TREVICTA 525 mg suspenzija za injiciranje s podaljšanim sproščanjem

Zdravilo TREVICTA, 3-mesečna injekcija, je indicirano za vzdrževalno zdravljenje shizofrenije pri odraslih bolnikih, ki so klinično stabilni in so pred tem prejemali 1-mesečne injekcije paliperidonijevega palmitata (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Na zdravljenje z zdravilom TREVICTA lahko preidejo samo bolniki, ki so ustrezno zdravljeni z 1-mesečnimi injekcijami paliperidonijevega palmitata (če je le možno 4 mesece ali več) in pri katerih prilagajanje odmerka ni potrebno.

Zdravilo TREVICTA uvedemo namesto 1-mesečnega paliperidonijevega palmitata ob naslednjem načrtovanem odmerku 1-mesečne injekcije (± 7 dni). Odmerek zdravila TREVICTA se izračuna glede na zadnji odmerek 1-mesečne injekcije paliperidonijevega palmitata in se pomnoži s faktorjem 3,5, kot je prikazano v spodnji preglednici:

Odmerki zdravila TREVICTA pri bolnikih, ki so ustrezno zdravljeni z 1-mesečnimi injekcijami paliperidonijevega palmitata

Za 1-mesečne injekcije paliperidonijevega palmitata v odmerku 25 mg ni ustreznega odmerka zdravila TREVICTA in ga tudi niso preučevali.

Po začetnem odmerku zdravila TREVICTA je treba zdravilo injicirati intramuskularno enkrat na 3 mesece (± 2 tedna, glejte tudi poglavje Izpuščeni odmerki).

Po potrebi se lahko odmerke zdravila TREVICTA postopno prilagaja vsake 3 mesece v razponu odmerkov od 175 mg do 525 mg, odvisno od prenašanja in/ali učinkovitosti zdravila pri posameznem bolniku. Zaradi podaljšanega sproščanja zdravila TREVICTA je bolnikov odziv na spremenjeno odmerjanje lahko opazen šele po več mesecih (glejte poglavje 5.2). Če simptomi pri bolniku vztrajajo, jih je treba obvladovati v skladu s klinično prakso.

Prehod z drugih antipsihotičnih zdravil
Bolniki ne smejo preiti direktno z drugih antipsihotičnih zdravil, ker se lahko 3-mesečne injekcije paliperidonijevega palmitata uvede šele potem, ko je bolnik stabilen na 1-mesečnih injekcijah paliperidonijevega palmitata.

Prehod z zdravila TREVICTA na drugo antipsihotično zdravilo
Ob ukinitvi zdravila TREVICTA je treba upoštevati njegovo podaljšano delovanje.

Prehod z zdravila TREVICTA na 1-mesečne injekcije paliperidonijevega palmitata
Kadar preidemo z zdravila TREVICTA na 1-mesečne injekcije paliperidonijevega palmitata, bolniku uvedemo 1-mesečno injekcijo paliperidonijevega palmitata ob naslednjem načrtovanem injiciranju zdravila TREVICTA, v odmerku, ki je 3,5-krat manjši od odmerka zdravila TREVICTA, kar je prikazano v spodnji preglednici. Uvajalno odmerjanje, ki je opisano v povzetku glavnih značilnosti zdravila za 1-mesečne injekcije paliperidonijevega palmitata, ni potrebno. Zdravljenje z 1-mesečnimi injekcijami paliperidonijevega palmitata je treba nato nadaljevati z enomesečnimi presledki, kot je navedeno v povzetku glavnih značilnosti zdravila.

Odmerki 1-mesečne injekcije paliperidonijevega palmitata pri bolnikih, ki so prešli z uporabe zdravila TREVICTA

Prehod z zdravila TREVICTA na peroralni paliperidon v obliki tablet s podaljšanim sproščanjem enkrat na dan
Pri prehodu z zdravila TREVICTA na tablete paliperidona s podaljšanim sproščanjem je treba dnevno odmerjanje tablet paliperidona s podaljšanim sproščanjem začeti 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila TREVICTA, nato pa zdravljenje nadaljevati, kot je navedeno v spodnji preglednici. V preglednici so navedene priporočene sheme odmerjanja, s katerimi lahko bolniki, ki so bili stabilizirani z različnimi odmerki zdravila TREVICTA, dosežejo podobno izpostavljenost paliperidonu tudi s tabletami paliperidona s podaljšanim sproščanjem.

