Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - PROTOPIC 0,1%
Zdravilo Protopic 0,1% mazilo je indicirano pri odraslih in mladostnikih (starih 16 let in več). Zdravljenje izbruha bolezni
Odrasli in mladostniki (stari 16 let in več)
Zdravljenje zmernega do hudega atopičnega dermatitisa pri odraslih, ki se na konvencionalne terapije, kot so lokalni kortikosteroidi, ne odzovejo ustrezno ali jih ne prenesejo.
Vzdrževalno zdravljenje
Zdravljenje zmernega do hudega atopičnega dermatitisa za preprečevanje ponovnega izbruha bolezni in podaljševanje obdobij brez izbruha bolezni pri bolnikih z zelo pogostim (to je 4- ali večkrat letnim) poslabšanjem in začetnim odzivom na največ 6-tedensko zdravljenje z mazilom s takrolimusom dvakrat na dan (spremembe so izginile, so skoraj izginile ali je koža ostala le rahlo prizadeta).
Zdravljenje z zdravilom Protopic morajo uvesti zdravniki, ki imajo izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem atopičnega dermatitisa.
Zdravilo Protopic je na voljo v dveh jakostih: kot Protopic 0,03% in Protopic 0,1% mazilo. Odmerjanje
Zdravljenje izbruha bolezni
Zdravilo Protopic se lahko uporablja za kratkotrajno in dolgotrajno zdravljenje s prekinitvami. Dolgotrajno zdravljenje ne sme biti neprekinjeno.
Zdravljenje z zdravilom Protopic je treba začeti ob prvem pojavu znakov in simptomov. Vsak prizadeti predel kože je treba zdraviti z zdravilom Protopic, dokler spremembe skoraj ali v celoti ne izginejo oziroma dokler je koža samo še rahlo prizadeta. Potem se pri bolnikih lahko začne z vzdrževalnim zdravljenjem (glejte spodaj). Ob prvih znakih recidiva (ponovnega izbruha) simptomov bolezni je treba zdravljenje začeti znova.
Odrasli in mladostniki (stari 16 let in več)
Zdravljenje je treba začeti z zdravilom Protopic 0,1% mazilo dvakrat na dan in ga nadaljevati, dokler spremembe ne izginejo. Če se simptomi znova pojavijo, je ponovno treba začeti zdravljenje z zdravilom Protopic 0,1% mazilo dvakrat na dan. Če klinično stanje dopušča, je treba pogostnost uporabe poskusiti zmanjšati ali uporabiti pripravek z manjšo jakostjo, tj. Protopic 0,03% mazilo.
Običajno je izboljšanje vidno v prvem tednu po začetku zdravljenja. Če po dveh tednih zdravljenja ni znakov izboljšanja, je treba preučiti druge možnosti zdravljenja.
Starejši ljudje
Posebne študije pri starejših ljudeh niso bile izvedene. Vendar pa klinične izkušnje, ki so na voljo pri tej populaciji bolnikov, ne kažejo potrebe po prilagajanju odmerka.
Pediatrična populacija
Pri otrocih, starih od 2 do 16 let, je treba uporabiti le zdravilo Protopic 0,03% mazilo.
Zdravila Protopic mazilo se ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 2 let, dokler ne bodo na voljo dodatni podatki.
Vzdrževalno zdravljenje
Bolniki, ki se odzovejo na do 6 tednov trajajoče zdravljenje z mazilom s takrolimusom dvakrat na dan (spremembe izginejo, skoraj izginejo ali koža ostane le še rahlo prizadeta), so primerni za vzdrževalno zdravljenje.
Odrasli in mladostniki (stari 16 let in več)
Odrasli bolniki (stari 16 let in več) morajo uporabljati zdravilo Protopic 0,1% mazilo. Za preprečitev poslabšanja je treba zdravilo Protopic mazilo enkrat dnevno dvakrat na teden (npr. v ponedeljek in četrtek) nanesti na predele, ki jih atopični dermatitis pogosto prizadene. Med eno in drugo uporabo zdravila morajo miniti 2 do 3 dnevi brez uporabe zdravila Protopic.
Po 12 mesecih mora zdravnik znova pregledati bolnikovo stanje in se odločiti, ali naj se vzdrževalno zdravljenje nadaljuje, kljub pomanjkanju podatkov o varnosti več kot 12-mesečnega vzdrževalnega zdravljenja.
