Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, monoklonska protitelesa. Oznaka ATC: L04AG04

Mehanizem delovanja

Belimumab je človeško monoklonsko protitelo IgG1, specifično za topno humano B-limfocite stimulirajočo beljakovino (BLyS, ki jo označujejo tudi BAFF in TNFSF13B). Belimumab prepreči vezavo topnega BLyS, ki je dejavnik preživetja celic B, na njegove receptorje na celicah B. Belimumab se na celice B ne veže neposredno, toda z vezavo na BLyS zavre preživetje celic B, vključno z avtoreaktivnimi celicami B, in zmanjša diferenciacijo celic B v plazmatke, ki izdelujejo imunoglobuline.

Bolniki s SLE in drugimi avtoimunskimi boleznimi imajo večjo koncentracijo BLyS. Koncentracija BLyS v plazmi in aktivnost SLE sta povezani. Relativni prispevek koncentracije BLyS k patofiziologiji SLE ni povsem razjasnjen.

Farmakodinamski učinki

Do 52. tedna se je mediana koncentracija IgG pri bolnikih s SLE, ki so prejemali zdravilo Benlysta

zmanjšala za 11 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo pa se je povečala za 0,7 %.

Med bolniki, ki so izhodiščno imeli protitelesa anti-dvDNK, se je mediana raven teh protiteles po

52 tednih zmanjšala za 56 % pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Benlysta, in za 41 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Med bolniki, ki so izhodiščno imeli protitelesa anti-dvDNK, je do 52. tedna postalo negativnih 18 % bolnikov zdravljenih z zdravilom Benlysta in 15 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Pri bolnikih s SLE z nizko koncentracijo komplementa so do 52. tedna ugotovili normalizacijo C3 oz. C4 pri 42 % oz. 52 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Benlysta, in pri 21 % oz. 20 % tistih, ki so prejemali placebo.

Zdravilo Benlysta je po 52 tednih značilno zmanjšalo število vseh, tranzicijskih, naivnih in SLE celic B ter plazmatk v obtoku. Zmanjšanje števila naivnih in tranzicijskih celic B ter podskupine SLE celic B so opazili že po 8 tednih. Število spominskih celic se je sprva povečalo in se je do 52. tedna počasi zmanjšalo na izhodiščno raven.

Odziv celic B in IgG na dolgotrajno zdravljenje z intravenskim zdravilom Benlysta so ocenili v nekontrolirani podaljšani študiji pri SLE. Po sedmih letih in pol (vključno z 72 tedni v matični študiji) so opažali bistveno in dolgotrajno zmanjšanje števila različnih podskupin celic B, ki je povzročilo 87 % mediano zmanjšanje števila naivnih celic B, 67 % spominskih celic B, 99% aktiviranih celic B in 92 %

mediano zmanjšanje števila plazmatk po več kot 7 letih zdravljenja. Po približno sedmih letih so opazili 28 % mediano znižanje koncentracije IgG; 1,6 % osebam se je koncentracija IgG znižala pod 400 mg/dl. Tekom študije je incidenca poročanih neželenih učinkov ostala enaka ali se je zmanjšala.

Pri bolnikih z aktivnim lupusnim nefritisom se je po zdravljenju z zdravilom Benlysta (10 mg/kg telesne mase intravensko) ali placebom pojavilo zvečanje koncentracije IgG v serumu, kar je bilo povezano z zmanjšano proteinurijo. V primerjavi s placebom so v skupini, ki je prejemala zdravilo Benlysta, opazili manjše zvečanje koncentracije IgG v serumu, kar je bilo pričakovano glede na znani mehanizem delovanja belimumaba. Po 104 tednih je bil mediani odstotek zvečanja IgG od izhodišča 17 % za zdravilo Benlysta in 37 % za placebo. Znižanje avtoprotiteles, zvišanje komplementa in znižanje števila vseh krožečih B celic in podskupin B celic, ki so jih opazili, so bili v skladu s študijami SLE.

V eni intravenski študiji pri pediatričnih bolnikih s SLE (6 do 17 let starosti) in eni subkutani študiji pri pediatričnih bolnikih s SLE (10 do 17 let starosti) je bil farmakodinamični odziv skladen s podatki za odrasle.