Odmerki tablet paliperidona s podaljšanim sproščanjem pri bolnikih, ki so prešli iz zdravila TREVICTA*

* Odmerjanje tablet paliperidona s podaljšanim sproščanjem enkrat na dan je treba prilagoditi posameznemu bolniku in upoštevati dejavnike, kot so razlogi za zamenjavo, odziv na predhodno zdravljenje s paliperidonom, izraženost psihotičnih simptomov in/ali dovzetnost za neželene učinke.

Izpuščeni odmerki

Odmerni interval
Zdravilo TREVICTA se odmerja enkrat na 3 mesece. Da preprečite spuščanje odmerka zdravila TREVICTA, lahko bolnikom zdravilo injicirate do 2 tedna pred 3-mesečnim časovnim rokom ali do 2 tedna po njem.

Izpuščeni odmerki

Priporočena shema ponovne uvedbe zdravljenja po 4 do 9 mesecih izpuščanja odmerkov zdravila TREVICTA

^a Za izbiro ustrezne igle za injiciranje v deltoidno mišico na osnovi telesne mase glejte tudi Informacije za zdravnike in drugo zdravstveno osebje.

Posebne skupine bolnikov

Starejši
Učinkovitosti in varnosti pri bolnikih, starejših od 65 let, niso dokazali.

Priporočeno odmerjanje zdravila TREVICTA pri starejših bolnikih z normalnim delovanjem ledvic je enako kot pri mlajših odraslih bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Ker imajo lahko starejši bolniki oslabljeno delovanje ledvic, za priporočeno odmerjanje pri bolnikih z okvaro ledvic glejte odstavek Okvara ledvic spodaj.

Okvara ledvic
Zdravila TREVICTA niso preučevali pri bolnikih z okvaro ledvic (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina ≥ 50 do < 80 ml/min) je treba odmerek prilagoditi in bolnike najprej stabilizirati z 1-mesečnimi injekcijami paliperidonijevega palmitata ter nato preiti na zdravilo TREVICTA.

Uporaba zdravila TREVICTA pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro (z očistkom kreatinina < 50 ml/min) ni priporočljiva.

Okvara jeter
Zdravila TREVICTA niso preučevali pri bolnikih z okvaro jeter. Na podlagi izkušenj s peroralnim paliperidonom pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Ker paliperidona niso preučevali pri bolnikih s hudo okvaro jeter, je pri njih potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila TREVICTA pri otrocih in mladostnikih, starih < 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo TREVICTA je namenjeno samo za intramuskularno uporabo in se ga ne sme uporabljati na noben drug način. Vsako injiciranje mora opraviti zdravstveni delavec. Celoten odmerek je treba dati v eni injekciji. Zdravilo je treba injicirati počasi, globoko v deltoidno ali glutealno mišico. Če se na mestu injiciranja pojavi bolečina, je treba za nadaljnje injekcije pretehtati možnost prehoda z glutealne na deltoidno mišico (in obratno) (glejte poglavje 4.8).

Za injiciranje zdravila TREVICTA je treba vedno uporabiti igle s tanko steno, ki so priložene pakiranju zdravila TREVICTA. Igle, ki so priložene pakiranju z 1-mesečnimi injekcijami paliperidonijevega palmitata in druge na trgu dostopne igle, niso primerne in se jih ne sme uporabljati za injiciranje zdravila TREVICTA (glejte Informacije za zdravnike in drugo zdravstveno osebje).

Vsebino napolnjene injekcijske brizge je treba pred odmerjanjem pregledati glede vsebnosti tujkov in spremembe barve. Pomembno je, da injekcijsko brizgo, z vrhom obrnjenim navzgor, najmanj 15 sekund močno stresate z gibi iz zapestja, da postane suspenzija homogena. Po stresanju je treba zdravilo TREVICTA bolniku injicirati v 5 minutah. Če pred injiciranjem preteče več kot 5 minut, je treba zdravilo ponovno stresati najmanj 15 sekund, da se resuspendira. (Glejte Informacije za zdravnike in drugo zdravstveno osebje.)

Injiciranje v deltoidno mišico
Ustrezno iglo za injiciranje zdravila TREVICTA v deltoidno mišico določimo glede na bolnikovo telesno maso.

• pri bolnikih s telesno maso ≥ 90 kg je treba uporabiti iglo s tanko steno, dolžine 1½ palca in velikosti 22G (0,72 mm x 38,1 mm);
• pri bolnikih s telesno maso < 90 kg je treba uporabiti iglo s tanko steno, dolžine 1 palec in velikosti 22G (0,72 mm x 25,4 mm).

Zdravilo se injicira v sredino deltoidne mišice. Pri injiciranju v deltoidno mišico je treba izmenično injicirati v levo in desno deltoidno mišico.

