ELAHERE 5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- △
- ▼
Interakcije s/z
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - ELAHERE 5 mg/ml
Zdravilo ELAHERE v obliki monoterapije je indicirano za zdravljenje odraslih bolnic z visokostopenjskim seroznim epitelijskim rakom jajčnikov, jajcevodov ali primarnim peritonealnim karcinomom, rezistentnim na platino, s pozitivnim folatnim receptorjem alfa (FRα), ki so prejele eno do tri predhodne sistemske sheme zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Zdravilo ELAHERE mora uvesti in nadzirati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Izbira bolnic
Primerne bolnice morajo imeti pozitiven FRα tumor opredeljen kot zmerno (2+) in/ali močno (3+) obarvanje celične membrane z imunohistokemijo (IHC - immunohistochemistry) na ≥ 75 % tumorskih celicah, ocenjeno z in vitro diagnostiko (IVD) z oznako CE in z ustreznim namenom. Če IVD z oznako CE ni na voljo, je treba uporabiti alternativni validirani test.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila ELAHERE je 6 mg/kg prilagojene idealne telesne mase (AIBW – adjusted ideal body weight), ki se daje enkrat na 3 tedne (21-dnevni cikel) v obliki intravenske infuzije do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Odmerjanje na podlagi AIBW zmanjša variabilnost izpostavljenosti bolnic, katerih telesna masa je bodisi premajhna ali prevelika.
Skupni odmerek zdravila ELAHERE se izračuna na podlagi AIBW vsake bolnice po naslednji formuli:
Ženska idealna telesna masa (IBW – ideal body weight [kg]) = 0,9*višina [cm] – 92 AIBW = IBW [kg] + 0,4*(dejanska telesna masa [kg] – IBW)
Na primer, za bolnico, ki je visoka 165 cm in tehta 80 kg
| Najprej izračunajte IBW: | IBW = 0,9 * 165 – 92 = 56,5 kg |
| Nato izračunajte AIBW: | AIBW = 56,5 + 0,4 * (80 – 56,5) = 65,9 kg |
Premedikacija
Premedikacija za reakcije, povezane z infuzijo (IRR - infusion related reactions), slabostjo in bruhanjem
Premedikacije, navedene v preglednici 1, dajte pred vsakim infundiranjem zdravila ELAHERE, da boste zmanjšali pogostnost in izraženost IRR, slabosti in bruhanja.
Preglednica 1: Premedikacija pred vsakim infundiranjem zdravila ELAHERE
| Premedikacija | Pot uporabe | Primeri (ali enakovredno) | Čas dajanja pred infundiranjem zdravilaELAHERE |
| Kortikosteroid | intravenska | deksametazon 10 mg | vsaj 30 minut prej |
| Antihistaminik | peroralna aliintravenska | difenhidramin 25 mg do 50 mg | |
| Antipiretik | peroralna ali intravenska | acetaminofen ali paracetamol 325 mg do 650 mg | |
| Antiemetik | peroralna ali intravenska | antagonist serotoninskih receptorjev 5-HT3 ali ustrezne alternative | pred vsakim odmerkom in podajanju drugih premedikacij |
Pri bolnicah, ki imajo slabost in/ali bruhajo, pridejo v poštev po potrebi še dodatni antiemetiki.
Pri bolnicah, ki imajo IRR stopnje ≥ 2, je treba premisliti o dodatni premedikaciji z deksametazonom 8 mg dvakrat na dan (ali enakovrednim zdravilom) en dan pred aplikacijo zdravila ELAHERE.
Očesni pregled in premedikacija
Očesni pregled: Očesni pregled, ki vključuje ostrino vida in preiskavo s špranjsko svetilko, je treba opraviti pred uvedbo zdravila ELAHERE in če se pri bolnici pred naslednjim odmerkom pojavijo kakršni koli novi očesni simptomi ali se poslabšajo obstoječi. Pri bolnicah z očesnimi neželenimi učinki stopnje ≥ 2 je treba opraviti dodatne očesne preiskave vsaj pred vsakim drugim ciklom in kot je klinično indicirano, dokler neželeni učinki ne izzvenijo ali se vrnejo v izhodiščno stanje.
Očesni topikalni steroidi: Pri bolnicah, pri katerih se pri pregledu s špranjsko svetilko ugotovijo znaki neželenih učinkov na roženici (keratopatija) stopnje ≥ 2, je v naslednjih ciklih zdravljenja z zdravilom ELAHERE priporočljiva sekundarna profilaksa z očesnimi topikalnimi steroidi, razen če bolničin očesni specialist ugotovi, da tveganja odtehtajo koristi takega zdravljenja.
-
Bolnicam je treba naročiti, naj na dan infundiranja in naslednjih 7 dni vsakega naslednjega cikla zdravljenja z zdravilom ELAHERE uporabljajo steroidne očesne kapljice (glejte preglednico 3).
-
Bolnicam je treba svetovati, naj počakajo vsaj 15 minut po uporabi očesnega topikalnega steroida, preden si vkapljajo kapljice za vlaženje očesa.
Med zdravljenjem z očesnimi topikalnimi steroidi je treba redno meriti intraokularni tlak in izvajati preglede s špranjsko svetilko.
Očesne kapljice za vlaženje: Bolnicam je treba svetovati, naj ves čas zdravljenja z zdravilom ELAHERE uporabljajo očesne kapljice za vlaženje.
Spremembe odmerka
Pred začetkom vsakega cikla zdravljenja je treba bolnici svetovati, naj lečečemu zdravniku ali usposobljeni osebi poroča o vseh novih simptomih ali poslabšanju obstoječih.
