TRUQAP 200 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - TRUQAP 200 mg
Zdravilo TRUQAP je v kombinaciji s fulvestrantom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim HER2-negativnim rakom dojk z eno ali več spremembami PIK3CA/AKT1/PTEN, pozitivnim na estrogenske receptorje (ER), ki se je ponovil ali je napredoval med endokrinim zdravljenjem ali po njem (glejte poglavje 5.1).
Pri ženskah pred menopavzo je treba kombinacijo zdravila TRUQAP in fulvestranta uporabiti skupaj z agonistom LHRH (luteinizirajoči hormon sproščajoči hormon).
Pri moških je treba o uporabi agonista LHRH razmisliti v skladu s trenutno veljavnimi standardi klinične prakse.
Zdravljenje z zdravilom TRUQAP mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku.
Bolnike z ER-pozitivnim, HER2-negativnim napredovalim rakom dojke je treba izbrati za zdravljenje z zdravilom TRUQAP na podlagi prisotnosti ene ali več sprememb PIK3CA/AKT1/PTEN, ki jih je treba oceniti z in vitro diagnostičnimi medicinskimi pripomočki (IVD) z oznako CE z ustreznim predvidenim namenom. Če IVD z oznako CE ni na voljo, je treba uporabiti alternativni validirani test.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila TRUQAP je 400 mg (dve 200 mg tableti) dvakrat na dan v razmaku približno 12 ur (skupni dnevni odmerek 800 mg), in sicer 4 dni, nato pa 3 dni brez zdravila. Glejte preglednico 1.
Preglednica 1 Razpored uporabe zdravila TRUQAP za vsak teden
| Dan | 1 | 2 | 3 | 4 | 5* | 6* | 7* |
| Zjutraj | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | |||
| Zvečer | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg | 2 x 200 mg |
* Brez uporabe 5., 6. in 7. dan.
Zdravilo TRUQAP je treba uporabljati sočasno s fulvestrantom. Priporočeni odmerek fulvestranta je 500 mg 1., 15. in 29. dan, potem pa enkrat na mesec. Za več informacij glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC) za fulvestrant.
Izpuščeni odmerek
Če bolnik izpusti odmerek zdravila TRUQAP, ga lahko vzame v 4 urah od časa, ko odmerek vzame po navadi. Če so pretekle že več kot 4 ure, pa mora odmerek izpustiti ter naslednji odmerek zdravila TRUQAP vzeti ob običajnem času. Med odmerki mora miniti vsaj 8 ur.
Bruhanje
Če bolnik bruha, ne sme vzeti dodatnega odmerka. Naslednji odmerek zdravila TRUQAP mora vzeti ob običajnem času.
Trajanje zdravljenja
Zdravljenje s kapivasertibom je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov.
Prilagoditve odmerka
Zdravljenje z zdravilom TRUQAP je mogoče prekiniti za obvladanje neželenih učinkov; v poštev pride zmanjšanje odmerka. Odmerek zdravila TRUQAP je treba zmanjševati, kot je opisano v preglednici 2. Odmerek kapivasertiba je mogoče zmanjšati do dvakrat. Smernice za prilagoditev odmerka v primeru specifičnih neželenih učinkov so prikazane v preglednicah od 3 do 5.
Preglednica 2 Smernice za zmanjšanje odmerka zdravila TRUQAP v primeru neželenih učinkov
| Zdravilo TRUQAP | Odmerek in razpored | Število in jakost tablet |
| Začetni odmerek | 400 mg dvakrat na dan 4 dni, čemur sledijo 3 dnevi brezzdravila. | Dve 200 mg tableti dvakrat na dan |
| Prvo zmanjšanje odmerka | 320 mg dvakrat na dan 4 dni,čemur sledijo 3 dnevi brez zdravila. | Dve 160 mg tableti dvakrat na dan |
| Drugo zmanjšanje odmerka | 200 mg dvakrat na dan 4 dni, čemur sledijo 3 dnevi brez zdravila. | Ena 200 mg tableta dvakrat na dan |
Hiperglikemija
Preglednica 3 Priporočena prilagoditev odmerka zdravila TRUQAP v primeru hiperglikemijea
| Stopnja po CTCAEb in vrednost glukoze na teščec pred odmerkom zdravila TRUQAP | Priporočilad |
|
1. stopnja > ZMN do 160 mg/dl ali > ZMN do 8,9 mmol/l |
Prilagoditev odmerka zdravila TRUQAP ni potrebna. Razmislite o uvedbi ali intenziviranju peroralnegaantidiabetičnega zdravljenjae. |
|
2. stopnja > 160-250 mg/dl ali > 8,9-13,9 mmol/l |
Zadržite uporabo zdravila TRUQAP in uvedite ali intenzivirajte peroralno antidiabetično zdravljenje. Če je v 28 dneh doseženo izboljšanje na≤ 160 mg/dl (ali ≤ 8,9 mmol/L), znova začnite uporabljati zdravilo TRUQAP na enaki ravni odmerka in nadaljujte uvedeno ali intenzivirano antidiabetično zdravljenje. Če je izboljšanje na ≤ 160 mg/dl (ali≤ 8,9 mmol/L) doseženo pozneje kot v 28 dneh, začnite zdravilo TRUQAP znova uporabljati na eno stopnjo nižji ravni odmerka in nadaljujte uvedeno ali intenzivirano antidiabetičnozdravljenje. |
|
3. stopnja > 250-500 mg/dl ali > 13,9-27,8 mmol/l |
Zadržite uporabo zdravila TRUQAP in se posvetujte z diabetologom. Uvedite ali intenzivirajte peroralna antidiabetična zdravila. Razmislite o dodatnem antidiabetičnem zdravilu, na primer o insulinuf, kot je klinično indicirano. Razmislite o intravenski hidraciji in zagotovite ustrezno klinično vodenje v skladu z lokalnimi smernicami. Če se glukoza na tešče v 28 dneh zniža na≤ 160 mg/dl (ali ≤ 8,9 mmol/l), začnite zdravilo TRUQAP ponovno uporabljati z odmerkom, znižanim za eno raven in nadaljujte uvedeno ali intenzivirano antidiabetično zdravljenje.Če se glukoza na tešče v 28 dneh ustreznega zdravljenja ne zniža na ≤ 160 mg/dl (ali≤ 8,9 mmol/l), trajno prenehajte z uporabo zdravila TRUQAP. |
|
4. stopnja > 500 mg/dl ali > 27,8 mmol/l |
Zadržite uporabo zdravila TRUQAP in se posvetujte z diabetologom. |
a Za zdravljenje domnevne ali potrjene diabetične ketoacidoze (DKA) glejte poglavje 4.4.
b Stopnja po NCI CTCAE, verzija 4.03.
c Upoštevati je treba tudi zvišanje HbA1C.
d Za dodatna priporočila o nadzoru glikemije in drugih presnovnih parametrov glejte poglavje 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi.
e Pri izbiri antidiabetičnega zdravila je priporočljiv posvet z diabetologom. Upoštevati je treba možnost hipoglikemij med uporabo antidiabetičnega zdravila na dneve, ko ni jemanja zdravila TRUQAP. Bolniki naj bi se tudi posvetovali z dietetikom o spremembah življenjskega sloga, ki lahko pomagajo zmanjšati hiperglikemijo (glejte poglavje 4.4).
