Aredia 15 mg prašek in vehikel za koncentrat za raztopino za infundiranje

Zdravljenje stanj, povezanih z zvečano aktivnostjo osteoklastov:

• pretežno litične metastaze v kosteh in multipli mielom;

• tumorsko povzročena hiperkalciemija;

• Pagetova bolezen kosti.

Način uporabe

Zdravila Aredia ne smemo nikoli dati v obliki bolusne injekcije (glejte poglavje 4.4). Raztopino zdravila Aredia, pripravljeno iz praška v viali, je treba razredčiti v infuzijski raztopini, ki ne vsebuje kalcija (na primer raztopini natrijevega klorida v koncentraciji 9 mg/ml ali raztopini glukoze v koncentraciji 50 mg/ml) in jo infundirati počasi. Zdravila Aredia se ne sme mešati z infuzijskimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij ali druge dvovalentne katione, na primer z raztopino Ringerjevega laktata, in jo je treba dajati kot samostojno intravensko raztopino z ločenim infuzijskim sistemom.

Hitrost infundiranja ne sme preseči 60 mg/h (1 mg/min), koncentracija zdravila Aredia v infuzijski raztopini pa ne sme preseči 90 mg/250 ml. 90-miligramski odmerek običajno damo kot 2-urno infuzijo v 250 ml infuzijske raztopine. Pri bolnikih z multiplim mielomom in bolnikih s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo je priporočeno, naj se ne prekorači odmerek 90 mg v 500 ml v času 4-ih ur.

Kanilo skrbno uvedite v razmeroma veliko veno, s čimer boste kar najbolj zmanjšali lokalne reakcije na mestu infuzije.

Odmerjanje

Odrasli in starejši (stari 65 let in več)

Pretežno litične kostne metastaze in multipli mielom

Priporočeni odmerek zdravila Aredia za zdravljenje pretežno litičnih kostnih metastaz in multiplega mieloma je 90 mg v obliki ene infuzije vsake 4 tedne.

Pri bolnikih s kostnimi zasevki, ki dobivajo kemoterapijo v 3-tedenskih presledkih, smemo 90 mg zdravila Aredia dajati tudi v 3-tedenskih razmakih.

Tumorsko povzročena hiperkalciemija

Bolnike je treba pred in med apliciranjem zdravila Aredia primerno rehidrirati.

Celotni odmerek zdravila Aredia, ki naj se uporabi za en cikel zdravljenja, je odvisen od bolnikove začetne koncentracije kalcija v serumu. Spodnje smernice temeljijo na kliničnih podatkih o nekorigiranih vrednostih kalcija, vendar odmerki znotraj razponov veljajo tudi za vrednosti kalcija, korigirane glede na beljakovine ali albumine v serumu pri rehidriranih bolnikih.

Preglednica 1: Priporočeni odmerki glede na raven kalcija v serumu

Celotni odmerek zdravila Aredia lahko damo bodisi v eni sami infuziji bodisi v več infuzijah v obdobju 2 do 4 zaporednih dni. Največji odmerek na cikel zdravljenja je 90 mg tako za začetni kot za ponovne cikle.

V 24 do 48 urah po uporabi zdravila Aredia običajno ugotovimo pomembno znižanje serumskega kalcija, vrednosti pa se navadno normalizirajo v 3 do 7 dneh. Če v tem času ne dosežemo normalnih vrednosti kalcija, se lahko da nadaljnji odmerek. Trajanje odziva se med bolniki razlikuje, zdravljenje pa lahko ob ponovitvi hiperkalciemije ponovimo. Dosedanje klinične izkušnje kažejo, da se lahko učinkovitost zdravila Aredia ob naraščanju števila terapij zmanjša.

Pagetova bolezen kosti

Priporočeni celotni odmerek zdravila Aredia za posamezen cikel zdravljenja je 180 do 210 mg. Ta odmerek je mogoče dati bodisi v 6 ločenih odmerkih po 30 mg enkrat na teden (celotni odmerek 180 mg) bodisi v 3 ločenih odmerkih po 60 mg vsak drugi teden. Pri odmerjanju po 60 mg je priporočljivo začeti zdravljenje z začetnim odmerkom 30 mg (tako da je celotni odmerek 210 mg).