Injiciranje v glutealno mišico
Za injiciranje zdravila TREVICTA v glutealno mišico je treba uporabiti iglo s tanko steno, dolžine 1½ palca in velikosti 22G (0,72 mm x 38,1 mm) ne glede na bolnikovo telesno maso. Zdravilo je treba injicirati v zgornji zunanji kvadrant glutealne mišice. Pri injiciranju v glutealno mišico je treba izmenično injicirati v levo in desno glutealno mišico.

Nepopolno injiciranje
Da bo odmerek zdravila TREVICTA injiciran v celoti, je treba napolnjeno injekcijsko brizgo 5 minut pred odmerjanjem najmanj 15 sekund močno stresati, da postane suspenzija homogena (glejte Informacije za zdravnike in drugo zdravstveno osebje).

Če odmerek ni bil injiciran v celoti, bolniku naknadno ne smemo injicirati preostanka vsebine v injekcijski brizgi ali novega odmerka, saj je težko oceniti, kolikšen del odmerka je bolnik dejansko prejel. Bolnika je treba skrbno spremljati in zdraviti v skladu s kliničnimi potrebami do naslednjega rednega odmerka 3-mesečne injekcije zdravila TREVICTA.

Preobčutljivost na učinkovino, risperidon ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Uporaba pri bolnikih v akutno agitiranem ali zelo psihotičnem stanju

Zdravila TREVICTA ne smemo uporabljati, kadar je potreben takojšen nadzor simptomov pri akutno agitiranih ali zelo psihotičnih bolnikih.

Interval QT

Pri predpisovanju paliperidona bolnikom z znano srčnožilno boleznijo ali s podaljšanjem intervala QT v družinski anamnezi ter pri sočasni uporabi paliperidona z drugimi zdravili, ki tudi podaljšajo interval QT, je potrebna previdnost.

Nevroleptični maligni sindrom

Poročali so, da se pri uporabi paliperidona lahko pojavi nevroleptični maligni sindrom (NMS), za katerega so značilni hipertermija, mišična rigidnost, avtonomna nestabilnost, spremenjeno stanje zavesti in povečanje koncentracije kreatinin kinaze v serumu. Dodatna klinična znaka sta lahko mioglobinurija (rabdomioliza) in akutna ledvična odpoved. Če se pri bolniku pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na NMS, je treba paliperidon ukiniti. Upoštevati je treba podaljšano delovanje zdravila TREVICTA.

Tardivna diskinezija/ekstrapiramidni simptomi

Zdravila z antagonističnim delovanjem na dopaminske receptorje so povezana z razvojem tardivne diskinezije, za katero so značilni ritmični, nehoteni gibi, predvsem jezika in/ali obraza. Če se pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, je treba razmisliti o prekinitvi uporabe vseh antipsihotikov, vključno s paliperidonom. Upoštevati je treba podaljšano delovanje zdravila TREVICTA.

Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo psihostimulanse (metilfenidat) in paliperidon je potrebna previdnost, ker se ob prilagajanju enega ali obeh zdravil lahko pojavijo ekstrapiramidni simptomi. Priporočljiva je postopna ukinitev zdravljenja s stimulansi (glejte poglavje 4.5).

Levkopenija, nevtropenija in agranulocitoza

Pri uporabi paliperidona so poročali o primerih levkopenije, nevtropenije in agranulocitoze. Bolnike, ki so že imeli klinično pomembno majhno število levkocitov ali z zdravilom izzvano levkopenijo/nevtropenijo, je treba v prvih mesecih zdravljenja spremljati in ob pojavu prvih znakov klinično pomembnega zmanjšanja števila levkocitov in odsotnosti drugih vzročnih dejavnikov, razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom TREVICTA. Pri bolnikih s klinično pomembno nevtropenijo je treba skrbno spremljati pojav povišane telesne temperature ali drugih simptomov in znakov okužbe in jih zdraviti takoj, ko se pojavijo. Pri bolnikih s hudo nevtropenijo (absolutno število nevtrofilcev < 1 x 10⁹/l) je treba zdravljenje z zdravilom TREVICTA ukiniti in spremljati število levkocitov do normalizacije. Upoštevati je treba podaljšano delovanje zdravila TREVICTA.

Preobčutljivostne reakcije

Preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo tudi pri bolnikih, ki so dobro prenašali peroralni risperidon ali peroralni paliperidon (glejte poglavje 4.8).