Metformin je trenutno najprimernejši peroralni antidiabetik, priporočen za obvladovanje hiperglikemije, ki se pojavi pri bolnikih, ki sodelujejo v študijah kapivasertiba. Pri odmerjanju in zdravljenju bolnikov, ki prejemajo kombinacijo metformina in kapivasertiba, je potrebna previdnost. Zaradi možnega medsebojnega delovanja metformina in kapivasertiba (ki ga povzroča zaviranje ledvičnih prenašalcev [npr. OCT2], ki sodelujejo pri izločanju metformina), je pri sočasnem jemanju kapivasertiba in metformina priporočljivo tedensko spremljanje kreatinina, po uvedbi metformina do 3 tedne in nato 1. dan vsakega naslednjega cikla.
Metformin se sme dajati samo na dneve, ko se daje tudi kapivasertib (razpolovna doba kapivasertiba je približno 8 ur) in ga je treba prekiniti, ko se zdravljenje s kapivasertibom prekine, razen če je klinično indicirano drugače.
f Izkušnje pri bolnikih, ki prejemajo insulin med zdravljenjem z zdravilom TRUQAP, so omejene.
ZMN = zgornja meja normalne vrednosti
Driska
Pri bolnikih s ponavljajočo se drisko je treba razmisliti o sekundarni profilaksi (glejte poglavje 4.4).
Preglednica 4 Priporočena prilagoditev odmerka zdravila TRUQAP v primeru driske
| Stopnja po CTCAEa | Priporočila |
| 1. stopnja | Prilagoditev odmerka zdravila TRUQAP ni potrebna. Uvedite ustrezno zdravljenje proti driski,zagotovite maksimalno podporno oskrbo in spremljajte, kot je klinično indicirano. |
| 2. stopnja | Uvedite ali intenzivirajte ustrezno zdravljenje proti driski, spremljajte bolnika in če je klinično indicirano prekinite uporabo zdravila TRUQAP do 28 dni do okrevanja na ≤ 1. stopnjo, nato znova uporabite zdravilo TRUQAP v enakem ali za eno raven nižjem odmerku, kot je klinično indicirano. Če driska 2. stopnje vztraja ali se ponavlja, nadaljujte ustrezno zdravljenje in znova uporabite zdravilo TRUQAP z naslednjo nižjo ravnjoodmerka, kot je klinično indicirano. |
| 3. stopnja | Prekinite uporabo zdravila TRUQAP.Uvedite ali intenzivirajte ustrezno zdravljenje proti driski in spremljajte, kot je klinično indicirano. Če se simptomi v 28 dneh izboljšajo na≤ 1. stopnjo, znova uporabite zdravilo TRUQAP z eno nižjo ravnjo odmerka. Če se simptom v 28 dneh ne izboljša na≤ 1. stopnjo, trajno prenehajte uporabljati zdravilo TRUQAP. |
| 4. stopnja | Trajno prenehajte uporabljati zdravilo TRUQAP. |
a Stopnja po NCI CTCAE, verzija 5.0.
Izpuščaj in druge kožne reakcije na zdravilo
V primeru kožnih reakcij na zdravilo katere koli stopnje se je treba posvetovati z dermatologom, ne glede na to, kako hude so. Pri bolnikih, ki imajo trajen izpuščaj in/ali se jim je že prej pojavil izpuščaj 3. stopnje, je treba razmisliti o sekundarni profilaksi z nadaljevanjem peroralnih antihistaminikov in/ali lokalnih steroidov (glejte poglavje 4.4).
Preglednica 5 Priporočena prilagoditev odmerka zdravila TRUQAP v primeru izpuščaja ali drugih kožnih reakcij na zdravilo
| Stopnja po CTCAEa | Priporočila |
| 1. stopnja | Prilagoditev odmerka zdravila TRUQAP ni potrebna. Uvedite emoliente in razmislite o dodatku peroralnega nesedativnega antihistaminika, kot je klinično indicirano za obvladanje simptomov. |
| 2. stopnja | Uvedite ali intenzivirajte lokalno zdravljenje s steroidom in razmislite o nesedirajočih peroralnih antihistaminikih.Če zdravljenje ne prinese izboljšanja, prekinite uporabo zdravila TRUQAP. Ko postane izpuščaj klinično znosen, nadaljujte z enako ravnjo odmerka. |
| 3. stopnja | Prekinite uporabo zdravila TRUQAP. Uvedite ustrezno dermatološko zdravljenje z lokalnim steroidom zmerne/višje jakosti,nesedirajočimi peroralnimi antihistaminiki in/ali sistemskimi steroidi. Če se simptomi v 28 dneh izboljšajo na≤ 1. stopnjo, znova začnite uporabljati zdravilo TRUQAP z eno nižjo ravnjo odmerka. Če se simptomi v 28 dneh ne izboljšajo na≤ 1. stopnjo, prenehajte uporabljati zdravilo TRUQAP. Pri bolnikih, ki se jim znova pojavi nevzdrženizpuščaj ≥ 3. stopnje, razmislite o trajnem prenehanju uporabe zdravila TRUQAP. |
| 4. stopnja | Trajno prenehajte uporabljati zdravilo TRUQAP. |
a Stopnja po NCI CTCAE, verzija 5.0.
Drugi toksični učinki
Preglednica 6 Priporočljiva prilagoditev odmerka in vodenje v primeru drugih toksičnih učinkov (izključujoč hiperglikemijo, drisko, izpuščaj in druge kožne reakcije na zdravilo)
| Stopnja po CTCAEa | Priporočila |
| 1. stopnja | Odmerka zdravila TRUQAP ni treba prilagoditi; uvedite ustrezno zdravljenje in nadzorujte, kot je klinično indicirano. |
| 2. stopnja | Prekinite uporabo zdravila TRUQAP, dokler se simptomi ne izboljšajo na ≤ 1. stopnjo. |
| 3. stopnja | Prekinite uporabo zdravila TRUQAP, dokler se simptomi ne izboljšajo na ≤ 1. stopnjo. Če se simptomi izboljšajo, znova začnite uporabljatizdravilo TRUQAP v enakem ali za eno raven nižjem odmerku, kot je klinično primerno. |
| 4. stopnja | Trajno prenehajte uporabljati zdraviloTRUQAP. |
aStopnja po CTCAE, verzija 5.0.
Sočasna uporaba z močnimi in zmernimi zaviralci CYP3A4
Izogibati se je treba sočasni uporabi zdravila TRUQAP z močnimi zaviralci CYP3A4. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je treba odmerek zdravila TRUQAP zmanjšati na 320 mg dvakrat na dan (to ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 640 mg).
Pri sočasni uporabi z zmernimi zaviralci CYP3A4 je treba odmerek zdravila TRUQAP zmanjšati na 320 mg dvakrat na dan (kar ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 640 mg).
Po prekinitvi močnega ali zmernega zaviralca CYP3A4 je z odmerkom zdravila TRUQAP (po 3 do 5 razpolovnih dobah zaviralca), ki ste ga jemali pred uvedbo močnega ali zmernega zaviralca CYP3A4 potrebno nadaljevati.
Za nadaljnje informacije glejte poglavje 4.5. Posebne populacije
Starejše osebe
Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2). Podatkov o bolnikih v starosti ≥ 75 let je malo.
