Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zmanjšanje ravni holesterola in serumskih lipidov, ATC oznaka: C10A X09

Mehanizem delovanja

Zdravilo Ezetrol sodi v novi razred zdravil za zmanjšanje ravni serumskih lipidov, ki selektivno zavirajo absorpcijo holesterola in sorodnih rastlinskih sterolov v črevesju. Zdravilo Ezetrol je za peroralno uporabo in ima mehanizem delovanja, ki se razlikuje od drugih razredov zdravil za zmanjšanje ravni holesterola (npr. statini, izmenjevalci žolčnih kislin [smole], derivati fibrične kisline

in rastlinski stanoli). Ciljna molekula ezetimiba je sterolni prenašalec Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ki je odgovoren za privzem holesterola in fitosterolov v črevesju.

Ezetimib se razporedi v epitelnih celicah resic tankega črevesa in zavira absorpcijo holesterola, kar prispeva k zmanjšanju prenosa črevesnega holesterola v jetra; statini zmanjšajo sintezo holesterola v jetrih in ta dva različna mehanizma skupaj prispevata h komplementarnemu zmanjšanju holesterola. V 2-tedenski klinični študiji pri 18 bolnikih s hiperholesterolemijo so ugotovili, da je zdravilo Ezetrol v primerjavi s placebom zmanjšalo absorpcijo holesterola v črevesju za 54 %.

Farmakodinamični učinki

Opravili so vrsto predkliničnih študij, s katerimi so želeli določiti selektivnost ezetimiba pri zaviranju absorpcije holesterola. Ezetimib je zaviral absorpcijo [¹⁴C]-holesterola, ne da bi pri tem vplival na absorpcijo trigliceridov, maščobnih kislin, žolčnih kislin, progesterona, etinilestradiola ali v maščobi topnih vitaminov A in D.

Epidemiološke študije so dokazale, da sta obolevnost in umrljivost zaradi srčnožilnih bolezni premo sorazmerni z vrednostmi celokupnega holesterola in LDL-holesterola ter obratno sorazmerni z vrednostmi HDL-holesterola.

Uporaba zdravila Ezetrol s statinom je učinkovita pri zmanjševanju tveganja za srčno-žilne dogodke pri bolnikih s koronarno boleznijo srca in z dogodkom ACS v anamnezi.

Klinična učinkovitost in varnost

V nadzorovanih kliničnih študijah je zdravilo Ezetrol samostojno ali sočasno s statinom pomembno znižal vrednost celokupnega holesterola, holesterola v lipoproteinih z nizko gostoto (LDL-holesterol), apolipoproteina B (Apo B) in trigliceridov (TG) ter zvišal vrednost holesterola v lipoproteinih z visoko gostoto (HDL-holesterol) pri bolnikih s hiperholesterolemijo.

Primarna hiperholesterolemija

V 8-tedenski dvojno-slepi s placebom primerjani študiji, v kateri je sodelovalo 769 bolnikov s hiperholesterolemijo, ki so se že zdravili s statinom samim in pri katerih niso bile dosežene ciljne vrednosti LDL-holesterola po Državnem programu za izobraževanje o holesterolu (National Cholesterol Education Program – NCEP) (2,6 do 4,1 mmol/l (100 do 160 mg/dl) glede na izhodiščne lastnosti), so preiskovance randomizirali v dve skupini, ki sta poleg že potekajočega zdravljenja s statinom prejemali bodisi zdravilo Ezetrol 10 mg ali placebo.

Izmed bolnikov, ki so prejemali statine in pri katerih ob začetku študije niso bile dosežene ciljne vrednosti LDL-holesterola (~ 82 %), so bile ob zaključku študije te vrednosti dosežene pri statistično pomembno večih bolnikih iz skupine z zdravilom Ezetrol (72 %) v primerjavi z bolniki iz skupine s placebom (19 %). Ustrezni znižanji vrednosti LDL-holesterola sta se pomembno razlikovali (zdravilo Ezetrol 25 % in placebo 4 %). Poleg tega je zdravilo Ezetrol kot dodatek k že potekajočemu zdravljenju s statini pomembno znižalo vrednosti celokupnega holesterola, Apo B in TG ter povečal HDL-holesterol v primerjavi s placebom. Zdravilo Ezetrol kot dodatek k že potekajočemu zdravljenju s statinom je mediano vrednost C-reaktivnega proteina zmanjšalo za 10 %, placebo pa za 0 % glede na izhodiščno vrednost.

