Skyclarys 50 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Skyclarys 50 mg
Zdravilo Skyclarys je indicirano za zdravljenje Friedreichove ataksije pri odraslih in mladostnikih, starih 16 let ali več.
Zdravljenje z omaveloksolonom mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov s Friedreichovo ataksijo.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 150 mg omaveloksolona (3 trde kapsule po 50 mg) enkrat na dan.
Zdravilo, izgubljeno z bruhanjem, se ne sme nadomestiti z dodatnim odmerkom.
Če se odmerek izpusti, je treba vzeti naslednji odmerek naslednjega dne kot običajno. Bolnik ne sme vzeti dvojnega odmerka, da bi nadomestil izpuščeni odmerek.
Spremembe odmerka zaradi sočasnih zdravil
Priporočeni odmerki zaradi sočasne uporabe omaveloksolona z močnimi ali zmernimi inhibitorji ali induktorji citokroma P450 (CYP) 3A4 so opisani v preglednici 1 (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Preglednica 1: Priporočene spremembe odmerkov omaveloksolona pri sočasni uporabi inhibitorjev CYP3A4
| Razred sočasnih zdravil | Priporočilo glede odmerjanja |
| Močan inhibitor CYP3A4 |
Priporoča se izogibanje sočasni uporabi. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti:
|
| Zmeren inhibitor CYP3A4 |
Priporoča se izogibanje sočasni uporabi. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti:
|
Starejši
Prilagajanje odmerka na podlagi starosti ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Jetrna okvara
Pri bolnikih z blago jetrno okvaro (razred A po Child-Pughu) prilagajanje odmerka ni potrebno.
Pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro (razred B po Child-Pughu) zmanjšajte odmerek na 100 mg enkrat na dan s skrbnim spremljanjem neželenih učinkov. Če se pojavijo neželeni učinki, je treba razmisliti o zmanjšanju na 50 mg enkrat na dan.
Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (razred C po Child-Pughu) se je treba uporabi zdravila izogniti (glejte poglavje 5.2).
Ledvična okvara
Učinka zmerne in hude ledvične okvare na farmakokinetiko omaveloksolona niso raziskovali (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Skyclarys pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 16 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
To zdravilo je za peroralno uporabo.
Omaveloksolon je treba jemati na prazen želodec vsaj 1 uro pred obrokom ali 2 uri po obroku (glejte poglavji 4.5 in 5.2).
Kapsule zdravila Skyclarys je treba pogoltniti cele.
Za bolnike, ki ne morejo pogoltniti celih kapsul, je treba kapsulo zdravila Skyclarys odpreti in celotno vsebino potresti na 2 jedilni žlici jabolčnega pireja. Bolniki morajo zaužiti celotno mešanico zdravila in hrane takoj na prazen želodec vsaj 1 uro pred obrokom ali 2 uri po obroku. Zdravila se ne sme shranjevati za poznejšo uporabo (glejte poglavje 5.2).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Zvišanje vrednosti aminotransferaze
V kliničnih študijah bolnikov s Friedreichovo ataksijo je bilo zdravljenje z omaveloksolonom povezano z zvišanji vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) in aspartat aminotransferaze (AST) (glejte poglavje 4.8). O zvišanju vrednosti aminotransferaz med zdravljenjem na ≥ 3 × zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN – upper limit of normal) so poročali pri 29,4 % bolnikov, pri večini bolnikov so se najvišje vrednosti pojavile v prvih 12 tednih zdravljenja. Začetnim zvišanjem je sledila težnja k normalizaciji.
Vrednosti ALT, AST in bilirubina je treba spremljati pred uvedbo omaveloksolona, enkrat na mesec med prvimi 3 meseci zdravljenja, nato pa občasno, kot je klinično indicirano. Če se vrednost ALT ali AST zviša na > 5 × ULN, je treba omaveloksolon takoj ukiniti in takoj, ko je mogoče, ponoviti teste funkcije jeter. Če se laboratorijske nenormalnosti stabilizirajo ali izzvenijo, se lahko zdravljenje z omaveloksolonom nadaljuje. Če se vrednost ALT ali AST zviša na > 3 × ULN, bilirubin pa zviša na
> 2 × ULN, je treba omaveloksolon takoj ukiniti in ponoviti teste funkcije jeter. S testiranjem je treba nadaljevati, kot je primerno. Ko se laboratorijske nenormalnosti stabilizirajo ali izzvenijo, se lahko zdravljenje z zdravilom Skyclarys nadaljuje, jetrne funkcije pa je treba ustrezno pogosto spremljati.
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Omaveloksolon se primarno presnavlja s CYP3A4 (glejte poglavje 5.2). Sočasna uporaba močnih ali zmernih inhibitorjev CYP3A4 lahko pomembno zveča sistemsko izpostavljenost omaveloksolonu (glejte poglavje 4.5). Če se ni mogoče izogniti sočasni uporabi močnih ali zmernih
inhibitorjev CYP3A4, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka omaveloksolona in spremljanju (glejte
poglavje 4.2).
