravil, pripravljenih iz človeške krvi ali plazme, vključujejo izbiro darovalcev, presejanje posameznih darovanih vzorcev in zbrane plazme za posebne označevalce okužbe ter vključevanje ukrepov, ki učinkovito inaktivirajo/odstranjujejo viruse, v postopek izdelave. Kljub temu ob dajanju zdravil, pripravljenih iz človeške krvi ali plazme, možnosti prenosa kužnih dejavnikov ne moremo popolnoma izključiti. To velja tudi za neznane ali nove viruse ter druge bolezenske povzročitelje.

Uvedeni ukrepi so učinkoviti proti virusom z ovojnico, kot so virus humane imunske pomanjkljivosti (HIV), virus hepatitisa B (HBV) in virus hepatitisa C (HCV) ter proti virusom brez ovojnice kot sta virus hepatitisa A (HAV) in parvovirus B19.

Pri bolnikih, ki redno ali večkrat prejemajo pripravke faktorja IX, pridobljene iz človeške plazme,

razmislimo o ustreznem cepljenju (proti hepatitisu A in hepatitisu B).

Močno priporočamo, da vsakokrat, ko damo bolniku zdravilo Mononine, zabeležimo ime in serijo zdravila, da ohranimo povezavo med bolnikom in serijo zdravila.

Pediatrična populacija

Navedena opozorila in previdnostni ukrepi veljajo tako za odrasle kot za otroke.

Za uporabo kontinuirane infuzije pri otrocih ni podatkov o varnosti in učinkovitosti, neznan je zlasti

potencial za razvoj zaviralcev (glejte poglavje 4.2).

O medsebojnem delovanju pripravkov humanega koagulacijskega faktorja IX z drugimi zdravili niso

poročali.

Na voljo je malo podatkov o uporabi є- aminokaprojske kisline, ki sledi začetni infuziji zdravila Mononine za preprečevanje ali zdravljenje krvavitev v ustno votlino po poškodbi ali ekstrakciji zoba.

Študije reprodukcije s faktorjem IX na živalih niso bile izvedene.

Nosečnost in dojenje

Na osnovi redke pojavnosti hemofilije pri ženskah, podatki o izkušnjah glede uporabe faktorja IX med

nosečnostjo in dojenjem niso na voljo.

Zato lahko faktor IX dajemo med nosečnostjo in dojenjem le, če je nujno potrebno.

Plodnost

Podatkov o plodnosti ni na voljo.

Zdravilo Mononine nima vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Naslednji neželeni učinki temeljijo na postmarketinških izkušnjah kot tudi strokovni literaturi.

Povzetek varnostnega profila

Opazili so preobčutljivostne ali alergijske reakcije (ki lahko vključujejo angioedem, pekoč občutek in zbadanje na mestu infuzije, mrazenje, rdečico, generalizirano urtikarijo, glavobol, izpuščaj, hipotenzijo, letargijo, navzeo, nemir, tahikardijo, tiščanje v prsih, mravljinčenje, bruhanje, piskanje v pljučih). V nekaterih primerih lahko napredujejo do hude anafilaksije (vključno s šokom). V nekaterih primerih so te reakcije napredovale do hude anafilaksije in so se pojavile v tesni časovni povezanosti z razvojem inhibitorjev faktorja IX (glejte tudi poglavje 4.4).

Po poskusu indukcije imunske tolerance pri bolnikih s hemofilijo B z inhibitorji faktorja IX in alergijskimi reakcijami v anamnezi so zelo redko poročali o nefrotskem sindromu.

Bolniki s hemofilijo B lahko razvijejo nevtralizirajoča protitelesa (inhibitorje) proti faktorju IX. Če se pojavijo taki inhibitorji, se bo stanje pokazalo kot nezadosten klinični odziv. V takih primerih priporočamo, da se obrnete na specializirani center za hemofilijo.

Po dajanju zdravila s faktorjem IX obstaja potencialno tveganje za trombembolične epizode, ki je večje pri pripravkih z nizko čistočo. Uporabo zdravil s faktorjem IX z nizko čistočo so povezali s primeri miokardnega infarkta, diseminirane intravaskularne koagulacije, venske tromboze in pljučne embolije. Uporaba faktorja IX z visoko čistočo je redko povezana s temi neželenimi učinki.

Neželeni učinki v obliki preglednice

Spodnja preglednica je pripravljena v skladu s klasifikacijo organskih sistemov MedDRA.

Pogostnosti so bile ocenjene v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Opis izbranih neželenih učinkov

V klinični študiji sta 2 od 51 (4 %) predhodno nezdravljenih bolnikov (PUPs - previously untreated patients) razvila inhibitorje, in pri enem od teh dveh bolnikov je bilo to v dveh primerih povezano z anafilaktoidno reakcijo.

Za informacije o varnosti pred virusi glejte poglavje 4.4.

Pediatrična populacija

Pričakuje se, da bo pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri otrocih enaka kot pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Ni poročil o primerih prevelikega odmerjanja s humanim koagulacijskim faktorjem IX.