V dveh dvojno-slepih randomiziranih, s placebom primerjanih 12-tedenskih študijah, v katerih je sodelovalo 1.719 bolnikov s primarno hiperholesterolemijo, je zdravilo Ezetrol v odmerku 10 mg v primerjavi s placebom pomembno znižalo celokupni holesterol (13 %), LDL-holesterol (19 %), Apo B (14 %) in trigliceride (8 %) ter zvišalo HDL-holesterol (3 %). Poleg tega zdravilo Ezetrol ni vplivalo na plazemske koncentracije v maščobi topnih vitaminov A, D in E, ni imel vpliva na protrombinski čas in kot drugi pripravki za zniževanje lipidov ni zaviralo tvorbe steroidnih hormonov v skorji nadledvične žleze.

V multicentrični, dvojno-slepi, kontrolirani klinični študiji (ENHANCE) so 720 bolnikov s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo randomizirali tako, da so 2 leti prejemali 10 mg ezetimiba v kombinaciji z 80 mg simvastatina (n = 357) ali 80 mg simvastatina (n = 363). Primarni cilj študije je bil ugotoviti učinek kombinacije ezetimib/simvastatin na debelino intime-medije (DIM)

karotidne arterije v primerjavi s samim simvastatinom. Vpliv tega surogatnega markerja na obolevnost in umrljivost zaradi srčnožilnih bolezni še vedno ni dokazan.

Primarni končni opazovani dogodek, sprememba povprečne DIM vseh šestih segmentov karodite (merjeno z uporabo B-mode ultrazvoka), se ni pomembno razlikovala (p = 0,29) med obema zdravljenima skupinama. V obdobju 2 let, kolikor je študija trajala, se je pri uporabi 10 mg ezetimiba v kombinaciji z 80 mg simvastatina debelina intime-medije povečala za 0,0111 mm, pri uporabi 80 mg simvastatina samega pa za 0,0058 (izhodiščna DIM karotide 0,68 mm oz. 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg je v kombinaciji s simvastatinom 80 mg pomembno bolj zmanjšal LDL-holesterol, celokupni holesterol, Apo B in TG kot simvastatin 80 mg. Povišanje HDL-holesterola v odstotkih je bilo v obeh zdravljenih skupinah podobno. Neželeni učinki, o katerih so poročali za ezetimib 10 mg v kombinaciji z 80 mg simvastatina, so se ujemali z njegovim varnostnim profilom.

Pediatrična populacija

V multicentrični, dvojno slepi, kontrolirani študiji, so 138 bolnikov (59 dečkov in 79 deklet), starih 6 do 10 let (v povprečju 8,3 leta), s heterozigotno družinsko ali nedružinsko hiperholesterolemijo z začetnimi vrednostmi LDL-holesterola med 3,74 in 9,92 mmol/l randomizirali tako, da so 12 tednov prejemali zdravilo Ezetrol 10 mg ali placebo.

V 12. tednu je zdravilo Ezetrol v primerjavi s placebom pomembno znižal vrednosti celokupnega holesterola (-21 % proti 0 %), LDL-holesterola (-28 % proti -1 %), Apo B (-22 % proti -1 %) in

ne-HDL-holesterola (-26 % proti 0 %). Za TG in HDL-holesterol so bili rezultati v obeh zdravljenih skupinah podobni (-6 % proti +8 % in +2 % proti +1 %).

V multicentrični, dvojno slepi, kontrolirani študiji so 142 fantov (stopnja Tanner II ali višja) in 106 deklet po menarhi, starih 10 do 17 let (v povprečju 14,2 let), s heterozigotno družinsko

hiperholesterolemijo z začetnimi vrednostmi LDL-holesterola med 4,1 in 10,4 mmol/l randomizirali tako, da so najprej 6 tednov prejemali zdravilo Ezterol 10 mg skupaj s simvastatinom (10, 20 ali

40 mg) ali samo simvastatin (10, 20 ali 40 mg), naslednjih 27 tednov zdravilo Ezetrol in 40 mg simvastatina ali samo 40 mg simvastatina, potem pa so 20 tednov v odprtem delu študije prejemali sočasno zdravilo Ezetrol in simvastatin (10 mg, 20 mg ali 40 mg).