Če se znaki poslabšanja ponovijo, je treba znova uvesti zdravljenje dvakrat na dan (glejte zgornje poglavje o zdravljenju izbruha bolezni).
Starejši ljudje
Posebne študije pri starejših ljudeh niso bile izvedene (glejte zgornje poglavje o zdravljenju izbruha bolezni).
Pediatrična populacija
Pri otrocih, starih od 2 do 16 let, je treba uporabljati le zdravilo Protopic 0,03% mazilo.
Zdravila Protopic mazilo se ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 2 let, dokler ne bodo na voljo dodatni podatki.
Način uporabe
Na prizadete predele kože oziroma na predele kože, ki so navadno prizadeti, je treba nanesti tanko plast zdravila Protopic mazilo. Zdravilo Protopic mazilo se lahko uporabi na katerem koli delu telesa, tudi na obrazu, vratu in v pregibih, ne pa na sluznicah. Zdravila Protopic mazilo se ne sme uporabiti pod okluzijo, kajti takšen način uporabe ni bil preskušan na bolnikih (glejte poglavje 4.4).
Preobčutljivost na učinkovino, na makrolide na splošno, ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Izpostavljenost kože sončni svetlobi je treba omejiti na najmanjšo mero; med zdravljenjem z zdravilom Protopic mazilo se je treba izogibati uporabi ultravijolične (UV) svetlobe v solarijih in zdravljenju z UVB ali UVA v kombinaciji s psoraleni (PUVA) (glejte poglavje 5.3). Zdravniki morajo bolnikom svetovati o ustreznih načinih zaščite pred soncem, npr. zmanjšanje časa, prebitega na soncu, uporabo sredstev za sončenje in zakritje kože z ustreznimi oblačili. Zdravila Protopic mazilo se ne sme nanašati na spremembe, ki bi lahko bile maligne ali predmaligne. Če se znotraj zdravljenega področja pojavi kakršnakoli sprememba, ki se razlikuje od prejšnjega ekcema, mora takšno spremembo pregledati zdravnik.
Mazila s takrolimusom ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih z okvaro kožne pregrade, npr. pri bolnikih z Nethertonovim sindromom, lamelarno ihtiozo, generalizirano eritrodermijo, gangrenozno piodermo, ali kožnimi manifestacijami reakcije presadka proti gostitelju. Te kožne bolezni lahko zvečajo sistemsko absorpcijo takrolimusa. V obdobju trženja so pri teh bolnikih poročali o povišanih koncentracijah takrolimusa v krvi. Zdravila Protopic ne smete uporabljati pri bolnikih s prirojeno ali pridobljeno imunsko pomanjkljivostjo ali bolnikih, ki prejemajo imunosupresivno terapijo.
Previdnost je potrebna, če se zdravilo Protopic za dalj časa predpiše bolnikom z obsežno prizadetostjo kože, zlasti otrokom (glejte poglavje 4.2). Med zdravljenjem z zdravilom Protopic je potrebno bolnike, predvsem pediatrične, nenehno spremljati glede odziva na zdravljenje in stalne potrebe po zdravljenju. Po 12 mesecih naj ta ocena pri pediatričnih bolnikih vključuje prekinitev zdravljenja z zdravilom Protopic (glejte poglavje 4.2).
Zdravilo Protopic vsebuje učinkovino takrolimus, ki zavira kalcinevrin. Pri bolnikih s presadki je dolgotrajno sistemsko izpostavljenost intenzivni imunosupresiji po sistemski uporabi zaviralcev kalcinevrina spremljalo večje tveganje za limfome in malignome na koži. Pri bolnikih z atopičnim dermatitisom, ki dobivajo zdravilo Protopic, niso ugotovili pomembne sistemske koncentracije takrolimusa, vloga lokalnih imunosupresivov pa ni znana.
Glede na rezultate dolgoročnih študij in izkušnje se povezava med zdravljenjem z mazilom Protopic in razvojem malignomov ni potrdila, vendar dokončnih zaključkov ni mogoče podati. Priporočljivo je, da se mazilo s takrolimusom uporablja v najmanjši jakosti, z najmanjšo pogostnostjo in najkrajši čas, kot je potrebno na podlagi zdravnikove ocene kliničnega stanja (glejte poglavje 4.2).
