Rosuvastatin STADA 10 mg filmsko obložene tablete

Zdravljenje hiperholesterolemije

Odrasli, mladostniki in otroci, stari 6 let ali več s primarno hiperholesterolemijo (tipa IIa vključno s

heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo) ali mešano dislipidemijo (tipa IIb), dodatno ob dieti, kadar je odziv nanjo ali na druge nefarmakološke načine zdravljenja (npr. telesna vadba, zmanjšanje telesna mase) nezadosten.

Odrasli, mladostniki in otroci, stari 6 let ali več s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo, dodatno ob dieti in drugih ukrepih za zmanjšanje vrednosti lipidov (npr. afereza LDL) ali kadar ti načini zdravljenja niso primerni.

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov

Preprečevanje večjih srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih, za katere je ocenjeno, da imajo veliko tveganje za pojav prvega srčno-žilnega dogodka (glejte poglavje 5.1), kot dodatek odpravljanju drugih dejavnikov tveganja.

Pred začetkom zdravljenja je potrebno bolniku predpisati standardno dieto za zmanjševanje vrednosti holesterola, ki jo mora nadaljevati tudi med zdravljenjem. Odmerjanje je individualno, v skladu s ciljem zdravljenja in bolnikovim odzivom nanj ter veljavnimi smernicami.

Zdravilo Rosuvastatin STADA je mogoče vzeti kadarkoli čez dan, s hrano ali brez nje.

Zdravljenje hiperholesterolemije

Priporočen začetni odmerek je 5 ali 10 mg peroralno enkrat dnevno; tako pri bolnikih, ki se še niso zdravili s statini kot tudi pri tistih bolnikih, ki so se pred tem zdravili z drugim zaviralcem HMG-CoA reduktaze. Pri izbiri začetnega odmerka je potrebno pri posameznemu bolniku upoštevati vrednosti holesterola in stopnjo srčno-žilnega tveganja v prihodnosti ter morebitno tveganje za pojav neželenih učinkov (glejte spodaj). Odmerek se lahko po potrebi zveča na naslednjo stopnjo po štirih tednih zdravljenja (glejte poglavje 5.1).

Glede na povečano število poročil o neželenih učinkih pri uporabi 40 mg odmerkov v primerjavi z manjšimi odmerki (glejte poglavje 4.8), je prilagajanje odmerka do največjega odmerka 40 mg upravičeno le pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo z velikim tveganjem za razvoj srčno-žilnih bolezni (še posebej pri tistih z družinsko hiperholesterolemijo) in pri bolnikih pri katerih z uporabo 20 mg odmerka cilj zdravljenja ni bil dosežen. Te bolnike je potrebno rutinsko spremljati (glejte poglavje 4.4). Pri uvajanju odmerka 40 mg je priporočljiv nadzor zdravnika specialista.

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov

V študiji zmanjševanja tveganja srčno-žilnih dogodkov je bil uporabljen odmerek 20 mg dnevno (glejte poglavje 5.1).

Pediatrična populacija

Otroke mora zdraviti specialist.

Otroci in mladostniki v starosti od 6 do 17 let (s stopnjo po Tannerju < II-V)

Heterozigotna družinska hiperholesterolemija

Pri otrocih in mladostnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo je običajen začetni

odmerek 5 mg dnevno.

• Pri otrocih, starih od 6 do 9 let, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo je običajen razpon odmerkov od 5 do 10 mg peroralno enkrat dnevno. Varnost in učinkovitost odmerkov, večjih od 10 mg, v tej populaciji ni raziskana.

• Pri otrocih, starih od 10 do 17 let, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo je običajen razpon odmerkov od 5 do 20 mg peroralno enkrat dnevno. Varnost in učinkovitost odmerkov, večjih od 20 mg, v tej populaciji ni raziskana.

Prilagajanje odmerkov pri pediatričnih bolnikih poteka v skladu z odzivom in prenašanjem posameznika, tako kot svetujejo priporočila za pediatrično zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Pred uvedbo zdravljenja z rosuvastatinom je treba otrokom in mladostnikom predpisati standardno dieto za zmanjšanje vrednosti holesterola, ki jo morajo nadaljevati tudi med zdravljenjem z rosuvastatinom.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija

Pri otrocih, starih od 6 do 17 let, s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo je priporočen največji

odmerek 20 mg enkrat dnevno.