To shemo zdravljenja, brez začetnega odmerka, je mogoče po 6 mesecih ponoviti, dokler ne pride do remisije bolezni, ponovi pa se tudi v primeru ponovitve bolezni.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Bolnikom s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina <30 ml/min (0.5 ml/s)) zdravila Aredia ne smemo dajati, razen v primerih smrtno nevarne s tumorjem povzročene hiperkalciemije, pri kateri korist odtehta možno tveganje.

Kot pri drugih intravenskih difosfonatih se priporoča spremljanje delovanja ledvic, na primer merjenje serumskega kreatinina pred vsakim odmerkom zdravila Aredia. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Aredia zaradi zasevkov v kosteh ali zaradi multiplega mieloma in pri katerih se pojavijo znaki poslabšanja delovanja ledvic, je treba zdravljenje z zdravilom Aredia prekiniti, dokler se ledvična

funkcija ne vrne v okvir 10 % odstopanja od izhodiščne vrednosti. To priporočilo temelji na klinični študiji, v kateri so poslabšanje delovanja ledvic opredelili takole:

• za bolnike z normalnim izhodiščnim kreatininom zvišanje za 0,5 mg/dl;

• za bolnike z nenormalnim izhodiščnim kreatininom zvišanje za 1,0 mg/dl.

Farmakokinetična študija, opravljena na bolnikih z rakom in normalno ali okvarjeno funkcijo ledvic, kaže, da pri bolnikih z blago (očistek kreatinina 61 do 90 ml/min (1.025 do 1.5 ml/s)) do zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina 30 do 60 ml/min (0.5 do1 ml/s)) prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Pri takih bolnikih hitrost infuzije ne sme preseči 90 mg/4 h (približno 20 do 22 mg/h).

Okvara jeter

Farmakokinetična študija kaže, da pri bolnikih z blago do zmerno okvarjenim delovanjem jeter prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih s hudo okvaro jeter uporabe zdravila Aredia niso proučevali, zato je pri dajanju zdravila Aredia tem bolnikom potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Na voljo je malo podatkov glede učinkovitosti in varnosti uporabe zdravila Aredia pri pediatričnih bolnikih, zato se uporabe zdravila Aredia pri otrocih ne priporoča.

Preobčutljivost na pamidronat ali druge difosfonate ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Splošno

Zdravila Aredia ne smemo nikoli dati v obliki bolusne injekcije, ampak ga moramo vedno razredčiti in dati kot počasno intravensko infuzijo (glejte poglavje 4.2).

Pred aplikacijo zdravila Aredia je treba bolnike pregledati in se prepričati, ali so primerno hidrirani. To je posebno pomembno pri bolnikih, ki prejemajo diuretična zdravila.

Po uvedbi zdravljenja z zdravilom Aredia je treba spremljati standardne s hiperkalciemijo povezane presnovne parametre, vključno s kalcijem, fosfati, magnezijem in kalijem v serumu. Bolniki, ki so bili operirani na ščitnici, utegnejo biti še posebej dovzetni za razvoj hipokalciemije zaradi relativnega hipoparatireoidizma.

Pri bolnikih z boleznimi srca, posebno pri starejših, lahko dodatna obremenitev s fiziološko raztopino pospeši nastanek srčnega popuščanja (popuščanje levega prekata ali kongestivno popuščanje srca), zato se je treba izogibati prekomerni hidraciji, še posebej pri bolnikih s tveganjem za popuščanje srca. K poslabšanju stanja lahko prispeva tudi povišana telesna temperatura (gripi podobni simptomi).

Pri bolnikih z anemijo, levkopenijo ali trombocitopenijo so potrebne redne hematološke kontrole. Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Difosfonate, vključno z zdravilom Aredia, povezujejo s toksičnostjo za ledvice, ki se kaže kot poslabšanje delovanja ledvic in potencialna odpoved ledvic. O poslabšanju delovanja ledvic in napredovanju bolezni do odpovedi ledvic ter dialize so poročali pri bolnikih po začetnem odmerjanju oziroma po enem samem odmerku zdravila Aredia. O poslabšanju delovanja ledvic (vključno z odpovedjo ledvic) so poročali tudi pri bolnikih z multiplim mielomom po dolgotrajnem zdravljenju z zdravilom Aredia.