V kliničnih raziskavah so občasno (0,8%) poročali o limfadenopatiji. Večina teh primerov je bila povezana z okužbami (koža, dihala, zobje) in je izginila po ustreznem antibiotičnem zdravljenju. Limfadenopatijo, ki je prisotna že ob začetku zdravljenja, je treba raziskati in spremljati. V primeru trdovratne limfadenopatije je treba njeno etiologijo raziskati. V odsotnosti jasne etiologije za limfadenopatijo ali v navzočnosti akutne infekcijske mononukleoze je treba pretehtati opustitev zdravila Protopic. Bolnike, pri katerih se limfadenopatija razvije med zdravljenjem, je treba spremljati ter se tako prepričati, da je limfadenopatija izginila.
Bolniki z atopičnim dermatitisom so nagnjeni k površinskim okužbam kože. Učinkovitost in varnost zdravila Protopic mazilo nista raziskani za zdravljenje atopičnega dermatitisa, ki je klinično okužen. Klinične okužbe na mestih zdravljenja je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Protopic mazilo odpraviti. Zdravljenje z zdravilom Protopic spremlja večje tveganje za folikulitis in herpes virusne okužbe (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [ocvirki], Kaposijev variceliformni izpuščaj) (glejte poglavje 4.8). V primeru teh okužb je treba pretehtati tveganja in koristi uporabe zdravila Protopic.
V 2 urah od uporabe zdravila Protopic mazilo se na istem predelu ne sme aplicirati emoliensov. Sočasna uporaba drugih lokalnih pripravkov ni raziskana. Izkušenj s sočasno uporabo sistemskih steroidov ali imunosupresivov ni.
Paziti je treba, da zdravilo ne pride v stik z očmi in sluznicami. Če slučajno pride na te predele, ga je treba z njih temeljito obrisati in/ali splakniti z vodo.
Uporaba zdravila Protopic mazilo pod okluzijo pri bolnikih ni raziskana. Okluzivno povijanje ni priporočljivo.
Tako kot velja za vsa lokalna zdravila, si morajo bolniki po uporabi umiti roke, razen če gre za zdravljenje sprememb na rokah.
Takrolimus se izdatno presnavlja v jetrih. Po lokalnem zdravljenju je koncentracija v krvi sicer majhna, vendar je treba mazilo pri bolnikih z odpovedjo jeter vseeno uporabljati previdno (glejte poglavje 5.2).
Opozorila o pomožnih snoveh
Zdravilo Protopic kot pomožno snov vsebuje butilhidroksitoluen (E321), ki lahko povzroči lokalne kožne reakcije (npr. kontaktni dermatitis) ali draženje oči in mukoznih membran.
Formalnih raziskav interakcij zdravil z lokalnim delovanjem in mazila s takrolimusom ni bilo.
Takrolimus se v človeški koži ne presnavlja. To kaže, da ni možnosti za perkutane interakcije, ki bi lahko vplivale na presnovo takrolimusa.
Sistemsko razpoložljivi takrolimus se presnavlja z jetrnim citokromom P450 3A4 (CYP3A4). Sistemska izpostavljenost po lokalni aplikaciji mazila s takrolimusom je majhna (< 1,0 ng/ml) in ni verjetno, da bi nanjo vplivala sočasna uporaba snovi, ki zavirajo CYP3A4. Vendar možnih interakcij ni mogoče izključiti in pri bolnikih z obsežno in/ali eritrodermično boleznijo je treba znane sočasne sistemske zaviralce CYP3A4 (npr. eritromicin, itrakonazol, ketokonazol in diltiazem) uporabljati previdno.
Pediatrična populacija
Beljakovinsko konjugirano cepivo proti bakteriji Neisseria meningitidis seroskupine C so preučevali v študiji medsebojnega delovanja pri otrocih, starih od 2 do 11 let. Zaznali niso nobenega vpliva niti na takojšnji odziv na cepljenje in na izgrajevanje imunskega spomina niti na humoralno in celično imunost (glejte poglavje 5.1).
Nosečnost
Ni zadostnih podatkov o uporabi mazila s takrolimusom pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja pri sistemski uporabi (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.
Zdravila Protopic mazilo ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno. Dojenje
Podatki pri ljudeh kažejo, da se takrolimus po sistemski uporabi izloča v materino mleko. Čeprav je
sistemska izpostavljenost po uporabi mazila s takrolimusom glede na klinične podatke majhna, dojenje med zdravljenjem z zdravilom Protopic mazilo ni priporočljivo.