Imunogenost

V študiji subkutane uporabe, v kateri so testirali vzorce seruma več kot 550 odraslih bolnikov s SLE, niso odkrili protiteles proti belimumabu ne med zdravljenjem z 200 mg belimumaba subkutano ne po zdravljenju. V študiji lupusnega nefritisa, kjer je 224 odraslih bolnikov prejelo zdravilo Benlysta

10 mg/kg telesne mase intravensko, niso odkrili protiteles proti belimumabu.

V eni intravenski študiji pri 6 do 17 let starih pediatričnih bolnikih (n = 53) s SLE in eni subkutani študiji pri 10 do 17 let starih pediatričnih bolnikih (n = 25) s SLE ni nobeden od bolnikov razvil protiteles proti belimumabu.

Klinična učinkovitost in varnost

SLE

Subkutano injiciranje

Učinkovitost subkutano uporabljanega zdravila Benlysta so ocenili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani 52-tedenski študiji III. faze (HGS1006-C1115; BEL112341) pri 836 odraslih bolnikih s klinično diagnozo SLE po klasifikacijskih merilih American College of Rheumatology. Primerni bolniki so imeli aktiven SLE; to je bilo opredeljeno kot rezultat SELENA-SLEDAI ≥ 8 in pozitiven izvid testa protijedrnih protiteles (ANA) (titer ANA ≥ 1:80 in/ali pozitivna anti-dvDNK

[≥ 30 enot/ml]) ob presejanju. Bolniki so bili na stabilni shemi zdravljenja SLE (standardna oskrba), ki je obsegala kar koli od naslednjega (same ali v kombinaciji): kortikosteroide, antimalarike, nesteroidna protivnetna zdravila ali druge imunosupresive. Bolniki niso bili vključeni v študijo, če so imeli hud, aktiven lupus osrednjega živčevja ali hud, aktiven lupusni nefritis.

Ta študija je bila izvedena v ZDA, Južni Ameriki, Evropi in Aziji. Mediana starost bolnikov je bila

37 let (razpon: od 18 do 77 let) in večina (94 %) je bila žensk. Med osnovnimi zdravili so bili kortikosteroidi (86 %, > 7,5 mg/dan ekvivalenta prednizona 60 %), imunosupresivi (46 %) in antimalariki (69 %). Bolniki so bili za 52 tednov v razmerju 2:1 randomizirani na prejemanje 200 mg belimumaba ali placeba subkutano enkrat na teden.

Izhodiščno je imelo 62,2 % bolnikov zelo aktivno bolezen (rezultat SELENA SLEDAI > 10), 88 % bolnikov je imelo prizadetost mukokutanega, 78 % kostnomišičnega, 8 % hematološkega, 12 % ledvičnega in 8 % žilnega organskega področja.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil sestavljeni dogodek (indeks odziva SLE – SLE Responder Index [SRI]), ki je odziv opredelil kot izpolnitev vsakega od naslednjih meril 52. teden v primerjavi z izhodiščem:

• zmanjšanje rezultata SELENA-SLEDAI za ≥ 4 točke in

• brez novih točk organskega področja BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) A ali 2 novi točki organskega področja BILAG B ter

• brez poslabšanja (povečanja za < 0,30 točke) rezultata PGA (Physician's Global Assessment)

Indeks odziva SLE meri izboljšanje aktivnosti SLE brez poslabšanja v kateremkoli organskem sistemu ali bolnikovem splošnem stanju.

1 Iz analiz so izključili vse subjekte, ki jim manjka izhodiščna ocena za katero koli komponento (1 za placebo; 2 za zdravilo Benlysta).

2 Vsi bolniki so prejeli standardno zdravljenje.

Razlika med terapevtskima skupinama se je pokazala do 16. tedna in se je ohranila do 52. tedna (Slika 1).