Zdravilo Aredia se nespremenjeno izloča predvsem skozi ledvice (glejte poglavje 5.2), tako da je nevarnost neželenih učinkov na ledvicah večja pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic.

Zaradi nevarnosti klinično pomembnega poslabšanja funkcije ledvic, ki lahko napreduje v odpoved ledvic, posamezni odmerki zdravila Aredia ne smejo preseči 90 mg, upoštevati pa je treba tudi priporočeni čas infuzije (glejte poglavje 4.2).

Kot pri drugih intravenskih difosfonatih se priporoča spremljanje delovanja ledvic, na primer merjenje serumskega kreatinina pred vsakim odmerjanjem zdravila Aredia.

Pri bolnikih, ki dolgotrajno prejemajo pogoste infuzije zdravila Aredia, posebno tistih, ki imajo predobstoječo bolezen ledvic ali so nagnjeni k okvari ledvic (na primer bolniki z multiplim mielomom in/ali tumorsko povzročeno hiperkalciemijo), je treba ovrednotiti standardne laboratorijske in klinične parametre delovanja ledvic pred vsakim odmerjanjem zdravila Aredia.

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Aredia zaradi zasevkov v kosteh ali zaradi multiplega mieloma, je treba dajanje zdravila prekiniti, če se ledvična funkcija poslabša (glejte poglavje 4.2).

Zdravila Aredia se ne sme dajati sočasno z drugimi difosfonati, ker njihovi kombinirani učinki niso raziskani.

Okvara jeter

Ker kliničnih podatkov pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni na voljo, za to skupino bolnikov ni mogoče dati posebnih priporočil. Pri dajanju zdravila Aredia tem bolnikom je zato potrebna previdnost (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Nosečnost in dojenje

Zdravila Aredia se ne sme dajati nosečnicam, razen v primerih hiperkalciemije, ki bi ogrožala življenje. V času zdravljenja se je potrebno izogibati dojenju (glejte poglavje 4.6).

Nadomeščanje kalcija in vitamina D

Bolnikom s pretežno litičnimi metastazami v kosteh ali multiplim mielomom, ki nimajo hiperkalciemije in bi pri njih lahko prišlo do pomanjkanja kalcija ali vitamina D, ter bolnikom s Pagetovo boleznijo kosti, je treba dodajati kalcij in vitamin D v peroralni obliki, da bi čimbolj zmanjšali nevarnost hipokalciemije.

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnic so poročali predvsem pri bolnikih z rakom, ki so se zdravili z difosfonati, vključno z zdravilom Aredia. Številni od teh bolnikov so prejemali tudi kemoterapijo in kortikosteroide. Mnogi so imeli znake lokalne infekcije vključno z osteomielitisom.

Izkušnje v obdobju trženja in objavljeni primeri nakazujejo večjo pogostnost osteonekroze čeljustnic pri nekaterih vrstah raka (napredovali rak dojke, multipli mielom) in določenih težavah z zobmi (ekstrakcija zoba, periodontalna bolezen, lokalne poškodbe, vključno s slabo prilegajočo se zobno protezo).

Bolniki morajo skrbeti za ustrezno ustno higieno in pred zdravljenjem z difosfonati opraviti zobozdravstveni pregled in potrebne preventivne zobozdravstvene posege.

Med zdravljenjem naj se ti bolniki kolikor mogoče izogibajo invazivnim zobozdravstvenim postopkom. Pri bolnikih, ki se jim med difosfonatnim zdravljenjem razvije osteonekroza čeljustnic, lahko zobozdravstvene operacije stanje poslabšajo. Za bolnike, pri katerih so potrebni zobozdravstveni posegi, ni na voljo podatkov, ki bi kazali, ali prekinitev difosfonatnega zdravljenja zmanjša nevarnost osteonekroze čeljustnic. Načrt zdravljenja vsakega bolnika naj usmerja klinična presoja lečečega zdravnika na podlagi ocene razmerja med koristmi in tveganjem za vsakega bolnika posebej.

