Wakix 18 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Wakix 18 mg
Zdravilo Wakix je indicirano pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starih 6 let in več, za zdravljenje narkolepsije s katapleksijo ali brez nje (glejte tudi poglavje 5.1).
Zdravljenje sme uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem motenj spanja.
Odmerjanje
Odrasli
Zdravilo Wakix je treba uporabljati v najmanjšem učinkovitem odmerku, ki je odvisen od odziva posameznega bolnika in njegove sposobnosti prenašanja zdravila, po shemi povečevanja odmerka, ki ne sme preseči 36 mg/dan:
-
1. teden: začetni odmerek 9 mg (dve 4,5-miligramski tableti) na dan;
-
2. teden: odmerek se lahko poveča na 18 mg (ena 18-miligramska tableta) na dan ali zmanjša na
4,5 mg (ena 4,5-miligramska tableta) na dan;
-
3. teden: odmerek se lahko poveča na 36 mg (dve 18-miligramski tableti) na dan.
Odmerek se lahko na podlagi zdravnikove presoje in odziva bolnika kadar koli zmanjša (do 4,5 mg na
dan) ali poveča (do 36 mg na dan).
Skupni dnevni odmerek je treba dajati v enkratnem odmerku zjutraj med zajtrkom.
Vzdrževanje učinkovitosti
Ker so podatki o dolgoročni učinkovitosti omejeni (glejte poglavje 5.1), jo mora zdravnik med zdravljenjem redno ocenjevati.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Razpoložljivi podatki pri starejših bolnikih so omejeni, zato je treba odmerjanje prilagoditi glede na
stanje ledvic in jeter.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic je največji dnevni odmerek 18 mg.
Okvara jeter
Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (stopnje B po Child-Pughovi lestvici) se lahko dnevni odmerek dva tedna po začetku zdravljenja poveča, vendar ne sme preseči največjega odmerka 18 mg (glejte poglavje 5.2).
Pitolizant je kontraindiciran pri bolnikih s hudo okvaro jeter (stopnje C po Child-Pughovi lestvici) (glejte poglavje 4.3).
Pri bolnikih z blago okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno.
Pediatrična populacija
Zdravilo Wakix je treba uporabljati z optimalnim odmerkom, ki je odvisen od odziva in tolerance posameznega bolnika, po shemi povečevanja odmerka, ki ne sme preseči 36 mg/dan (18 mg/dan pri otrocih, s telesno maso manj kot 40 kg).
-
1. teden: začetni odmerek 4,5 mg (ena 4,5-miligramska tableta) na dan.
-
2. teden: odmerek se lahko poveča na 9 mg (dve 4.5-miligramski tableti) na dan.
-
3. teden: odmerek se lahko poveča na 18 mg (ena 18-miligramska tableta) na dan.
-
4. teden: pri otrocih s telesno maso 40 kg ali več, se lahko odmerek poveča na 36 mg (dve 18-miligramski tableti) na dan.
Odmerek se lahko na podlagi zdravnikove presoje in bolnikovega odziva kadarkoli zmanjša (do
4,5 mg na dan) ali poveča (do 36 mg na dan pri otrocih s telesno maso 40 kg ali več ali do 18 mg pri otrocih s telesno maso pod 40 kg).
Skupni dnevni odmerek je treba dajati v enkratnem odmerku zjutraj med zajtrkom.
Bolniki, ki slabo presnavljajo
V primerjavi z bolniki, ki imajo izrazito presnovo prek CYP2D6, so pri bolnikih, ki slabo presnavljajo prek CYP2D6, opazili višjo sistemsko izpostavljenost (do trikrat večjo). To višjo izpostavljenost je treba upoštevati v režimu postopnega zviševanja odmerkov (titracije) pri zvišanju odmerka.
Način uporabe
Za peroralno uporabo.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Huda okvara jeter (stopnje C po Child-Pughovi lestvici).
Dojenje (glejte poglavje 4.6).
Psihiatrične motnje
Pitolizant je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki so že kdaj imeli psihiatrične motnje, kot sta huda tesnoba ali huda depresija s tveganjem za samomorilne misli. O samomorilnih mislih so poročali pri bolnikih s psihiatričnimi motnjami v anamnezi, ki se zdravijo s pitolizantom.
Okvara jeter ali ledvic
Pitolizant je treba previdno uporabljati pri bolnikih z okvaro ledvic ali zmerno okvaro jeter (stopnje B po Child-Pughovi lestvici) in režim odmerjanja prilagoditi v skladu s poglavjem 4.2.
Bolezni prebavil
Pri uporabi pitolizanta so poročali o želodčnih reakcijah, zato ga je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki imajo želodčne bolezni, povezane s kislino (glejte poglavje 4.8), ali kadar se daje sočasno s snovmi, ki dražijo želodec, kot so kortikosteroidi ali nesteroidni antirevmatiki.
Prehranske motnje
Pitolizant je treba previdno uporabljati pri bolnikih s hudo debelostjo ali hudo anoreksijo (glejte poglavje 4.8). Ob večji spremembi telesne mase mora zdravnik ponovno oceniti zdravljenje.