Začetni odmerek od 5 do 10 mg enkrat dnevno je odvisen od starosti, telesne mase in predhodne uporabe statina. Prilagajanje do največjega odmerka 20 mg enkrat dnevno je pri pediatričnih bolnikih potrebno narediti v skladu z odzivom in prenašanjem posameznika, tako kot svetujejo priporočila za pediatrično zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Pred uvedbo zdravljenja z rosuvastatinom je treba otrokom in mladostnikom predpisati standardno dieto za zmanjšanje vrednosti holesterola, ki jo morajo nadaljevati tudi med zdravljenjem z rosuvastatinom.

Izkušnje v tej populaciji z odmerki, večjimi od 20 mg, so omejene.

40 mg tablete niso primerne za uporabo pri pediatričnih bolnikih. Otroci, mlajši od 6 let

Varnost in učinkovitost uporabe pri otrocih, mlajših od 6 let, nista raziskani. Zato rosuvastatina ni

priporočljivo uporabljati pri otrocih, mlajših od 6 let.

Uporaba pri starejših

Priporočeni začetni odmerek za bolnike, ki so starejši od 70 let je 5 mg (glejte poglavje 4.4). Druge prilagoditve odmerka v zvezi s starostjo niso potrebne.

Odmerjanje pri bolnikih z ledvično insuficienco

Bolnikom z blago do zmerno ledvično okvaro odmerka ni treba prilagoditi.

Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina < 60 ml/min) je priporočen začetni odmerek 5 mg. Odmerek 40 mg je kontraindiciran pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro. Uporaba rosuvastatina pri bolnikih s hudo ledvično okvaro je kontraindicirana pri vseh odmerkih (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Odmerjanje pri bolnikih z jetrno okvaro

Sistemska izpostavljenost rosuvastatinu se pri bolnikih, ocenjenih s 7 ali manj točkami po Child-Pughovi lestvici, ni zvečala. Zvečala se je pri bolnikih, ki so bili po Child-Pughovi lestvici ocenjeni z 8 ali 9 točkami (glejte poglavje 5.2). Pri teh bolnikih je smiselno oceniti delovanje ledvic (glejte poglavje 4.4). Ni izkušenj glede uporabe zdravila pri bolnikih z vrednostjo 9 in več točkami po Child-Pughovi lestvici. Zdravilo Rosuvastatin STADA je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno jetrno boleznijo (glejte poglavje 4.3).

Rasa

Sistemska izpostavljenost je bila večja pri Azijcih (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.2). Priporočen začetni

odmerek za bolnike azijskega rodu je 5 mg.

Odmerek 40 mg je kontraindiciran pri bolnikih azijskega rodu.

Genetski polimorfizmi

Znano je, da lahko specifične vrste genetskih polimorfizmov povečajo izpostavljenost rosuvastatinu (glejte poglavje 5.2). Za bolnike, za katere je znano, da imajo takšne specifične vrste polimorfizmov, je priporočljiv nižji dnevni odmerek rosuvastatina.

Odmerjanje pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo

Priporočen začetni odmerek za bolnike s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo je 5 mg (glejte

poglavje 4.4). Odmerek 40 mg je kontraindiciran pri nekaterih od teh bolnikov (glejte poglavje 4.3).

Sočasno zdravljenje

Rosuvastatin je substrat različnih prenašalnih beljakovin (npr. OATP1B1 in BCRP). Tveganje za miopatijo (vključno z rabdomiolizo) se poveča, če je rosuvastatin uporabljen sočasno z določenimi zdravili, ki lahko zvišajo plazemsko koncentracijo rosuvastatina zaradi medsebojnih delovanj s temi prenašalnimi beljakovinami (npr. ciklosporin in določeni zaviralci proteaz, to vključuje kombinacije ritonavirja z atazanavirjem, lopinavirjem in/ali tipranavirjem; glejte poglavji 4.4 in 4.5). Kadar je le mogoče, je treba razmisliti o drugih zdravilih in če je treba začasno prekiniti zdravljenje z rosuvastatinom. V okoliščinah, ko se sočasni uporabi teh zdravil z rosuvastatinom ni mogoče izogniti, je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja in prilagoditve odmerka rosuvastatina (glejte poglavje 4.5).