Okvara ledvic
Bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Zdravilo TRUQAP ni priporočljivo za bolnike s hudo okvaro ledvic, saj varnost in farmakokinetika pri teh bolnikih nista raziskani (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Bolnikom z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je podatkov malo. Pri teh bolnikih naj bi zdravilo TRUQAP uporabili, le če korist odtehta tveganje, in te bolnike je treba natančno nadzirati glede znakov toksičnih učinkov. Zdravilo TRUQAP ni priporočljivo za bolnike s hudo okvaro jeter, saj varnost in farmakokinetika pri teh bolnikih nista raziskani (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila TRUQAP pri otrocih, starih 0 do 18 let nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo TRUQAP je namenjeno za peroralno uporabo. Tablete je mogoče jemati s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2). Pogoltniti jih je treba cele z vodo ter se jih ne sme gristi, drobiti, topiti ali deliti. Tablete se ne sme zaužiti, če je prelomljena, zdrobljena ali kako drugače poškodovana, kajti tablete v takšnih oblikah niso raziskane v kliničnih preskušanjih.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Hiperglikemija
Varnost in učinkovitost zdravila TRUQAP pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1, bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki potrebujejo insulin in/ali bolnikih s HbA1C > 8,0 % (63,9 mmol/ml) ni raziskana, ker ti bolniki niso bili vključeni v klinično študijo III. faze. Študija je zajela 21 (5,9 %) bolnikov v skupini s kombinacijo zdravila TRUQAP in fulvestranta, ki so imeli HbA1C ≥ 6,5 %. O hiperglikemiji so pogosteje poročali pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo HbA1C ≥ 6,5 % (38,1 % bolnikov) kot pri tistih z izhodiščno vrednostjo HbA1C < 6,5 % (17,8 %). Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom TRUQAP, se je pojavila huda hiperglikemija, povezana z diabetično ketoacidozo (DKA) in s smrtnimi izidi (glejte poglavje 4.8). DKA se lahko pojavi kadar koli med zdravljenjem z zdravilom
TRUQAP. V nekaterih poročanih primerih se je DKA razvila v manj kot 10 dneh. Bolniki z anamnezo sladkorne bolezni lahko potrebujejo intenzivnejše zdravljenje sladkorne bolezni in jih je treba natančno nadzorovati. Za bolnike s sladkorno boleznijo je priporočljiv posvet z diabetologom ali zdravstvenim delavcem, ki ima izkušnje z zdravljenjem hiperglikemije.
Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom TRUQAP je treba bolnike seznaniti s tem, da lahko zdravilo TRUQAP povzroči hiperglikemijo (glejte poglavje 4.8). Naročiti jim je treba, naj se nemudoma obrnejo na zdravnika, če se jim pojavijo simptomi hiperglikemije (npr. prekomerna žeja, pogostejše uriniranje kot po navadi, več urina kot po navadi ali večji apetit z izgubljanjem telesne mase). V primeru dodatnih sočasnih bolezni in zdravljenj (npr. dehidracija, podhranjenost, sočasno zdravljenje s kemoterapijo/steroidi, sepsa), je lahko tveganje za napredovanje hiperglikemije v diabetično ketoacidozo večje. DKA je treba upoštevati, kot eno od diferencialnih diagnoz v primeru dodatnih nespecifičnih simptomov, kot so navzea, bruhanje, bolečine v trebuhu, težko dihanje, vonj po sadju v izdihu, zmedenost, nenavadna utrujenost ali zaspanost. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na DKA, je treba zdravljenje z zdravilom TRUQAP takoj prekiniti. Če je DKA potrjena, je treba uporabo zdravila TRUQAP trajno prekiniti.
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom TRUQAP in v skladu z intervali, navedenimi v preglednici 7, se mora bolnikom izmeriti glukozo v krvi na tešče in HbA1c. Glede na resnost hiperglikemije je mogoče odmerjanje zdravila TRUQAP prekiniti, zmanjšati ali trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2, preglednico 3).
Pogostejše spremljanje glukoze v krvi je priporočljivo pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem pojavi hiperglikemija, pri tistih, ki imajo že pred zdravljenjem dejavnike tveganja za DKA (vključno, vendar ne omejeno na sladkorno bolezen, predstopnjo sladkorne bolezni in tiste, ki redno prejemajo peroralne steroide) in pri tistih, pri katerih se med zdravljenjem pojavijo dejavniki tveganja za DKA (npr. okužba, sepsa, zvišan HbA1c) (glejte preglednico 7). Poleg ravni glukoze na tešče je pri bolniku s hiperglikemijo priporočljivo spremljanje ketonov (po možnosti v krvi) in drugih presnovnih parametrov (kot je indicirano).
Poleg priporočenega obvladovanja hiperglikemije, opisanega v poglavju 4.2, preglednica 3, je priporočljivo svetovanje o spremembi življenjskega sloga za bolnike, ki imajo že pred zdravljenjem dejavnike tveganja in tiste, pri katerih se med zdravljenjem z zdravilom TRUQAP razvije hiperglikemija.
Preglednica 7 Plan spremljanja ravni glukoze na tešče in HbA1c pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom TRUQAP
| Priporočen plan spremljanja ravni glukoze na tešče in HbA1c pri vseh bolnikih, zdravljenih z zdravilom TRUQAP | Priporočen plan spremljanja ravni glukoze na tešče in HbA1c pri bolnikih s sladkorno boleznijo in zdravljenih z zdravilom TRUQAP1 | |
| Ob pregledu, predzačetkom zdravljenja z zdravilom TRUQAP | Preverite ravni glukoze v krvi na tešče, HbA1c in optimizirajte bolnikovo raven glukoze v krvi (glejte preglednico 3). | |
| Po uvedbi zdravljenja z zdravilom TRUQAP | Spremljajte glukozo na tešče v 1., 2., 4., 6. in 8. tednu po začetku zdravljenja in nato vsak mesec.Priporočljivo je merjenje glukoze na tešče pred odmerjanjem 3. in 4. dan v tednu odmerjanja.HbA1c je treba meriti vsake 3 mesece. | |
| Redno spremljajte/samokontrolirajte glukozo na tešče, pogosteje v prvih 4 tednih in zlasti v prvih 2 tednih zdravljenja, v skladu z navodili zdravstvenega delavca*. | Vsak dan prva 2 tedna zdravljenja spremljajte/samokontrolirajte glukozo na tešče. Nato nadaljujte s spremljanjem glukoze na tešče tako pogosto, kot je potrebno za obvladovanje hiperglikemije v skladu z navodili zdravstvenega delavca*.Pri sladkorni bolezni, predstopnji sladkorne bolezni ali hiperglikemiji pred zdravljenjem, se v 4. tednupriporoča dodatna kontrola HbA1c. | |
| Če se po začetku zdravljenja z zdravilom TRUQAP razvije hiperglikemija | Spremljajte glukozo na tešče, kot je klinično indicirano (vsaj dvakrat na teden, tj. ob dnevih zdravljenja s kapivasertibom in ob njem), dokler se glukoza na tešče ne zniža na izhodiščno raven2.Razmisliti je treba o posvetovanju z zdravstvenim delavcem, ki ima izkušnje z zdravljenjem hiperglikemije.Glede na resnost hiperglikemije je mogoče odmerjanje zdravila TRUQAP prekiniti, zmanjšati ali trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2, preglednica 3). | |
| Med zdravljenjem z antidiabetiki je treba glukozo na tešče spremljati vsaj enkrat na teden 2 meseca, nato pa enkrat na 2 tedna ali kot je klinično indicirano2. | ||
| * Vse meritve glukoze je treba izvajati po presoji zdravnika, kot je klinično indicirano.1 Pogostejše merjenje glukoze na tešče je potrebno pri bolnikih z anamnezo sladkorne bolezni, pri bolnikih brez sladkorne bolezni v anamnezi in pri katerih je med zdravljenjem glukoza na tešče > ZMN 160 mg/dL (> ZMN 8,9 mmol/L), pri bolnikih, ki sočasno jemljejo kortikosteroide ali pri tistih s sočasnimi okužbami ali drugimi stanji, ki lahko zahtevajo intenzivnejše uravnavanje glikemije, da se prepreči poslabšanje motene presnove glukoze in morebitne zaplete, kot je diabetična ketoacidoza.2 Priporočljivo je merjenje glukoze na tešče pred odmerjanjem 3. in 4. dan v tednu odmerjanja. | ||
Driska
O driski so poročali pri večini bolnikov, ki so prejemali zdravilo TRUQAP (glejte poglavje 4.8). Klinične posledice driske lahko vključujejo dehidracijo, hipokaliemijo in akutno okvaro ledvic, o katerih so skupaj s srčnimi aritmijami (s hipokaliemijo kot dejavnikom tveganja) poročali med zdravljenjem z zdravilom TRUQAP. Odvisno od tega, kako huda je driska, je uporabo zdravila TRUQAP mogoče prekiniti, odmerek zmanjšati ali uporabo trajno prenehati (glejte poglavje 4.2, preglednico 4). Bolnikom naročite, naj začnejo zdravila proti driski jemati ob prvih znakih driske ter naj zaužijejo več tekočine, če se jim med jemanjem zdravila TRUQAP pojavijo simptomi driske. Pri bolnikih z drisko je treba vzdrževati normovolemijo in ravnovesje elektrolitov, da bi preprečili zaplete, povezane s hipovolemijo in nizko koncentracijo elektrolitov.