Poslabšanja SLE so bila opredeljena z modificiranim indeksom poslabšanja SLE SELENA SLEDAI. Tveganje za prvo poslabšanje se je v 52 tednih opazovanja v skupini, ki je prejemala zdravilo Benlysta,

zmanjšalo za 22 % v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (razmerje ogroženosti = 0,78,

p = 0,0061). Mediani čas do prvega poslabšanja med bolniki, ki se jim je pojavilo poslabšanje, je bil med prejemniki zdravila Benlysta daljši (190 dni) kot med prejemniki placeba (141 dni). Huda poslabšanja so med 52 tedni opazovanja ugotovili pri 10,6 % bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo Benlysta, in pri 18,2 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo (opažena razlika med zdravljenjem = -7,6 %). Tveganje za huda poslabšanja se je med 52 tedni opazovanja v skupini, ki so prejemali zdravilo Benlysta zmanjšalo za 49 % v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (razmerje ogroženosti = 0,51, p = 0,0004). Mediani čas do prvega hudega poslabšanja med bolniki, ki se jim je pojavilo hudo poslabšanje, je bil med prejemniki zdravila Benlysta daljši (171 dni) kot med prejemniki placeba (118 dni).

Odstotek bolnikov, ki so izhodiščno prejemali več kot 7,5 mg/dan prednizona (ali ekvivalenta) in se jim je povprečni odmerek kortikosteroida v obdobju od 40. do 52. tedna zmanjšal za vsaj 25 % v primerjavi z izhodiščem na odmerek, enakovreden ≤ 7,5 mg/dan prednizona, je bil med prejemniki zdravila Benlysta 18,2 % in med prejemniki placeba 11,9 % (p = 0,0732).

Z zdravilom Benlysta je bilo v primerjavi s placebom ugotovljeno izboljšanje utrujenosti, merjene z lestvico FACIT-Fatigue. Prilagojena povprečna sprememba rezultata od izhodišča do 52. tedna je bila z zdravilom Benlysta značilno večja kot s placebom (4,4 v primerjavi z 2,7, p = 0,0130).

Analiza primarnega opazovanega dogodka v podskupinah je pokazala največjo opaženo korist pri bolnikih z večjo izhodiščno aktivnostjo bolezni, vključno z bolniki, ki so imeli rezultat SELENA SLEDAI ≥ 10 ali pri bolnikih, ki so za obvladovanje bolezni potrebovali steroide ali pri bolnikih z nizko koncentracijo komplementa.

Poleg tega so večji relativni odziv ugotovili tudi v predhodno identificirani serološko aktivni skupini bolnikov z izhodiščno nizkim komplementom in pozitivnim anti-dvDNK; glejte preglednico 2 za rezultate tega primera skupine z večjo bolezensko aktivnostjo.

1 Analiza deleža odziva po SRI v 52. tednu je izključila vse bolnike, ki jim je manjkala izhodiščna ocena

(2 za zdravilo Benlysta).

2 Med bolniki z izhodiščnim odmerkom prednizona > 7,5 mg/dan

Učinkovitost in varnost zdravila Benlysta v kombinaciji z enim ciklom rituksimaba so proučevali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani 104-tedenski študiji faze III, ki je vključevala 292 bolnikov (BLISS-BELIEVE). Primarni opazovani dogodek je bil delež preiskovancev s stanjem nadzora bolezni, opredeljenim kot rezultat SLEDAI-2K ≤ 2, doseženim brez imunosupresivov in s kortikosteroidi pri ekvivalentnem odmerku prednizona ≤ 5 mg/dan v 52. tednu. To je bilo doseženo pri 19,4 % (n = 28/144) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Benlysta v kombinaciji z rituksimabom, in pri 16,7 % (n = 12/72) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Benlysta v kombinaciji s placebom (razmerje obetov 1,27; 95 % IZ: 0,60, 2,71; p = 0,5342). Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Benlysta v

kombinaciji z rituksimabom, so v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z zdravilom Benlysta v kombinaciji s placebom, opazili večjo pogostnost neželenih učinkov (91,7 % vs. 87,5 %), resnih neželenih učinkov (22,2 % vs. 13,9 %) in resnih okužb (9,0 % vs. 2,8 %).

Lupusni nefritis

Subkutana injekcija

Učinkovitost in varnost zdravila Benlysta 200 mg, apliciranega subkutano bolnikom z aktivnim lupusnim nefritisom, temeljita na podatkih intravenske uporabe zdravila Benlysta 10 mg/kg telesne mase in farmakokinetičnega modeliranja in simulacije (glejte poglavje 5.2).