Zdravilo Rosuvastatin STADA je kontraindicirano:

• pri bolnikih, ki so preobčutljivi na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v

  poglavju 6.1,

• pri bolnikih z aktivno jetrno boleznijo, vključno z nepojasnjenim dolgotrajnim zvečanjem serumskih vrednosti transaminaz in kakršnim koli zvečanjem serumskih vrednosti transaminaz, ki presega trikratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (Upper limit of normal – ULN),

• pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min),

• pri bolnikih z miopatijo,

• pri bolnikih, ki sočasno dobivajo ciklosporin,

• med nosečnostjo in obdobjem dojenja ter pri ženskah v rodnem obdobju, ki ne uporabljajo

  zanesljive kontracepcijske metode.

  Uporaba odmerka 40 mg je kontraindicirana pri bolnikih, pri katerih je prisoten kateri od predispozicijskih dejavnikov za miopatijo/rabdomiolizo. Ti dejavniki so:

• zmerna ledvična okvara (očistek kreatinina < 60 ml/min),

• hipotiroidizem,

• osebna ali družinska anamneza dednih mišičnih bolezni,

• predhoden pojav toksičnih učinkov na mišice pri uporabi drugih zaviralcev HMG-CoA reduktaze ali fibratov,

• zloraba alkohola,

• stanja, pri katerih se lahko pojavijo zvišane plazemske koncentracije zdravila,

• bolniki azijskega rodu,

• sočasna uporaba fibratov. (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2)

Učinki na ledvice

Proteinurija, ki so jo odkrili s testiranjem s testnimi lističi in je bila v glavnem tubulna, se je pojavila pri bolnikih, ki so jemali velike odmerke rosuvastatina, zlasti 40 mg; v večini primerov je bila proteinurija prehodna ali občasna. Proteinurija ni napovedovala akutne ali napredujoče ledvične bolezni (glejte poglavje 4.8). Število poročil o resnih ledvičnih dogodkih pri uporabi v obdobju trženja je večje pri odmerku 40 mg. Med rutinskim spremljanjem bolnikov, ki jemljejo 40 mg odmerek zdravila, je smiselno ocenjevanje delovanja ledvic.

Učinki na skeletne mišice

O učinkih na skeletne mišice, npr. o mialgiji, miopatiji in v redkih primerih tudi rabdomiolizi, so poročali pri bolnikih, ki so se zdravili z različnimi odmerki rosuvastatina, še zlasti pa pri uporabi odmerkov večjih od 20 mg. Pri uporabi ezetimiba v kombinaciji z zaviralci HMG-CoA reduktaze so zelo redko poročali o primerih rabdomiolize. Pri kombinirani uporabi je potrebna previdnost, saj farmakodinamičnih interakcij ni mogoče izključiti (glejte poglavje 4.5). Tako kot pri drugih zaviralcih HMG-CoA reduktaze je število poročil o rabdomiolizi, povezani z jemanjem rosuvastatina v obdobju trženja, večje pri odmerku 40 mg.

Merjenje kreatinske kinaze

Kreatinske kinaze (CK – creatine kinase) se ne sme meriti po naporni telesni vadbi ali ob prisotnosti drugih vzrokov za njeno povečanje, ki bi lahko vplivali na izvid. Če je izhodiščna vrednost kreatinske kinaze bistveno zvečana (na več kot petkratno zgornjo mejo normalnih vrednosti), je treba v petih do sedmih dneh izvesti test za potrditev izvida. Če ponovitveni test potrdi izhodiščno vrednost kreatinske kinaze večjo od petkratne zgornje meje normalnih vrednosti, se zdravljenja ne sme uvesti.

Pred zdravljenjem

Tako kot druge zaviralce HMG-CoA reduktaze je treba tudi rosuvastatin predpisovati zelo previdno bolnikom s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo oziroma rabdomiolizo. Ti dejavniki so:

• ledvična okvara,

• hipotiroidizem,

• osebna ali družinska anamneza dednih mišičnih bolezni,

• predhoden pojav toksičnih učinkov na mišice pri uporabi drugih zaviralcev HMG-CoA reduktaze ali fibratov,

• zloraba alkohola,

• starost več kot 70 let,

• stanja, pri katerih se lahko pojavijo zvišane plazemske koncentracije zdravila (glejte poglavja 4.2, 4.5 in 5.2),

• sočasno jemanje fibratov.

Pri teh bolnikih je treba pretehtati razmerje med tveganjem zdravljenja in pričakovano koristjo. Priporočeno je klinično spremljanje bolnika. Če so izhodiščne vrednosti kreatinske kinaze bistveno zvečane (na več kot petkratno zgornjo mejo normalnih vrednosti), se z zdravljenjem ne sme začeti.