Sočasna uporaba omaveloksolona z močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A4 lahko znatno zmanjša izpostavljenost omaveloksolonu (glejte poglavje 4.5), kar lahko zmanjša učinkovitost omaveloksolona. Bolnike, ki se zdravijo z omaveloksolonom, je treba opozoriti, naj se izogibajo sočasni uporabi induktorjev CYP3A4, medtem ko jemljejo omaveloksolon. Če je mogoče, je treba razmisliti o alternativnih zdravilih (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Nenormalnosti lipidov
Zdravljenje z omaveloksolonom je bilo povezano z zvišanji vrednosti holesterola v obliki lipoproteina majhne gostote (LDL - low-density lipoprotein) in znižanji vrednosti holesterola v obliki lipoproteina velike gostote (HDL - high-density lipoprotein). Vrednosti lipidov je treba oceniti pred uvedbo omaveloksolona, med zdravljenjem pa jih je treba občasno spremljati. Nenormalnosti lipidov je treba obravnavati v skladu s standardnimi kliničnimi smernicami.
Zvišanje vrednosti natriuretskega peptida tipa B (BNP - B-type natriuretic peptide)
Zdravljenje z omaveloksolonom je bilo povezano z zvišanji vrednosti BNP, a brez sočasnega zvišanja krvnega tlaka ali povezanih dogodkov preobremenitve s tekočino ali kongestivnega srčnega popuščanja. V študiji 1 je skupno 13,7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Skyclarys, imelo zvišanje vrednosti BNP od izhodišča in vrednosti BNP nad ULN (100 pg/ml), v primerjavi s 3,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih, ki so jih zdravili z zdravilom Skyclarys, je bila pogostnost zvišanja vrednosti BNP nad 200 pg/ml, 3,9 %. Ni jasno, ali je zvišanje vrednosti BNP v študiji 1 povezano z zdravilom Skyclarys ali z boleznijo srca, ki je povezana s Friedreichovo ataksijo.
V študiji s sorodno spojino pri diabetičnih bolnikih s kronično boleznijo ledvic (KBL) so pri bolnikih s
stadijem IV KBL ugotovili čezmerne dogodke popuščanja srca zaradi preobremenitve s tekočino. Izhodiščno vrednost BNP > 200 pg/ml in predhodno hospitalizacijo zaradi kongestivnega popuščanja srca so identificirali kot dejavnika tveganja za popuščanje srca pri bolnikih, ki so imeli KBL
stadija IV, ne pa pri bolnikih, ki so imeli KBL stadija 3b.
Kardiomiopatija in diabetes mellitus sta pri bolnikih s Friedreichovo ataksijo pogosta. Pred in občasno med zdravljenjem je treba spremljati vrednost BNP. Bolnike je treba obvestiti o znakih in simptomih kongestivnega popuščanja srca, povezanega s preobremenitvijo s tekočino, na primer nenadnem povečanju telesne mase (≥ 1,4 kg v 1 dnevu ali ≥ 2,3 kg v 1 tednu), perifernih edemih in zasoplosti. Če se razvijejo znaki in simptomi preobremenitve s tekočino, je treba vrednost BNP (ali NT-proBNP) spremljati in obravnavati v skladu s standardnimi kliničnimi smernicami. Med obvladovanjem preobremenitve s tekočino je treba zdravljenje z zdravilom Skyclarys začasno prekiniti. Če preobremenitve s tekočino ni mogoče ustrezno obvladovati, je treba prekiniti zdravljenje z zdravilom Skyclarys. Po klinični presoji je zelo priporočljivo pogostejše spremljanje bolnikov z nedavno hospitalizacijo zaradi preobremenitve s tekočino zaradi osnovne kardiomiopatije, diabetično KBL stadija IV ali drugimi etiologijami.
Zmanjšanje telesne mase
Zdravljenje z zdravilom Skyclarys je bilo povezano z blagim zmanjšanjem telesne mase. Svetujte bolnikom, naj redno spremljajo svojo telesno maso. Podrobneje ovrednotite bolnika, če se pojavi nepojasnjeno ali klinično pomembno zmanjšanje telesne mase.
Preobčutljivostne reakcije
Zdravilo Skyclarys je povezano s tveganjem za preobčutljivostne reakcije, vključno s koprivnico in izpuščajem (glejte poglavje 4.8).
V randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri 51 bolnikih, ki so jih zdravili z odmerkom zdravila Skyclarys 150 mg/dan 48 tednov, je bila pogostnost dogodkov preobčutljivosti zelo pogosti (≥ 1/10). Noben dogodek ni bil resen, vsi dogodki, o katerih so poročali pri udeležencih, ki so prejemali omaveloksolon, pa so bili blagi po resnosti. Povprečni čas do pojava v skupini, ki je prejemala omaveloksolon, je bil 135 dni (najmanj: 3 dni, največ: 360 dni, mediana:
95 dni). O preobčutljivostnih reakcijah, vključno z urtikarijo in izpuščajem, so poročali tudi v obdobju trženja in v drugih kliničnih preskušanjih. V obdobju trženja so poročali o enem resnem primeru preobčutljivosti na zdravilo, vsi dogodki, o katerih so poročali v drugih kliničnih preskušanjih, pa so bili blagi do zmerni po resnosti. Če se pojavi preobčutljivostna reakcija, je treba skladno s potrebami izvesti ustrezne ukrepe. Bolnike je treba seznaniti z znaki in simptomi preobčutljivosti.