Po 6 tednih so se pri sočasni uporabi zdravila Ezetrol in simvastatina (v vseh odmerkih) v primerjavi z uporabo simvastatina samega (v vseh odmerkih) pomembno znižale vrednosti celokupnega holesterola (38 % proti 26 %), LDL-holesterola (49 % proti 34 %), Apo B (39 % proti 27 %) in ne-HDL- holesterola (47 % proti 33 %). Za TG in HDL-holesterol so bili rezultati v obeh zdravljenih skupinah podobni (-17 % proti -12 % oz. +7 % proti +6 %). Po 33 tednih so bili rezultati skladni s tistimi po

6 tednih. Idealne ciljne vrednosti po NCEP-u (< 2,8 mmol/L [110 mg/dL]) za LDL-holesterol je doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali zdravilo Ezetrol in 40 mg simvastatina (62 %), kot bolnikov, ki so prejemali samo 40 mg simvastatina (25 %). Po 53 tednih na koncu odprtega podaljška študije so se učinki na lipidne parametre ohranili.

Varnosti in učinkovitosti zdravila Ezetrol skupaj s simvastatinom v odmerkih nad 40 mg na dan pri pediatričnih bolnikih, starih 10 do 17 let, niso preučevali. Varnosti in učinkovitosti zdravila Ezetrol skupaj s simvastatinom pri pediatričnih bolnikih, starih < 10 let niso preučevali. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Ezetrol v starosti do 17. leta, dolgotrajne učinkovitosti za zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti v odrasli dobi niso preučevali.

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov

Preskušanje IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) je bilo multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, z učinkovino nadzorovana študija pri

18.144 bolnikih, ki so jih vključili v obdobju 10 dni po sprejemu v bolnišnico zaradi akutnega koronarnega sindroma (ACS; bodisi akutni miokardni infarkt [MI] ali nestabilna angina pektoris). Bolniki z ACS so imeli vrednost LDL-holesterola ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l), če niso jemali hipolipemičnih zdravil, ali ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l) v primeru jemanja hipolipemičnih zdravil. Vse bolnike so v razmerju 1:1 randomizirali tako, da so prejemali ezetimib/simvastatin v odmerku

10 mg/40 mg (n = 9.067) ali simvastatin v odmerku 40 mg (n = 9.077) in so jih spremljali 6,0 let (mediana vrednost).

Povprečna starost bolnikov je bila 63,6 let, 76 % je bilo moških, 84 % je bilo belcev in 27 % je imelo sladkorno bolezen. Povprečna vrednost LDL-holesterola ob vključitvi v študijo je bila za tiste, ki so jemali hipolipemična zdravila, 80 mg/dl (2,1 mmol/l) (n = 6.390), in 101 mg/dl (2,6 mmol/l) za tiste, ki predhodno niso jemali hipolipemičnih zdravil (n = 11.594). Pred hospitalizacijo zaradi dogodka ACS je statine jemalo 34 % bolnikov. Po enem letu je bila pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje, povprečna vrednost LDL-holesterola v skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin 53,2 mg/dl

(1,4 mmol/l), in v skupini, ki je prejemala simvastatin kot samostojno zdravljenje, 69,9 mg/dl

(1,8 mmol/l). Vrednosti lipidov so bile izmerjene pri bolnikih, ki so bili še vedno vključeni v študijo.

Primarni opazovani dogodek je bil sestavljen dogodek, ki je obsegal srčno-žilno smrt, večje koronarne dogodke (MCE - Major Coronary Events; opredeljeni kot miokardni infarkt brez smrtnega izida, dokumentirana nestabilna angina pektoris, ki je zahtevala hospitalizacijo, ali kateri koli koronarni revaskularizacijski poseg, opravljen vsaj 30 dni po randomizirani dodelitvi zdravila) in možgansko kap brez smrtnega izida. Študija je pokazala, da je zdravljenje z ezetimibom, dodanim simvastatinu, v primerjavi s simvastatinom samim prineslo dodatno korist glede zmanjšanja primarnega sestavljenega opazovanega dogodka, in sicer srčno-žilne smrti, MCE in možganske kapi brez smrtnega izida (relativno zmanjšanje tveganja 6,4 %, p = 0,016). Primarni opazovani dogodek se je pojavil pri 2.572 od 9.067 bolnikov (7-letni Kaplan-Meierjev [KM] delež 32,72 %) v skupini z ezetimibom/simvastatinom in pri 2.742 od 9.077 bolnikov (7-letni KM delež 34,67 %) v skupini s simvastatinom samim (glejte sliko 1 in preglednico 2). Pričakovati je, da je dodatna korist podobna tudi pri sočasni uporabi drugih statinov z dokazano učinkovitostjo pri zmanjšanju tveganja za

srčno-žilne dogodke. Skupna umrljivost je ostala nespremenjena v tej skupini z visokim tveganjem (glejte preglednico 2).