Med zdravljenjem

Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru pojava nepojasnjenih bolečin v mišicah, oslabelosti ali krčev, še posebej če je to povezano tudi s splošnim slabim počutjem ali zvišano telesno temperaturo, nemudoma obvestijo svojega zdravnika. Pri takih bolnikih je treba meriti vrednosti kreatinske kinaze. Zdravljenje je treba ukiniti, če so vrednosti kreatinske kinaze bistveno zvečane (na več kot petkratno zgornjo mejo normalnih vrednosti) ali če so mišični simptomi hudi in povzročajo vsakodnevne težave (četudi so vrednosti kreatinske kinaze enake petkratni zgornji meji normalnih vrednosti ali manjše). Če simptomi minejo in se vrednosti kreatinske kinaze zmanjšajo na normalno vrednost, je treba razmisliti, o ponovnem uvajanju rosuvastatina ali drugega zaviralca HMG-CoA reduktaze v najmanjšem odmerku in ob skrbnem spremljanju bolnika. Rutinsko spremljanje vrednosti kreatinske kinaze pri asimptomatskih bolnikih ni smiselno. Opisani so bili zelo redki primeri imunsko posredovane nekrotizirajoče miopatije (IMNM-immune-mediated necrotising myopathy) med zdravljenjem ali po zdravljenju s statini, vključno z rosuvastatinom. Klinični značilnosti IMNM sta šibkost proksimalnih mišic in zvečanje vrednosti kreatinske kinaze, ki trajata kljub prenehanju zdravljenja s statinom.

V kliničnih preskušanjih se pri manjšem številu bolnikov, ki so se sočasno zdravili z rosuvastatinom in drugimi zdravili, učinki na skeletne mišice niso povečali. Zvečala pa se je pojavnost miozitisa in miopatije pri bolnikih, ki so jemali druge zaviralce HMG-CoA reduktaze hkrati z derivati fibrične kisline vključno z gemfibrozilom, ciklosporinom, nikotinsko kislino, azolnimi antimikotiki, zaviralci proteaze ali makrolidnimi antibiotiki. Gemfibrozil zveča nevarnost pojava miopatije ob sočasni uporabi nekaterih zaviralcev HMG-CoA reduktaze. Zaradi tega kombinirano zdravljenje z rosuvastatinom in gemfibrozilom ni priporočeno. Korist kombinirane uporabe rosuvastatina in fibratov ali niacina zaradi vpliva na nadaljnjo spremembo nivoja lipidov in morebitno nevarnost je potrebno skrbno pretehtati. Odmerek 40 mg je kontraindiciran pri sočasni uporabi s fibratom (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Rosuvastatina se ne sme jemati sočasno s fusidno kislino v oblikah za sistemsko zdravljenje ali v času sedmih dni od prenehanja zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, kjer je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba zdravljenje s statini v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo fusidne kisline in statinov, so bili opisani primeri rabdomiolize (tudi o nekaj smrtnih primerih) (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, da v primeru simptomov mišične šibkosti, bolečine ali občutljivosti takoj poiščejo zdravniško pomoč.

Zdravljenje s statini se lahko nadaljuje sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.

V izjemnih okoliščinah, kadar je potrebno daljše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. za zdravljenje hujših okužb, se potreba po sočasnem jemanju rosuvastatina in fusidne kisline ocenjuje od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod strogim zdravniškim nadzorom.

Rosuvastatina ne smejo jemati bolniki z resno akutno boleznijo, ki bi utegnila biti miopatija ali bi lahko povzročila razvoj ledvične odpovedi kot posledico rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, večja operacija, poškodba, hude presnovne, endokrine in elektrolitske motnje; nenadzorovane konvulzije).

Učinki na jetra

Tako kot druge zaviralce HMG-CoA reduktaze je treba tudi rosuvastatin uporabljati zelo previdno pri bolnikih, ki prekomerno uživajo alkohol in/ali imajo v anamnezi jetrno bolezen.

Priporočeno je, naj se testi za ugotavljanje delovanja jeter opravljajo pred začetkom zdravljenja in tri mesece po njegovem začetku. Zdravljenje z rosuvastatinom je treba prekiniti ali pa njegov odmerek zmanjšati, če serumske vrednosti transaminaz presegajo trikratno zgornjo mejo normalnih vrednosti. Število poročil o resnih jetrnih dogodkih (predvsem zvečanih vrednostih jetrnih transaminaz) v obdobju trženja je večje pri odmerku 40 mg.