Hiperglikemija in sladkorna bolezen

Med zdravljenjem s paliperidonom so poročali o hiperglikemiji, sladkorni bolezni in poslabšanju sladkorne bolezni, vključno z diabetično komo in ketoacidozo. Priporoča se ustrezno klinično spremljanje v skladu z veljavnimi priporočili za antipsihotike. Bolnike, ki prejemajo zdravilo TREVICTA, je treba spremljati glede simptomov hiperglikemije (kot so polidipsija, poliurija, polifagija in šibkost) ter redno spremljati bolnike s sladkorno boleznijo glede poslabšanja nadzora koncentracije glukoze v krvi.

Povečanje telesne mase

Pri uporabi zdravila TREVICTA so poročali o pomembnem povečanju telesne mase. Telesno maso je treba redno spremljati.

Uporaba pri bolnikih s tumorji, odvisnimi od prolaktina

Študije tkivnih kultur so pokazale, da prolaktin lahko spodbuja celično rast v tumorjih dojke pri ljudeh. Čeprav v kliničnih in epidemioloških študijah do zdaj niso ugotovili jasne povezave z uporabo antipsihotikov, pri bolnikih z ustrezno anamnezo priporočamo previdnost. Pri bolnikih s tumorji, ki bi lahko bili odvisni od prolaktina, je treba paliperidon uporabljati previdno.

Ortostatska hipotenzija

Paliperidon lahko pri nekaterih bolnikih povzroči ortostatsko hipotenzijo, ker zavira adrenergične receptorje alfa. V kliničnih študijah zdravila TREVICTA je o neželenih učinkih, povezanih z ortostatsko hipotenzijo, poročalo 0,3% preiskovancev. Pri bolnikih z znano srčnožilno boleznijo (npr. srčnim popuščanjem, miokardnim infarktom ali ishemijo, motnjami prevajanja), možganskožilno boleznijo ali stanji s povečanim tveganjem za hipotenzijo (npr. dehidracija in hipovolemija), je treba zdravilo TREVICTA uporabljati previdno.

Epileptični napadi

Zdravilo TREVICTA je treba uporabljati previdno pri bolnikih z epileptičnimi napadi v anamnezi ali z drugimi stanji, ki lahko znižajo prag za epileptični napad.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic so koncentracije paliperidona v plazmi povečane. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (z očistkom kreatinina ≥ 50 ml/min do < 80 ml/min) je treba odmerke prilagoditi in bolnike najprej stabilizirati z 1-mesečnimi injekcijami paliperidonijevega palmitata ter nato preiti na

zdravilo TREVICTA. Uporaba zdravila TREVICTA ni priporočljiva pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic (z očistkom kreatinina < 50 ml/min). (Glejte poglavji 4.2 in 5.2.)

Okvara jeter

Podatkov o uporabi pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni (razred C po Child-Pughovi lestvici). Če paliperidon uporabljamo pri takih bolnikih, je potrebna previdnost.

Starejši bolniki z demenco

Zdravila TREVICTA niso preučevali pri starejših bolnikih z demenco. Pri starejših bolnikih z demenco zaradi povečanega tveganja za celokupno smrtnost in možganskožilne neželene učinke uporaba zdravila TREVICTA ni priporočljiva.

Spodaj navedene izkušnje z risperidonom veljajo tudi za paliperidon.

Celokupna smrtnost

V metaanalizi 17 nadzorovanih kliničnih preskušanj so pri starejših bolnikih z demenco, zdravljenih z drugimi atipičnimi antipsihotiki, vključno z risperidonom, aripiprazolom, olanzapinom in kvetiapinom, ugotovili povečano tveganje za smrt v primerjavi s placebom. Pri tistih, ki so jih zdravili z risperidonom, je bila smrtnost 4% v primerjavi s 3,1% pri placebu.

Možganskožilni neželeni učinki

V randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih populacije z demenco, zdravljene z nekaterimi atipičnimi antipsihotiki, vključno z risperidonom, aripiprazolom in olanzapinom, so opazili približno 3-kratno povečanje tveganja za možganskožilne neželene učinke. Mehanizem nastanka tega povečanega tveganja ni znan.

Parkinsonova bolezen in demenca z Lewyjevimi telesci

Zdravnik mora pretehtati tveganja in koristi predpisovanja zdravila TREVICTA bolnikom s Parkinsonovo boleznijo ali z demenco z Lewyjevimi telesci, ker imata obe skupini lahko povečano tveganje za pojav nevroleptičnega malignega sindroma in tudi povečano občutljivost na antipsihotike. Poleg ekstrapiramidnih simptomov lahko znaki povečane občutljivosti vključujejo tudi zmedenost, otopelost in nestabilno držo s pogostimi padci.

Priapizem

Poročali so, da antipsihotiki z zaviralnim delovanjem na adrenergične receptorje alfa (vključno s paliperidonom) povzročajo priapizem. Bolnike je treba poučiti, da poiščejo nujno zdravniško pomoč, če priapizem ne izzveni v 4 urah.

