Oktreotid Kabi 0,5 mg/ml raztopina za injiciranje

Obvladovanje simptomov in zniževanje koncentracije rastnega hormona in insulinu podobnega rastnega faktorja-1 (IGF-1) v plazmi pri bolnikih z akromegalijo, pri katerih kirurško zdravljenje ali radioterapija ne zadoščata za obvladovanje bolezni. Uporaba zdravila Oktreotid Kabi je indicirana tudi pri bolnikih z akromegalijo, ki niso sposobni za kirurški poseg ali ga ne želijo, in v vmesnem obdobju, dokler zdravljenje z radioterapijo ne doseže polne učinkovitosti.

Lajšanje simptomov, povezanih s funkcionalnimi gastro-entero-pankreatičnimi (GEP) endokrinimi tumorji, na primer pri karcinoidnih tumorjih z značilnostmi karcinoidnega sindroma (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo Oktreotid Kabi ne deluje protitumorsko in tem bolnikom ne omogoča ozdravitve. Preprečevanje zapletov po kirurškem posegu na trebušni slinavki.

Urgentno ukrepanje za zaustavitev krvavitve in preprečevanje ponovne krvavitve iz varic v želodcu in požiralniku pri bolnikih s cirozo. Zdravilo Oktrotid Kabi je treba uporabljati v kombinaciji s specifičnim zdravljenjem, kot je endoskopska skleroterapija.

Zdravljenje pri hipofiznih adenomih, ki izločajo tirotropin (TSH):

• kadar se izločanje ni normaliziralo po kirurškem posegu in/ali radioterapiji;

• pri bolnikih, pri katerih kirurški poseg ni primeren;

• pri bolnikih, ki se zdravijo z radioterapijo, dokler ni dosežena učinkovitost radioterapije.

Odmerjanje

Akromegalija

Začetni odmerek je 0,05 do 0,1 mg s subkutano (s.c.) injekcijo na 8 ali 12 ur.

Prilagoditev odmerjanja naj temelji na mesečnih meritvah koncentracij rastnega hormona in IGF-1 (ciljni vrednosti: rastni hormon < 2,5 ng/ml, IGF-1 v normalnem območju), kliničnih simptomih in prenašanju zdravila. Pri večini bolnikov je optimalni dnevni odmerek 0,3 mg. Največji dnevni odmerek, ki se ga ne sme preseči, je 1,5 mg. Bolnikom na stabilnem odmerku oktreotida je treba določiti koncentracijo rastnega hormona vsakih 6 mesecev.

Če v 3 mesecih po začetku zdravljenja z oktrotidom ne pride do ustreznega znižanja koncentracije rastnega hormona in izboljšanja kliničnih simptomov, je treba zdravljenje prekiniti.

Gastro-entero-pankreatični endokrini tumorji

Začetni odmerek je 0,05 mg enkrat ali dvakrat na dan s subkutano injekcijo. Glede na klinični odziv, učinek na koncentracijo hormonov, ki nastajajo v tumorju (v primeru karcinoidnih tumorjev glede na izločanje 5-hidroksiindol ocetne kisline v urinu) in od prenašanja zdravila je mogoče odmerek postopoma zviševati na 0,1 do 0,2 mg trikrat na dan. V izjemnih okoliščinah so lahko potrebni višji odmerki. Vzdrževalne odmerke je treba prilagoditi posameznemu bolniku.

Če v primeru karcinoidnega tumorja ne pride do ugodnega odziva v enem tednu zdravljenja z najvišjim odmerkom oktrotida, ki ga bolnik prenaša, se z zdravljenjem ne sme nadaljevati.

Zapleti po kirurškem posegu na trebušni slinavki

Odmerek je 0,1 mg trikrat na dan s subkutano injekcijo 7 zaporednih dni; zdravljenje je treba začeti na dan kirurškega posega, vsaj 1 uro pred laparotomijo.

Krvaveče varice v želodcu in požiralniku

Odmerek je 25 mikrogramov/uro 5 dni z neprekinjeno intravensko (i.v.) infuzijo. Zdravilo Oktreotid Kabi se lahko daje razredčeno s fiziološko raztopino.

Bolniki s cirozo in krvavečimi varicami v želodcu in požiralniku so dobro prenašali oktreotid, prejet v obliki neprekinjene intravenske infuzije v odmerkih do 50 mikrogramov/uro 5 dni.

Zdravljenje pri hipofiznih adenomih, ki izločajo TSH

V splošnem je najučinkovitejše odmerjanje 100 mikrogramov trikrat na dan s subkutano injekcijo. Odmerke je mogoče prilagajati glede na odziv TSH in hormonov ščitnice. Za oceno učinkovitosti je potrebnih najmanj 5 dni zdravljenja.

Uporaba pri starejših

Ni dokazov, da bi starejši bolniki oktreotid prenašali slabše ali potrebovali drugačno odmerjanje kot drugi bolniki.