Zdravilo Skyclarys vsebuje natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Omaveloksolon je substrat CYP3A4. Sočasna uporaba močnih ali zmernih inhibitorjev ali induktorjev CYP3A4 bo vplivala na farmakokinetiko omaveloksolona.
Učinek drugih zdravil na farmakokinetiko omaveloksolona
Močni ali zmerni inhibitorji CYP3A4
V klinični študiji je sočasna uporaba zdravila Skyclarys z itrakonazolom, močnim
inhibitorjem CYP3A4, zvečala površino pod krivuljo (vrednost AUC0-inf) in najvišjo koncentracijo v plazmi (Cmax) za približno 4-krat oziroma 3-krat. V klinični študiji pri zdravih osebah je sočasna uporaba verapamila (120 mg enkrat na dan) zvečala vrednosti AUC in Cmax za 1,24-krat oziroma
1,28-krat. Verapamil je znan zmeren inhibitor CYP3A4 in inhibitor prenašalca P-gp. Če se ni mogoče izogniti sočasni uporabi močnih ali zmernih inhibitorjev CYP3A4, je treba razmisliti o zmanjšanju
odmerka zdravila Skyclarys in spremljanju (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Nekateri primeri močnih in zmernih inhibitorjev CYP3A4 so klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, ciprofloksacin, ciklosporin, flukonazol in fluvoksamin.
Ker sta grenivka in grenivkin sok inhibitorja CYP3A4, je treba bolnike opozoriti, naj se jima med
jemanjem zdravila Skyclarys izogibajo.
Močni ali zmerni induktorji CYP3A4
V klinični študiji je sočasno dajanje omaveloksolona z efavirenzom, zmernim induktorjem CYP3A4, zmanjšalo površino pod krivuljo (AUC0-inf) in najvišjo koncentracijo v plazmi (Cmax) za približno 49 % oziroma 38 %. Zaradi možne izgube učinkovitosti je treba bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Skyclarys, opozoriti, naj se izogibajo uporabi močnih ali zmernih induktorjev CYP3A4, tačas ko jemljejo zdravilo Skyclarys, in treba je razmisliti o alternativnih zdravilih, če je to mogoče. Nekateri primeri močnih ali zmernih induktorjev CYP3A4 so karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, primidon, rifampicin, šentjanževka in efavirenz.
Učinek omaveloksolona na druga zdravila
Naslednja zdravila so ovrednotili v kliničnih študijah z omaveloksolonom 150 mg pri zdravih osebah:
Substrati CYP3A4
Vrednost AUC midazolama, ki je substrat CYP3A4, se je zmanjšala za približno 45 %, če so ga uporabljali sočasno z omaveloksolonom, kar kaže na to, da je omaveloksolon šibek induktor CYP3A4 in lahko zmanjša izpostavljenost substratom CYP3A4. Sočasna uporaba z zdravilom Skyclarys lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivom. Bolnikom svetujte, naj se izogibajo sočasni uporabi s kombiniranimi hormonskimi kontraceptivi (npr. tabletki, obližu, obročku), vsadkom in tabletam, ki vsebujejo samo progestin (glejte poglavje 4.6).
Substrati CYP2C8
Vrednost AUC repaglinida, ki je substrat CYP2C8, se je zmanjšala za približno 35 %, če so ga uporabljali sočasno z omaveloksolonom, kar kaže na to, da je omaveloksolon šibek induktor CYP2C8 in lahko zmanjša izpostavljenost substratom CYP3C8.
Substrati BCRP
Vrednost AUC rosuvastatina, ki je substrat BCRP in OATP1B1, se je zmanjšala za približno 30%, če so ga uporabljali sočasno z omaveloksolonom, kar kaže na to, da je omaveloksolon šibek
induktor BCRP in lahko zmanjša izpostavljenost substratom BCRP.
Nosečnost
Podatkov o uporabi omaveloksolona pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravila Skyclarys ne smete uporabljati pri nosečnicah ali pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. Bolnice morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo pred začetkom zdravljenja z zdravilom Skyclarys, med zdravljenjem in 28 dni po prenehanju zdravljenja.
Zdravilo Skyclarys lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov (glejte poglavje 4.5). Svetujte bolnicam, naj se izogibajo sočasni uporabi kombiniranih hormonskih kontraceptivov (npr. tabletke, obliža, obročka). Svetujte ženskam, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, naj uporabljajo alternativno metodo kontracepcije (npr. nehormonski intrauterini sistem) ali dodatne nehormonske kontraceptive (npr. kondome) med sočasno uporabo zdravila Skyclarys in še 28 dni po prenehanju zdravljenja z njim.
Dojenje
V klinični študiji pri doječih materah je bilo ugotovljeno, da se omaveloksolon izloča v materino mleko. Po enkratnem peroralnem odmerku 150 mg omaveloksolona je bil določen minimalni (< 2 %) povprečni relativni odmerek pri otroku, ki je znašal 0,37 %(glejte poglavje 5.2). Koncentracija omaveloksolona v plazmi dojenih dojenčkov ni znana.
Kliničnih izkušenj pri dojenih dojenčkih ni in tveganja omaveloksolona za dojenega otroka ni mogoče izključiti.
Upoštevati je treba razvojne in zdravstvene koristi dojenja skupaj z materino klinično potrebo po zdravljenju z omaveloksolonom in morebitnimi neželenimi učinki na dojenega otroka zaradi omaveloksolona ali zaradi osnovne bolezni matere.