Pri bolnikih s sekundarno hiperholesterolemijo, ki je posledica hipotiroidizma ali nefrotskega

sindroma, je treba pred začetkom zdravljenja z rosuvastatinom zdraviti osnovno bolezen.

Rasa

Farmakokinetične študije kažejo, da je izpostavljenost pri Azijcih večja kot pri belcih (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).

Zaviralci proteaz

Pri preiskovancih, ki so rosuvastatin prejemali sočasno z različnimi zaviralci proteaz v kombinaciji z ritonavirjem, so opažali večjo sistemsko izpostavljenost rosuvastatinu. Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, ki prejemajo zaviralce proteaz, je treba upoštevati tako koristi znižanja lipidov z uporabo rosuvastatina kot možnost za zvišanje koncentracije rosuvastatina v plazmi na začetku zdravljenja in med povečevanjem njegovega odmerjanja pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci proteaz. Sočasna uporaba z določenimi zaviralci proteaz brez prilagoditve odmerka rosuvastatina ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Intersticijska bolezen pljuč

Med uporabo nekaterih statinov, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem, so izjemoma poročali o intersticijski bolezni pljuč (glejte poglavje 4.8). Lahko se pojavi dispneja, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravja (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in zvišana telesna temperatura). Če sumimo, da se je pri bolniku razvila intersticijska bolezen pljuč, je treba zdravljenje s statinom ukiniti.

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo na to, da statini kot skupina zvišajo koncentracijo glukoze v krvi in pri nekaterih bolnikih, pri katerih obstaja veliko tveganje za nastanek sladkorne bolezni v prihodnosti, lahko povzročijo stopnjo hiperglikemije, ki zahteva enako formalno zdravljenje kot sladkorna bolezen. Vendar pa znižanje ogroženosti za bolezni ožilja, ki ga dosežemo s statini, odtehta takšno tveganje, zato to ne sme biti razlog za prenehanje zdravljenja s statinom. Bolnike s tveganjem za hiperglikemijo (glukoza na tešče od 5,6 do 6,9 mmol/l, ITM > 30 kg/m², zvišana koncentracija trigliceridov, hipertenzija) je treba klinično in biokemično spremljati v skladu z nacionalnimi smernicami.

V študiji JUPITER je bila opisana skupna pogostnost sladkorne bolezni 2,8 % med uporabo rosuvastatina in 2,3 % med uporabo placeba, večinoma pri bolnikih, ki so imeli koncentracijo glukoze na tešče od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Pediatrična populacija

Ocena linearne rasti (telesne višine), telesne mase, ITM (indeksa telesne mase) in sekundarnih znakov spolnega dozorevanja po Tannerjevi lestvici pri pediatričnih bolnikih v starosti od 6 do 17 let, ki jemljejo rosuvastatin, je omejena na dvoletno obdobje. Po 2 letih zdravljenja v študiji niso odkrili nobenih učinkov na rast, telesno maso, ITM ali spolno dozorevanje (glejte poglavje 5.1).

V kliničnih preskušanjih pri otrocih in mladostnikih, ki so prejemali rosuvastatin 52 tednov, so zvečanje vrednosti kreatinske kinaze nad 10-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti in mišične simptome po telesni vadbi ali intenzivnejši telesni dejavnosti opažali pogosteje kot v kliničnih preskušanjih pri odraslih (glejte poglavje 4.8).

Laktozna intoleranca

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Vpliv sočasno uporabljenih zdravil na rosuvastatin

Zaviralci prenašalnih beljakovin: Rosuvastatin je substrat določenih prenašalnih beljakovin, med drugim jetrnega privzemnega prenašalca OATP1B1 in iztočnega prenašalca BCRP. Sočasna uporaba rosuvastatina z zdravili, ki zavirajo katero od teh prenašalnih beljakovin, lahko zviša koncentracijo rosuvastatina v plazmi in poveča tveganje za miopatijo (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5 preglednica 1).

Ciklosporin: Pri sočasnem zdravljenju z rosuvastatinom in ciklosporinom je vrednost AUC rosuvastatina povprečno sedemkrat večja kot pri zdravih prostovoljcih (glejte preglednico 1). Rosuvastatin je kontraindiciran pri bolnikih, ki sočasno prejemajo ciklosporin (glejte poglavje 4.3). Sočasna uporaba ne vpliva na plazemske koncentracije ciklosporina.