Celokupna korist se je pokazala za vse vrste možganske kapi; pri skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin pa se je v primerjavi s skupino, ki je prejemala simvastatin sam, pokazalo majhno neznačilno povečanje hemoragične možganske kapi (glejte preglednico 2). Tveganja za hemoragično možgansko kap pri uporabi ezetimiba z večjimi odmerki statinov v dolgotrajnih študijah končnega izida zdravljenja niso ocenili.

Učinek zdravljenja z ezetimibom/simvastatinom je bil na splošno skladen s celokupnimi rezultati v številnih podskupinah, vključno po spolu, starosti, rasi, anamnezi sladkorne bolezni, izhodiščni vrednosti lipidov, predhodnem zdravljenju s statini, predhodni možganski kapi in hipertenziji.

Slika 1: Vpliv ezetimiba/simvastatina na primarni sestavljeni opazovani dogodek srčno-žilne smrti, večjega koronarnega dogodka ali možganske kapi brez smrtnega izida

Preglednica 2

Večji srčno-žilni dogodki glede na terapevtsko skupino pri vseh randomiziranih bolnikih v študiji IMPROVE-IT

Končni izid

n K-M %^c n K-M %^c

in možganska kap brez smrtnega izida)

izida, smrt (zaradi vseh vzrokov)

zahtevala hospitalizacijo

Končni izid

brez njega)

a Pri 6 % so odmerek povečali na 10 mg/80 mg ezetimiba/simvastatina.

b Pri 27 % so odmerek povečali na 80 mg simvastatina.

c Kaplan-Meierjeva ocena po 7 letih.

d Vključuje ishemično možgansko kap ali možgansko kap neugotovljene vrste.

Preprečevanje večjih žilnih dogodkov pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo

Študija SHARP (Study of Heart and Renal Protection) je bila multinacionalna, randomizirana, s placebom nadzorovana dvojno-slepa študija, v katero je bilo vključenih 9.438 bolnikov s kronično ledvično boleznijo. V izhodišču je bila tretjina teh bolnikov na dializi. Skupno je 4.650 bolnikov prejemalo fiksno kombinacijo zdravila Ezetrol 10 mg z 20 mg simvastatina, 4.620 jih je prejemalo placebo, mediani čas spremljanja pa je bil 4,9 let. Povprečna starost bolnikov je bila 62 let, 63 % je bilo moških, 72 % belcev, 23 % sladkornih bolnikov. Za bolnike, ki niso bili na dializi, je bila povprečna ocenjena hitrost glomerulne filtracije (eGRF-estimated glomerular filtration rate)

26,5 ml/min/1,73 m². Raven lipidov ni bila določena kot vključitveni kriterij v študijo. Povprečna vrednost LDL-holesterola v izhodišču je znašala 108 mg/dl. Po enem letu se je vrednost

LDL-holesterola pri bolnikih, vključno s tistimi, ki niso več jemali študijskega zdravila, v primerjavi s placebom znižala za 26 % pri tistih, ki so prejemali samo simvastatin v odmerku 20 mg, ter za 38 % pri tistih, ki so prejemali zdravilo Ezetrol 10 mg v kombinaciji s simvastatinom v odmerku 20 mg.

Primarna primerjava, opredeljena v protokolu SHARP, je vključevala analizo z namenom zdravljenja (ITT - intention-to-treat) "večjih žilnih dogodkov" (opredeljenih kot miokardni infarkt brez smrtnega izida ali kardiogena smrt, kap ali kateri koli postopek revaskularizacije) le pri tistih bolnikih, ki so bili prvotno randomizirani v skupino, ki je prejemala zdravilo Ezetrol v kombinaciji s simvastatinom

(n = 4.193) ali placebo (n = 4.191). Sekundarne analize so vključevale enako sestavo dogodkov, kot je bila za celotno kohorto, randomizirano (v izhodišču študije ali ob 1. letu) tako, da so bolniki prejemali zdravilo Ezetrol v kombinaciji s simvastatinom (n = 4.650) ali placebo (n = 4.620), ter tudi komponente te sestave.