Uporaba pri otrocih

Izkušenj z uporabo oktreotida pri otrocih je malo.

Uporaba pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter

Pri bolnikih z jetrno cirozo se lahko razpolovni čas zdravila podaljša, zaradi česar je morda treba prilagoditi vzdrževalni odmerek.

Uporaba pri bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic

Okvarjeno delovanje ledvic ni vplivalo na celotno izpostavljenost (AUC) subkutano injiciranemu oktreotidu, zato odmerjanja zdravila Oktreotid Kabi ni treba prilagajati.

Znana preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Splošno

Ker se hipofizni tumorji, ki izločajo rastni hormon, lahko povečajo in povzročijo resne zaplete (npr. izpade vidnega polja), je treba bolnike skrbno spremljati. Če se pojavijo znaki povečanja tumorja, je priporočljivo uvesti druge možnosti zdravljenja.

Terapevtske koristi zmanjšanja koncentracije rastnega hormona (GH) in normalizacije koncentracije insulinu podobnega rastnega faktorja 1 (IGF-1) lahko bolnicam z akromegalijo povrnejo plodnost. Bolnicam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem z oktreotidom uporabljajo ustrezno kontracepcijo, če je potrebno (glejte poglavje 4.6).

Bolnikom, ki se z oktreotidom zdravijo daljši čas, je treba spremljati delovanje ščitnice. Med zdravljenjem z oktreotidom je treba spremljati delovanje jeter.

S srcem in žiljem povezani dogodki

Pogosto so poročali o pojavu bradikardije. Potrebna je lahko prilagoditev odmerka zdravil, kakršna so antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci kalcijevih kanalčkov ali snovi, ki uravnavajo ravnovesje tekočin in elektrolitov (glejte poglavje 4.5).

Z žolčnikom povezani dogodki

Oktreotid zavira izločanje holecistokinina, kar zmanjšuje kontraktilnost žolčnika in poveča tveganje za nastanek žolčnih kamnov in peska. Ocenjujejo, da je pogostnost nastajanja žolčnih kamnov pri zdravljenju z oktreotidom med 15 in 30 %. Pogostnost v splošni populaciji je 5 do 20 %.

Priporoča se preiskava žolčnika z ultrazvokom pred začetkom zdravljenja z zdravilom Oktreotid Kabi in v približno 6 do 12 mesečnih presledkih tekom zdravljenja. Žolčni kamni pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Oktreotid Kabi, večinoma ne povzročajo simptomov; žolčne kamne, ki simptome povzročajo, je treba bodisi zdraviti z raztapljanjem z žolčnimi kislinami bodisi odstraniti s kirurškim posegom.

GEP endokrini tumorji

V redkih primerih se lahko pri zdravljenju GEP endokrinih tumorjev zgodi, da simptomi nenadoma uidejo nadzoru z zdravilom Oktreotid Kabi, zato pride do nenadne ponovitve hudih simptomov. V primeru prekinitve zdravljenja se simptomi lahko poslabšajo ali ponovijo.

Metabolizem glukoze

Zaradi svojega zaviralnega delovanja na rastni hormon, glukagon in insulin lahko zdravilo Oktreotid Kabi vpliva na regulacijo glukoze. Lahko se zmanjša postprandialna toleranca za glukozo, v nekaterih primerih pa lahko pride do stanja trajne hiperglikemije zaradi kroničnega zdravljenja. Poročali so tudi o pojavu hipoglikemije.

Oktreotid lahko zaradi relativno večje potence za zaviranje izločanja rastnega hormona in glukagona v primerjavi z insulinom in zaradi krajšega zaviralnega delovanja na izločanje insulina pri bolnikih z insulinomom poveča izrazitost in trajanje hipoglikemije. Take bolnike je treba skrbno spremljati na začetku zdravljenja z zdravilom Oktreotid Kabi in ob vsaki spremembi odmerjanja. Izrazita nihanja koncentracije glukoze v krvi je verjetno mogoče obvladati s pogostejšim dajanjem manjših odmerkov.

Zdravilo Oktreotid Kabi lahko pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa I zmanjša potrebo po insulinu. Pri bolnikih brez sladkorne bolezni in pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa II z delno intaktnimi rezervami insulina lahko uporaba zdravila Oktreotid Kabi povzroči postprandialno povečanje glikemije. Zato je priporočljivo kontrolirati toleranco za glukozo in antidiabetično zdravljenje.

Varice požiralnika

Epizode krvavitev iz varic požiralnika so povezane s povečanim tveganjem za razvoj od insulina odvisne sladkorne bolezni ali spremenjenih potreb po insulinu pri bolnikih, ki že imajo sladkorno bolezen, zato je obvezno ustrezno spremljanje koncentracij glukoze v krvi.