Atipičen zlom stegnenice

Pri zdravljenju z difosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavljajo kjerkoli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z difosfonati, pregledati tudi drugo stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z difosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.

Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z difosfonati sporočijo kakršnekoli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice.

Mišičnoskeletne bolečine

Iz izkušenj v obdobju trženja pri bolnikih, ki so dobivali difosfonate, vključno z zdravilom Aredia, so poročali o hudih bolečinah v kosteh, sklepih in/ali mišicah, ki so bolnike občasno onesposobile. Čas do pojava simptomov je bil različen: od enega dneva do nekaj mesecev po začetku zdravljenja. Pri večini bolnikov je prišlo do olajšanja po prekinitvi zdravljenja. Pri nekaterih od teh bolnikov so se simptomi ponovili ob ponovni uporabi istega zdravila ali drugega difosfonata.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Zdravilo Aredia kaže majhen potencial za interakcije z drugimi zdravili (glejte poglavje 5.2). Zdravilo Aredia se daje sočasno s pogosto uporabljanimi zdravili za zdravljenje raka, ne da bi prišlo do medsebojnega delovanja.

Opažene interakcije, ki jih je treba upoštevati

Pri bolnikih s težko hiperkalciemijo se zdravilo Aredia uporablja v kombinaciji s kalcitoninom, kar ima za posledico sinergističen učinek, ki povzroči hitrejši padec serumskega kalcija.

Predvidene interakcije, ki jih je treba upoštevati

Pri uporabi zdravila Aredia z drugimi potencialno nefrotoksičnimi zdravili je potrebna previdnost.

Pri bolnikih z multiplim mielomom se utegne nevarnost poslabšanja delovanja ledvic zvečati, če zdravilo Aredia dajemo v kombinaciji s talidomidom.

Ženske v rodni dobi in kontracepcijski ukrepi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

O uporabi zdravila Aredia pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Študije na živalih niso dale nedvoumnih dokazov za teratogeno delovanje zdravila (glejte poglavje 5.3). Pamidronat lahko s svojim farmakološkim delovanjem na homeostazo kalcija predstavlja tveganje za plod/novorojenčka. Pamidronat, apliciran živalim v študiji med celotnim obdobjem gestacije, lahko povzroča motnje mineralizacije kosti, zlasti pri dolgih kosteh, pri katerih je zato prišlo do vzdolžne ukrivljenosti.

Možno tveganje za ljudi ni znano, zato se zdravila Aredia ne sme dajati nosečnicam razen v primerih hiperkalciemije, ki bi ogrožala življenje.

Dojenje

Na voljo je zelo malo podatkov, le-ti pa kažejo, da je koncentracija pamidronata v materinem mleku pod mejo merljivosti. Poleg tega je pri peroralnem vnosu biološka uporabnost učinkovine majhna, zato skorajda ni možnosti, da bi pri dojenem otroku prišlo do absorpcije pamidronata v celoti (glejte poglavje 5.2). Ker pa je izkušenj res izjemno malo in obstaja možnost, da bi pamidronat pomembno vplival na mineralizacijo kosti, se je treba v času zdravljenja izogibati dojenju.

Plodnost

Podatkov ni na voljo.

Bolnike je treba opozoriti, da se po infuziji zdravila Aredia lahko pojavi somnolenca in/ali omotica. V takem primeru bolniki ne smejo upravljati motornih vozil, uporabljati potencialno nevarnih strojev in opravljati drugih dejavnosti, ki bi zaradi zmanjšane zbranosti lahko postale nevarne.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki zdravila Aredia so navadno blagi in prehodni. Najpogostejša neželena učinka sta asimptomatska hipokalciemija in povišana telesna temperatura (zvišanje telesne temperature za 1 do 2 ^oC), ki se značilno pojavljata v prvih 48 urah po infuziji. Povišana telesna temperatura navadno izzveni sama od sebe in je ni potrebno zdraviti.