Zaviralci proteaz: Čeprav natančen mehanizem medsebojnega delovanja ni znan, lahko pri sočasnem jemanju zaviralcev proteaz in rosuvastatina pride do velikega povečanja izpostavljenosti rosuvastatina (glejte preglednico 1). Tako je bila npr. v farmakokinetični študiji sočasna uporaba 10 mg rosuvastatina in kombiniranega zdravila z dvema zaviralcema proteaz (300 mg atazanavirja/100 mg ritonavirja) pri zdravih prostovoljcih povezana s približno trikratnim povečanjem AUC in približno sedemkratnim povečanjem Cmax rosuvastatina. Sočasna uporaba rosuvastatina in nekaterih kombinacij zaviralcev proteaz pride v poštev po skrbnem pretehtanju odmerka rosuvastatina, prilagoditve pa morajo temeljiti na pričakovanem povečanju izpostavljenosti rosuvastatinu (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5 preglednica 1).

Gemfibrozil in druga zdravila, ki znižujejo koncentracijo lipidov: Pri sočasnem jemanju rosuvastatina in gemfibrozila sta se za dvakrat povečali Cmax in AUC rosuvastatina (glejte poglavje 4.4).

Na osnovi podatkov specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovati farmakokinetično pomembnih interakcij s fenofibratom, medtem ko se farmakodinamične interakcije lahko pojavijo. Pri sočasni uporabi zaviralcev HMG-CoA reduktaze in gemfibrozila, fenofibrata, drugih fibratov in niacina (nikotinske kisline) v odmerku, ki znižuje koncentracijo lipidov (1 g na dan ali več), se poveča tveganje za pojav miopatije najverjetneje zato, ker lahko tudi sami povzročajo miopatijo. Odmerek 40 mg je kontraindiciran pri sočasni uporabi fibratov (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Tudi ti bolniki morajo začeti zdravljenje z odmerkom 5 mg.

Ezetimib: Sočasna uporaba 10 mg rosuvastatina in 10 mg ezetimiba je pri bolnikih s hiperholesterolemijo povzročila 1,2-kraten porast AUC rosuvastatina (preglednica 1). Vendar farmakodinamične interakcije v smislu neželenih učinkov med rosuvastatinom in ezetimibom ne morejo biti izključene (glejte poglavje 4.4).

Antacid: Pri sočasni uporabi rosuvastatina in antacidne suspenzije, ki je vsebovala aluminijev in magnezijev hidroksid, se je plazemska koncentracija rosuvastatina znižala za približno 50 %. Ta učinek je bil manj izrazit, kadar so bolniki antacid vzeli dve uri po zaužitju rosuvastatina. Klinični pomen te interakcije ni bil raziskan.

Eritromicin: Pri sočasni uporabi rosuvastatina in eritromicina se je AUC rosuvastatina zmanjšala za 20 %, Cmax pa za 30 %. Interakcija je morda posledica zvečanja črevesne motilitete, ki jo povzroča eritromicin.

Encimi citokroma P450: Rezultati in vitro in in vivo študij kažejo, da rosuvastatin ni niti zaviralec, niti induktor izoencimov citokroma P450. Poleg tega je rosuvastatin slab substrat za te izoencime. Zato ni pričakovati medsebojnega delovanja z zdravili, katerih presnova poteka preko citokroma P450. Klinično pomembnih interakcij med rosuvastatinom in flukonazolom (zaviralcem CYP2C9 in CYP3A4) ali ketokonazolom (zaviralcem CYP2A6 in CYP3A4) ni.

Medsebojno delovanje, ki zahteva prilagoditev odmerka rosuvastatina (glejte tudi preglednico 1): Če je treba rosuvastatin sočasno uporabiti z drugimi zdravili, za katera je znano, da povečajo izpostavljenost rosuvastatinu, je treba odmerek rosuvastatina prilagoditi. Če je pričakovano povečanje izpostavljenosti (AUC) približno 2-kratno ali večje, je treba začeti z odmerkom 5 mg rosuvastatina enkrat dnevno. Največji dnevni odmerek rosuvastatina je treba prilagoditi tako, da ni verjetno, da bi pričakovana izpostavljenost rosuvastatinu presegla izpostavljenost pri odmerku 40 mg rosuvastatina, uporabljenega brez zdravil z medsebojnim delovanjem, npr. 20-miligramski odmerek rosuvastatina z gemfibrozilom (1,9-kratno povečanje) in 10-miligramski odmerek rosuvastatina s kombinacijo ritonavir/atazanavir (3,1-kratno povečanje).