Srčne bolezni
V dveh namenskih študijah intervala QT so supraterapevtski odmerki pitolizanta (3- do 6-krat večji od terapevtskega, tj. od 108 mg do 216 mg) povzročili majhno do zmerno podaljšanje intervala QTc (10–13 ms). V kliničnih preskušanjih pri uporabi terapevtskih odmerkov pitolizanta niso opazili nobenih posebnih varnostnih signalov, povezanih s srcem. Kljub temu pa je treba bolnike s srčno boleznijo, ki se sočasno zdravijo z drugimi zdravili, ki podaljšajo interval QT ali za katere je znano, da povečajo tveganje za motnje repolarizacije, ali ki sočasno jemljejo zdravila, ki pomembno povečajo Cmax in razmerje AUC pitolizanta (glejte poglavje 4.5), ali bolnike s hudo ledvično ali zmerno jetrno okvaro (glejte poglavje 4.4) pozorno spremljati (glejte poglavje 4.5).
Epilepsija
Pri velikih odmerkih na živalskih modelih so poročali o konvulzijah (glejte poglavje 5.3). V kliničnih preskušanjih so pri enem bolniku z epilepsijo poročali o poslabšanju epilepsije. Pri bolnikih s hudo epilepsijo je potrebna previdnost.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še vsaj 21 dni po prekinitvi zdravljenja (glede na razpolovni čas pitolizanta/presnovkov) uporabljati učinkovito kontracepcijo. Pitolizant lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontracepcijskih sredstev. Če ženska uporablja hormonsko kontracepcijo, je treba uporabiti dodatno metodo učinkovite kontracepcije (glejte poglavji 4.5 in 4.6).
Medsebojno delovanje med zdravili
Kombinaciji pitolizanta in substratov CYP3A4 z ozkim terapevtskim razponom se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).
Povratni fenomen
Med kliničnimi preskušanji niso poročali o povratnem fenomenu. Vendar je treba kljub temu bolnika
spremljati po prekinitvi zdravljenja. Zloraba zdravila
Na podlagi kliničnih podatkov pitolizant nima potenciala za zlorabo oziroma je ta potencial majhen (posebna študija potenciala za zlorabo pri človeku z odmerki od 36 do 216 mg pri odraslih, in opaženi neželeni učinki, povezani z zlorabo, v študijah 3. faze).
Antidepresivi
Triciklični ali tetraciklični antidepresivi (npr. imipramin, klomipramin, mirtazapin) lahko zmanjšajo učinkovitost pitolizanta, saj antagonistično delujejo na histaminski receptor H1 in lahko izničijo učinek endogenega histamina, ki se ob zdravljenju sprošča v možganih.
Antihistaminiki
Antihistaminiki (antagonisti receptorja H1), ki prehajajo krvno-možgansko pregrado (npr. feniraminijev maleat, klorfeniramin, difenidramin, prometazin, mepiramin, doksilamin), lahko zmanjšajo učinkovitost pitolizanta.
Snovi, ki podaljšajo interval QT ali za katere je znano, da povečajo tveganje za motnje repolarizacije
Kombiniranje s pitolizantom je treba skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4).
Farmakokinetične interakcije
Zdravila, ki vplivajo na presnovo pitolizanta
-
Induktorji encimov
Sočasna uporaba pitolizanta z rifampicinom v večkratnih odmerkih znatno zmanjša povprečno Cmax in razmerje AUC pitolizanta za približno 39 % oziroma 50 %. Pri sočasni uporabi pitolizanta z močnimi induktorji CYP3A4 (npr. z rifampicinom, fenobarbitalom, karbamazepinom, fenitoinom) je zato potrebna previdnost. Previdnost je potrebna tudi pri sočasni uporabi pitolizanta s šentjanževko (Hypericum perforatum), ki močno inducira CYP3A4. Ob kombiniranju teh dveh učinkovin je potrebno klinično spremljanje in morebiti tudi prilagoditev odmerka med kombiniranim zdravljenjem ter še en teden po zdravljenju z induktorjem.
V klinični študiji z večkratnimi odmerki je kombinacija pitolizanta s probenecidom znižala AUC pitolizanta za približno 34 %.
-
Zaviralci CYP2D6
Sočasna uporaba pitolizanta s paroksetinom znatno poveča povprečno Cmax in razmerje AUC0–72 ur pitolizanta, in sicer za približno 47 % oziroma 105 %. Zaradi dvakratnega povečanja izpostavljenosti pitolizantu je pri njegovi sočasni uporabi z zaviralci CYP2D6 (npr. s paroksetinom, fluoksetinom, venlafaksinom, duloksetinom, bupropionom, kinidinom, terbinafinom, cinakalcetom) potrebna previdnost. Morebiti bo treba razmisliti tudi o prilagoditvi odmerka med kombiniranim zdravljenjem.
Zdravila, na katerih presnovo lahko vpliva pitolizant
-
Substrati CYP3A4 in CYP2B6
Na podlagi podatkov in vitro lahko pitolizant in njegovi glavni presnovki v terapevtskih koncentracijah inducirajo CYP3A4 in CYP2B6, z ekstrapolacijo pa CYP2C, UGT in P-gp. Klinični podatki o obsežnosti tega medsebojnega delovanja niso na voljo, zato se je treba kombinaciji pitolizanta in substratov CYP3A4 z ozkim terapevtskim razponom (npr. imunosupresivov,
docetaksela, zaviralcev kinaze, cisaprida, pimozida, halofantrina) izogibati (glejte poglavje 4.4). Pri drugih substratih CYP3A4, CYP2B6 (npr. efavirenz, bupropion), CYP2C (npr. repaglinid, fenitoin, varfarin), P-gp (npr. dabigatran, digoksin) in UGT (npr. morfin, paracetamol, irinotekan) je treba biti previden in klinično spremljati njihovo učinkovitost.