Omaveloksolon je prisoten v mleku doječih podgan in je pri potomstvu povzročil z zdravljenjem povezane učinke (glejte poglavje 5.3).
Plodnost
Ni podatkov o učinku zdravila Skyclarys na plodnost pri človeku. Podatki na živalih niso pokazali zmanjšanja plodnosti starševskega samca ali samice (glejte poglavje 5.3).
Omaveloksolon ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Po dajanju omaveloksolona se lahko pojavi utrujenost (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki, ki so jih ugotovili pri zdravilu Skyclarys, so zvišana vrednost ALT in glavobol (37,3 % vsak); zmanjšana telesna masa (34,0 %); navzea (33,3 %); zvišana vrednost AST in utrujenost (21,6 % vsaka); driska (19,6 %); orofaringealna bolečina (17,6 %); bruhanje (15,7 %), bolečina v hrbtu, mišični spazmi in gripa (13,7 % vsak); in zmanjšan apetit (11,8 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki, ki so jih ugotovili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji pri 51 bolnikih, zdravljenih z zdravilom Skyclarys 150 mg/dan 48 tednov (mediana izpostavljenost 0,92 bolnikov-let), so navedeni v preglednici 2 po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so
opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1000 do < 1/100). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Izbrani neželeni učinki so podrobneje opisani v naslednji preglednici 2.
Preglednica 2 Neželeni učinki
| Organski sistem | Prednostni izraz | Kategorija pogostnosti |
| Infekcijske in parazitske bolezni | gripa | zelo pogosti |
| okužba sečil | pogosti | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost, vključno s koprivnico in izpuščajema | zelo pogosti |
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan apetit | zelo pogosti |
| hipertrigliceridemija | pogosti | |
| zvišan lipoprotein zelo majhne gostote | pogosti |
| Organski sistem | Prednostni izraz | Kategorija pogostnosti |
| Bolezni živčevja | glavobol | zelo pogosti |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | orofaringealna bolečina | zelo pogosti |
| Bolezni prebavil | navzea | zelo pogosti |
| driska | zelo pogosti | |
| bruhanje | zelo pogosti | |
| bolečina v zgornjem delu trebuha | pogosti | |
| bolečina v trebuhu | pogosti | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišana vrednost ALT | zelo pogosti |
| zvišana vrednost AST | zelo pogosti | |
| zvišana vrednost GGT | pogosti | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečina v hrbtu | zelo pogosti |
| mišični spazmi | zelo pogosti | |
| Motnje reprodukcije in dojk | dismenoreja | pogosti |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost | zelo pogosti |
| Preiskave | zvišana vrednost BNPb | pogosti |
| zmanjšana telesna masac | zelo pogosti |
a Poročali so o primerih v obdobju trženja, z neznano pogostnostjo.
b Na podlagi laboratorijskih ocen z vrednostmi > 200 pg/ml.
c Na podlagi telesne mase, izmerjene v ambulanti, z zmanjšanjem telesne mase med zdravljenjem ≥ 5 %.
ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; BNP = natriuretski peptid tipa B; GGT = gama
glutamiltransferaza.
Opis neželenih učinkov
Bolezni prebavil
Med bolniki, zdravljenimi z zdravilom Skyclarys v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji, se je navzea pojavila pri 33,3 % bolnikov, driska pri 19,6 % bolnikov, bruhanje pri 15,7 % bolnikov, bolečina v zgornjem delu trebuha pri 9,8 % bolnikov in bolečina v trebuhu pri 7,8 % bolnikov. Vsi dogodki so bili po resnosti ocenjeni kot blagi ali zmerni, 75,8 % dogodkov pa se je pojavilo v prvih 12 tednih zdravljenja.
Zvišanja vrednosti aminotransferaz
Med bolniki, zdravljenimi z zdravilom Skyclarys v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji, so neželeni učinki zvišanja vrednosti aminotransferaz vključevali: vrednost ALT zvišana pri 37,3 % bolnikov, vrednost AST zvišana pri 21,6 % bolnikov in vrednost gama glutamiltransferaze (GGT) zvišana pri 5,9 % bolnikov. Zdravljenje je bilo začasno prekinjeno zaradi zvišanja vrednosti aminotransferaz pri 11,8 % vseh bolnikov, zdravljenih z zdravilom Skyclarys.
Enemu bolniku (2 %) so po protokolu ukinili zdravljenje zaradi zvišanja vrednosti aminotransferaz.
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Skyclarys, je bila incidenca zvišanja vrednosti ALT ali AST med zdravljenjem ≥ 3 × ULN 29,4 %, od teh jih je 15,7 % imelo zvišanje ≥ 5 × ULN. Zvišanja vrednosti za
≥ 3 × ULN so bila na splošno prehodna in reverzibilna, 80 % teh bolnikov je imelo najvišje ravni v prvih 12 tednih zdravljenja. Nobeden od teh bolnikov ni imel ob pregledu, ko je prenehal jemati zdravilo, raven vrednosti ALT ali AST ≥ 3 × ULN. Ob nadaljevanju zdravljenja ali po prekinitvi zdravljenja so se povprečne vrednosti na splošno zmanjševale proti izhodišču. Noben bolnik ni imel spremljajočega zvišanja vrednosti celotnega bilirubina za > 1,5 × ULN.