Plodnost
Podatki o plodnosti niso na voljo.
Zdravilo Protopic nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
V kliničnih študijah je približno 50% bolnikov kot neželeni učinek na mestu uporabe doživelo draženje kože. Pekoč občutek in srbenje sta bila zelo pogosta, običajno blaga do zmerna in sta praviloma izzvenela v enem tednu po začetku zdravljenja. Pogost dražeč neželen učinek na koži je bil eritem. Pogosto so opažali tudi občutek toplote, bolečine, parestezije in izpuščaj na mestu uporabe.
Pogosto je bilo neprenašanje alkohola (zardevanje obraza ali draženje kože po pitju alkoholnih pijač). Bolnike lahko bolj ogrožajo folikulitis, akne in herpes virusne okužbe.
| Organski sistem | Zelo pogosti≥1/10 | Pogosti≥1/100,<1/10 | Občasni≥1/1.000,<1/100 | Neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivihpodatkov) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | Lokalne okužbe kože ne glede na specifično etiologijo, med drugim: herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], folikulitis,herpes simplex,herpes virusne okužbe, Kaposijev variceliformni izpuščaj* | Očesna okužba z virusom herpes* | ||
| Presnovne in prehranske motnje | Neprenašanje alkohola (zardevanje obraza ali draženje kože po pitjualkoholnih pijač) | |||
| Bolezni živčevja | Parestezije in dizestezije (hiperestezija, pekoč občutek) | |||
| Bolezni kože in podkožja | Srbenje | Akne* | Rozacea* Lentigo* | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Pekoč občutek na mestu uporabe, Srbenje ne mestu uporabe | Toplota na mestu uporabe, eritem na mestu uporabe, bolečina na mestu uporabe, draženje na mestu uporabe, parestezije na mestu uporabe,izpuščaj na mestu uporabe | Edem na mestu uporabe* | |
| Preiskave | Povišana koncentracija zdravila* (glejtepoglavje 4.4) |
Neželene reakcije, za katere obstaja sum, da so povezane z zdravljenjem, so navedene spodaj po organskih sistemih. Opredelitev pogostnosti: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10) in občasni (≥1/1.000 do <1/100). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
* O neželenem učinku so poročali med izkušnjami po začetku trženja zdravila Vzdrževalno zdravljenje
V študiji vzdrževalnega zdravljenja (zdravljenje dvakrat na teden) pri odraslih in otrocih z zmernim in hudim atopičnim dermatitisom so naslednje neželene učinke zabeležili pogosteje kot v kontrolni
skupini: impetigo na mestu uporabe (7,7% pri otrocih) in okužbe na mestu uporabe (6,4% pri otrocih in 6,3% pri odraslih).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Preveliko odmerjanje po lokalni uporabi ni verjetno.
Če oseba zdravilo zaužije, utegnejo biti primerni splošni podporni ukrepi. To lahko vključuje nadziranje vitalnih znakov in opazovanje kliničnega stanja. Zaradi narave vehikla mazila ni priporočljivo sprožati bruhanja ali izpirati želodca.
Farmakološke lastnosti - PROTOPIC 0,1%
Farmakoterapevtska skupina: Učinkovine za zdravljenje dermatitisa, razen kortikosteroidov, oznaka ATC: D11AH01
Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki
Mehanizem delovanja takrolimusa pri atopičnem dermatitisu ni povsem jasen. Znani so naslednji izsledki, katerih klinični pomen pri atopičnem dermatitisu pa ni znan.
Z vezavo na specifični citoplazemski imunofilin (FKBP12) takrolimus zavre od kalcija odvisne poti prevajanja v celicah T ter tako prepreči transkripcijo in sintezo IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 in drugih citokinov, npr. GM-CSF, TNF-α in IFN-γ.
In vitro je takrolimus v Langerhansovih celicah, izoliranih iz normalne človeške kože, zmanjšal stimulacijsko delovanje na celice T. Dokazano je tudi, da takrolimus zavre sproščanje mediatorjev vnetja iz kožnih mastocitov, bazofilcev in eozinofilcev.