Kombinaciji peroralnih kontracepcijskih sredstev in pitolizanta se je treba izogibati in uporabiti dodatno zanesljivo kontracepcijsko metodo.
-
Substrati OCT1
Pitolizant več kot 50-odstotno zavira OCT1 (organske kationske prenašalce 1) pri 1,33 µM –
ekstrapolirana IC50 pitolizanta je 0,795 µM.
Čeprav klinična pomembnost tega učinka ni ugotovljena, se priporoča previdnost, kadar se pitolizant uporablja sočasno s substratom OCT1 (npr. z metforminom (bigvanidi)) (glejte poglavje 5.2).
Pri kombinaciji pitolizanta z modafinilom ali natrijevim oksibatom so ocenjevali običajna zdravljenja za narkolepsijo pri zdravih prostovoljcih in v terapevtskih odmerkih. Opazili niso nobene klinično pomembne interakcije med zdravili z modafinilom ali z natrijevim oksibatom.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še vsaj 21 dni po prekinitvi zdravljenja (glede na razpolovni čas pitolizanta/presnovkov) uporabljati učinkovito kontracepcijo. Pitolizant/presnovki lahko zmanjšajo učinkovitost hormonskih kontracepcijskih sredstev. Če ženska uporablja hormonsko kontracepcijo, je treba uporabiti dodatno metodo učinkovite kontracepcije (glejte poglavje 4.5).
Nosečnost
Podatkov o uporabi pitolizanta pri nosečnicah ni ali pa so omejeni. Študije na živalih kažejo na škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja, vključno s teratogenostjo. Pri podganah so pokazali, da pitolizant/presnovki prehajajo skozi placento (glejte poglavje 5.3).
Pitolizant se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je morebitna korist večja od morebitnega
tveganja za plod.
Dojenje
V študiji na živalih so ugotovili izločanje pitolizanta/presnovkov v mleko. Dojenje je zato med zdravljenjem s pitolizantom kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
V študijah na živalih so ugotovili učinke na parametre sperme, brez pomembnega vpliva na sposobnost razmnoževanja pri samcih, in zmanjšanje odstotka živih plodov pri samicah, ki so jim dajali zdravilo (glejte poglavje 5.3).
Pitolizant ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Bolnike z nenormalno stopnjo zaspanosti, ki jemljejo pitolizant, je treba opozoriti, da se njihova stopnja budnosti morda ne bo vrnila na normalno raven. Pri bolnikih s čezmerno dnevno zaspanostjo, vključno s tistimi, ki jemljejo pitolizant, je treba pogosto ponovno oceniti njihovo stopnjo zaspanosti in jim po potrebi svetovati, naj se izogibajo vožnji in drugim dejavnostim, ki so lahko nevarne.
Povzetek varnostnega profila zdravila
Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi pitolizanta pri odraslih, so bili
nespečnost (8,4 %), glavobol (7,7 %), navzea (4,8 %), tesnoba (2,1 %), razdražljivost (1,8 %), omotica
(1,4 %), depresija (1,3 %), tremor (1,2 %), motnje spanja (1,1 %), utrujenost (1,1 %), bruhanje (1,0 %), vrtoglavica (1,0 %), dispepsija (1,0 %), povečanje telesne mase (0,9 %) in bolečina v
zgornjem delu trebuha (0,9 %). Najresnejša neželena učinka sta nenormalno zmanjšanje telesne mase
(0,09 %) in spontani splav (0,09 %).
Preglednica z neželenimi učinki
Med kliničnimi študijami, v katerih je sodelovalo več kot 1094 bolnikov, so pri uporabi pitolizanta za narkolepsijo in druge indikacije poročali o naslednjih neželenih učinkih, ki so spodaj navedeni s prednostnimi izrazi po MedDRA glede na organski sistem in pogostnost. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000), znotraj posamezne skupine pogostnosti pa so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti:
| MedDRA System Organ Class | Pogosti | Občasni | Redki |
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan tek povečan tekzastajanje tekočine | anoreksija hiperfagijamotnje teka | |
| Psihiatrične motnje | nespečnost tesnoba razdražljivost depresija motnje spanja | agitacija halucinacije vizualne, slušne halucinacije čustvena labilnost nenormalne sanje disomnija prebujanje ponoči težave pri uspavanju zgodnje prebujanje živčnostnapetost apatija nočne more nemirpanični napad zmanjšan libido povečan libidosamomorilne misli | nenormalno vedenje stanje zmedenosti depresivno razpoloženje razdražljivostobsesivne misli disforija hipnopompne halucinacije depresivni simptomihipnagogne halucinacije motnje umskih sposobnosti |
| Bolezni živčevja | glavobol omotica tremor | diskinezija motnje ravnotežja katapleksija motnja pozornosti distonijafenomen vklopa in izklopa hipersomnija migrena psihomotorična hiperaktivnostsindrom nemirnih nog somnolenca epilepsija bradikinezijaparestezija | izguba zavesti tenzijski glavobol poslabšanje spomina slaba kakovost spanja |
| Očesne bolezni | zmanjšana ostrina vidablefarospazem | ||
| Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta | vrtoglavica | Tinitus | |
| Srčne bolezni | ekstrasistole bradikardija | ||
| Žilne bolezni | hipertenzija hipotenzijavročinski oblivi | ||
| Bolezni dihal, prsnega košain mediastinalnega prostora | Zehanje | ||
| Bolezni prebavil | navzea bruhanje dispepsija | suha ustabolečina v trebuhudriska neugodje v trebuhu bolečina v zgornjemdelu trebuha zaprtost gastroezofagealna refluksna bolezen gastritisbolečina v prebavilih čezmerna želodčna kislinaoralna parestezijaneugodje v želodcu | napihnjenost trebuha disfagija flatulenca odinofagija enterokolitis |