Zvišanje vrednosti BNP
V randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Skyclarys, ugotovili zvišanja laboratorijskih vrednosti BNP. Povprečne vrednosti BNP so bile zvišane v 4. tednu in ostale zvišane do konca 48. tedna, povprečna zvišanja so bila največja v 24. tednu.
Povprečne vrednosti BNP so ostale pod ULN (< 100 pg/ml). Pri skupno 13,7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Skyclarys, se je vrednost BNP zvišala od izhodišča in so imeli vrednost BNP nad ULN (100 pg/ml), v primerjavi s 3,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo; 3,9 % bolnikov je imelo, tačas ko so se zdravili, vrednosti BNP, ki so presegle 200 pg/ml. Zaradi zvišanja vrednosti BNP ni prišlo do prekinitev zdravljenja.
Nenormalnosti lipidov
Med bolniki, zdravljenimi z zdravilom Skyclarys v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji, so pri 3,9 % bolnikov poročali o hipertrigliceridemiji, o zvišani vrednosti lipoproteina zelo majhne gostote so poročali pri 3,9 % bolnikov, o hiperholesterolemiji pa so poročali pri 2,0 % bolnikov. V skupini, zdravljeni z zdravilom Skyclarys, se je v 48. tednu povprečna raven LDL zvišala za približno 25 mg/dl, povprečna raven HDL pa znižala za približno 5 mg/dl. Po ukinitvi zdravila Skyclarys sta se povprečni ravni LDL in HDL vrnili v izhodišče.
Zmanjšanje telesne mase
V randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji so poročali o zmanjšanju telesne mase pri 2,0 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Skyclarys, in pri 1,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V nobeni od obeh skupin niso poročali o resnih neželenih učinkih ali prekinitvah zaradi zmanjšanega apetita ali zmanjšane telesne mase.
Zmanjšanje telesne mase so ugotavljali po 24. tednu. Povprečno zmanjšanje telesne mase glede na izhodišče je bilo 1,35 kg (SD 3,585 kg) v skupini z zdravilom Skyclarys, povprečno zvečanje telesne mase glede na izhodišče v skupini s placebom pa je bilo 1,17 kg (SD 4,108 kg) po 48. tednih zdravljenja. Med vsemi bolniki z izhodiščnim ITM < 25 kg/m2 v obeh zdravljenih skupinah (zdravilo Skyclarys, n = 37; placebo, n = 37) so ugotovili izgubo vsaj 5 % telesne mase od izhodišča pri 32,4 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Skyclarys, v primerjavi z 2,7 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Pediatrična populacija
Na podlagi ovrednotenja zdravila Skyclarys v randomiziranih, s placebom kontroliranih študijah se je
varnostni profil zdravila Skyclarys pri pediatričnih bolnikih, starih od 16 let do manj kot 18 let
(n = 24), skladal z varnostnim profilom pri odraslih bolnikih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Skyclarys 50 mg
Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila z delovanjem na živčevje, oznaka ATC: N07XX25
Mehanizem delovanja
Natančni mehanizem, s katerim omaveloksolon doseže svoj terapevtski učinek pri bolnikih s Friedreichovo ataksijo, ni znan. Dokazali so, da omaveloksolon aktivira transkripcijsko pot nuklearnega faktorja Nrf2 ((erythroid-derived 2)-like 2) in vitro ter in vivo pri živalih in človeku. Pot Nrf2 je vpletena v celični odgovor na oksidativni stres. Obstaja veliko dokazov, da so ravni in aktivnost Nrf2 v celicah bolnikov s Friedreichovo ataksijo zmanjšane.
Farmakodinamični učinki
Omaveloksolon se veže na Kelchu podobno z ECH povezano beljakovino 1 (Keap1), ki uravnava aktivnost Nrf2. Vezava na Keap1 omogoča jedrno translokacijo Nrf2 in transkripcijo njegovih tarčnih genov. V fibroblastih, izoliranih iz bolnikov s Friedreichovo ataksijo, so dokazali, da omaveloksolon obnovi ravni beljakovine Nrf2 in zveča aktivnost Nrf2. Dokazali so tudi, da omaveloksolon rešuje disfunkcijo mitohondrijev in obnovi ravnovesje med oksidacijo in redukcijo v teh celicah, pa tudi v nevronih iz mišjih modelov Friedreichove ataksije. Dokaze farmakodinamske aktivnosti so ugotovili pri bolnikih, zdravljenih z omaveloksolonom, s spremembami, odvisnimi od odmerka, produktov tarčnih genov Nrf2, serumskega feritina in vrednosti GGT, v razponu odmerkov od 20 mg do 300 mg. Bolniki, ki so prejemali omaveloksolon 160 mg, so na splošno kazali največje zvečanje teh serumskih označevalcev od izhodišča.