Izpuščaj in druge kožne reakcije na zdravilo
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo TRUQAP, so poročali o kožnih reakcijah na zdravilo, vključno z multiformnim eritemom in generaliziranim eksfoliativnim dermatitisom (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba nadzorovati glede znakov in simptomov izpuščaja ali dermatitisa; glede na izrazitost kožnih reakcij na zdravilo je uporabo mogoče prekiniti, odmerek zmanjšati ali uporabo trajno prenehati (glejte poglavje 4.2, preglednico 5). Priporočljiv je zgoden posvet z dermatologom za večjo diagnostično točnost in ustrezno zdravljenje.
Bolniki, ki niso bili vključeni v študijo
Učinkovitost in varnost tega zdravila nista raziskani pri bolnikih s simptomatsko visceralno boleznijo.
V študijo CAPItello-291 niso bili vključeni bolniki z anamnezo klinično pomembne srčne bolezni, vključno s QTcF > 470 msec, s katerim koli dejavnikom, ki poveča tveganje za podaljšanje QTc ali tveganje za motnje srčnega ritma, ali s tveganjem za okvaro delovanja srca, ali bolniki z obstoječo sladkorno boleznijo tipa 1 in sladkorno boleznijo tipa 2, ki potrebujejo insulin, in bolniki s
HbA1C > 8,0 % (63,9 mmol/mol). To je treba upoštevati v primeru predpisovanja zdravila TRUQAP takšnim bolnikom.
Druga zdravila
Sočasna uporaba močnih ali zmernih zaviralcev CYP3A4 z zdravilom TRUQAP lahko poveča izpostavljenost kapivasertibu in tako poveča tveganje za toksične učinke. Glejte poglavje 4.2 glede prilagajanja odmerka zdravila TRUQAP pri sočasni uporabi z zaviralci CYP3A4.
Nasprotno pa lahko sočasna uporaba močnih in zmernih induktorjev CYP3A4 zmanjša izpostavljenost kapivasertibu. Sočasni uporabi močnih in zmernih induktorjev CYP3A4 in zdravila TRUQAP se je treba izogibati.
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek; to pomeni, da je praktično "brez natrija".
Kapivasertib se presnavlja predvsem z encimoma CYP3A4 in UGT2B7. In vivo je kapivasertib šibek, časovno odvisen zaviralec CYP3A.
Zdravila, ki lahko zvišajo koncentracijo kapivasertiba v plazmi
Močni zaviralci CYP3A4
Sočasna uporaba zdravila TRUQAP z močnimi zaviralci CYP3A4 poveča koncentracijo kapivasertiba, to pa lahko poveča tveganje za toksične učinke zdravila TRUQAP. Sočasni uporabi z močnimi zaviralci CYP3A4 se je potrebno izogibati (kot so npr. boceprevir, ceritinib, klaritromicin, kobicistat, konivaptan, ensitrelvir, idelalisib, indinavir, itrakonazol, josamicin, ketokonazol, lonafarnib, mibefradil, mifepriston, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ribociklib, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, troleandomicin, tukatinib, vorikonazol, grenivke ali grenivkin sok). Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je odmerek zdravila TRUQAP potrebno zmanjšati (glejte poglavje 4.2). Sočasna uporaba več 200 mg odmerkov močnega zaviralca CYP3A4 itrakonazola je povečala celotno izpostavljenost kapivasertibu (AUCinf) za 95 % in njegovo najvišjo koncentracijo (Cmax) za
70 % v primerjavi s samostojno uporabo kapivasertiba.
Zmerni zaviralci CYP3A4
Sočasna uporaba zdravila TRUQAP z zmernimi zaviralci CYP3A4 poveča koncentracijo kapivasertiba, kar lahko poveča tveganje za toksičnost zdravila TRUQAP. Odmerek zdravila TRUQAP je potrebno zmanjšati pri sočasni uporabi z zmernimi zaviralci CYP3A4 (kot so npr. aprepitant, ciprofloksacin, ciklosporin, diltiazem, eritromicin, flukonazol, fluvoksamin, tofisopam, verapamil) (glejte poglavje 4.2).
Zdravila, ki lahko znižajo koncentracijo kapivasertiba v plazmi
Močni induktorji CYP3A4
Izogibati se je treba sočasni uporabi zdravila TRUQAP z močnimi induktorji CYP3A4 (npr. s karbamazepinom, fenitoinom, rifampicinom, šentjanževko). Sočasna uporaba kapivasertiba z močnim induktorjem CYP3A4 enzalutamidom je zmanjšala AUC kapivasertiba za približno 40 do 50 %.
Zmerni induktorji CYP3A4
Sočasna uporaba kapivasertiba z zmernim induktorjem CYP3A4 lahko zniža koncentracijo kapivasertiba. To lahko zmanjša učinkovitost zdravila TRUQAP. Sočasni uporabi z zmernimi induktorji CYP3A4 (kot so npr. bosentan, cenobamat, dabrafenib, elagoliks, etravirin, lersivirin, lesinurad, lopinavir, lorlatinib, metamizol, mitapivat, modafinil, nafcilin, peksidartinib, fenobarbital, rifabutin, semagacestat, sotorasib, talviralin, etiltelotristat, tioridazin) se je treba izogibati.
Zdravila, katerih koncentracijo v plazmi lahko spremeni kapivasertib
Substrati CYP3A
Koncentracija zdravil, katerih odstranjevanje poteka predvsem s presnovo s CYP3A, se lahko med sočasno uporabo z zdravilom TRUQAP poveča, to pa lahko vodi do povečane toksičnosti, odvisno od terapevtskega okna. Kapivasertib je povečal AUC midazolama za 15 do 77 % in je torej šibek zaviralec CYP3A (glejte poglavje 5.2). Potrebna je lahko prilagoditev odmerka zdravil, ki se odstranjujejo predvsem s presnovo s CYP3A in imajo ozko terapevtsko okno (npr. karbamazepin, ciklosporin, fentanil, pimozid, simvastatin, takrolimus). Za priporočila glede sočasne uporabe s šibkimi zaviralci CYP3A4 glejte povzetke glavnih značilnosti drugih zdravil.
Substrati CYP2D6 z ozkim terapevtskim indeksom
Ocene in vitro so pokazale, da lahko kapivasertib zavira aktivnosti encimov CYP2D6. Kapivasertib je treba uporabljati previdno v kombinaciji z občutljivimi substrati encimov CYP2D6, ki imajo ozek terapevtski indeks, ker lahko kapivasertib poveča sistemsko izpostavljenost tem substratom.