| Bolezni kože in podkožja | eritem srbenje izpuščaj hiperhidrozapotenje | toksični kožni izbruh občutljivost na svetlobo | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija bolečina v hrbtu rigidnost mišic mišična šibkost mišično-skeletna bolečinamialgija | bolečina v vratu mišično-skeletna bolečina v prsnem košu |
| bolečina v udu | |||
| Bolezni sečil | polakisurija | ||
| Motnje v času nosečnosti,puerperija in perinatalnem obdobju | spontani splav | ||
| Motnje reprodukcije in dojk | metroragija | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost | astenijabolečina v prsnem košu nenormalno počutje splošno slabo počutje edemperiferni edem | bolečina nočno potenjeobčutek pobitosti |
| Preiskave | povečanje telesne mase zmanjšanje telesne masepovišana raven jetrnihencimov | povišana raven kreatin-fosfokinaze | |
| podaljšan interval QT na elektrokardiogramu povišan srčni utrip povišana raven gama-glutamiltransferaze | nenormalno splošno telesno stanje abnormalnost repolarizacije na elektrokardiogramu inverzija vala T naelektrokardiogramu |
Opis izbranih neželenih učinkov
Glavobol in nespečnost
Med kliničnimi študijami so poročali o epizodah glavobolov in nespečnosti (7,7 % do 8,4 %). Ti neželeni učinki so bili večinoma blagi do zmerni. Če simptomi trajajo dlje časa, je treba razmisliti o zmanjšanju dnevnega odmerka ali prekinitvi zdravljenja.
Želodčne motnje
Med kliničnimi študijami so pri 3,5 % bolnikov, ki so prejemali pitolizant, poročali o želodčnih motnjah, ki so bile posledica hiperacidnosti. Ti neželeni učinki so bili večinoma blagi do zmerni. Če trajajo dlje časa, se lahko uvede korektivno zdravljenje z zaviralcem protonske črpalke.
Pediatrična populacija (od 6 do 17 let)
Pediatrično populacijo so preučevali v dvojno slepem, multicentričnem, randomiziranem, s placebom nadzorovanem preskušanju; skupno 73 otrok in mladostnikov z narkolepsijo s katapleksijo ali brez nje so 8 tednov zdravili s pitolizantom.
Pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri otrocih in mladostnikih je bila podobna kot pri odraslih. Najpogostejši neželeni učinki, povezani z zdravilom, v tej populaciji so bili glavobol (11 %), nespečnost (5,5 %) in hipertenzija (2,7 %).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Wakix 18 mg
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na živčevje, oznaka ATC: <N07XX11>. Mehanizem delovanja
Pitolizant je močan, peroralno aktiven antagonist/inverzni agonist histaminskih receptorjev H3, ki z zaviranjem histaminskih avtoreceptorjev spodbuja aktivnost histaminergičnih nevronov v možganih, pomembnega sistema, ki skrbi za budnost in katerega projekcije segajo v vse predele možganov. Poleg tega pitolizant uravnava različne sisteme živčnih prenašalcev, tako da poveča sproščanje acetilholina, noradrenalina in dopamina v možganih. Po drugi strani pri uporabi pitolizanta niso opazili povečanega sproščanja dopamina v striatumu, vključujoč nukleus akumbens.
Farmakodinamični učinki
Pitolizant pri narkoleptičnih bolnikih s katapleksijo ali brez nje poveča stopnjo in trajanje budnosti ter pozornosti čez dan, ocenjeni z objektivnimi merili za oceno sposobnosti ohranjanja budnosti (npr. test srednjega trajanja budnosti – TSTB) in pozornosti (Sustained Attention to Response Task – SART)).
Klinična učinkovitost in varnost
Odrasla populacija
Narkolepsija (s katapleksijo ali brez nje) je kronično stanje. Učinkovitost pitolizanta v odmerku do
36 mg enkrat na dan pri zdravljenju narkolepsije s katapleksijo ali brez nje so dokazali v dveh glavnih, 8-tedenskih, multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih preskušanjih z vzporednimi skupinami (Harmony I in Harmony CTP). Študija Harmony Ibis s podobnim načrtom je bila omejena na 18 mg enkrat na dan.. Podatki o dolgoročni varnosti zdravila Wakix pri tej indikaciji so na voljo v odprti dolgotrajni študiji HARMONY III.
Ključna študija (Harmony 1), dvojno slepa randomizirana študija primerjave s placebom in
modafinilom (400 mg/dan) z vzporednimi skupinami in prilagodljivimi odmerki je vključevala
94 bolnikov (31 bolnikov, zdravljenih s pitolizantom, 30 s placebom in 33 z modafinilom). Začetni odmerek je znašal 9 mg enkrat na dan, nato pa so ga glede na učinkovitost in sposobnost prenašanja zdravila v enotedenskih intervalih povečali na 18 mg oziroma 36 mg enkrat na dan. Večina bolnikov (60 %) je na koncu prejemala odmerek 36 mg enkrat na dan. Za oceno učinkovitosti pitolizanta pri čezmerni dnevni zaspanosti (ČDZ) so kot primarno merilo učinkovitosti uporabili rezultat na
Epworthovi lestvici zaspanosti (ELZ). Rezultati v skupini s pitolizantom so bili znatno boljši kot v skupini s placebom (povprečna razlika: –3,33; 95-odstotni IZ [–5,83 do –0,83]; p < 0,05), niso pa se bistveno razlikovali od rezultatov v skupini z modafinilom (povprečna razlika: 0,12; 95-% IZ [–2,5 do 2,7]). Stopnja prebujevalnega učinka obeh zdravilnih učinkovin je bila podobna (slika 1).