Iz študije SLE s subkutano uporabo, ki je opisana zgoraj, so bili izključeni bolniki, ki so imeli hud aktivni lupusni nefritis; vendar je imelo 12 % bolnikov izhodiščno prizadetost ledvičnega organskega področja (na podlagi ocene SELENA SLEDAI). Izvedena je bila naslednja študija pri aktivnem lupusnem nefritisu.

Intravenska infuzija

Učinkovitost in varnost zdravila Benlysta 10 mg/kg telesne mase, uporabljenega intravensko skozi obdobje 1 ure 0., 14., 28. dan in nato vsakih 28 dni, sta bili ocenjeni v 104-tedenski randomizirani (1:1), dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji faze III (BEL114054) pri 448 bolnikih z aktivnim lupusnim nefritisom. Bolniki so imeli klinično diagnozo SLE po klasifikacijskih merilih ACR (American College of Rheumatology), z biopsijo dokazan lupusni nefritis razreda III, IV, in/ali V in aktivno ledvično bolezen ob presejanju, ki je zahtevala standardno zdravljenje. Standardno zdravljenje je vključevalo kortikosteroide, 0- do 3-krat intravensko uporabljen metilprednizolon (500 do 1000 mg na odmerek), ki mu je sledilo 0,5 do 1 mg/kg/dan prednizona, uporabljenega peroralno, s celotnim dnevnim odmerkom

≤ 60 mg/dan in zmanjšanjem na ≤ 10 mg/dan do 24. tedna, z:

• 1 do 3 g/dan mofetilmikofenolata peroralno ali 720 do 2160 mg/dan natrijevega

  mikofenolata peroralno za indukcijo in vzdrževanje, ali

• 6 infuzij 500 mg ciklofosfamida intravensko vsaka 2 tedna za indukcijo, čemur je sledil

azatioprin peroralno v ciljnem odmerku 2 mg/kg/dan za vzdrževanje.

Ta študija je bila izvedena v Aziji, Severni Ameriki, Južni Ameriki in Evropi. Mediana starost bolnikov je bila 31 let (razpon: 18 do 77 let); večina (88 %) je bila žensk.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila primarna učinkovitost ledvičnega odziva (PERR, Primary Efficacy Renal Response) 104. teden, definirana kot odziv 100. teden, ki je bil potrjen s ponovnim merjenjem naslednjih parametrov 104. teden: razmerje proteini:kreatinin v urinu (uPCR - urinary protein:creatinine ratio) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) in ocenjena hitrost glomerulne filtracije (eGFR – estimated glomerular filtration rate) ≥ 60 ml/min/1,73m² ali brez zmanjšanja eGFR za > 20 % glede na vrednost pred izbruhom.

Glavni sekundarni opazovani dogodki so vključevali:

• Popolni ledvični odziv (CRR, Complete Renal Response), definiran kot odziv 100. teden, potrjen s ponovnim merjenjem naslednjih parametrov 104. teden: uPCR < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) in eGFR ≥ 90 ml/min/1,73m² ali brez zmanjšanja eGFR za > 10 % glede na vrednost pred izbruhom.

• PERR 52. teden.

• Čas do z ledvicami povezanega dogodka ali smrti (z ledvicami povezan dogodek je definiran kot prvi dogodek končnega stadija ledvične bolezni, podvojevanje vrednosti serumskega kreatinina, poslabšanje delovanja ledvic [definirano kot zvečana proteinurija in/ali spremenjeno delovanje ledvic] ali začetek nedovoljenega zdravljenja zaradi bolezni ledvic).

Za opazovane dogodke PERR in CRR je bilo potrebno zmanjšati zdravljenje s steroidi na ≤ 10 mg/dan od 24. tedna dalje, da bi se lahko štelo za odziv. Za te opazovane dogodke so bili bolniki, ki so prezgodaj prenehali z zdravljenjem, prejeli nedovoljeno zdravilo ali prezgodaj zapustili študijo, obravnavani kot neodzivni.

Delež bolnikov, ki so dosegli PERR 104. teden je bil značilno večji pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Benlysta v primerjavi s placebom. Glavni sekundarni opazovani dogodki so pokazali tudi značilno izboljšanje z zdravilom Benlysta v primerjavi s placebom (preglednica 3).