Substrati CYP2B6 z ozkim terapevtskim indeksom
Ocene in vitro so pokazale, da lahko kapivasertib inducira aktivnosti encimov CYP2B6. Kapivasertib je treba uporabljati previdno v kombinaciji z občutljivimi substrati encimov CYP2B6, ki imajo ozek terapevtski indeks (npr. bupropion), ker lahko kapivasertib zmanjša sistemsko izpostavljenost tem substratom.
Substrati UGT1A1 z ozkim terapevtskim indeksom
Ocene in vitro so pokazale, da lahko kapivasertib zavira aktivnosti encimov UGT1A1. Kapivasertib je treba uporabljati previdno v kombinaciji z občutljivimi substrati encimov UGT1A1, ki imajo ozek terapevtski indeks (npr. irinotekan), ker lahko kapivasertib poveča sistemsko izpostavljenost tem substratom.
Medsebojna delovanja z jetrnimi prenašalci (BCRP, OATP1B1, OATP1B3)
Sočasna uporaba zdravila TRUQAP lahko poveča izpostavljenost zdravilom, občutljivim na zavrtje BCRP, OATP1B1 in/ali OATP1B3, če se ta presnavljajo s CYP3A4. To lahko vodi do povečane toksičnosti. Odvisno od njihovega terapevtskega okna je lahko potrebna prilagoditev odmerka zdravil, občutljivih na zavrtje BCRP, OATP1B1 in/ali OATP1B3, če se presnavljajo s CYP3A4 (npr. simvastatin). Za priporočila glede sočasne uporabe z zaviralci CYP3A4, BCRP, OATP1B1 in OATP1B3 glejte povzetke glavnih značilnosti drugih zdravil.
Medsebojna delovanja z ledvičnimi prenašalci (MATE1, MATE2K, OCT2)
Sočasna uporaba zdravila TRUQAP lahko poveča izpostavljenost zdravilom, občutljivim na zavrtje MATE1, MATE2K in/ali OCT2. To lahko vodi do povečane toksičnosti. Odvisno od njihovega terapevtskega okna je lahko potrebna prilagoditev odmerka zdravil, občutljivih na zavrtje MATE1, MATE2K in OCT2 (npr. dofetilid, prokainamid). Za priporočila glede sočasne uporabe z zaviralci MATE1, MATE2K in/ali OCT2 glejte povzetke glavnih značilnosti drugih zdravil. Zaradi zaviranja OCT2, MATE1 in MATE2K s kapivasertibom se lahko med zdravljenjem z zdravilom TRUQAP prehodno zviša koncentracija kreatinina v serumu.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ženskam v rodni dobi je treba naročiti, naj med zdravljenjem z zdravilom TRUQAP ne zanosijo. Ženske v rodni dobi je treba pred uvedbo zdravila napotiti na test nosečnosti, ki mora biti potrjeno negativen. Med zdravljenjem pridejo v poštev ponovni testi.
Bolnikom je treba naročiti, naj uporabljajo učinkovito kontracepcijo med prejemanjem zdravila TRUQAP, po dokončanem zdravljenju z njim pa jo morajo ženske uporabljati še 4 tedne in moški še 16 tednov.
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila TRUQAP pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale reproduktivne toksične učinke (glejte poglavje 5.3). Zato zdravila TRUQAP ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri tistih ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.
Dojenje
Ni znano, ali se kapivasertib ali njegovi presnovki pri človeku izločajo v materino mleko. Pri dojenih podganjih mladičih je bila potrjena izpostavljenost kapivasertibu; to lahko pomeni, da se kapivasertib izloča v mleko. Tveganja za dojene otroke ni mogoče izključiti (glejte poglavje 5.3). Med zdravljenjem z zdravilom TRUQAP je treba dojenje prekiniti.
Plodnost
Kliničnih podatkov o plodnosti ni. V študijah na živalih niso opažali neželenih učinkov na reproduktivne organe samic, plodnost pri podganjih samicah pa ni raziskana. Kapivasertib je povzročil toksičnost za testise in lahko poslabša plodnost pri samcih z reproduktivnim potencialom (glejte poglavje 5.3).
Za informacije o predpisovanju fulvestranta glejte poglavje 4.6.
Zdravilo TRUQAP ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, ker so med zdravljenjem s kapivasertibom poročali o utrujenosti, omotici in sinkopi (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnih značilnosti
Varnostne značilnosti zdravila TRUQAP temeljijo na podatkih 355 bolnikov, ki so prejemali kombinacijo zdravila TRUQAP in fulvestranta v študiji III. faze (CAPItello-291). Mediano trajanje izpostavljenosti kapivasertibu v študiji CAPItello-291 je bilo 5,4 meseca; 28,2 % bolnikov je bilo zdravilu izpostavljenih ≥ 12 mesecev.
Najpogostejši neželeni učinki so bili driska (72,4 %), izpuščaj (40,6 %), navzea (34,6 %), utrujenost (32,1 %), bruhanje (21,4 %), hiperglikemija (19,2 %), stomatitis (18,6 %), glavobol (17,2 %), zmanjšanje apetita (16,9 %) in okužba sečil (16,6 %).
Najpogostejši neželeni učinki 3. ali 4. stopnje so bili izpuščaj (12,4 %), driska (10,4 %), anemija (3,4 %), hipokaliemija (2,8 %), hiperglikemija (2,5 %) in stomatitis (2,3 %).
Resne neželene učinke so opažali pri 9 % bolnikov, ki so prejemali kombinacijo zdravila TRUQAP in fulvestranta. Najpogostejši resni neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo zdravila TRUQAP in fulvestranta, so bili izpuščaj (2,3 %), driska (2,5 %) in bruhanje (1,1 %).
O zmanjšanju odmerka zaradi neželenih učinkov so poročali pri 18,9 % bolnikov. Najpogostejša neželena učinka, ki sta povzročila zmanjšanje odmerka zdravila TRUQAP, sta bila driska (8,7 %) in izpuščaj (4,5 %).
Do prenehanja zdravljenja zaradi neželenih učinkov je prišlo pri 10,4 % bolnikov. Najpogostejši neželeni učinki, ki so povzročili prenehanje zdravljenja, so bili izpuščaj (4,5 %), driska (2,3 %) in bruhanje (2 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Preglednica 8 navaja neželene učinke na podlagi združenih podatkov bolnikov, zdravljenih z zdravilom TRUQAP in fulvestrantom v kliničnih študijah v priporočenem odmerku.
Neželeni učinki zdravila (NU) so razvrščeni po organskih sistemih (SOC) po MedDRA. Znotraj vsakega organskega sistema so prednostni izrazi razvrščeni po padajoči pogostnosti in nato po padajoči resnosti. Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), ni znano (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo).