Slika 1: Sprememba rezultata na Epworthovi lestvici zaspanosti (ELZ) (povprečje ± standardnaIzhodišče
2. teden
3. teden
7. teden
8. teden
Rezultat na ELZ
napaka povprečja) od izhodišča do 8. tedna v študiji Harmony 1Učinek, izmerjen po Epworthovi lestvici, so podprli v dveh laboratorijskih testih budnosti in pozornosti (testu srednjega trajanja budnosti (TSTB) (p = 0,044) in testu ohranjanja pozornosti na nalogo odzivanja (Sustained Attention to Response Task – SART) (p = 0,053, statistična značilnost skoraj dosežena).
Pogostnost napadov katapleksije pri bolnikih z zadevnimi simptomi se je pri pitolizantu pomembno zmanjšala (–65 %) v primerjavi s placebom (–10 %) (p = 0,034). Delež dnevne katapleksije (geometrijska sredina) je bil pri pitolizantu 0,52 ob izhodišču in 0,18 ob zadnjem obisku, pri placebu pa 0,43 ob izhodišču in 0,39 ob zadnjem obisku, z razmerjem incidence rR = 0,38 (0,16; 0,93)
(p = 0,034).
V drugo ključno študijo (Harmony Ibis) so vključili 165 bolnikov (67 zdravljenih s pitolizantom, 33 s placebom in 65 z modafinilom). Načrt študije je bil podoben študiji Harmony I, čeprav je bil največji odmerek pitolizanta, ki ga je doseglo 75 % bolnikov, 18 mg enkrat na dan namesto 36 mg pri študiji Harmony I. Ker je pomembno neravnovesje privedlo do primerjave rezultatov z razvrščanjem centrov v skupine oziroma brez tega razvrščanja, je najbolj konzervativni pristop pokazal statistično neznačilno zmanjšanje rezultata ESS pri pitolizantu v primerjavi s placebom (pitolizant-
placebo = 1,94 z vrednostjo p = 0,065). Rezultati glede deleža katapleksije pri odmerku 18 mg enkrat
na dan niso bili skladni z rezultati prve ključne študije (36 mg enkrat na dan).
Izboljšanje dveh objektivnih preiskav budnosti in pozornosti, MWT in SART, pri pitolizantu je bilo statistično značilno v primerjavi s placebom (p = 0,009 oziroma p = 0,002) in statistično neznačilno v primerjavi modafinilom (p = 0,713 oziroma p = 0,294).
Harmony CTP, podporna dvojno slepa randomizirana študija z vzporednimi skupinami, v kateri so primerjali pitolizant in placebo, je bila zasnovana za dokazovanje učinkovitosti pitolizanta pri bolnikih, ki imajo narkolepsijo s pogosto katapleksijo. Primarni opazovani dogodek za oceno učinkovitosti je bil sprememba povprečnega števila tedenskih napadov katapleksije med dvotedenskim izhodiščnim zdravljenjem in štiritedenskim ustaljenim zdravljenjem ob koncu študije. Sodelovalo je 105 narkoleptičnih bolnikov, ki so ob izhodišču imeli pogoste tedenske napade katapleksije (54
bolnikov, zdravljenih s pitolizantom, in 51 bolnikov, zdravljenih s placebom). Začetni odmerek je znašal 4,5 mg enkrat na dan, nato pa so ga glede na učinkovitost in sposobnost prenašanja zdravila v enotedenskih intervalih povečali na 9 mg, 18 mg oziroma 36 mg enkrat na dan. Večina bolnikov
(65 %) je na koncu prejemala odmerek 36 mg enkrat na dan.
Pri primarnem opazovanem dogodku za oceno učinkovitosti, tedenski stopnji epizod katapleksije (Weekly Rate of Cataplexy – WRC), so bili rezultati v skupini s pitolizantom znatno boljši kot v skupini s placebom (p < 0,0001), pri čemer so zabeležili progresivno 64-odstotno znižanje od izhodišča do konca zdravljenja (slika 2). Ob izhodišču je bila geometrijska sredina WRC v skupini s placebom 7,31 (mediana = 6,5 [4,5; 12]), v skupini s pitolizantom pa 9,15 (mediana = 8,5 [5,5; 15,5]). Med stabilnim obdobjem (do konca zdravljenja) se je pri bolnikih z vsaj eno epizodo katapleksije geometrično povprečje WRC v skupini s placebom zmanjšalo na 6,79 (mediana = 6 [3; 15]), v skupini s pitolizantom pa na 3,28 (mediana = 3 [1,3; 6]). Opaženi WRC v skupini s pitolizantom je bil približno polovica WRC v skupini s placebom: velikost učinka pitolizanta v primerjavi s placebom je povzeta glede na razmerje incidence rR (Pt/Pb), rR = 0,512; 95-% IZ (0,435 do 0,603); p < 0,0001).
Velikost učinka pitolizanta v primerjavi s placebom na podlagi modela za WRC, ki temelji na BOCF s
središčem kot fiksnim učinkom, je bila 0,581, 95-% IZ (0,493 do 0,686); p < 0,0001.