1PERR 104. teden je bila primarna analiza učinkovitosti; CRR 104. teden, PERR 52. teden in čas do z ledvicami povezanega dogodka ali smrti so bili vključeni v vnaprej določeni hierarhiji testiranja.

2Pri izključitvi smrti iz analize (1 za zdravilo Benlysta; 2 za placebo) je bil odstotek bolnikov z z ledvicami povezanim dogodkom 15,2 % za zdravilo Benlysta v primerjavi s 27,4 % za placebo (HR = 0,51; 95 % IZ: 0,34; 0,78).

³Neuspešno zdravljenje: bolniki, ki so vzeli po protokolu nedovoljena zdravila.

V primerjavi s placebom je številčno večji odstotek bolnikov, ki so prejeli zdravilo Benlysta, dosegel PERR v začetku 24. tedna, in ta razlika v zdravljenju se je ohranila vse do 104. tedna. V začetku

12. tedna je v primerjavi s placebom številčno večji odstotek bolnikov, ki so prejeli zdravilo Benlysta, dosegel CRR in številčna razlika se je ohranila do 104. tedna (Slika 2).

Primarna učinkovitost ledvičnega odziva (PERR)

zdravilo Benlysta + standardno zdravljenje

(n = 223)

placebo + standardno zdravljenje (n = 223)

odziv (%) +/- SE

čas (tedni)

odziv(%) +/- SE

Popolni ledvični odziv (CRR)

zdravilo Benlysta + standardno zdravljenje (n = 223) placebo + standardno zdravljenje (n = 223)

čas (tedni)

V opisnih analizah podskupin so bili ključni opazovani dogodki učinkovitosti (PERR in CRR) pregledani po indukcijskem režimu (mikofenolat ali ciklofosfamid) in razredu biopsije (razred III ali IV, razred III + V ali razred IV + V ali razred V) (Slika 3).

Starost in rasa

Starost

Pri bolnikih s SLE, starih 65 let in več, ki so prejemali zdravilo Benlysta intravensko ali subkutano, ni bilo opaženih razlik v učinkovitosti ali varnosti v primerjavi s splošno populacijo v s placebom kontroliranih študijah. Kljub temu število bolnikov, starih 65 let in več (62 bolnikov za učinkovitost in 219 bolnikov za varnost), ni bilo zadostno, da bi lahko določili, ali se na zdravljenje odzivajo drugače kot mlajši bolniki.

Temnopolti bolniki

V s placebom kontrolirane študije s subkutano uporabo zdravila Benlysta je bilo vključenih premalo bolnikov črncev, da bi bilo mogoče smiselno sklepati o vplivu rase na klinične izide.

Varnost in učinkovitost zdravila Benlysta, uporabljenega intravensko, so preučevali pri bolnikih črncih. Podatki, ki so trenutno na voljo, so opisani v povzetku glavnih značilnosti zdravila za zdravilo Benlysta 120 mg in 400 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje.

Pediatrična populacija

SLE

Subkutano injiciranje

Varnost in učinkovitost zdravila Benlysta, danega subkutano pediatričnim bolnikom, starim 5 do

< 18 let z aktivnim SLE, sta podprti s populacijskim farmakokinetičnim modelom in simulacijskimi integracijskimi podatki iz odprte farmakokinetične študije pri 25 pediatričnih bolnikih z aktivnim SLE, ki so prejemali zdravilo Benlysta subkutano (200908) in študije pri pediatričnih bolnikih z aktivnim

SLE, ki so prejemali zdravilo Benlysta intravensko (PLUTO), kar je opisano spodaj (glejte poglavje 5.2).