Analiza primarnega opazovanega dogodka je pokazala, da je zdravilo Ezetrol v kombinaciji s simvastatinom pomembno zmanjšalo tveganje za pojav večjih žilnih dogodkov (749 bolnikov z dogodki v skupini, ki je prejemala placebo, v primerjavi s 639 bolniki v skupini, ki je prejemala zdravilo Ezetrol v kombinaciji s simvastatinom) z relativnim zmanjšanjem tveganja za 16 %

(p = 0,001).

Vseeno pa zasnova te študije ne more pokazati prispevka ezetimiba samega k učinkovitosti pri pomembnem zmanjšanju tveganja za pojav večjih žilnih dogodkov pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo.

Posamezne komponente večjih žilnih dogodkov pri vseh randomiziranih bolnikih so predstavljene v Preglednici 3. Zdravilo Ezetrol v kombinaciji s simvastatinom je pomembno zmanjšalo tveganje za pojav kapi in katere koli revaskularizacije, s statistično nepomembnimi številčnimi razlikami v korist zdravila Ezetrol v kombinaciji s simvastatinom pri pojavu miokardnega infarkta brez smrtnega izida in kardiogene smrti.

Preglednica 3

Večji žilni dogodki glede na zdravljenje pri vseh randomiziranih bolnikih v študiji SHARP^a

Izid

Ezetrol 10 mg +

simvastatin 20 mg

(n = 4.650)

Placebo (n = 4.620)

Stopnja tveganja (95 % IZ)

P-

vrednost

aIntention-to-treat analiza vseh bolnikov v študiji SHARP, v izhodišču ali ob 1. letu randomiziranih v skupino, ki je prejemala zdravilo Ezetrol v kombinaciji s simvastatinom, ali skupino, ki je prejemala placebo

bMAE; sestavljeni iz miokardnega infarkta brez smrtnega izida, koronarne smrti, ne-hemoragične kapi ali kakršne koli revaskularizacije

Absolutno znižanje LDL-holesterola, doseženo z zdravilom Ezetrol v kombinaciji s simvastatinom, je bilo nižje pri bolnikih z nižjo vrednostjo LDL-holesterola v izhodišču (< 2,5 mmol/l) in pri bolnikih na dializi v izhodišču kot pri ostalih bolnikih; ustrezno zmanjšanje tveganja v teh dveh skupinah je manj izrazito.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija

V 12-tedensko dvojno-slepo randomizirano študijo so vključili 50 bolnikov s klinično in/ali genotipsko diagnozo homozigotne družinske hiperholesterolemije, ki so prejemali atorvastatin ali simvastatin (40 mg), s sočasno aferezo LDL ali brez afereze. Zdravilo Ezetrol je pri sočasni uporabi z atorvastatinom (40 ali 80 mg) ali simvastatinom (40 ali 80 mg) pomembno znižalo LDL-holesterol za 15 % v primerjavi s povečanim samostojnim odmerkom simvastatina ali atorvastatina s 40 na 80 mg.

Homozigotna sitosterolemija (fitosterolemija)

V 8-tedenskem dvojno-slepem, s placebom primerjanim preizkušanju je sodelovalo 37 bolnikov s homozigotno sitosterolemijo, ki so jih randomizirali tako, da so prejemali bodisi zdravilo Ezetrol 10 mg (n = 30) ali placebo (n = 7). Nekateri bolniki so prejemali tudi druga zdravila (npr. statine,

smole). Zdravilo Ezetrol je pomembno znižalo vrednosti dveh glavnih rastlinskih sterolov, sitosterola in kampesterola, za 21 % oz. 24 % glede na izhodiščno vrednost. Vplivi znižanja sitosterola na obolevnost in umrljivost v tej populaciji niso znani.

Aortna stenoza

Študija SEAS (The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis – Simvastatin in ezetimib za zdravljenje aortne stenoze) je bila multi-centrična, dvojno-slepa, s placebom primerjana študija, ki je trajala (mediana vrednost) 4,4 leta, in je vključevala 1.873 bolnikov z asimptomatsko aortno stenozo (AS), ugotovljeno z dopplerskim merjenjem največje hitrosti pretoka skozi aorto v območju 2,5 do 4,0 m/s. V študijo so vključili samo bolnike, za katere so ocenili, da pri njih zdravljenje s statini za zmanjšanje tveganja za aterosklerozne srčnožilne bolezni ni potrebno. Bolnike

so randomizirali v razmerju 1:1 tako, da so prejemali placebo ali sočasno ezetimib 10 mg in simvastatin 40 mg dnevno.