Pri živalih je mazilo s takrolimusom zavrlo vnetno reakcijo v modelih eksperimentalnega in spontanega dermatitisa, podobnih atopičnemu dermatitisu pri človeku. Mazilo s takrolimusom pri živalih ni stanjšalo kože in ni povzročilo njene atrofije.
Pri bolnikih z atopičnim dermatitisom sta izboljšanje kožnih sprememb med zdravljenjem z mazilom s takrolimusom spremljala zmanjšana ekspresija receptorjev Fc na Langerhansovih celicah in zmanjšanje njihovega hiperstimulacijskega delovanja na celice T. Mazilo s takrolimusom pri človeku ne vpliva na sintezo kolagena.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost zdravila Protopic so ocenili pri več kot 18.500 bolnikih, zdravljenih z mazilom s takrolimusom v kliničnih raziskavah od I. do III. faze. Tukaj so prikazani podatki iz šestih velikih raziskav.
V šestmesečni multicentrični dvojno slepi randomizirani raziskavi so 0,1-% mazilo s takrolimusom dvakrat na dan aplicirali odraslim z zmernim do hudim atopičnim dermatitisom. To zdravljenje so primerjali z lokalno terapijo s kortikosteroidom (0,1-% hidrokortizonbutiratom na trupu in udih oz. 1-
% hidrokortizonacetatom na obrazu in vratu). Primarni opazovani dogodek je bil delež odziva po
3 mesecih, določen kot delež bolnikov, ki so v obdobju od izhodišča do 3. meseca doživeli vsaj 60-% izboljšanje indeksa mEASI (modificirani indeks izrazitosti in obsežnosti ekcema – 'modified Eczema Area and Severity Index'). V skupini, ki je dobivala 0,1-% takrolimus, je bil delež odziva (71,6%) značilno večji kot v skupini, zdravljeni z lokalnim kortikosteroidom (50,8%; p<0,001; preglednica 1). Deleži odziva so bili po 6 mesecih primerljivi rezultatom po 3 mesecih.
Preglednica 1: Učinkovitost po 3 mesecih
| Lokalno zdravljenje s kortikosteroidom§(N=485) | Takrolimus 0,1% (N=487) | |
| Delež odziva z ≥ 60-% izboljšanjem mEASI (primarniopazovani dogodek)§§ | 50,8% | 71,6% |
| Izboljšanje za ≥ 90% po zdravniškicelotni oceni | 28,5% | 47,7% |
§ Lokalno zdravljenje s kortikosteroidom = 0,1-% hidrokortizonbutirat na trupu in udih, 1-% hidrokortizonacetat na obrazu in vratu
§§ višje vrednosti = večje izboljšanje
Incidenca in narava večine neželenih učinkov sta bili v obeh terapevtskih skupinah podobni. V terapevtski skupini s takrolimusom so se pogosteje pojavili pekoč občutek na koži, herpes simpleks, intoleranca za alkohol (zardevanje obraza ali občutljivost kože po zaužitju alkohola), mravljinčenje v koži, hiperestezija, akne in glivični dermatitis. Med raziskavo se ne v eni ne v drugi skupini niso pojavile klinično pomembne spremembe laboratorijskih vrednosti ali vitalnih znakov.
V drugi raziskavi so se otroci, stari od 2 do 15 let, z zmernim do hudim atopičnim dermatitisom tri tedne dvakrat na dan zdravili z 0,03-% mazilom s takrolimusom, 0,1-% mazilom s takrolimusom ali 1-
% mazilom s hidrokortizonacetatom. Primarni opazovani dogodek je bila površina pod krivuljo (AUC) mEASI kot odstotek izhodiščne, povprečene glede na obdobje zdravljenja. Rezultati te multicentrične dvojno slepe randomizirane raziskave so pokazali, da je mazilo s takrolimusom (tako 0,03-% kot 0,1-
%) značilno učinkovitejše (p<0,001 za oba) kot 1-% mazilo s hidrokortizonacetatom (preglednica 2).
Preglednica 2: Učinkovitost po 3 tednih
| Hidrokortizonacetat 1-%(N=185) | Takrolimus 0,03-% (N=189) | Takrolimus 0,1-% (N=186) | |
| Mediana mEASI kot odstotekizhodiščne povprečne AUC (primarni opazovani dogodek)§ | 64,0% | 44,8% | 39,8% |
| Izboljšanje za ≥ 90% po zdravniški celotni oceni | 15,7% | 38,5% | 48,4% |
§ nižje vrednosti = večje izboljšanje
Incidenca lokalnega pekočega občutka na koži je bila v skupinah s takrolimusom večja kot v skupini s hidrokortizonom. Srbenje se je v skupinah s takrolimusom sčasoma zmanjšalo, v skupini s hidrokortizonom pa ne. Med klinično raziskavo se ne v eni ne v drugi skupini niso pojavile klinično pomembne spremembe laboratorijskih vrednosti ali vitalnih znakov.