Intravensko infundiranje

Varnost in učinkovitost zdravila Benlysta so ocenili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani, 52-tedenski študiji (PLUTO) pri 93 pediatričnih bolnikih s klinično diagnozo SLE po klasifikacijskih merilih ACR. Bolniki so imeli aktivno bolezen SLE, opredeljeno kot rezultat SELENA- SLEDAI ≥ 6 in pozitivna avtoprotitelesa ob presejanju, kot je opisano za preskušanja pri odraslih. Bolniki so bili na stabilni shemi zdravljenja SLE (standardna oskrba); merila za vključitev so bila podobna kot v študijah pri odraslih. Bolniki s hudim aktivnim lupusnim nefritisom, hudim aktivnim lupusom osrednjega živčevja (CŽS), primarno imunsko pomanjkljivostjo, pomanjkanjem IgA ali akutnimi ali kroničnimi okužbami, ki zahtevajo nadzor, so bili izključeni iz študije. Študija je bila izvedena v ZDA, Južni Ameriki, Evropi in Aziji. Mediana starost bolnikov je bila 15 let (razpon: od 6 do 17 let). V skupini bolnikov, starih od 5 do 11 let (n = 13), je bil rezultat SELENA-SLEDAI v razponu od 4 do 13, v skupini bolnikov, starih od 12 do 17 let (n = 79) pa je bil rezultat SLENA-SLEDAI v razponu od 4 do 20. Večina vključenih (94,6 %) bolnikov je bila žensk. Študija ni bila zasnovana za statistične primerjave in vsi podatki so opisni.

Primarni cilj študije učinkovitosti je bil indeks odziva SLE (SRI-SLE Responder Index) po 52 tednih, kot je opisano za preskušanja intravenske uporabe pri odraslih. Delež pediatričnih bolnikov, ki so dosegli odziv SRI, je bil večji pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Benlysta, kot med tistimi, ki so prejemali placebo. Odziv po posameznih elementih cilja študije se je skladal z odzivom po SRI (Preglednica 4).

1 Analize so izključile vse bolnike, ki jim manjka osnovna ocena za katero koli komponento (1 za placebo).

Med bolniki, ki se jim je pojavil hud zagon bolezni, je bila mediana dneva v študiji, ko je pojavilo prvo hudo poslabšanje 150. dan v skupini, ki je prejemala zdravilo Benlysta in 113. dan v skupini s placebom. Huda poslabšanja so opazili pri 17,0 % bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo Benlysta v primerjavi s 35,0 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo, tekom 52 tednov opazovanja

(opažena razlika med zdravljenjema = 18,0 %; razmerje ogroženosti = 0,36, 95 % IZ: 0,15; 0,86). To se

sklada z izsledki kliničnih preskušanj intravenske uporabe pri odraslih.

Upoštevaje merila za ovrednotenje odziva juvenilnega SLE po PRINTO/ACR (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology) je bil delež doseženega izboljšanja pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali zdravilo Benlysta, večji kot s placebom (Preglednica 5).

¹ Pet komponent PRINTO/ACR so bile odstotne spremembe naslednjih vrednosti po 52 tednih: starševska celotna ocena (Parent’s Global Assessment), PGA, SELENA SLEDAI rezultat, 24-urna proteinurija ter ocena domene telesnega delovanja vprašalnika PedsQL GC (Paediatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale).

Spodaj navedeni subkutani farmakokinetični parametri temeljijo na populacijski oceni parametrov pri 661 preiskovancih (554 bolnikih s SLE in 107 zdravih preiskovancih), ki so zdravilo Benlysta prejemali subkutano.

Absorpcija

Zdravilo Benlysta v napolnjenem injekcijskem peresniku se uporablja za subkutano injiciranje.

Po subkutani uporabi je bila biološka uporabnost belimumaba približno 74 %. Izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja je bila dosežena po približno 11 tednih subkutane uporabe. Največja koncentracija belimumaba v serumu (Cmax) v stanju dinamičnega ravnovesja je bila 108 µg/ml.

Porazdelitev

Belimumab se je porazdelil v tkiva z volumnom porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) približno 5 litrov.

Biotransformacija

Belimumab je beljakovina in pričakovana pot njegove presnove je razgradnja v majhne peptide in posamezne aminokisline s široko porazdeljenimi proteolitičnimi encimi. Klasičnih študij presnove niso izvedli.

Izločanje

Terminalni razpolovni čas belimumaba po subkutani uporabi je bil 18,3 dneva. Sistemski očistek je bil

204 ml/dan.