Uravnavanje telesne temperature

Antipsihotikom pripisujejo motenje sposobnosti telesa za zniževanje temperature telesnega jedra. Pri predpisovanju zdravila TREVICTA bolnikom, ki se lahko znajdejo v okoliščinah, ko se poviša temperatura jedra, npr. naporna telesna vadba, izpostavljenost skrajni vročini, sočasno jemanje zdravil z antiholinergičnim delovanjem ali dehidracija, svetujemo ustrezno oskrbo.

Venski trombembolizem

Pri bolnikih, ki so jemali antipsihotike, so poročali o pojavu venskega trombembolizma (VTE). Bolniki, ki jemljejo antipsihotike, imajo pogosto pridobljene dejavnike tveganja za VTE. Zato je pred in med zdravljenjem z zdravilom TREVICTA treba preveriti vse dejavnike tveganja za VTE in uvesti preventivne ukrepe.

Antiemetično delovanje

V predkliničnih študijah paliperidona so opazili antiemetično delovanje. Če se to pojavi pri človeku, lahko prikrije znake in simptome prevelikega odmerjanja nekaterih zdravil ali stanj, kot so ileus, Reyev sindrom in možganski tumor.

Injiciranje

Pazimo, da zdravila TREVICTA pomotoma ne injiciramo v žilo. Sindrom ohlapne šarenice

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravili z antagonističnim učinkom na receptorje alfa-1a, kakršno je tudi zdravilo TREVICTA (glejte poglavje 4.8), so med operacijo sive mrene opazili sindrom ohlapne šarenice (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS).

IFIS lahko poveča tveganje za nastanek zapletov na očeh med operacijo in po operaciji. Očesni kirurg mora biti pred operacijo seznanjen, če bolnik jemlje oziroma je jemal zdravila z antagonističnim učinkom na receptorje alfa-1a. Možnih koristi ukinitve zdravljenja z zaviralci receptorjev alfa-1 pred operacijo sive mrene niso ugotovili in jih je treba pretehtati glede na tveganja ob ukinitvi antipsihotičnega zdravljenja.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Pri predpisovanju zdravila TREVICTA skupaj z zdravili, za katere je znano, da podaljšajo

interval QT, kot so antiaritmiki razreda IA (npr. kinidin, dizopiramid), antiaritmiki razreda III (npr. amiodaron, sotalol), nekateri antihistaminiki, nekateri antibiotiki (npr. fluorokinoloni), nekateri drugi antipsihotiki in nekateri antimalariki (npr. meflokin), je potrebna previdnost. Ta seznam je okviren in ne vsebuje vseh učinkovin.

Možnost, da bo zdravilo TREVICTA vplivalo na druga zdravila

Ni pričakovati, da bi paliperidon povzročil klinično pomembne farmakokinetične interakcije z zdravili, ki se presnavljajo z izoencimi citokroma P450.

Ker paliperidon primarno deluje na osrednje živčevje (glejte poglavje 4.8), je treba zdravilo TREVICTA uporabljati previdno v kombinaciji z drugimi zdravili, ki tudi delujejo na osrednje živčevje, kot so anksiolitiki, večina antipsihotikov, uspavala, opiati in podobno, ali z alkoholom.

Paliperidon ima lahko antagonističen učinek na levodopo in druge agoniste dopamina. Če je ta kombinacija, predvsem v zadnjem stadiju Parkinsonove bolezni, vseeno potrebna, je treba predpisati najmanjši učinkoviti odmerek vsakega od teh zdravil.

Zdravilo TREVICTA lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo (glejte poglavje 4.4), zato je pri sočasni uporabi zdravila TREVICTA in drugih zdravil z enakim delovanjem, kot so drugi antipsihotiki in triciklični antidepresivi, mogoče opaziti aditivni učinek.

Če se paliperidon uporablja sočasno z zdravili, ki znižajo prag za epileptične napade (kot so fenotiazini ali butirofenoni, triciklični antidepresivi ali selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI), tramadol, meflokin itd.), je potrebna previdnost.

Sočasna uporaba peroralnih tablet paliperidona s podaljšanim sproščanjem v stanju dinamičnega ravnovesja (12 mg na dan) in tablet natrijevega valproata/valprojske kisline (divalproeks) s

podaljšanim sproščanjem (500 mg do 2000 mg enkrat na dan) ni vplivala na farmakokinetiko valproata v stanju dinamičnega ravnovesja.

Študij medsebojnega delovanja zdravila TREVICTA in litija niso izvedli, vendar ni verjetno, da bo prišlo do farmakokinetične interakcije.