Namen tretje multicentrične dvojno slepe randomizirane raziskave je bila ocena učinkovitosti in varnosti 0,03-% mazila s takrolimusom, uporabljenega enkrat ali dvakrat na dan, v primerjavi z uporabo 1-% mazila s hidrokortizonacetatom pri otrocih z zmernim do hudim atopičnim dermatitisom. Zdravljenje je trajalo do tri tedne.
Preglednica 3: Učinkovitost po 3 tednih
| Hidrokortizonacetat 1-%Dvakrat na dan(N=207) | Takrolimus 0,03-% Enkrat na dan (N=207) | Takrolimus 0,03-% Dvakrat na dan (N=210) | |
| Mediano zmanjšanje odstotkamEASI (primarni opazovani dogodek)§ | 47,2% | 70,0% | 78,7% |
| Izboljšanje za ≥ 90% po zdravniški celotni oceni | 13,6% | 27,8% | 36,7% |
§ višje vrednosti = večje izboljšanje
Primarni opazovani dogodek je bil opredeljen kot odstotek zmanjšanja mEASI od izhodišča do konca zdravljenja. Za 0,03-% mazilo s takrolimusom, uporabljano enkrat ali dvakrat na dan, je bilo v primerjavi z mazilom s hidrokortizonacetatom dvakrat na dan dokazano statistično značilno večje izboljšanje (p<0,001 za oba načina uporabe). Zdravljenje z 0,03-% mazilom s takrolimusom dvakrat na dan je bilo učinkovitejše kot uporaba enkrat na dan (preglednica 3). Incidenca lokalnega pekočega občutka na koži je bila v skupinah s takrolimusom večja kot v skupini s hidrokortizonom. Med raziskavo se ne v eni ne v drugi skupini niso pojavile klinično pomembne spremembe laboratorijskih vrednosti ali vitalnih znakov.
V četrti študiji, odprti, dolgoročni raziskavi varnosti, je približno 800 bolnikov (starih ≥ 2 leti) do štiri leta intermitentno ali stalno dobivalo 0,1-% mazilo s takrolimusom; 300 bolnikov je bilo zdravljenih vsaj tri leta, 79 bolnikov pa je zdravljenje dobivalo najmanj 42 mesecev. Na podlagi sprememb seštevka EASI v primerjavi z izhodiščem in na podlagi sprememb prizadetega območja telesne površine se je v vseh zaporednih časovnih točkah atopični dermatitis izboljšal vsem bolnikom, ne glede na starost. Poleg tega med klinično raziskavo niso opazili znakov zmanjševanja učinkovitosti. Celotna incidenca neželenih učinkov se je med potekom raziskave zmanjševala pri vseh bolnikih, ne glede na starost. Trije najpogosteje opisani neželeni učinki so bili gripi podobni simptomi (prehlad, nahod, influenca, okužba zgornjih dihal itn.), srbenje in pekoč občutek na koži. Med to dolgoročno raziskavo niso zabeležili neželenih učinkov, ki ne bi bili že pred tem opisani v kratkotrajnejših in/ali prejšnjih raziskavah.
Učinkovitost in varnost mazila s takrolimusom za vzdrževalno zdravljenje blagega do hudega atopičnega dermatitisa so ocenili pri 524 bolnikih v dveh multicentričnih kliničnih preskušanjih
III. faze, ki sta imeli podoben načrt. Eno preskušanje je zajelo odrasle (≥ 16 let), eno pa pediatrične bolnike (od 2 do 15 let). V obeh študijah so bolniki z aktivno boleznijo vstopili v odprto obdobje zdravljenja, med katerim so največ 6 tednov uporabljali mazilo s takrolimusom dvakrat na dan, dokler ni izboljšanje kožnih sprememb doseglo vnaprej opredeljene ocene (IGA – Investigator's Global Assessment – raziskovalčeva globalna ocena ≤ 2, to pomeni, da so spremembe izginile, skoraj izginile ali pa gre za blago bolezen). Potem so bolniki vstopili v dvojno slepo obdobje obvladovanja bolezni, ki je trajalo do 12 mesecev. Bolnike so randomizirali ali na uporabo mazila s takrolimusom (0,1-% odrasli, 0,03% otroci) ali vehikla enkrat na dan in dvakrat na teden ob ponedeljkih in četrtkih. V primeru poslabšanja bolezni so bolnike odprto zdravili z mazilom s takrolimusom dvakrat na dan največ 6 tednov, dokler se ocena IGA ni zmanjšala na ≤ 2.