Študija lupusnega nefritisa

Populacijska farmakokinetična analiza je bila izvedena na 224 odraslih bolnikih z lupusnim nefritisom, ki so prejemali zdravilo Benlysta 10 mg/kg telesne mase intravensko (0., 14., 28. dan in nato vsakih

28 dni do 104 tedne). Pri bolnikih z lupusnim nefritisom je bil zaradi aktivnosti ledvične bolezni očistek belimumaba na začetku višji, kot je bil opažen v študijah SLE; kljub temu sta bila po 24 tednih zdravljenja in skozi preostanek študije očistek belimumaba in izpostavljenost podobna, kot so ju opazili pri odraslih bolnikih s SLE, ki so prejemali 10 mg/kg telesne mase belimumaba intravensko.

Na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja in simulacije se za povprečne koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja subkutano uporabljenih 200 mg belimumaba enkrat na teden pri odraslih z lupusnim nefritisom pričakuje, da bodo podobne tistim, ki so jih opazili pri odraslih z lupusnim nefritisom, ki so prejemali 10 mg/kg telesne mase belimumaba intravensko vsake 4 tedne.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija: Farmakokinetični parametri belimumaba, danega subkutano, temeljijo na populacijski farmakokinetični analizi 25 bolnikov iz farmakokinetične študije faze II pri pediatričnih bolnikih s SLE, ki so prejemali belimumab subkutano in študije faze II pri pediatričnih bolnikih s SLE, ki so prejemali belimumab intravensko. Po subkutanem dajanju 200 mg belimumaba pri pediatričnih bolnikih, starih od 5 do manj kot 18 let [tedensko (bolniki s telesno maso ≥ 50 kg), vsakih 10 dni (bolniki s telesno maso od 30 do < 50 kg) ali vsaka 2 tedna (bolniki s telesno maso 15 do < 30 kg), je ocenjena povprečna koncentracija belimumaba v stanju dinamičnega ravnovesja podobna, kot pri odraslih preiskovancih s SLE po subkutanem dajanju 200 mg belimumaba tedensko, ter podobna tisti pri pediatričnih bolnikih s SLE po intravenskem dajanju belimumaba 10 mg/kg telesne mase na 0., 14. ^{in 28. dan in nato v 4-tedenskem intervalu. Simulirane geometrične sredine C}max^{, C}avg^{, C}min ^{in AUC v} stanju dinamičnega ravnovesja (izračunane preko odmernega intervala) so ocenjene na 124 µg/mL , 119 µg/ml, 111 µg/ml in 834 dan•µg/ml za pediatrične bolnike, s telesno maso ≥ 50 kg, ki so prejemali belimumab enkrat tednsko, 114 µg/ml, 105 µg/ml, 91 µg/ml in 1051 dan•µg/ml za pediatrične bolnike s telesno maso od 30 do < 50 kg, ki so prejemali belimumab vsakih 10 dni in 119 µg/ml, 103 µg/ml,

79 µg/ml in 1438 dan •µg/ml za pediatrične bolnike s telesno maso od 15 do < 30 kg, ki so prejemali belimumab vsaka 2 tedna.

Starejši: Zdravilo Benlysta je raziskano le pri majhnem številu starejših bolnikov. V populacijski farmakokinetični analizi med subkutano uporabo starost ni vplivala na izpostavljenost belimumabu. Toda glede na majhno število preiskovancev, starih ≥ 65 let, vpliva starosti ni mogoče dokončno izključiti.

Okvara ledvic: Specifičnih študij za ugotavljanje vplivov okvare ledvic na farmakokinetiko belimumaba niso izvedli. Med kliničnim razvojem so zdravilo Benlysta raziskali pri majhnem številu bolnikov s SLE z blago (očistek kreatinina [CrCl] od ≥ 60 do < 90 ml/min), zmerno (CrCl od ≥ 30 do < 60 ml/min) ali hudo (CrCl od ≥ 15 do < 30 ml/min) okvaro ledvic: 121 bolnikov z blago okvaro ledvic in 30 bolnikov z zmerno okvaro ledvic je prejemalo zdravilo Benlysta subkutano; 770 bolnikov z blago okvaro ledvic, 261 z zmerno okvaro ledvic in 14 s hudo okvaro ledvic pa je prejemalo zdravilo Benlysta intravensko.

Zaradi okvare ledvic niso opazili klinično pomembnega zmanjšanja sistemskega očistka. Zato bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi.