Primarni končni opazovani dogodek je bil sestavljen iz večjih srčnožilnih dogodkov: smrti zaradi srčnožilnih bolezni, kirurške zamenjave aortne zaklopke, kongestivnega srčnega popuščanja kot posledice napredovanja aortne stenoze, miokardnega infarkta brez smrtnega izida, kirurške premostitve koronarne arterije, perkutane koronarne intervencije, hospitalizacije zaradi nestabilne angine pektoris in nehemoragične kapi. Ključne sekundarne končne opazovane dogodke so sestavljale različne skupine komponent primarnega končnega opazovanega dogodka.

V primerjavi s placebom kombinacija ezetimib 10 mg / simvastatin 40 mg ni pomembno zmanjšala tveganja za večje srčnožilne dogodke. Primarni izid se je pojavil pri 333 bolnikih (35,3 %) v skupini ki je prejemala ezetimib/simvastatin, in pri 355 bolnikih (38,2 %), ki so prejemali placebo (razmerje ogroženosti v skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin, 0,96; 95-odstotni IZ 0,83 do 1,12;

p = 0,59). Zamenjavo aortne zaklopke so izvedli pri 267 bolnikih (28,3 %) iz skupine, ki je prejemala ezetimib/simvastatin, in pri 278 bolnikih (29,9 %), ki so prejemali placebo (razmerje ogroženosti 1,00; 95-odstotni IZ 0,84 do 1,18; p = 0,97). V skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin je imelo ishemične srčnožilne dogodke manj bolnikov (n = 148) kot v skupini, ki je prejemala placebo

(n = 187) (razmerje ogroženosti 0,78; 95-odstotni IZ 0,63 do 0,97; p = 0,02), večinoma zaradi manjšega števila bolnikov, ki so prestali kirurško premostitev koronarne arterije.

Rak se je pogosteje pojavil v skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin (105 proti 70, p = 0,01). Klinični pomen tega opažanja je negotov, saj v obsežnejšem kliničnem preskušanju SHARP ni bilo razlike v številu vseh bolnikov, pri katerih se je pojavil kateri koli rak (438 v skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin, v primerjavi s 439 bolniki v placebo skupini). V kliničnem preskušanju IMPROVE-IT ni bilo pomembne razlike v številu vseh bolnikov, pri katerih se je pojavila katera koli nova malignost (853 v skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin, v primerjavi z 863 bolniki v skupini, ki je prejemala simvastatin), zato s kliničnim preskušanjem SHARP ali IMPROVE-IT ne moremo potrditi ugotovitev iz kliničnega preskušanja SEAS.

Absorpcija

Po zaužitju se ezetimib hitro absorbira in večinoma konjugira v farmakološko aktivni fenolni glukoronid (ezetimib-glukoronid). Ezetimib-glukoronid doseže povprečno maksimalno plazemsko koncentracijo (Cmax) v 1 do 2 urah, ezetimib pa v 4 do 12 urah. Absolutne biološke uporabnosti ni mogoče določiti, saj je spojina praktično netopna v vodnih raztopinah, ki bi bile primerne za injiciranje.

Sočasno zaužitje hrane (mastnih ali nemastnih obrokov) ni vplivalo na peroralno biološko uporabnost ezetimiba, prejetega v obliki 10 mg tablet zdravila Ezetrol. Zdravilo Ezetrol se lahko zaužije skupaj s hrano ali brez nje.

Porazdelitev

99,7 % ezetimiba in 88 do 92 % ezetimib-glukoronida je vezano na humane plazemske proteine.

Biotransformacija

Ezetimib se presnavlja predvsem v tankem črevesu in jetrih z glukoronidno konjugacijo (reakcija II. reda) in se nato izloča z žolčem. Pri vseh preučevanih vrstah so opazili tudi minimalno oksidativno presnovo (reakcija I. reda). Glavna presnovka učinkovine sta ezetimib, ki predstavlja približno 10 do 20 % celotne učinkovine v plazmi, in ezetimib-glukoronid, ki predstavlja približno 80 do 90 % učinkovine v plazmi. Ezetimib in ezetimib-glukoronid se počasi odstranjujeta iz plazme; dokazali so, da ima pri njuni presnovi pomembno vlogo enterohepatično kroženje. Razpolovni čas ezetimiba in ezetimib-glukoronida je približno 22 ur.