Slika 2: Sprememba števila tedenskih epizod katapleksije (geometrijska sredina) od izhodišča doIzhodišče 1. teden 2. teden 3. teden 4. teden 5. teden 6. teden 7. teden
*p < 0,0001 v primerjavi s placebom
Pri tej populaciji so ocenili tudi učinek pitolizanta na čezmerno dnevno zaspanost na podlagi rezultata na ELZ. V skupini s pitolizantom se je ČDZ od izhodišča do konca zdravljenja znatno zmanjšala v primerjavi s skupino s placebom, pri čemer je bila zabeležena povprečna sprememba –1,9 ± 4,3 pri placebu in –5,4 ± 4,3 pri pitolizantu (povprečje ± standardni odklon), (p < 0,0001) (slika 3). Ta učinek na ČDZ so potrdili rezultati testa srednjega trajanja budnosti (TSTB). Geometrijska sredina razmerij (TSTB končno/ TSTB izhodiščno) je bilo 1,8 (95-% IZ 1,19; 2,71, p = 0,005). Vrednost TSTB v skupini s pitolizantom je bila 80 % večja kot v skupini s placebom.
Slika 3: Sprememba rezultata na Epworthovi lestvici zaspanosti (ELZ) (povprečje ± standardnaIzhodišče 2. teden 3. teden 6. teden 7. teden
Odprta dolgotrajna študija 3. faze (HARMONY III) je ocenila dolgoročno varnost pitolizanta pri bolnikih z narkolepsijo (s katapleksijo ali brez nje) v 12 mesecih in je vključevala podaljšanje, ki je trajalo do 5 let. V 12-mesečno obdobje sledenja sta bila vključena 102 bolnika z narkolepsijo s katapleksijo ali brez nje. Prvo 12-mesečno obdobje je zaključilo 68 bolnikov. 2-letno obdobje sledenja je zaključilo 45 bolnikov, 3-letno obdobje sledenja 38 bolnikov, 4-letno obdobje sledenja 34 bolnikov in 5-letno obdobje sledenja 14 bolnikov.
Pri 85 % bolnikov je bil največji odmerek, ki so ga prejeli med študijo, 36 mg/dan. Po 12 mesecih zdravljenja je bilo izboljšanje ČDZ, ki se je ocenilo z rezultatom ELZ, pri preostalih bolnikih enako obsežno kot izboljšanje, ki so ga opazili v drugih preskušanjih z bolniki z narkolepsijo. Zmanjšanje povprečnega rezultata ELZ (SD) po 1 letu je bilo –3,62 (4,63).
Po 12 mesecih zdravljenja s pitolizantom se je pogostnost simptomov, kot so napadi spanja, spalna
paraliza, katapleksija in halucinacije, izboljšala.
Ugotovili niso nobene velike težave z varnostjo. Opaženi rezultati za varnost so bili podobni rezultatom, o katerih so poročali v prejšnjih preskušanjih, v katerih se je pitolizant v odmerku 36 mg enkrat na dan dajal samo 3 mesece.
Pediatrična populacija
Učinkovitost pitolizanta v odmerku do 36 mg enkrat na dan pri zdravljenju narkolepsije s katapleksijo ali brez nje so pri otrocih, starih od 6 do 18 let, preučevali v 8-tedenskem, multicentričnem, randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem paralelnem preskušanju. Vključevalo je 110 bolnikov (72 bolnikov v skupini s pitolizantom, 38 bolnikov v skupini s placebom). Začetni odmerek je znašal 4,5 mg enkrat na dan, nato pa so ga glede na učinkovitost in tolerancona zdravilo v enotedenskih intervalih povečali na 18 mg oziroma 36 mg enkrat na dan. Pri bolnikih s telesno maso pod 40 kg je bil največji odmerek 18 mg. Večina bolnikov (60 %) je na koncu prejemala odmerek
36 mg enkrat na dan. 35 bolnikov (31,8 %) je bilo starih od 6 do 11 let, 75 bolnikov (68,2 %) pa od 12 do manj kot 18 let. Za ocenjevanje učinkovitosti pitolizanta pri čezmerni dnevni zaspanosti in katapleksiji so kot primarno merilo učinkovitosti uporabili lestvico narkolepsije Ullanlinna (UNS), ocenjeno kot spremembo od izhodišča do konca dvojno slepega obdobja. Ocenjena razlika povprečja
najmanjših kvadratov (SE) [95-% IZ] za UNS med zdravljenima skupinama (pitolizant minus placebo) je bila –3,69 (1,37) [–6,38; –0,99], p = 0,0073. Sekundarni opazovani dogodki so vključevali pediatrično lestvico dnevne zaspanosti (PDSS), delni rezultat UNS-katapleksije in tedensko oceno katapleksije (WRC). Ocenjena razlika povprečja najmanjših kvadratov (SE) [95-% IZ] za skupni rezultat PDSS med zdravljenima skupinama (pitolizant minus placebo) je bila –3,41 (1,07) [–5,52; – 1,31], p = 0,0015. V podskupini bolnikov z narkolepsijo tipa 1, ki ob vključevanju niso imeli zahtevane minimalne stopnje katapleksije (N = 61 v skupini s pitolizantom; N = 29 v skupini s placebom), je bila ocenjena razlika povprečja najmanjših kvadratov (SE) [95-% IZ] za delni rezultat
UNS-katapleksije med zdravljenima skupinama (pitolizant minus placebo) -1.77 (0.78) [-3.29; -0.24], p=0.0229, pri čemer je bilo razmerje ocene med WRC v skupini s pitolizantom, in WRC v skupini s placebom, prilagojeno glede na izhodišče, boljše pri pitolizantu (0,42 [95-% IZ: 0,18; 1,01],
p = 0,0540).