Okvara jeter: Specifičnih študij za ugotavljanje vplivov okvare jeter na farmakokinetiko belimumaba niso izvedli. Molekule IgG1, kakršna je belimumab, se razgradijo s široko porazdeljenimi proteolitičnimi encimi, ki niso omejeni na jetrno tkivo, in ni verjetno, da bi spremembe delovanja jeter vplivale na odstranjevanje belimumaba.

Telesna masa/ indeks telesne mase (ITM):

Vpliv telesne mase in ITM na izpostavljenost belimumabu po subkutani uporabi pri odraslih bolnikih ni bil klinično pomemben. Masa ni pomembno vplivala na učinkovitost in varnost. Zato odmerka pri odraslih bolnikih ni treba prilagoditi.

Učinki telesne mase na izpostavljenost belimumabu po subkutanem dajanju pri pediatričnih bolnikih so bili določeni z uporabo modela populacijske farmakokinetične analize. Pediatrični bolniki z manjšo telesno maso so imeli manjši očistek in volumen porazdelitve belimumaba, kar se je pokazalo v povečani izpostavljenosti. Za zagotovitev, da izpostavljenost belimumabu ostane znotraj sprejemljivih meja in je stalna preko razpona pediatrične telesne mase, se bolnikom z manjšo telesno maso belimumab odmerja manj pogosto (glejte poglavje 4.2).

Prehod z intravenske na subkutano uporabo

SLE

Bolniki s SLE, ki so prešli z 10 mg/kg telesne mase intravensko vsake 4 tedne na 200 mg subkutano vsak teden z 1- do 4-tedenskim intervalom za prehod, so imeli koncentracijo belimumaba v serumu pred prvim subkutanim odmerkom blizu svoje navsezadnje dosežene koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja med subkutano uporabo (glejte poglavje 4.2). Na podlagi simulacij s populacijskimi farmakokinetičnimi parametri je bila povprečna koncentracija belimumaba v stanju dinamičnega ravnovesja med uporabo 200 mg subkutano vsak teden (pri odraslih bolnikih in pri pediatričnih bolnikih, starih 5 do manj kot 18 let in s telesno maso ≥ 50 kg), vsakih 10 dni (pri pediatričnih bolnikih, starih 5 do manj kot 18 let in s telesno maso 30 do < 50 kg) ali vsaka 2 tedna (pri pediatričnih bolnikih, starih 5 do manj kot 18 let in s telesno maso 15 do < 30 kg) podobna kot med uporabo 10 mg/kg telesne mase intravensko na 4 tedne.

Lupusni nefritis

1-2 tedna po prejetih prvih 2 intravenskih odmerkih se za bolnike z lupusnim nefritisom, ki prehajajo z 10 mg/kg telesne mase intravensko na 200 mg subkutano enkrat na teden, na podlagi populacijskih farmakokinetičnih simulacij pričakuje, da bodo imeli povprečne koncentracije belimumaba v serumu podobne kot bolniki, ki so dobili 10 mg/kg telesne mase intravensko vsake 4 tedne, (glejte poglavje 4.2).

argininijev klorid histidin

histidinijev monoklorid polisorbat 80 (E 433) natrijev klorid

voda za injekcije

Ni znano.

3 leta

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Posamezen napolnjen injekcijski peresnik zdravila Benlysta se lahko shranjuje pri temperaturi do 25 °C za obdobje do 12 ur. Peresnik mora biti zaščiten pred svetlobo in se ga mora zavreči, če se ga ne uporabi znotraj obdobja 12 ur.

1 ml raztopine v brizgi iz stekla tipa 1 s fiksno iglo (iz nerjavečega jekla) v napolnjenem injekcijskem peresniku.

Zdravilo je na voljo v pakiranjih z 1 ali 4 napolnjenimi injekcijskimi peresniki in v skupnem pakiranju, ki vsebuje 12 (3 pakiranja po 4) napolnjenih injekcijskih peresnikov z enkratnim odmerkom.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Izčrpna navodila za subkutano injiciranje zdravila Benlysta v napolnjenem injekcijskem peresniku so

navedena na koncu navodila za uporabo (glejte navodila Korak za korakom).

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.