Vpliv omaveloksolona na interval QT
V randomizirani, dvojno slepi, s placebom in aktivnim zdravilom kontrolirani, navzkrižni trosmerni študiji TQTc pri zdravih preiskovancih omaveloksolon in njegova glavna presnovka (M17 in M22) sami ali v kombinaciji niso povzročili klinično pomembnega podaljšanja intervala QTc, ker je bila zgornja meja ocene dvostranskega 90-odstotnega IZ pod regulativno mejno vrednostjo, ki je 10 ms. Povprečna Cmax omaveloksolona 319,4 ng/ml v študiji je bila 4,5-kratnik napovedane povprečne Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja (71,5 ng/ml) pri bolnikih s Friedreichovo ataksijo in pokriva najslabši možni scenarij klinične izpostavljenosti, ki je 4,5-kratno zvečanje Cmax, če dajemo omaveloksolon skupaj s hrano.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost zdravila Skyclarys so ocenili kot zdravljenje za Friedreichovo ataksijo v dveh delih randomizirane, dvojno slepe, s placebom kontrolirane študije (študija 1 [NCT02255435; EudraCT 2015-002762-23]) in v odprtem podaljšanju študije 1, ki še poteka.
Študija 1, drugi del
Študija 1, drugi del je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana, multicentrična študija za ocenjevanje varnosti in učinkovitosti zdravila Skyclarys pri bolnikih s Friedreichovo ataksijo za 48 tednov zdravljenja. Skupno 103 bolnike, vključno s 24 mladostniki, so randomizirali (1 : 1) na zdravilo Skyclarys 150 mg/dan (N = 51) ali placebo (N = 52). Bolnike so izključili iz študije 1, če so imeli pred vključitvijo v študijo vrednosti BNP > 200 pg/, ali anamnezo klinično pomembne levostranske bolezni srca in/ali klinično pomembno bolezen srca, z izjemo blage do zmerne kardiomiopatije, povezane s Friedreichovo ataksijo. Dodatno so bili bolniki izključeni iz študije 1, če so imeli anamnezo klinično pomembne bolezni jeter (npr. fibroze, ciroze, hepatitisa) ali
klinično pomembna odstopanja v laboratorijskih preiskavah ob presejanju, vključno z vrednostjo ALT in/ali AST > 1,5-krat ULN, bilirubinom > 1,2-krat ULN, alkalno fosfatazo > 2-krat ULN ali albuminom < spodnja meja normalnih vrednosti (LLN - lower limit of normal). Randomizacijo so
stratificirali po statusu obokanega stopala (pes cavus). Populacijo z obokanim stopalom so opredelili kot tisto z izgubo lateralne opore, pri kateri je bilo mogoče videti svetlobo žepne svetilke pod bolnikovim stopalnim lokom, kadar je bila noga bosa in obremenjena s telesno maso. Primarni kriterij učinkovitosti je bila sprememba rezultata modificirane lestvice za ocenjevanje Friedreichove ataksije (mFARS - modified Friedreich’s Ataxia Rating Scale) v primerjavi s placebom v 48. tednu za bolnike brez obokanega stopala (tj. celotna skupina za analizo [FAS – full analysis set]; n = 82). mFARS je orodje za klinično ocenjevanje za oceno bolnikovih funkcij, ki jih sestavljajo 4 domene za ocenjevanje bulbarnih funkcij, koordinacije zgornjih udov, koordinacije spodnjih udov in stabilnosti v pokončnem položaju. mFARS ima največji možni rezultat 99, manjši rezultat mFARS pomeni manjšo telesno okvaro. V FAS je bilo 53,7 % moških. Povprečna starost ob vstopu v študijo je bila 23,9 leta, povprečna starost ob nastopu Friedreichove ataksije pa 15,5 leta. Izhodiščna rezultata mFARS in aktivnosti vsakdanjega življenja pri Friedreichovi ataksiji (FA-ADL - Friedreich’s ataxia-Activities of Daily Living) sta bila 39,83 oziroma 10,29 točke. Povprečna dolžina ponovljenih trinukleotidnih zaporedij v alelu GAA1 je bila 714,8. Ob vstopu v študijo je bilo 92,7 % bolnikov pokretnih, 37,8 % bolnikov je imelo anamnezo kardiomiopatije, 2,4 % bolnikov pa anamnezo sladkorne bolezni.
Zdravljenje z zdravilom Skyclarys je značilno izboljšalo rezultate mFARS, s povprečno razliko po metodi najmanjših kvadratov -2,41 (standardna napaka 0,955) v primerjavi s placebom (p = 0,0138) (preglednica 3). Vsi sestavni deli ocene mFARS, ki vključujejo sposobnost požiranja (bulbarna funkcija), koordinacijo zgornjih udov, koordinacijo spodnjih udov in stabilnost v pokončnem položaju, so bili boljši pri zdravilu Skyclarys kot pri placebu.
Preglednica 3 Študija 1, drugi del: rezultati mFARS (FAS)
| Zdravilo Skyclarys (N = 40) | Placebo (N = 42) | |
| Skupni mFARS | ||
| izhodišče | ||
| n | 40 | 42 |
| povprečje (SD) | 40,95 (10,394) | 38,78 (11,025) |
| 48. teden | ||
| n | 34 | 41 |
| povprečje (SD) | 39,17 (10,019) | 39,54 (11,568) |
| sprememba v 48. tednu od izhodišča | ||
| povprečje po metodi najmanjših kvadratov (SE) | -1,56 (0,689) | 0,85 (0,640) |
| povprečna razlika po metodi najmanjšihkvadratov (SE) | -2,41 (0,955) | - |
| vrednost p proti placebu | 0,0138 | |
Okrajšave: FAS = celotna skupina za analizo (Full Analysis Set); LS = metoda najmanjših kvadratov (least squares); mFARS = modificirana lestvica za ocenjevanje Friedreichove ataksije (modified Friedreich’s ataxia rating scale).