Preglednica 1: pregled rezultatov učinkovitosti po 8. tednih v 3. fazi pediatrične študije| placebo (n= 38) | pitolizant (n= 72) | |
| Lestvica narkolepsije Ullanlinna (UNS) | ||
| Skupni rezultat | ||
| Izhodišče (povprečje) (SD) | 23.68 (9.08) | 24.63 (7.80) |
| Konec zdravljenja (povprečje) (SD) | 21.77 (9.25) | 18.23 (8.14) |
| Povprečje najmanjših kvadratov (SE) – | -2.60 (1.35) | -6.29 (1.14) |
| sprememba od izhodišča | ||
| Ocenjen, 95% IZ | -3.69 (-6.38; -0.99) | |
| p-vrednost | 0.0073 | |
| Pediatrična lestvica dnevne zaspanosti | ||
| Izhodišče (povprečje) (SD) | 20.00 (3.49) | 20.16 (3.64) |
| Konec zdravljenja (povprečje) (SD) | 17.96 (5.60) | 14.57 (5.37) |
| Povprečje najmanjših kvadratov (SE) – | -2.11 (0.89) | -5.53 (0.66) |
| sprememba od izhodišča | ||
| Ocenjen, 95% IZ | -3.41 (-5.52; -1.31) | |
| p-vrednost | 0.0015 | |
| Placebo (n= 29) | Pitolisant (n= 61) | |
| Delni rezultat* UNS-katapleksije | ||
| Izhodišče (povprečje) (SD) | 9.03 (4.33) | 8.93 (3.96) |
| Konec zdravljenja (povprečje) (SD) | 8.07 (4.62) | 6.02 (4.00) |
| Povprečje najmanjših kvadratov (SE) – | -1.12 (0.64) | -2.88 (0.44) |
| sprememba od izhodišča | ||
| Ocenjen, 95% IZ | -1.77 (-3.29; -0.24) | |
| p-vrednost | 0.0229 | |
| Tedenska ocena katapleksije * | ||
| Izhodišče (povprečje) (SD) | 13.44 (26.92) | 8.63 (17.73) |
| Povprečje najmanjših kvadratov (SE) | 5.05 (0.37) | 2.14 (0.27) |
| Ocenjen, 95% IZ | 0.42 (0.18; 1.01) | |
| p-vrednost | 0.0540 | |
*izmerjeno samo pri bolnikih z narkolepsijo tipa 1
izhodišča do konca zdravljenja (kompletna analiza)Pitolizant
Izhodišče Konec zdravljenja Slika 4 Sprememba skupnega rezultata lestvice Ullanlinna (povprečje ± SEM) od Skupni rezultat [povprečje ± SEM]Izhodišče = [rezultat V1 (D–14) + rezultat V2 (D0)]/2
Konec zdravljenja = [rezultat V6 (D49) + rezultat V7 (D56)]/2
SEM = standardna napaka povprečja
Izpostavljenost pitolizantu pri zdravih prostovoljcih so ocenjevali v študijah, v katerih je sodelovalo več kot 200 preskušancev, ki so prejemali enkratne odmerke pitolizanta do 216 mg največ 28 dni.
Absorpcija
Pitolizant se dobro in hitro absorbira, pri čemer se največja plazemska koncentracija pojavi približno
tri ure po odmerjanju.
Porazdelitev
Pitolizant se v zelo velikem obsegu veže na beljakovine v serumu (> 90 %) in se približno
enakovredno porazdeli med krvne celice in plazmo. Biotransformacija
Značilnosti presnove pitolizanta pri človeku so v celoti znane. Glavni nekonjugirani presnovki so hidroksilirani derivati na več mestih in razcepljene oblike pitolizanta, ki vodijo do neaktivnega glavnega presnovka karboksilne kisline, ki se nahaja v urinu in serumu. Nastajajo zaradi delovanja encimov CYP3A4 in CYP2D6. Opazili so več konjugiranih presnovkov, med katerimi sta glavna (neaktivna) dva glicinska konjugata kislinskega presnovka pitolizanta in glukuronid ketonskega presnovka monohidroksi desaturiranega pitolizanta.
Kar zadeva jetrne mikrosome, pitolizant in njegovi glavni presnovki bistveno ne zavirajo delovanja citokromov CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 in CYP3A4 ter izooblik uridin difosfat glukuronoziltransferaz UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 in UGT2B7 pri koncentracijah do 13,3 µM, kar je bistveno večja koncentracija od tistih, ki se pojavijo pri terapevtskih odmerkih. Pitolizant je zmerno močan zaviralec CYP2D6 (IC50 = 2,6 µM).
Pitolizant in vitro inducira CYP3A4, CYP1A2 in CYP2B6. Klinično pomembne interakcije so pričakovane pri substratih CYP3A4 in CYP2B6 ter z ekstrapolacijo pri substratih UGT, CYP2C in P-gp (glejte poglavje 4.5).