Preglednica 8 Neželeni učinki, opaženi pri bolnikih zdravljenih z zdravilom TRUQAP
| Organski sistem po MedDRA | Izraz po MedDRA | Katera koli stopnja (%) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | Okužba sečil1 | Zelo pogosti |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | Anemija | Zelo pogosti |
| Bolezni imunskega sistema | Preobčutljivost2 | Pogosti |
| Presnovne in prehranske motnje | Hiperglikemija3 | Zelo pogosti |
| Zmanjšan apetit | Zelo pogosti | |
| Hipokaliemija4 | Pogosti | |
| Diabetična ketoacidoza5 | Občasni | |
| Bolezni živčevja | Glavobol | Zelo pogosti |
| Dizgevzija | Pogosti | |
| Omotičnost | Pogosti | |
| Sinkopa | Pogosti | |
| Bolezni prebavil | Driska2 | Zelo pogosti |
| Navzea | Zelo pogosti | |
| Bruhanje | Zelo pogosti | |
| Stomatitis6 | Zelo pogosti |
| Organski sistem po MedDRA | Izraz po MedDRA | Katera koli stopnja (%) |
| Dispepsija | Pogosti | |
| Suha usta | Pogosti | |
| Bolečine v trebuhu | Pogosti | |
| Bolezni kože in podkožja | Izpuščaj7 | Zelo pogosti |
| Srbenje | Zelo pogosti | |
| Suha koža | Pogosti | |
| Multiformni eritem | Pogosti | |
| Medikamentozen izpuščaj | Občasni | |
| Dermatitis | Občasni | |
| Generaliziran eksfoliativni dermatitis | Občasni | |
| Toksični kožni eksantem | Občasni | |
| Bolezni sečil | Akutna poškodba ledvic | Pogosti |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Utrujenost8 | Zelo pogosti |
| Vnetje sluznice | Pogosti | |
| Zvišana telesna temperatura9 | Pogosti | |
| Preiskave | Zvišan kreatinin v krvi | Pogosti |
| Zmanjšana telesna masa | Pogosti | |
| Zvišan glikozilirani hemoglobin | Pogosti |
1 Okužba sečil vključuje okužbo sečil in cistitis.
2 Vključuje druge sorodne izraze.
3 Hiperglikemija vključuje zvišano raven glukoze v krvi, sladkorno bolezen, hiperglikemijo, sladkorno bolezen tipa 2.
4 Hipokaliemija vključuje znižano raven kalija v krvi in hipokaliemijo.
5 Diabetična ketoacidoza vključuje diabetično ketoacidozo in ketoacidozo.
6 Stomatitis vključuje aftozno razjedo, razjedo v ustih in stomatitis.
7 Izpuščaj vključuje eritem, izpuščaj, eritematozen izpuščaj, makularen izpuščaj, makulo-papularen izpuščaj, papularen izpuščaj in pruritičen izpuščaj.
8 Utrujenost vključuje astenijo in utrujenost.
9 Pireksija vključuje zvišano telesno temperaturo in pireksijo.
Opis izbranih neželenih učinkov
Hiperglikemija
Hiperglikemija katere koli stopnje se je pojavila pri 68 (19,2 %) bolnikih, 3. ali 4. stopnje pa pri 9 (2,5 %) bolnikih, ki so prejemali zdravilo TRUQAP. Mediani čas do prvega pojava hiperglikemije je bil 16 dni (razpon: od 1 do 1221). V študiji so zmanjšanje odmerka potrebovali 4 (1,1 %) bolniki,
2 (0,6 %) bolnika pa sta zaradi hiperglikemije prenehala zdravljenje. Od 68 bolnikov s hiperglikemijo je bilo 35 (51,5 %) zdravljenih z antihiperglikemičnimi zdravili (vključno z insulinom pri 17,6 %).
Glejte poglavje 4.4.
Driska
Driska se je pojavila pri 257 (72,4 %) bolnikih, ki so prejemali zdravilo TRUQAP. Driska 3. in/ali
4. stopnje se je pojavila pri 37 (10,4 %) bolnikih. Mediani čas do prvega pojava je bil 8 dni (razpon: od 1 do 519). Odmerek je bilo treba zmanjšati 31 (8,7 %) bolnikom, 8 (2,3 %) bolnikov pa je zaradi driske prenehalo jemati zdravilo TRUQAP. Od 257 bolnikov z drisko jih je 59,5 % (153/257) za obvladanje njenih simptomov potrebovalo zdravila proti driski.
Izpuščaj
O izpuščaju (vključno z eritemom, izpuščajem, eritematoznim izpuščajem, makularnim izpuščajem, makulo-papularnim izpuščajem, papularnim izpuščajem in pruritičnim izpuščajem) so poročali pri 144 (40,6 %) bolnikih. Mediani čas do prvega pojava izpuščaja je bil 12 dni (razpon: od 1 do 1529).
Izpuščaj 3. in/ali 4. stopnje se je pojavil pri 44 (12,4 %) bolnikih, ki so prejemali kapivasertib. Multiformni eritem se je pojavil pri 6 (1,7 %) bolnikih, najvišja stopnja je bila 3. stopnja pri 3 (0,8 %) bolnikih. Generaliziran eksfoliativni dermatitis se je pojavil pri 2 (0,6 %) bolnikih in je bil pri obeh
3. stopnje. Odmerek je bilo treba zmanjšati 16 (4,5 %) bolnikom in 16 (4,5 %) bolnikov je zaradi izpuščaja prenehalo jemati zdravilo TRUQAP.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Za preveliko odmerjanje zdravila TRUQAP trenutno ni specifičnega zdravljenja. Odmerki kapivasertiba, večji od indiciranih, lahko povečajo tveganje za neželene učinke kapivasertiba, vključno z drisko. Zdravniki morajo poskrbeti za splošne podporne ukrepe in bolnike je treba zdraviti simptomatsko.
Farmakološke lastnosti - TRUQAP 200 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, druga zdravila z delovanjem na novotvorbe, oznaka ATC: L01EX27.
Mehanizem delovanja
Kapivasertib je močan, selektiven zaviralec kinazne aktivnosti vseh 3 izooblik serin/treonin-kinaze AKT (AKT1, AKT2 in AKT3). AKT je ključna točka signalne kaskade fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K), ki uravnava številna celična dogajanja, vključno s celičnim preživetjem, proliferacijo, celičnim ciklom, presnovo, transkripcijo genov in migracijo celic. Aktivacija AKT v tumorjih je posledica aktivacije predhodnih drugih signalnih poti, mutacij AKT1, izgube funkcije homologa fosfataze in tenzina (PTEN) in mutacij katalitične podenote PI3K (PIK3CA).
Kapivasertib zmanjša rast celičnih linij, ki izvirajo iz solidnih tumorjev in hematoloških bolezni, vključno s celičnimi linijami raka dojke z mutacijami PIK3CA ali AKT1 ali brez njih oziroma sprememb PTEN.
Zdravljenje s kapivasertibom in fulvestrantom je pokazalo protitumorski odziv v širokem razponu modelov PDX ER+ človeškega raka dojk, reprezentativnih za različne podskupine raka dojk. To je vključevalo modele z zaznavnimi mutacijami ali spremembami v PIK3CA, PTEN ali AKT1 in brez njih.
Srčna elektrofiziologija
Na podlagi analize podatkov o izpostavljenosti in odzivu pri 180 bolnikih z napredovalimi solidnimi malignomi, ki so prejemali odmerke kapivasertiba od 80 do 800 mg, je bilo predvideno podaljšanje QTcF ob povprečni Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja po odmerku 400 mg dvakrat na dan
3,87 ms.
Klinična učinkovitost
Študija CAPItello-291 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija, ki je vključevala 708 bolnikov. Namenjena je bila proučitvi učinkovitosti in varnosti zdravila TRUQAP v kombinaciji s fulvestrantom pri odraslih ženskah pred menopavzo in po njej ter odraslih moških z lokalno napredovalim (inoperabilnim) ali metastatskim ER-pozitivnim in HER2-negativnim (opredeljeno kot IHC 0 ali 1+ ali kot IHC 2+/ISH-) rakom dojk, od tega je imelo 289 bolnikov tumorje z eno ali več primernimi spremembami PIK3CA/AKT1/PTEN, ki se jim je bolezen ponovila ali je napredovala med zdravljenjem na osnovi zaviralca aromataze (AI) ali po njem.