Možnost, da bodo druga zdravila vplivala na zdravilo TREVICTA

Študije in vitro kažejo, da sta encima CYP2D6 in CYP3A4 minimalno vključena v presnovo paliperidona, vendar ni in vitro ali in vivo znakov, da imata ta dva izoencima pomembno vlogo pri presnovi paliperidona. Pri sočasni uporabi peroralnega paliperidona in paroksetina, močnega zaviralca encima CYP2D6, ni bilo klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko paliperidona.

Sočasna uporaba peroralnega paliperidona s podaljšanim sproščanjem enkrat na dan in 200 mg karbamazepina dvakrat na dan je zmanjšala povprečje vrednosti Cmax in AUC paliperidona v stanju dinamičnega ravnovesja za približno 37%. To zmanjšanje je v veliki meri povzročeno s 35% povečanjem ledvičnega očistka paliperidona, verjetno zaradi indukcije ledvičnega P-gp s karbamazepinom. Majhno zmanjšanje količine učinkovine, ki se izloči nespremenjena z urinom, kaže, da ima sočasno jemanje s karbamazepinom majhen učinek na metabolizem, ki poteka s CYP, ali biološko uporabnost paliperidona. Pri večjih odmerkih karbamazepina se lahko pojavi večje zmanjšanje koncentracij paliperidona v plazmi. Ob uvajanju karbamazepina je treba odmerek zdravila TREVICTA ponovno oceniti in ga po potrebi povečati. Ob ukinitvi karbamazepina je treba odmerek zdravila TREVICTA ponovno oceniti in po potrebi zmanjšati. Upoštevati je treba podaljšano delovanje zdravila TREVICTA.

Sočasna uporaba enkratnega 12 mg odmerka tablet peroralnega paliperidona s podaljšanim sproščanjem in tablet natrijevega divalproeksa s podaljšanim sproščanjem (dve tableti po 500 mg enkrat na dan) je za približno 50% povečala vrednosti Cmax in AUC paliperidona, kar je verjetno posledica povečane absorpcije. Ker niso opazili nobenega učinka na sistemski očistek, ne pričakujejo klinično pomembne interakcije med tabletami natrijevega divalproeksa s podaljšanim sproščanjem in intramuskularno injiciranim zdravilom TREVICTA. Te interakcije z zdravilom TREVICTA niso preučevali.

Sočasna uporaba zdravila TREVICTA in risperidona ali peroralnega paliperidona

Paliperidon je glavni aktivni presnovek risperidona, zato je pri daljši sočasni uporabi zdravila TREVICTA in risperidona ali peroralnega paliperidona potrebna previdnost. Podatki o varnosti sočasne uporabe zdravila TREVICTA in drugih antipsihotikov so omejeni.

Sočasna uporaba zdravila TREVICTA in psihostimulansov

Kombinirana uporaba psihostimulansov (metilfenidata) in paliperidona lahko ob spremembi enega ali obeh zdravil povzroči ekstrapiramidne simptome (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

O uporabi paliperidona med nosečnostjo ni zadostnih podatkov. V študijah na živalih intramuskularno injicirani paliperidonijev palmitat in peroralni paliperidon nista bila teratogena, opazili pa so druge vrste reprodukcijske toksičnosti (glejte poglavje 5.3). Pri novorojenčkih, ki so bili med tretjim trimesečjem nosečnosti izpostavljeni paliperidonu, obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, katerih jakost in čas trajanja po porodu sta lahko različna. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja. Posledično je treba novorojenčke skrbno spremljati. Zdravilo TREVICTA se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če je to nujno potrebno.

Paliperidon so v plazmi lahko izmerili do 18 mesecev po injiciranju enkratnega odmerka zdravila TREVICTA, zato je treba upoštevati podaljšano delovanje zdravila TREVICTA. Izpostavljenost matere zdravilu TREVICTA pred in med nosečnostjo lahko povzroči neželene učinke pri novorojenčku.

Dojenje

Paliperidon se izloča v materino mleko v tolikšni meri, da bi verjetno vplival na dojenega otroka, če bi doječa mati prejemala terapevtske odmerke zdravila. Paliperidon so v plazmi lahko izmerili do

18 mesecev po injiciranju enkratnega odmerka zdravila TREVICTA, zato je treba upoštevati podaljšano delovanje zdravila TREVICTA. Pri dojenih otrocih je tveganje lahko povečano celo v primeru, da je doječa mati prejemala zdravilo TREVICTA precej pred začetkom dojenja. Zdravila TREVICTA se med dojenjem ne sme uporabljati.

Plodnost

V nekliničnih študijah niso opazili pomembnih učinkov.