Študije in vitro so pokazale, da pitolizant ni ne substrat ne zaviralec humanega P-glikoproteina in proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP). Pitolizant ni substrat OATP1B1 in OATP1B3. Pitolizant pri preskušanih koncentracijah ni bistveno zaviral OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 in MATE2K. Pitolizant več kot 50-odstotno zavira OCT1 (organske kationske prenašalce 1) pri 1,33 µM – ekstrapolirana IC50 pitolizanta je 0,795 µM (glejte poglavje 4.5).
Izločanje
Plazemski razpolovni čas pitolizanta je 10–12 ur. Pri ponavljajočem dajanju zdravila se stanje dinamičnega ravnovesja vzpostavi po 5–6 dneh dajanja, kar povzroči povečanje serumske koncentracije za približno 100 %. Interindividualna variabilnost je precej velika, saj so pri nekaterih prostovoljcih opazili velika odstopanja (brez težav s prenašanjem zdravila).
Izločanje v glavnem poteka z urinom (približno 63 %) prek neaktivnega nekonjugiranega presnovka (BP2.951) in presnovka, konjugiranega z glicinom. 25 % odmerka se izloči z izdihanim zrakom, majhen delež (< 3 %) pa se izloči z blatom, v katerem je količina pitolizanta ali BP2.951 zanemarljiva.
Linearnost/nelinearnost
Po podvojitvi odmerka pitolizanta s 27 na 54 mg se AUC0-∞ poveča za približno 2,3-krat. Posebne skupine bolnikov
Starejši
Farmakokinetika pitolizanta pri bolnikih, starih od 68 do 80 let, ni drugačna kot pri mlajših bolnikih (starih od 18 do 45 let). Pri starejših od 80 let je kinetika rahlo drugačna, vendar ne v klinično pomembni meri. Razpoložljivi podatki pri starejših bolnikih so omejeni, zato je treba odmerjanje prilagoditi glede na stanje ledvic in jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (stadij 2 do 4 po mednarodni klasifikaciji kronične bolezni ledvic, tj. očistek kreatinina med 15 in 89 ml/min) sta bili Cmax in AUC povečani za 2,5-krat, kar pa ni vplivalo na razpolovni čas (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter (stopnje A po Child-Pughovi lestvici) farmakokinetika ni bila bistveno drugačna kot pri normalnih zdravih prostovoljcih. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (stopnje B po Child-Pughovi lestvici) se je AUC povečala za 2,4-krat, podvojil pa se je tudi razpolovni čas (glejte poglavje 4.2). Farmakokinetike pitolizanta po ponavljajočem odmerjanju pri bolnikih z okvaro jeter še niso ovrednotili.
Bolniki, ki slabo presnavljajo prek CYP2D6
Izpostavljenost pitolizantu je bila pri bolnikih, ki slabo presnavljajo prek CYP2D6, po enkratnem odmerku in v stanju dinamičnega ravnovesja Cmax in AUC(0-tau) 1. dan približno 2,7-krat in 3,2-krat višja, 7. dan pa 2,1-krat in 2.4-krat višja. V primerjavi z bolniki, ki imajo izrazito presnovo, je bil pri bolnikih, ki slabo presnavljajo prek CYP2D6, razpolovni čas pitolizanta v serumu daljši.
Rasa
Vpliv rase na presnovo pitolizanta ni bil ovrednoten.
Pediatrična populacija
Farmakokinetiko pitolizanta v odmerku 18 mg pri otrocih z narkolepsijo, starih od 6 do manj kot 18 let, so preučevali v multicentričnem preskušanju z enkratnim odmerkom. Pri analizi
farmakokinetike populacije z modelom, odvisnim od telesne mase, in v primerjavi z odraslimi bolniki je bila sistemska izpostavljenost pitolizantu v odmerku 18 mg, ocenjena s Cmax in AUC0-10h, 3-krat
večja pri otrocih s telesno maso manj kot 40 kg, in 2-krat večja pri mladostnikih s telesno maso nad 40 kg, v primerjavi z odraslimi. Titracijo odmerka bi bilo potrebno uvesti pri najnižjem odmerku
4,5 mg in omejiti na 18 mg pri otrocih, ki tehtajo manj kot 40 kg (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Wakix 18 mg
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza krospovidon tipa A smukec
magnezijev stearat
koloidni brezvodni silicijev dioksid Obloga
Poli(vinilalkohol) titanov dioksid (E 171) makrogol 3350 smukec
Plastenko:
Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varno polipropilensko navojno zaporko, ki
omogoča preverjanje, ali je bila nedovoljeno odprta, s sušilnim sredstvom (silikagel). Steklenička s 30 ali 90 filmsko obloženimi tabletami.
Wakix 4,5 mg
Na voljo v pakiranjih, ki vsebujejo po 1 plastenko s 30 tabletami. Wakix 18 mg
Na voljo v pakiranjih, ki vsebujejo po 1 plastenko s 30 tabletami ali v pakiranjih, ki vsebujejo po 1 plastenko s 90 tabletami ali v skupnem pakiranju, ki vsebuje po 90 tablet (3 plastenke s 30 tabletami).
Pretisni omot:
Pretisni omoti (OPA/Al/PVC//Al) z 28, 30 ali 90 filmsko obloženimi tabletami.
Wakix 4,5 mg
Na voljo v pakiranjih z 2 pretisnima omotoma po 14 tablet ali v pakiranjih z 2 pretisnima omotoma po 15 tablet.
Wakix 18 mg
Na voljo v pakiranjih z 2 pretisnima omotoma po 14 tablet, v pakiranjih z 2 pretisnima omotoma po 15 tablet ali v pakiranjih s 6 pretisnimi omoti po 15 tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.