Bolniki v študijo niso bili vključeni, če so že prejemali več kot 2 liniji endokrinega zdravljenja za lokalno napredovalo (inoperabilno) ali metastatsko bolezen, več kot 1 linijo kemoterapije za lokalno napredovalo (inoperabilno) ali metastatsko bolezen, predhodno zdravljenje z zaviralci AKT, PI3K oz. mTOR, s fulvestrantom in/ali drugimi SERD, če so imeli klinično pomembne nenormalnosti presnove glukoze (opredeljene kot bolniki s sladkorno boleznijo tipa 1 ali tipa 2, ki potrebujejo zdravljenje z insulinom, in/ali HbA1c > 8,0 % (63,9 mmol/mol)), anamnezo klinično pomembne bolezni srca in simptomatsko visceralno bolezen, ali so imeli kakršno koli breme bolezni, zaradi katerega niso bili primerni za endokrino zdravljenje.
Bolnike so v razmerju 1:1 randomizirali na prejemanje ali 400 mg zdravila TRUQAP (N = 355) ali placeba (N = 353) dvakrat na dan 4 dni, čemur so sledili 3 dnevi brez zdravljenja vsak teden 28-dnevnega cikla zdravljenja. Ob tem je bilo 500 mg fulvestranta uporabljenega 1. in 15. dan 1. cikla in potem na 1. dan 28-dnevnega cikla. Ženske pred menopavzo in v perimenopavzi so bile zdravljene z agonistom LHRH. Randomizacija je bila stratificirana glede na prisotnost metastaz v jetrih, predhodno zdravljenje z zaviralci CDK4/6 in geografsko regijo. Zdravljenje se je nadaljevalo do napredovanja bolezni, smrti, umika bolnikovega soglasja ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Pred randomizacijo je bil odvzet vzorec tumorja za določitev stanja spremembe PIK3CA/AKT1/PTEN, in sicer retrospektivno s centralnim testiranjem.
Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med skupinama dobro uravnotežene. Pri 708 bolnikih je bila mediana starost 58 let (razpon: od 26 do 90 let, 30,7 % je bilo starejših od 65 let), 99 % je bilo žensk, 57,5 % belk, 26,7 % Azijk in 1,1 % črnk, stanje zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 je imelo 65,7 % in 1 34,2 %; 21,8 % jih je bilo pred menopavzo ali v perimenopavzi. Vsi bolniki so predhodno prejeli endokrino zdravljenje (100 % zdravljenje na podlagi zaviralcev aromataze [AI], 44,1 % je prejemalo tamoksifen). O predhodnem zdravljenju z zaviralcem CDK4/6 so poročali pri 70,1 % bolnikov. O kemoterapiji za lokalno napredovalo (inoperabilno) ali metastatsko bolezen so poročali pri 18,2 % bolnikov. Demografske značilnosti bolnikov v podskupini s spremembo PIK3CA/AKT1/PTEN so bile na splošno reprezentativne za celotno populacijo študije.
Dvojni primarni opazovani dogodek sta bila preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po raziskovalčevi oceni v celotni populaciji in PFS v podskupini s spremembo PIK3CA/AKT1/PTEN na podlagi meril RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1.
Na datum preseka podatkov 15. avgusta 2022 je študija pokazala statistično značilno izboljšanje PFS pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo zdravila TRUQAP in fulvestranta, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali kombinacijo placeba in fulvestranta, in sicer tako v celotni populaciji kot v podskupini s spremembo PIK3CA/AKT1/PTEN (glejte preglednico 9). Raziskovalna analiza PFS pri 313 (44 %) bolnikih, katerih tumorji niso imeli sprememb PIK3CA/AKT1/PTEN, je pokazala razmerje ogroženosti (ROg) 0,79 (95 % IZ: 0,61; 1,02), kar kaže, da je bilo razliko v celotni populaciji predvsem pripisati rezultatom v populaciji bolnikov, katerih tumorji imajo spremembe PIK3CA/AKT1/PTEN. Rezultate PFS po raziskovalčevi oceni so potrdili dosledni rezultati po oceni slepega neodvisnega centralnega pregleda (SNCP). ORR po raziskovalčevi oceni je bila pri prejemnikih kombinacije zdravila TRUQAP
+ fulvestranta 22,9 % in pri prejemnikih placeba + fulvestranta 12,2 % v celotni populaciji; pri podskupini s spremembo sta bila ta deleža 28,8 % in 9,7 %.
Vnaprej določena končna analiza OS (datum preseka podatkov 16. junij 2025) je pokazala ROg 0,83 (95 % IZ 0,63; 1,10) v podskupini s spremenjenim PIK3CA/AKT1/PTEN, kar ni bilo statistično značilno.
Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 9 in na sliki 1.
Preglednica 9 Preživetje brez napredovanja bolezni po raziskovalčevi oceni in celokupno preživetje (OS - overall survival) v podskupini s spremembo PIK3CA/AKT1/PTEN
| Podskupina z gensko spremembo PIK3CA/AKT1/PTENN = 289 | ||
| Zdravilo TRUQAP + fulvestrant N = 155 | Placebo + fulvestrant N = 134 | |
| PFS (datum preseka podatkov 15. avgust 2022) | ||
| Število dogodkov PFS – n (%) | 121 (78,1) | 115 (85,8) |
| Mediano PFS, meseci (95 % IZ) | 7,3 (5,5; 9,0) | 3,1 (2,0; 3,7) |
| Razmerje ogroženosti (95 % IZ)a | 0,50 (0,38; 0,65) | |
| Vrednost pb | < 0,001 | |
| OS (datum preseka podatkov 16. junij 2025) | ||
| Število dogodkov OS – n (%) | 109 (70,3) | 98 (73,1) |
| Mediano OS, meseci(95 % IZ)c | 28,5 (24,2; 34,6) | 30,4 (20,4; 34,0) |
| Razmerje ogroženosti (95 % IZ)d | 0,83 (0,63; 1,10) | |
| Vrednost pe | 0,201 | |
a Stratificirani Coxov model sorazmernih ogroženosti. Razmerje ogroženosti < 1 je v korist kombinacije kapivasertiba + fulvestranta. Za celotno populacijo sta bila log-rank test in Coxov model stratificirana glede na prisotnost jetrnih metastaz (da ali ne), predhodno uporabo zaviralcev CDK4/6 (da ali ne) in geografsko regijo (regija 1: Združene države Amerike, Kanada, zahodna Evropa, Avstralija in Izrael, regija 2: Latinska Amerika, vzhodna Evropa in Rusija ter regija 3: Azija). Za populacijo s spremembami sta bila log-rank test in Coxov model stratificirana glede na prisotnost jetrnih metastaz (da ali ne) in predhodno uporabo zaviralcev CDK4/6 (da ali ne).
b Stratificirani log-rank test.
c Kaplan-Meierjeva ocena. Interval zaupanja za mediano celokupnega preživetja je izpeljan na podlagi Brookmeyer-Crowleyjeve metode.
d Stratificirani Coxov model sorazmernih ogroženosti. Razmerje ogroženosti < 1 je v korist kombinacije kapivasertiba + fulvestranta. Za spremenjeno populacijo sta bila log-rank test in Coxov model stratificirana glede na prisotnost jetrnih metastaz (da ali ne) in predhodno uporabo zaviralcev CDK4/6 (da ali ne).
e Stratificirani log-rank test.