Paliperidon ima lahko blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji zaradi možnega delovanja na živčevje in vid, kot so sedacija, somnolenca, sinkopa in zamegljen vid (glejte poglavje 4.8). Zato je treba bolnikom svetovati, naj ne vozijo ali upravljajo s stroji, dokler ne bodo poznali svoje individualne občutljivosti za zdravilo TREVICTA.

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri ≥ 5% bolnikov v dveh dvojno slepih nadzorovanih kliničnih preskušanjih zdravila TREVICTA, so bili povečanje telesne mase, okužba zgornjih dihal, tesnoba, glavobol, nespečnost in reakcija na mestu injiciranja zdravila.

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

V nadaljevanju so po pogostnosti navedeni vsi neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi paliperidona v kliničnih preskušanjih paliperidonijevega palmitata. Pri navajanju pogostnosti so uporabljeni naslednji izrazi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do

< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

1. V kliničnih preskušanjih s paliperidonijevim palmitatom teh neželenih učinkov niso opazili, zato je njihova pogostnost opredeljena kot “neznana”. Izhajajo iz spontanih poročil v obdobju po prihodu zdravila na trg in njihove pogostnosti ni mogoče določiti, ali iz podatkov kliničnih preskušanj in/ali poročil v obdobju po prihodu zdravila na trg z risperidonom (katera koli oblika) ali paliperidonom v peroralni obliki.

2. Glejte “hiperprolaktinemija” spodaj.

3. Glejte “ekstrapiramidni simptomi” spodaj.

4. V s placebom nadzorovanih preskušanjih so pri bolnikih, zdravljenih z 1-mesečno injekcijo paliperidonijevega palmitata poročali o sladkorni bolezni pri 0,32% bolnikov v primerjavi z 0,39% bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo. V kliničnih preskušanih je bila skupna pojavnost pri bolnikih, zdravljenih z 1-mesečno injekcijo paliperidonijevega palmitata 0,65%.

5. Nespečnost vključuje: težave ob uspavanju, prebujanje ponoči; Konvulzije vključujejo: konvulzije tipa grand mal;

Edem vključuje: generaliziran edem, periferni edem, testasti edem; Motnje menstruacije vključujejo; zapoznelo menstruacijo, neredne menstruacije, oligomenorejo.

Neželeni učinki, ki so jih opažali pri uporabi zdravil z risperidonom

Paliperidon je aktivni presnovek risperidona, zato sta njuna profila neželenih učinkov (peroralne oblike in injekcij) povezana.

Opis izbranih neželenih učinkov

Anafilaktična reakcija

V obdobju po prihodu zdravila na trg so pri bolnikih, ki so dobro prenašali peroralni risperidon ali peroralni paliperidon, poročali o redkih primerih anafilaktične reakcije po aplikaciji 1-mesečne injekcije paliperidonijevega palmitata (glejte poglavje 4.4).

Reakcije na mestu injiciranja

V kliničnih preskušanjih zdravila TREVICTA je o neželenih učinkih na mestu injiciranja poročalo 5,3% preiskovancev. Nobeden od teh dogodkov ni bil resen in zaradi nobenega ni bilo treba prekiniti zdravljenja. Po oceni raziskovalcev so bile induracija, rdečina in oteklina blago izražene ali odsotne v

≥ 95%. Bolečina na mestu injiciranja, ki so jo s pomočjo vizualne analogne lestvice ocenjevali preiskovanci sami, je bila blaga, njena intenzivnost se je sčasoma zmanjšala.

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

V kliničnih preskušanjih zdravila TREVICTA so o akatiziji poročali pri 3,9% preiskovancev, o diskineziji pri 0,8%, o distoniji pri 0,9%, o parkinsonizmu pri 3,6% in o tremorju pri 1,4% preiskovancev.

EPS so vključevali združeno analizo naslednjih terminov: parkinsonizem (vključuje ekstrapiramidne motnje, ekstrapiramidne simptome, fenomen vklop-izklop, Parkinsonovo bolezen, parkinsonsko krizo, prekomerno izločanje sline, okorelost mišic in skeleta, parkinsonizem, slinjenje, rigidnost zobatega kolesa, bradikinezijo, hipokinezijo, obraz maske, mišično napetost, akinezijo, okorel vrat, rigidnost mišic, parkinsonsko držo in nenormalni grabelarni refleks, parkinsonski tremor v mirovanju); akatizija (vključuje akatizijo, nemir, hiperkinezijo in sindrom nemirnih nog); diskinezija (vključuje diskinezijo, horeo, motnje gibanja, trzanje mišic, horeoatetozo, atetozo, in mioklonus); distonija (vključuje distonijo, spazem vratnih mišic, emprostotonus, okulogirno krizo, oromandibularno distonijo, risus sardonicus, tetanijo, hipertonijo, tortikolis, nenadzorovano krčenje mišic, kontrakture mišic, blefarospazem, okulogiracijo, paralizo jezika, obrazne krče, laringospazem, miotonijo, opistotonus, orofaringealne krče, plevrototonus, krč jezika in trizmus) ter tremor.