Opomba: rezultati mFARS lahko segajo od 0 do 99 točk. Znotraj vsakega dela mFARS je najmanjši možni rezultat 0. Največji možni rezultat za vsak del lestvice je: 11 točk za bulbarno funkcijo, 36 točk za koordinacijo zgornjih udov, 16 točk za koordinacijo spodnjih udov in 36 točk za stabilnost v pokončnem položaju.
V vsej randomizirani populaciji (N = 103), v katero so bili vključeni vsi bolniki ne glede na status obokanega stopala, je zdravilo Skyclarys izboljšalo rezultate mFARS v primerjavi s placebom, s povprečno razliko po metodi najmanjših kvadratov -1,94 (standardna napaka 0,894)
(nominalna p = 0,0331).
V raziskovalnih analizah podskupin so bile točkovne ocene sprememb mFARS dosledno boljše pri zdravilu Skyclarys kot pri placebu v podskupinah na podlagi izhodiščne starosti, stanja pokretnosti in dolžine ponovljenih trinukleotidnih zaporedij v alelu GAA1 (preglednica 4).
Preglednica 4 Študija 1, drugi del: Spremembe mFARS v 48. tednu v podskupinah (FAS)
| Podskupina | Povprečna razlika po metodinajmanjših kvadratova(95 % IZ) | Vrednost p |
| Starost | ||
| < 18 let (n = 20) | -4,21 (-8,48; 0,06) | 0,0532 |
| ≥ 18 let (n = 62) | -1,59 (-3,77; 0,58) | 0,1486 |
| Dolžina ponovljenih zaporedij v GAA1 ≥ 675 | ||
| Da (n = 39) | -4,27 (-6,96; -1,58) | 0,0024 |
| Ne (n = 28) | -1,95 (-5,20; 1,29) | 0,2325 |
| Stanje pokretnosti | ||
| nepokretni (n = 6) | -4,57 (-11,41; 2,27) | 0,1864 |
| pokretni (n = 76) | -2,20 (-4,22; -0,18) | 0,0336 |
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; FAS = celotna skupina za analizo; dolžina ponovljenih zaporedij v GAA1 = dolžina ponovljenih trinukleotidnih zaporedij v alelu GAA1, sestavljenih iz 1 gvanina in 2 adeninov; mFARS= modificirana lestvica za ocenjevanje Friedreichove ataksije.
a Povprečna razlika po metodi najmanjših kvadratov je zdravilo Skyclarys ₋ placebo.
Čeprav študija 1 ni bila zasnovana za odkrivanje razlike v ključnih sekundarnih kriterijih, bolnikovem globalnem vtisu sprememb (PGIC - Patient Global Impression of Change) in kliničnem globalnem vtisu sprememb (CGIC - Clinical Global Impression of Change), sta se rezultata PGIC in CGIC v
48. tednu številčno izboljšala pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Skyclarys, v primerjavi s placebom v primarno analizirani populaciji (povprečna razlika po metodi najmanjših kvadratov [LS] pri
PGIC = -0,43; povprečna razlika po LS pri CGIC = -0,13). Poleg tega je zdravljenje bolnikov z zdravilom Skyclarys povzročilo številčno izboljšane rezultate FA-ADL v primerjavi s placebom, s povprečno razliko po metodi najmanjših kvadratov -1,30 točke (standardna napaka = 0,629).
V analizi post hoc z oceno primerljive nagnjenosti dolgoročnega odprtega zdravljenja z zdravilom Skyclarys so imeli bolniki, zdravljeni z zdravilom Skyclarys, po 3 letih manjše rezultate mFARS kot ujemajoča se skupina z običajnim potekom bolezni. Raziskovalno analizo je treba previdno interpretirati spričo omejitev podatkov, zbranih zunaj kontrolirane študije, kar bi lahko vplivalo moteče.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij zdravljenja Friedreichove ataksije z zdravilom Skyclarys za pediatrično populacijo, staro od 2 let do manj kot
16 let (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Omaveloksolon se je absorbiral po peroralnem dajanju pri zdravih teščih osebah z najvišjimi plazemskimi koncentracijami, ki so jih navadno ugotovili 7 do 14 ur po odmerku. Pri bolnikih s Friedreichovo ataksijo se je omaveloksolon absorbiral 2,3-krat hitreje kot pri teščih zdravih osebah.
Sočasno dajanje z zelo mastnim obrokom je povzročilo majhno zvečanje (1,15-krat) površine pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa, od časa 0, ekstrapolirano v neskončnost (vrednost AUC0-inf), vendar je povzročilo 4,5-kratno zvečanje vrednosti Cmax v primerjavi s stanjem na tešče. Priporočljivo je jemanje zdravila Skyclarys brez hrane.
Vrednosti Cmax in AUC0-inf omaveloksolona sta bili podobni, če so vsebino kapsule potresli na jabolčni pire ali če so jo dali v obliki intaktnih kapsul. Mediana časa do Cmax (tmax) omaveloksolona se je skrajšala s približno 10 ur na 6 ur, če so ga potresli na jabolčni pire (glejte poglavje 4.2).