Primarni opazovani dogodek v obeh študijah je bilo število poslabšanj bolezni, ki so zahtevala
»bistveno terapevtsko posredovanje« med dvojno slepim obdobjem obvladovanja bolezni. To je bilo opredeljeno kot poslabšanje z oceno IGA od 3 do 5 (to pomeni zmerna, huda ali zelo huda bolezen) na prvi dan poslabšanja, ki je zahtevalo več kot 7 dni zdravljenja. Obe študiji sta v skupni populaciji bolnikov z blagim do hudim atopičnim dermatitisom pokazali značilno korist zdravljenja z mazilom s takrolimusom dvakrat na teden glede na primarne in ključne sekundarne opazovane dogodke v
12-mesečnem obdobju. V subanalizi skupne populacije bolnikov z zmernim do hudim atopičnim dermatitisom so te razlike ostale statistično značilne (preglednica 4). V teh študijah niso opazili nobenih neželenih učinkov, ki ne bi bili opisani že pred tem.
Preglednica 4: Učinkovitost (populacija z zmerno do hudo boleznijo)
| Odrasli, ≥ 16 let | Otroci, 2–15 let | |||
| Takrolimus 0,1-%dvakrat na teden (n=80) | Vehikel dvakrat na teden(n=73) | Takrolimus 0,03-%dvakrat na teden (n=78) | Vehikeldvakrat na teden (n=75) | |
| Mediana števila PB, kjer je bilo potrebno bistveno posredovanje, korigirano za čas ogroženosti(% bolnikov brez PB, kjer bi bilo potrebno bistveno ukrepanje) | 1,0 (48,8%) | 5,3 (17,8%) | 1,0 (46,2%) | 2,9 (21,3%) |
| Mediana časa do prvega PB, kjer je bilo potrebnobistveno posredovanje | 142 dni | 15 dni | 217 dni | 36 dni |
| Mediana števila PB, korigirano za čas ogroženosti (% bolnikov, pri katerih ni prišlo do PB) | 1,0 (42,5%) | 6,8 (12,3%) | 1,5 (41,0%) | 3,5 (14,7%) |
| Mediana časa do prvega PB | 123 dni | 14 dni | 146 dni | 17 dni |
| Povprečni (standardni odklon) odstotek dnizdravljenja PB | 16,1 (23,6) | 39,0 (27,8) | 16,9 (22,1) | 29,9 (26,8) |
PB: poslabšanje bolezni
P<0,001 v korist 0,1-% mazila s takrolimusom (odrasli) in 0,03-% mazila s takrolimusom (otroci) za primarne in ključne sekundarne opazovane dogodke
Pri pediatričnih bolnikih (starih od 2 do 11 let) z zmerno do izrazito izraženim atopičnim dermatitisom so opravili sedemmesečno dvojno slepo randomizirano študijo s paralelno skupino. Ena skupina bolnikov je prejela zdravilo Protopic 0,03% mazilo (n=121) v prvih treh tednih dvakrat dnevno in nato enkrat dnevno, dokler kožne spremembe niso izginile. V primerjalni skupini pa so bolniki prejeli mazilo z 1-% hidrokortizonacetatom (HA) za uporabo na predelu glave in vratu ter mazilo z 0,1-% hidrokortizonbutiratom za uporabo na predelu trupa in okončin (n=111), in sicer dvakrat dnevno v obdobju dveh tednov, v nadaljevanju pa HA, nanešeno dvakrat dnevno na vse prizadete predele telesa. V tem obdobju so vsi bolniki in kontrolni preskušanci (n=44) prejeli primarno cepljenje ter reekspozicijo z beljakovinsko konjugiranim cepivom proti bakteriji Neisseria meningitidis seroskupine C.