Povečanje telesne mase

V dolgotrajnem randomiziranem preskušanju odtegnitve zdravila so od začetka do konca dvojno slepega zdravljenja poročali o nenormalnem povečanju telesne mase za ≥ 7%, in sicer pri 10% preiskovancev v skupini z zdravilom TREVICTA in pri 1% preiskovancev v skupini s placebom. O nenormalnem zmanjšanju telesne mase (za ≥ 7%) od začetka dvojno slepega zdravljenja do zaključka pa so poročali pri 1% preiskovancev v skupini z zdravilom TREVICTA in pri 8% preiskovancev v skupini s placebom. Povprečna sprememba telesne mase od izhodišča dvojno slepega zdravljenja do zaključka opazovanja dvojno slepega zdravljenja je bila +0,94 kg v skupini z zdravilom TREVICTA in -1,28 kg v skupini s placebom.

Hiperprolaktinemija

Med dvojno slepo fazo zdravljenja v dolgotrajnem randomiziranem preskušanju odtegnitve zdravila so pri moških in ženskah opazili povečanje koncentracije prolaktina nad normalno vrednostjo

(> 13,13 ng/ml pri moških in > 26,72 ng/ml pri ženskah) v večjem odstotku v skupini z zdravilom TREVICTA kot v skupini s placebom (9% v primerjavi s 3% pri moških in 5% v primerjavi z 1% pri ženskah). V skupini z zdravilom TREVICTA je bila povprečna sprememba od izhodišča dvojno slepega zdravljenja do zaključka opazovanja dvojno slepega zdravljenja +2,90 ng/ml pri moških (v primerjavi z -10,26 ng/ml v skupini s placebom) in +7,48 ng/ml pri ženskah (v primerjavi z

-32,93 ng/ml v skupini s placebom). Pri eni od bolnic (2,4%) v skupini z zdravilom TREVICTA je prišlo do neželenega učinka (amenoreje), v skupini s placebom pa niso opazili nobenega neželenega učinka, ki bi bil lahko povezan s prolaktinom. Tudi pri moških niso v nobeni od skupin opazili nobenega neželenega učinka, ki bi bil lahko povezan s prolaktinom.

Učinki pri skupini zdravil

Pri uporabi antipsihotikov lahko pride do podaljšanja intervala QT, ventrikularnih aritmij (ventrikularne fibrilacije, ventrikularne tahikardije), nenadne nepojasnjene smrti, srčnega zastoja in pojava torsade de pointes.

Pri antipsihotikih so poročali o primerih venske trombembolije, vključno s primeri pljučne embolije in globoke venske tromboze (neznana pogostnost).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Simptomi

Na splošno lahko pričakujemo znake in simptome, ki so posledica prekomernih farmakoloških učinkov paliperidona, to so zaspanost in sedacija, tahikardija, hipotenzija, podaljšanje intervala QT in ekstrapiramidni simptomi. Pri enem bolniku, ki je vzel prevelik odmerek peroralnega paliperidona, so poročali o tahikardiji torsade de pointes in ventrikularni fibrilaciji. V primeru akutnega prevelikega odmerjanja je treba upoštevati možnost, da je bolnik hkrati zaužil več zdravil.

Ravnanje

Pri oceni potrebe po zdravljenju in bolnikovega okrevanja je treba upoštevati podaljšano sproščanje zdravila in dolg razpolovni čas paliperidona. Specifičnega antidota za paliperidon ni. Uvesti je treba splošne podporne ukrepe. Vzpostavite in vzdržujte prehodno dihalno pot ter zagotovite zadostno oksigenacijo in ventilacijo.

Takoj je treba začeti s spremljanjem srca in ožilja, ki mora vključevati neprekinjeno elektrokardiografsko spremljanje zaradi morebitnih aritmij. Hipotenzijo in cirkulatorni kolaps je treba zdraviti z ustreznimi ukrepi, kot so dajanje intravenskih tekočin in/ali simpatikomimetikov. Če so ekstrapiramidni simptomi hudi, je treba uporabiti antiholinergik. S pozornim nadziranjem in spremljanjem je treba nadaljevati, dokler bolnik ne okreva.