Preglednica 1. Vpliv sočasno uporabljenih zdravil na izpostavljenost rosuvastatinu (AUC; v

padajočem zaporedju velikosti) iz objavljenih kliničnih preskušanj

*Podatki, navedeni kot x-kratno povečanje, pomenijo enostavno razmerje med sočasno uporabo in rosuvastatinom samim. Podatki, navedeni kot % spremembe, pomenijo % razlike relativno glede na rosuvastatin sam.

Povečanje je označeno kot "↑", brez spremembe kot "↔" in zmanjšanje kot "↓".

**Izvedenih je bilo več študij medsebojnega delovanja z različnimi odmerki rosuvastatina; preglednica

prikazuje samo najpomembnejše razmerje

1x/dan = enkrat dnevno, 2x/dan = dvakrat dnevno, 3x/dan = trikrat dnevno, 4x/dan = štirikrat dnevno Vpliv rosuvastatina na sočasno uporabljena zdravila

Antagonisti vitamina K: Pri bolnikih, ki sočasno dobivajo antagoniste vitamina K (npr. varfarin ali druge kumarinske antikoagulante), se lahko na začetku zdravljenja z rosuvastatinom ali pri postopnem povečevanju njegovega odmerka, enako kot pri uporabi drugih zaviralcev HMG-CoA reduktaze, poveča mednarodno normalizirano razmerje protrombinskega časa (INR). Vrednost INR se lahko zmanjša, če prekinemo zdravljenje z rosuvastatinom ali če zmanjšamo njegov odmerek. V takem primeru je zaželeno spremljanje INR.

Peroralni kontraceptivi/nadomestno hormonsko zdravljenje: Pri sočasnem jemanju rosuvastatina in peroralnih kontraceptivov se je AUC etinilestradiola povečala za 26 %, norgestrela pa za 34 %.

Zvečanje teh plazemskih vrednosti je treba upoštevati pri določanju odmerkov peroralnih kontraceptivov. Farmakokinetičnih podatkov pri ženskah, ki sočasno jemljejo rosuvastatin in nadomestno hormonsko zdravljenje, ni, zato podobnega učinka ni mogoče izključiti. Kljub temu pa je bila kombinacija v kliničnih preskušanjih pogosta; preiskovanke pa so jo dobro prenašale.

Druga zdravila:

Digoksin

Na osnovi podatkov specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovati klinično pomembnih

interakcij z digoksinom.

Fusidna kislina

Študij medsebojnega delovanja rosuvastatina in fusidne kisline niso izvedli. Pri sočasni sistemski uporabi fusidne kisline in statinov se lahko poveča tveganje miopatije, vključno z rabdomiolizo. Mehanizem tega medsebojnega delovanja (ali gre za farmakodinamiko, farmakokinetiko ali oboje) še ni znan. Obstajajo poročila o rabdomiolizi (tudi o nekaj smrtnih primerih) pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo.

Če je sistemsko zdravljenje s fusidno kislino nujno, je treba zdravljenje z rosuvastatinom v času

zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Glejte tudi poglavje 4.4.

Pediatrična populacija: Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Obseg

medsebojnih delovanj pri pediatrični populaciji ni znan.

Uporaba rosuvastatina med nosečnostjo in dojenjem je kontraindicirana. Ženske v rodnem obdobju morajo uporabljati ustrezno kontracepcijsko zaščito.

Ker so holesterol in druge snovi, ki nastanejo pri njegovi biosintezi, nujno potrebni za plodov razvoj, morebitna nevarnost zaviranja HMG-CoA reduktaze pretehta prednosti zdravljenja med nosečnostjo. Iz študij na živalih je na voljo malo podatkov o škodljivih vplivih na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Če bolnica med zdravljenjem s tem zdravilom zanosi, ga mora takoj prenehati jemati.

Rosuvastatin se pri podganah izloča v mleko. Podatkov o njegovem izločanju v materino mleko ni (glejte poglavje 4.3).

Študij o vplivu rosuvastatina na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Na podlagi njegovih farmakodinamičnih lastnosti pa je malo verjetno, da bi rosuvastatin vplival na to sposobnost. Pri vožnji motornih vozil ali delom s stroji se je treba zavedati, da se lahko med zdravljenjem pojavi omotica.

Neželeni učinki, ki so se pojavili med uporabo rosuvastatina, so bili večinoma blagi in prehodni. Zaradi neželenih učinkov je v kontroliranih kliničnih preskušanjih zdravljenje prekinilo manj kot 4 % bolnikov, zdravljenih z rosuvastatinom.