Izločanje

Po zaužitju ¹⁴C-ezetimiba (20 mg) je pri ljudeh vrednost celokupnega ezetimiba znašala približno

93 % celotne radioaktivnosti v plazmi. V naslednjih 10 dneh so nato v blatu izmerili približno 78 %, v urinu pa 11 % zaužite radioaktivnosti. Po 48 urah se je raven radioaktivnosti v plazmi znižala pod mejo določljivosti.

Posebne populacije

Pediatrična populacija

Farmakokinetika ezetimiba je pri otrocih ≥ 6 let podobna kot pri odraslih. Farmakokinetičnih podatkov za pediatrično populacijo < 6 let ni na voljo. Klinične izkušnje pri pediatričnih bolnikih in mladostnikih zajemajo bolnike s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo, heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo ali sitosterolemijo.

Starostniki

Plazemske koncentracije celokupnega ezetimiba so pri starostnikih (≥ 65 let) približno 2-krat višje kot pri mlajših bolnikih (18 do 45 let). Znižanje LDL-holesterola in varnost pri zdravljenju z zdravilom Ezetrol sta med starostniki in mlajšimi bolniki primerljivi. Pri starostnikih zato odmerkov ni treba prilagajati.

Okvara jeter

Po enkratnem 10-mg odmerku ezetimiba se je pri bolnikih z blago okvaro jeter (lestvica po Child- Pugh-u 5 ali 6) povprečna vrednost AUC za celokupni ezetimib povečala za približno 1,7-krat v primerjavi z zdravimi osebami. V 14-dnevni študiji z večkratnimi odmerki (10 mg na dan) pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (lestvica po Child-Pugh-u 7 do 9) je bila povprečna vrednost AUC za celokupni ezetimib 1. in 14. dan približno 4-krat večja kot pri zdravih osebah. Pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerkov ni potrebno prilagajati. Učinki povečane izpostavljenosti ezetimibu pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter (lestvica po Child-Pugh-u > 9) niso znani, zato se uporabe zdravila Ezetrol pri teh bolnikih ne priporoča (glejte poglavje 4.4).

Okvara ledvic

Po enkratnem 10-mg odmerku ezetimiba se je pri bolnikih s hudo boleznijo ledvic (n = 8; povprečni očistek kreatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m²) povprečna vrednost AUC za celokupni ezetimib povečala za približno 1,5-krat v primerjavi z zdravimi preiskovanci (n = 9). Ta rezultat ne velja za klinično pomembnega. Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerkov ni treba prilagajati.

Določen bolnik v tej študiji (po presaditvi ledvice in zdravljen s številnimi zdravili, vključno s ciklosporinom) je bil 12-krat bolj izpostavljen celokupnemu ezetimibu.

Spol

Plazemske koncentracije celokupnega ezetimiba so pri ženskah rahlo višje (približno za 20 %) kot pri moških. Znižanje LDL-holesterola in varnost pri zdravljenju z ezetimibom sta med ženskami in moškimi primerljiva. Odmerkov zato na podlagi spola ni potrebno prilagajati.

premreženi natrijev karmelozat laktoza monohidrat magnezijev stearat mikrokristalna celuloza povidon (K29-32)

natrijev lavrilsulfat

Navedba smiselno ni potrebna.

3 leta

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

Pretisni omoti: Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Plastenke: Plastenko shranjujte tesno zaprto za zagotovitev zaščite pred vlago.

Odlepni omot za enkratni odmerek, izdelan iz prozornega poliklorotrifloroetilena/PVC-ja in aluminija, ki je prevlečen z vinilom ter na zunanji strani obdan s papirjem in poliestrom, v škatlah po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 ali 300 tablet.

Pretisni omot, izdelan iz prozornega poliklorotrifloroetilena/PVC-ja in aluminija, ki je prevlečen z vinilom, v škatlah po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 ali 300 tablet.

Pretisni omot za enkratni odmerek, izdelan iz prozornega poliklorotrifloroetilena/PVC-ja in aluminija, v škatlah po 50, 100 ali 300 tablet.

HDPE plastenke s polipropilenskim zamaškom po 100 tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Ni posebnih zahtev.