Slika 1 – Kaplan-Meierjev diagram preživetja brez napredovanja bolezni – študija
CAPItello-291 (raziskovalčeva ocena, podskupina z gensko spremembo PIK3CA/AKT1/PTEN)
Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni
Mediano PFS, meseci (95 % IZ)
Zdravilo TRUQAP plus fulvestrant: 7,3 (5,5; 9,0)
-------------- Placebo plus fulvestrant: 3,1 (2,0; 3,7)
ROg (95 % IZ): 0,50 (0,38; 0,65)
Vrednost p za log-rank < 0,001
Čas od randomizacije (meseci)
Število bolnikov, izpostavljenih tveganju TRUQAP plus fulvestrant
Placebo plus fulvestrant
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom TRUQAP za vse podskupine pediatrične populacije pri raku dojk (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetiko kapivasertiba so raziskali pri zdravih preiskovancih in bolnikih s solidnimi tumorji. Po enkratni uporabi zdravila pri bolnikih je sistemska izpostavljenost (AUC in Cmax) naraščala sorazmerno v razponu odmerkov od 80 do 800 mg. Po večkratni uporabi odmerkov od 80 do 600 mg dvakrat na dan je AUC porasla rahlo bolj kot sorazmerno odmerku. Po intermitentni uporabi 400 mg kapivasertiba dvakrat na dan, 4 dni jemanja zdravila in 3 dni brez jemanja zdravila, je bilo predvideno, da bosta koncentraciji AUC v stanju dinamičnega ravnovesja 8069 hng/mL (37 %) in
Cmax 1371 ng/mL (30 %) doseženi na 3. in 4. dan uporabe vsak teden, od 2. tedna naprej. Ob dneh brez uporabe zdravila je bila koncentracija v plazmi nizka (približno 0,5 % do 15 % Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja).
Absorpcija
Kapivasertib se hitro absorbira in pri bolnikih doseže največjo koncentracijo (Cmax) po približno 1 do 2 urah. Povprečna absolutna biološka uporabnost je 29 %.
Vpliv hrane
Če je bil kapivasertib uporabljen po mastnem in visokokaloričnem obroku (približno 1000 kcal), je bilo razmerje po hrani in na tešče za AUC 1,32 in za Cmax 1,23 v primerjavi z uporabo po noči brez hrane. Če je bil kapivasertib uporabljen po malo mastnem in nizkokaloričnem obroku (približno
400 kcal), je bilo razmerje kot po uporabi na tešče in razmerje po hrani in na tešče je bilo za AUC 1,14 in za Cmax 1,21. Sočasna uporaba s hrano ni klinično pomembno vplivala na izpostavljenost.
Porazdelitev
Po intravenski uporabi zdravila pri zdravih preiskovancih je bil povprečni volumen porazdelitve 2,6 l/kg. Kapivasertib ni v veliki meri vezan na beljakovine v plazmi (delež nevezanega je 22 %) in razmerje med plazmo in krvjo je 0,71.
Biotransformacija
Kapivasertib se presnavlja predvsem z encimoma CYP3A4 in UGT2B7. Glavni presnovek v človeški plazmi je eter-glukuronid, ki predstavlja 83 % vseh z zdravilom povezanih snovi. Manj pomemben oksidativni presnovek je bil količinsko opredeljen v 2 %, kapivasertib pa je predstavljal 15 % vseh z zdravilom povezanih snovi v obtoku. Aktivnih presnovkov niso ugotovili.
Izločanje
Efektivni razpolovni čas po uporabi več odmerkov pri bolnikih je bil 8,3 ure. Celotni povprečni plazemski očistek po enkratni intravenski uporabi pri zdravih preiskovancih je bil 38 l/h. Povprečni celotni peroralni plazemski očistek po enkratni peroralni uporabi je bil 60 l/h in se je po večkratni uporabi 400 mg dvakrat na dan zmanjšal za 8 %.
Po enkratnem 400 mg peroralnem odmerku je bil povprečni celotni delež radioaktivnega odmerka 45 % v urinu in 50 % v blatu. Ledvični očistek je 21 % celotnega očistka. Kapivasertib se odstrani predvsem s presnovo.
Posebne populacije
Vpliv rase, starosti, spola in telesne mase
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize sta AUC in Cmax pokazala, da rasa (vključno z belskimi in japonskimi bolniki), spol ali starost niso pomembno vplivali na izpostavljenost kapivasertibu. Obstajala je statistično značilna korelacija med navideznim peroralnim očistkom kapivasertiba in telesno maso. Predvidoma ima bolnik s telesno maso 47 kg za 12 % večjo AUC kot bolnik s telesno maso 66 kg. Podlage za prilagoditev odmerka glede na telesno maso ni, saj je bil predvideni vpliv na izpostavljenost kapivasertibu majhen.
Okvara ledvic
Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih analiz sta bila AUC in Cmax pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina od 60 do 89 ml/min) 1 % večji kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. AUC in Cmax sta bila pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina od 30 do
59 ml/min) 16 % večji kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic.
Podatkov o hudi okvari ledvic ali končni odpovedi ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ni.
Okvara jeter
Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih analiz sta bila AUC in Cmax pri bolnikih z blago okvaro jeter (bilirubin ≤ ZMN in AST > ZMN ali bilirubin > 1 ZMN do ≤ 1,5 ZMN) za 5 % višji kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter (bilirubin ≤ ZMN in AST ≤ ZMN). Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (bilirubin > 1,5 ZMN do ≤ 3 ZMN) je bila AUC za 17 % višja in Cmax za 13 % višja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Podatkov za bolnike z zmerno okvaro jeter je malo, podatkov za bolnike s hudo okvaro jeter pa ni.
Medsebojna delovanja zdravil
Sočasna uporaba enkratnega odmerka 400 mg kapivasertiba po ponavljajočem odmerjanju zdravila za zmanjševanje kisline rabeprazola 20 mg dvakrat na dan 3 dni, pri zdravih preiskovancih ni povzročila klinično pomembnih sprememb izpostavljenosti kapivasertibu.
Študije in vitro so pokazale, da se kapivasertib primarno presnavlja predvsem z encimoma CYP3A4 in UGT2B7. Rezultati kliničnih študij medsebojnega delovanja zdravil (drug drug interaction - DDI), ki preučujejo možne DDI na podlagi interakcij CYP3A4 (itrakonazol in enzalutamid), so vključeni v poglavje 4.5 zgoraj. Klinične študije DDI, ki bi preučevale potencialne DDI na podlagi interakcij UGT2B7, niso bile izvedene.
Kapivasertib je v študijah in vitro zaviral CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 in UGT1A1 ter induciral encime, ki presnavljajo CYP1A2, CYP2B6 in CYP3A4. In vitro je zaviral tudi prenašalce zdravil BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 in MATE2K. Rezultati klinične študije DDI, ki preučuje možne DDI na podlagi interakcij CYP3A4 (midazolam), so vključeni v poglavje 4.5 zgoraj. Klinične študije DDI, ki bi preučevale potencialne DDI na podlagi interakcij CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 in MATE2K,
niso bile izvedene.
Farmacevtski podatki - TRUQAP 200 mg
Jedro tablete
Mikrokristalna celuloza (E460i) Kalcijev hidrogenfosfat
Premreženi natrijev karmelozat (E468) Magnezijev stearat (E470b)
Filmska obloga
Hipromeloza
Titanov dioksid (E171) Makrogol 3350 Polidekstroza Kopovidon
Trigliceridi, nasičeni, srednjeverižni Črni železov oksid (E172)
Rdeči železov oksid (E172) Rumeni železov oksid (E172)
Aluminij/aluminijski pretisni omot vsebuje 16 filmsko obloženih tablet. Pakiranje s 64 tabletami (4 pretisni omoti).