Mnogi od navedenih neželenih učinkov so lahko povezani z osnovno boleznijo. Pregled neželenih učinkov iz kliničnih preskušanj

Neželeni učinki iz kliničnih preskušanj (preglednica 2) so našteti v skladu s skupinami organskih

sistemov po klasifikaciji MedDRA. Znotraj vsake skupine organskih sistemov so neželeni učinki navedeni po pogostnosti, najbolj pogosti najprej. Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Poleg tega so neželeni učinki v razvrstitvah pogostnosti razvrščeni po naslednjem dogovoru (CIOMS III): zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni

(≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (<1/10.000), pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2: Neželeni učinki

Neželeni učinki iz spontanih poročanj in literaturnih primerov (pogostnost neznana)

Naslednje neželene učinke so opisovali med uporabo zdravila Aredia po pridobitvi dovoljenja za promet. Ker ni mogoče določiti velikosti populacije, iz katere izhajajo opisani primeri, in nanje vplivajo moteči dejavniki, ni mogoče zanesljivo ugotoviti njihove pogostnosti (zato so kategorizirani kot pogostnost neznana) oziroma vzročne povezave z izpostavljenostjo zdravilu.

Očesne bolezni: vnetje v očesni votlini.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora: sindrom dihalne stiske pri odraslih, intersticijska bolezen pljuč.

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva: hude bolečine v kosteh, sklepih in/ali mišicah, ki bolnika občasno onesposobijo, osteonekroza čeljustnic. Pri uporabi difosfonatov, med

katere sodi tudi zdravilo Aredia, so poročali o primerih atipičnih subtrohanternih in diafiznih zlomov stegnenice (neželeni učinek, ki je značilen za to skupino zdravil).

Bolezni sečil: bolezni ledvičnih tubulov, tubulointersticijski nefritis in glomerulonefropatije.

Opis izbranih neželenih učinkov (značilnih za to skupino zdravil)

Atrijska fibrilacija: V enem kliničnem preskušanju, v katerem so primerjali učinke zoledronske kisline (4 mg) in pamidronata (90 mg), so ugotovili večje število z atrijsko fibrilacijo povezanih neželenih učinkov v skupini, ki je prejemala pamidronat (12/556, 2,2%), kot v skupini, ki je prejemala zoledronsko kislino (3/563, 0,5 %). O izoliranih primerih večje pojavnosti atrijske fibrilacije so poročali tudi v nekaj študijah z drugimi difosfonati. Mehanizem večje pogostnosti pojavljanja atrijske fibrilacije pri posameznih študijah z nekaterimi difosfonati, vključno z zdravilom Aredia, ni znan.

Osteonekroza čeljustnic: Primere osteonekroze (predvsem osteonekroze čeljustnic) so opisovali večinoma pri bolnikih z rakom, ki so se zdravili z difosfonati, kar vključuje tudi zdravilo Aredia (pogostnost občasna). Številni od teh bolnikov so imeli znake lokalne infekcije, vključno z osteomielitisom. Večina teh poročil se je nanašala na bolnike z rakom po ekstrakciji zoba ali drugih stomatoloških kirurških posegih. Za osteonekrozo čeljustnic obstaja več dobro dokumentiranih dejavnikov tveganja, vključno z diagnozo raka, drugimi sočasnimi terapijami (npr. kemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi) in sočasnimi boleznimi ali motnjami (npr. anemija, koagulopatije, okužbe, obstoječe ustne bolezni). Čeprav vzročne povezave niso ugotovili, se je smiselno izogibati stomatološkim kirurškim posegom, ker je lahko v tem primeru okrevanje podaljšano (glejte poglavje 4.4). Podatki nakazujejo večjo pogostnost osteonekroze čeljustnic pri nekaterih vrstah raka (napredovali rak dojke in multipli mielom).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika

Center za zastrupitve Zaloška cesta 2

SI-1000 Ljubljana

Faks: +386 (0)1 434 76 46

e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

S tem, ko poročate o neželenih učinkih, lahko prispevate k zagotovitvi več informacij o varnosti tega zdravila.

Bolnike, ki so dobili večje odmerke od priporočenih, je treba skrbno spremljati. V primeru klinično pomembne hipokalciemije s parestezijami, tetanijo in hipotenzijo lahko težave odpravimo z infuzijo kalcijevega glukonata.