Reakcije na mestu injiciranja

V 52-tedenski študiji toksičnosti na podganah, pretežno samcih, so opažali sarkome na mestu subkutanega injiciranja le ob uporabi največjega odmerka (ki je bil približno 8-kratnik največjega odmerka pri človeku določen glede na telesno površino). Med 52-tedensko študijo toksičnosti na psih ni bilo hiperplastičnih ali neoplastičnih lezij na mestu subkutanega injiciranja. Med bolniki, ki so bili do 15 let zdravljeni z oktreotidom, ni bilo poročil o pojavu tumorjev na mestu injiciranja. Vse informacije, ki so trenutno na voljo, kažejo, da so izsledki pri podganah specifični za živalsko vrsto in niso pomembni za uporabo tega zdravila pri človeku (glejte poglavje 5.3).

Prehrana

Pri nekaterih bolnikih lahko oktreotid spremeni absorpcijo prehranskih maščob.

Pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali oktreotid, so opažali znižane ravni vitamina B12 in nenormalne rezultate Schillingovega testa. Pri bolnikih s pomanjkanjem vitamina B12 v anamnezi je v obdobju zdravljenja z zdravilom Oktreotid Kabi priporočljivo spremljati koncentracijo vitamina B12.

Pri sočasni uporabi z zdravilom Oktreotid Kabi bo morda potrebno prilagajanje odmerkov nekaterih zdravil, kot so antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci kalcijevih kanalčkov in zdravila za uravnavanje ravnovesja vode in elektrolitov (glejte poglavje 4.4).

Pri sočasni uporabi z zdravilom Oktreotid Kabi bo morda potrebno prilagajanje odmerkov insulina in antidiabetičnih zdravil (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Oktreotid Kabi zmanjša absorpcijo ciklosporina iz črevesja in upočasni absorpcijo cimetidina.

Sočasna uporaba oktreotida in bromokriptina poveča biološko uporabnost bromokriptina.

Maloštevilni objavljeni podatki kažejo, da lahko analogi somatostatina zmanjšajo presnovni očistek spojin, ki se presnavljajo z encimi citokroma P450, kar je lahko posledica supresije rastnega hormona. Ker tega učinka pri oktreotidu ni mogoče izključiti, je treba v primeru zdravljenja z njim previdno uporabljati druga zdravila, ki se v glavnem presnovijo preko CYP3A4 in imajo nizek terapevtski indeks (npr. kinidin in terfenadin).

Nosečnost

Podatki o uporabi oktreotida pri nosečnicah so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti), pri čemer za približno tretjino vseh izpostavljenih nosečnosti izid nosečnosti ni znan. Večina poročil je bila prejeta po prihodu oktreotida na trg in več kot 50 % izpostavljenih nosečnosti je bilo poročanih pri bolnicah z akromegalijo. Večina žensk je bila izpostavljena oktreotidu v prvem trimesečju nosečnosti

v odmerkih od 100 do 1200 mikrogramov/dan oktreotida subkutano ali 10-40 mg/mesec oktreotida intramuskularno. O prirojenih nepravilnostih so poročali pri približno 4 % izpostavljenih nosečnosti z znanim izidom. Pri navedenih primerih ni suma na vzročno povezavo z oktreotidom.

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Iz previdnosti je bolje, če bolnica v času nosečnosti ne prejema zdravila Oktreotid Kabi (glejte poglavje 4.4).

Dojenje

Ni znano, ali se oktreotid pri človeku izloča v materino mleko. Študije na živalih kažejo na izločanje oktrotida v mleko doječih samic. Bolnice med zdravljenjem z zdravilom Oktreotid Kabi ne smejo dojiti.

Plodnost

Ni znano, ali oktreotid vpliva na plodnost pri ljudeh. Pri moških mladičih samic, ki so jim zdravilo dajali med brejostjo in laktacijo, so opazili zapoznelo spuščanje mod. Vendar pa oktreotid pri odmerjanju do 1 mg/kg telesne mase na dan ni zmanjšal plodnosti pri podganjih samcih in samicah (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Oktreotid Kabi nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikom je treba svetovati previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji, če med zdravljenjem z zdravilom Oktreotid Kabi čutijo omotičnost, pomanjkanje energije oziroma utrujenost ali glavobol.

Povzetek varnostnih značilnosti zdravila

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi oktreotida, so bolezni prebavil, bolezni živčevja, bolezni žolčnika in žolčevodov ter presnovne in prehranske motnje.