Absolutne ali relativne biološke uporabnosti omaveloksolona niso določili. Linearnost/nelinearnost
Skupna izpostavljenost plazemskemu omaveloksolonu (vrednost AUC) se je povečala odvisno od odmerka in sorazmerno z odmerkom, Cmax pa se je pri zdravih teščih osebah povečala manj kot sorazmerno z odmerkom.
Porazdelitev
Omaveloksolon se v 97 % veže na beljakovine v človeški plazmi. Omaveloksolon kaže majhno do zmerno membransko permeabilnost. Povprečni navidezni porazdelitveni volumen je 7361 l (105 l/kg).
Porazdelitev v materino mleko
Porazdelitev omaveloksolona v materino mleko so proučevali v skupini 12 zdravih žensk med laktacijo po peroralni uporabi enkratnega odmerka 150 mg. Rezultati kažejo, da so dojeni dojenčki lahko izpostavljeni majhnemu deležu odmerka za odrasle. Geometrijska srednja vrednost dnevnega odmerka za dojenčka je znašala 0,0076 mg/kg/dan, kar ustreza geometrijski srednji vrednosti relativnega odmerka za dojenčka 0,37 %.
Laktacija ni spremenila farmakokinetičnega profila omaveloksolona pri ženskah med laktacijo.
Vezava omaveloksolona na plazemske beljakovine v tej populaciji je bila 98,4 %.
Biotransformacija
Potem ko so zdravim moškim preiskovancem dali enkraten peroralni odmerek [14C]-omaveloksolona,
so ugotovili, da se omaveloksolon odstranjuje iz telesa s presnovo preko CYP3A4 v vrsto
30 presnovkov, od katerih so 7 presnovkov kvantificirali in identificirali. Presnovka M22 in M17 sta bila pomembna plazemska presnovka, ki sta predstavljala 18,6 % oziroma 10,9 % celotne plazemske radioaktivnosti. Drugi presnovki so bili manj pomembni, vsak je predstavljal manj kot 10 % izpostavljenosti celotni plazemski radioaktivnosti. Nobeden od presnovkov ni bil pomembno farmakološko aktiven.
Izločanje
Po dajanju enkratnega peroralnega odmerka radioaktivno označenega omaveloksolona zdravim moškim preiskovancem so približno 92,5 % radioaktivnosti iz odmerka prestregli v 528-urnem obdobju zbiranja: 92,4 % v blatu in 0,1 % v urinu. Večino (90,7 %) danega odmerka so prestregli v blatu v 96 urah po dajanju.
Povprečni navidezni plazemski očistek omaveloksolona je 109 l/h, povprečni navidezni plazemski končni razpolovni čas pa 58 ur (32-94 ur).
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Vpliv starosti, spola in telesne mase na farmakokinetiko omaveloksolona
Populacijsko farmakokinetične analize kažejo, da ni klinično pomembnega vpliva starosti (16-71 let), spola ali telesne mase na farmakokinetiko omaveloksolona in prilagoditve odmerka na podlagi teh dejavnikov niso potrebne.
Bolniki z okvaro ledvic
Populacijsko farmakokinetična analiza je potrdila, da ocenjene vrednosti hitrosti glomerulne filtracije
≥ 63 ml/min/1,73 m2 niso pomembno vplivale na farmakokinetiko omaveloksolona. Vpliv zmerne ali
hude okvare ledvic na farmakokinetiko omaveloksolona je neznan.
Bolniki z okvaro jeter
Pri osebah z zmerno in hudo okvaro jeter (razred B in C po Child-Pughu) je bil očistek omaveloksolona zmanjšan, kar je povzročilo večjo plazemsko izpostavljenost omaveloksolonu. Osebe z zmerno okvaro jeter so pokazale do 65-odstotno zvečanje vrednosti AUC in 83-odstotno zvečanje vrednosti Cmax v primerjavi z osebami z normalno funkcijo jeter. Pri osebah s hudo okvaro jeter se je vrednost AUC omaveloksolona zvečala za 117 % v primerjavi z osebami z normalno funkcijo jeter.
Vendar pa je podatkov pri osebah s hudo okvaro jeter malo. Pri osebah z blago okvaro jeter (razred A po Child-Pughu) se vrednost AUC ni spremenila, vrednost Cmax pa se je zvečala le za 29 %.
Priporočeno odmerjanje za bolnike z jetrno okvaro je opisano v poglavju 4.2.
Farmacevtski podatki - Skyclarys 50 mg
Vsebina kapsule
koruzni škrob, predgelirani
mikrokristalna celuloza
natrijev karmelozat, premreženi
magnezijev stearat
silicijev oksid, koloidni, brezvodni Ovojnica kapsule
hipromeloza
titanov dioksid (E171) briljantno modro FCF (E133) rumeni železov oksid (E172)
Tiskarsko črnilo šelak (E904)
titanov dioksid (E171)
Plastenke iz polietilena visoke gostote s polipropilenskim pokrovčkom, varnim za otroke in indukcijsko zavarjenim s folijo.
Velikost pakiranja: 90 kapsul.
Velikost pakiranja: 270 kapsul (3 pakiranja po 90 kapsul). Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.