Primarni opazovani dogodek te študije je bila stopnja odziva na cepljenje, ki je opredeljena kot odstotek bolnikov s titrom serumskih baktericidnih protiteles (SBA) ≥ 8 ob študijskem kontrolnem pregledu v 5. tednu. Analiza stopnje odziva v 5. tednu ni pokazala razlik med študijskima skupinama (hidrokortizon: 98,3%, mazilo s takrolimusom: 95,4%; 7-11 let: 100% v obeh skupinah). Izsledki v kontrolni skupini so bili primerljivi.
Ni bilo vpliva na primarni odziv na cepljenje.
Klinični podatki kažejo, da je koncentracija takrolimusa v sistemskem obtoku po lokalni uporabi majhna in da je v primerih, ko je merljiva, prehodna.
Absorpcija
Podatki iz raziskav zdravih preiskovancev kažejo, da je sistemska izpostavljenost takrolimusu po posamični ali ponavljajoči se lokalni uporabi mazila s takrolimusom majhna ali je sploh ni.
Ciljna najnižja koncentracija za sistemsko imunosupresijo pri peroralni uporabi takrolimusa znaša 5–20 ng/ml za bolnike s presadki. Pri večini bolnikov z atopičnim dermatitisom (odraslih in otrok), zdravljenih s posamično ali ponavljajočo se uporabo mazila s takrolimusom (0,03–0,1 %), in dojenčkih, starih 5 mesecev ali več, zdravljenih z mazilom s takrolimusom (0,03 %), je bila koncentracija v krvi < 1,0 ng/ml. V primerih, ko so zabeležili koncentracijo v krvi prek 1,0 ng/ml, je bila prehodna. Sistemska izpostavljenost narašča z velikostjo zdravljenih predelov, vendar se obseg in hitrost lokalne absorpcije takrolimusa zmanjšujeta, ko se stanje kože izboljšuje. Tako pri odraslih kot pri otrocih s povprečno 50% zdravljene telesne površine je sistemska izpostavljenost (tj. AUC) takrolimusa iz mazila Protopic približno 30-krat manjša kot po peroralnih imunosupresivnih odmerkih pri bolnikih s presajenimi ledvicami ali jetri. Najmanjša koncentracija takrolimusa v krvi, pri kateri je mogoče ugotoviti sistemske učinke, ni znana.
Pri bolnikih (odraslih in otrocih), ki so se dolgo (do eno leto) zdravili z mazilom s takrolimusom, ni bilo znakov sistemskega kopičenja takrolimusa.
Porazdelitev
Sistemska izpostavljenost je med uporabo mazila s takrolimusom majhna, zato velika vezava takrolimusa (> 98,8%) na beljakovine v plazmi ne velja za klinično pomembno.
Po lokalni uporabi mazila s takrolimusom se takrolimus selektivno sprošča v kožo in le minimalno difundira v sistemski obtok.
Biotransformacija
V človeški koži ni bilo mogoče odkriti presnove takrolimusa. Sistemsko razpoložljivi takrolimus se izdatno presnavlja v jetrih s CYP3A4.
Izločanje
Ugotovljeno je, da je očistek intravensko uporabljenega takrolimusa majhen. Povprečni celotni telesni očistek je približno 2,25 l/uro. Jetrni očistek sistemsko razpoložljivega takrolimusa bi se lahko zmanjšal pri osebah s hudo okvaro jeter ali osebah, ki se sočasno zdravijo z močnimi zaviralci CYP3A4.
Po večkratni lokalni uporabi mazila je bil ocenjeni povprečni razpolovni čas takrolimusa pri odraslih 75 ur in pri otrocih 65 ur.
Pediatrična populacija
Farmakokinetika takrolimusa po lokalni uporabi je primerljiva s tisto, ki je opisana za odrasle, in sicer minimalna sistemska izpostavljenost ter odsotnost znakov kopičenja (glejte zgoraj).
Farmacevtski podatki - PROTOPIC 0,1%
Beli vazelin Tekoči parafin Propilenkarbonat Beli vosek
Trdi parafin Butilhidroksitoluen (E321) Vseracemni-α-tokoferol
Laminatna tuba z notranjo prevleko iz polietilena majhne gostote, opremljena z belo polipropilensko navojno zaporko.
Velikosti pakiranj: 10 g, 30 g in 60 g.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.