Seznam neželenih učinkov

Naslednja preglednica prikazuje profil neželenih učinkov rosuvastatina na podlagi podatkov iz kliničnih študij in obsežnih izkušenj iz obdobja trženja. Spodaj našteti neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti in po organskih sistemih (SOC).

Pogostnosti neželenih učinkov so razvrščene po naslednjem dogovoru: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Preglednica 2: Neželeni učinki na podlagi podatkov iz kliničnih študij in izkušenj iz obdobja trženja

1Pogostnost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (glukoza v krvi na tešče ≥ 5,6

mmol/l, ITM > 30 kg/m², zvišana koncentracija trigliceridov, hipertenzija v anamnezi).

Tako kot pri drugih zaviralcih HMG-CoA reduktaze so neželeni učinki odvisni od odmerka.

Učinki na ledvice: Pri bolnikih, ki so se zdravili z rosuvastatinom, se je pojavila proteinurija, ki so jo odkrili s testiranjem s testnimi lističi in je bila v glavnem tubulna. Sprememba beljakovin v seču z 0 ali v sledeh na stopnjo ++ ali več se je pojavila pri manj kot 1 % bolnikov med zdravljenjem z 10-mg in 20-mg odmerki, ki je trajalo že nekaj časa, in pri približno 3 % bolnikov, ki so jemali 40 mg.

Manjše zvečanje z 0 ali v sledeh na stopnjo + se je pojavilo pri tistih, ki so jemali 20-mg odmerke. V večini primerov se je proteinurija zmanjšala ali je spontano izginila ob nadaljevanju zdravljenja. Pri pregledu podatkov kliničnih preskušanj in izkušenj v obdobju trženja do danes niso ugotovili vzročne povezave med proteinurijo in akutno ali napredujočo ledvično boleznijo.

Hematurija je bila opažena pri bolnikih zdravljenih z rosuvastatinom, medtem ko podatki iz kliničnih preskušanj kažejo na majhno pogostnost.

Učinki na skeletne mišice: Pri bolnikih, ki so se zdravili z rosuvastatinom, so opazili učinke na skeletne mišice, npr. mialgijo, miopatijo (vključno z miozitisom) in v redkih primerih tudi rabdomiolizo z ali brez akutne ledvične odpovedi, pri vseh odmerkih, predvsem pa pri odmerkih večjih od 20 mg.

Vrednost kreatinske kinaze se je v skladu z velikostjo odmerka povečala pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin. V večini primerov je bilo povečanje blago, asimptomatsko in prehodno. Če je vrednost kreatinske kinaze povečana (na več kot petkratno zgornjo mejo normalnih vrednosti), je treba zdravljenje ukiniti (glejte poglavje 4.4).

Učinki na jetra: Tako kot pri drugih zaviralcih HMG-CoA reduktaze so pri majhnem številu bolnikov, ki so jemali rosuvastatin, opazili od velikosti odmerka odvisno povečanje vrednosti transaminaz. V večini primerov je bilo povečanje blago, asimptomatsko in prehodno.

Naslednji neželeni dogodki so opisani pri nekaterih statinih:

• spolna disfunkcija,

• izjemni primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte

poglavje 4.4).

Število poročil o pojavu rabdomiolize, resnih ledvičnih dogodkov in resnih jetrnih dogodkov

(predvsem o zvečanju vrednosti jetrnih transaminaz) je večje pri odmerku 40 mg.

Pediatrična populacija: V 52-tedenskem kliničnem preskušanju so povečanje vrednosti kreatinske kinaze nad 10-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti in mišične simptome po telesni vadbi ali intenzivnejši telesni dejavnosti pri otrocih in mladostnikih opažali pogosteje kot pri odraslih (glejte poglavje 4.4). V drugih pogledih je bil varnostni profil rosuvastatina pri otrocih in mladostnikih podoben kot pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si

spletna stran: www.jazmp.si

S tem, ko poročate o neželenih učinkih, lahko prispevate k zagotovitvi več informacij o varnosti tega

zdravila.

Specifičnega zdravljenja pri prevelikem odmerjanju ni. Po zaužitju prevelikega odmerka je treba bolnika zdraviti simptomatsko in uvesti ustrezne podporne ukrepe. Spremljati je treba delovanje jeter in vrednosti kreatinske kinaze. Hemodializa verjetno ne bo učinkovita.