V kliničnih preskušanjih, v katerih so uporabljali oktreotid, so najpogosteje poročali o naslednjih neželenih učinkih: driska, bolečine v trebuhu, navzea, flatulenca, glavobol, holelitiaza, hiperglikemija in zaprtost. Drugi neželeni učinki, o katerih so pogosto poročali, so bili omotica, lokalizirana bolečina, žolčni pesek, motnje delovanja ščitnice (npr. znižane vrednosti tiroideo-stimulirajočega hormona [TSH], znižane vrednosti celotnega T4 in znižane vrednosti prostega T4), mehko blato, motena toleranca za glukozo, bruhanje, astenija in hipoglikemija.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki, našteti v preglednici 1, so zbrani iz kliničnih študij z oktreotidom:

Neželeni učinki (preglednica 1) so razvrščeni po skupinah glede na pogostnost, najpogostejši najprej, in sicer po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100, < 1/10); občasni (≥1/1.000,

<1/100); redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), vključno s posameznimi primeri. V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1 – Neželeni učinki zdravila iz kliničnih študij

Po prihodu zdravila na trg

Spontano sporočene neželene učinke, naštete v preglednici 2, so sporočali prostovoljno in zanje ni vedno mogoče zanesljivo ugotoviti pogostnosti oziroma vzročne povezanosti z izpostavljenostjo zdravilu.

Preglednica 2 – Neželeni učinki zdravila na podlagi spontanih poročil

Opis izbranih neželenih učinkov

Bolezni prebavil

V redkih primerih so lahko gastrointestinalni neželeni učinki podobni akutni zapori črevesja z napredujočo distenzijo prebavil, hudo bolečino v žlički ter napetostjo in občutljivostjo trebušne stene na pritisk.

Znano je, da se pogostnost gastrointestinalnih neželenih dogodkov sčasoma zmanjša, če bolnik z zdravljenjem nadaljuje.

Pojav gastrointestinalnih neželenih učinkov je mogoče zmanjšati z izogibanjem uživanju obrokov tik pred ali kmalu po subkutanem dajanju zdravila Oktreotid Kabi, torej z injiciranjem zdravila med dvema obrokoma ali tik pred spanjem.

Reakcije na mestu injiciranja

Bolečina ali občutek zbadanja, mravljinčenje ali pekoča bolečina na mestu subkutanega injiciranja skupaj z rdečino in oteklino redko trajajo več kot 15 minut. Lokalne težave je mogoče ublažiti tako, da se raztopina pred injiciranjem ogreje na sobno temperaturo ali z injiciranjem manjše količine bolj koncentrirane raztopine.

Presnovne in prehranske motnje

Čeprav se izmerjena količina maščob, ki se izločijo z blatom, lahko poveča, doslej ni bilo znakov, da bi dolgoročno zdravljenje z oktreotidom povzročilo pomanjkanje hranil zaradi malabsorpcije.

Encimi pankreasa

V zelo redkih primerih so poročali o akutnem pankreatitisu v prvih urah ali dneh subkutanega zdravljenja z oktreotidom, ki je ob ukinitvi zdravila izzvenel. Poleg tega so pri bolnikih na dolgotrajnem subkutanem zdravljenju z oktreotidom poročali o pankreatitisu, ki so ga povzročili žolčni kamni v žolčniku.

Srčne bolezni

Tako pri bolnikih z akromegalijo kot pri tistih s karcinoidnim sindromom so opažali EKG spremembe, kot so podaljšanje QT intervala, premik električne osi, prezgodnja repolarizacija, nizka voltaža, R/S tranzicija, prezgodnji razvoj zobca R in nespecifične spremembe segmenta ST-T vala. Povezava teh dogodkov z oktreotidijevim acetatom ni ugotovljena, saj ima veliko izmed teh bolnikov sočasno tudi srčne bolezni (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika, Center za zastrupitve, Zaloška cesta 2, SI-1000 Ljubljana, faks: + 386 (0)1 434 76 46, e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si.

Poročali so o majhnem številu primerov naključnega prevelikega odmerjanja oktreotida pri odraslih in otrocih. Odrasli so prejeli odmerke od 2.400 do 6.000 mikrogramov/dan v obliki neprekinjene infuzije (100 - 250 mikrogramov/uro) ali subkutano (1.500 mikrogramov trikrat na dan). Poročali so o naslednjih neželenih dogodkih: aritmija, hipotenzija, zastoj srca, možganska hipoksija, pankreatitis, jetrna steatoza, driska, oslabelost, letargija, hujšanje, hepatomegalija in laktacidoza.

Otroci so prejeli odmerke od 50 do 3.000 mikrogramov/dan v obliki neprekinjene infuzije (2,1 -

500 mikrogramov/uro) ali subkutano (50 - 100 mikrogramov). Edini neželeni dogodek, o katerem so poročali, je bila blaga hiperglikemija.

Pri bolnikih z rakom, ki so prejemali oktreotid v odmerkih od 3.000 do 30.000 mikrogramov/dan subkutano v deljenih odmerkih, niso poročali o nobenem nepričakovanem neželenem dogodku.

Obravnavanje prevelikega odmerjanja je simptomatsko.