Pri bolnicah, pri katerih se razvijejo novi očesni simptomi ali se poslabšajo obstoječi, je treba pred odmerjanjem opraviti očesni pregled. Lečeči zdravnik mora pred odmerjanjem pregledati poročilo o očesnem pregledu bolnice in določiti odmerek zdravila ELAHERE na podlagi stopnje izraženosti simptomov in znakov v tistem očesu, ki je od obeh bolj prizadeto.
V preglednici 2 in preglednici 3 so navedena zmanjšanja in spremembe odmerka zaradi neželenih učinkov. Shema dajanja zdravila mora ohranjati 3-tedenski presledek med odmerki.
Preglednica 2: Shema zmanjševanja odmerkov
| Odmerki zdravila ELAHERE | |
| Začetni odmerek | 6 mg/kg AIBW |
| Prvo zmanjšanje odmerka | 5 mg/kg AIBW |
| Drugo zmanjšanje odmerka | 4 mg/kg AIBW* |
* Trajno ukinite pri bolnicah, ki ne morejo prenašati 4 mg/kg AIBW.
Preglednica 3: Sprememba odmerkov zaradi neželenih učinkov
| Neželeni učinek | Resnost neželenega učinka* | Sprememba odmerjanja |
| nekonfluentni | ||
| površinski | Spremljajte. | |
| keratitis/keratopatija | ||
| konfluentni | Prekinite odmerjanje, dokler se stanje ne | |
| površinski | izboljša v nekonfluentni površinski | |
| keratitis/keratopatija, | keratitis/keratopatijo ali v še boljše stanje ali | |
| okvara roženičnega | dokler celo ne izzveni, nato vzdržujte isto | |
| Keratitis/keratopatija(glejte poglavji 4.8) | epitela alizmanjšanje najboljše korigirane ostrine | raven odmerka. Pri bolnicah z ponavljajočimse konfluentnim keratitisom/keratopatijo kljub najboljši podporni negi ali pri bolnicah |
| vida za 3 vrstice ali | z očesno toksičnostjo, ki traja več kot 14 dni, | |
| več | razmislite o zmanjšanju odmerka. | |
| roženični ulkus ali | Prekinite odmerjanje, dokler se stanje ne | |
| motnjava strome ali | izboljša v nekonfluentni površinski | |
| najboljša korigirana | keratitis/keratopatijo ali v še boljše stanje ali | |
| ostrina vida na daleč | dokler celo ne izzveni, nato odmerek | |
| 6/60 ali slabše | zmanjšajte za eno stopnjo. |
| Neželeni učinek | Resnost neželenega učinka* | Sprememba odmerjanja |
| perforacija roženice | Trajno ukinite zdravilo. | |
| Pnevmonitis(glejte poglavji 4.8) | stopnja 1 | Spremljajte. |
| stopnja 2 | Prekinite odmerjanje do izboljšanja na stopnjo 1 ali manj, nato vzdržujte enak odmerek ali razmislite o zmanjšanju odmerka, če se ponavlja, traja dlje od 28 dniali po presoji zdravnika. | |
| stopnja 3 ali 4 | Trajno ukinite zdravilo. | |
| Periferna nevropatija(glejte poglavji 4.8) | stopnja 2 | Prekinite odmerjanje do izboljšanja na stopnjo 1 ali manj, nato odmerek zmanjšajte za eno stopnjo. |
| stopnja 3 ali 4 | Trajno ukinite zdravilo. | |
| Reakcije, povezane z infuzijo/preobčutljivost (glejte poglavji 4.8) | stopnja 1 | Ohranite hitrost infundiranja. |
| stopnja 2 | na dan (ali lokalno enakovredno zdravilo). | |
| stopnja 3 ali 4 | ||
| Hematološke težave(glejte poglavje 4.8) | Stopnja 3 ali 4 | Prekinite odmerjanje do izboljšanja nastopnjo 1 ali manj, nato odmerek zmanjšajte za eno stopnjo. |
| Drugi neželeni učinki(glejte poglavje 4.8) | Stopnja 3 | Prekinite odmerjanje do izboljšanja na stopnjo 1 ali manj, nato odmerek zmanjšajte za eno stopnjo. |
| Stopnja 4 | Trajno ukinite zdravilo. |
-
Prekinite infundiranje in nudite podporno zdravljenje.
-
Po okrevanju od simptomov spet začnite infundiranje s 50 % prejšnje hitrosti in če se ne pojavijo nadaljnji simptomi, povečajte hitrost, kot je primerno, dokler ni infundiranje končano.
-
Za naslednje cikle dajte dan pred infuzijo dodatno premedikacijo z deksametazonom 8 mg peroralno dvakrat
-
Takoj prekinite infundiranje in nudite podporno zdravljenje.
-
Bolnici svetujte, naj poišče nujno zdravljenje in takoj obvesti zdravstvenega delavca, če se simptomi povezani z infundiranjem po odpustu z infuzijskega oddelka ponovijo.
-
Trajno ukinite zdravilo.
*: Skupna terminološka merila za neželene učinke Nacionalnega inštituta za raka (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)) verzija 5.0, če ni drugače določeno.
Posebne populacije
Pediatrična populacija
Zdravilo ELAHERE ni namenjeno za zdravljenje epitelijskega raka jajčnikov, jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma pri pediatrični populaciji (glejte poglavje 5.1).
Starejše bolnice
Pri bolnicah, starih ≥ 65 let, prilagajanje odmerka zdravila ELAHERE ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Za bolnice z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina [CLcr] 30 do < 90 ml/min) prilagajanje odmerka zdravila ELAHERE ni potrebno. Pri bolnicah s hudo okvaro ledvic (CLcr 15 do
< 30 ml/min) ali končno ledvično odpovedjo zdravila ELAHERE niso uporabljali, zato morebitne potrebe za prilagoditev odmerka pri teh bolnicah ni mogoče določiti (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Za bolnice z blago okvaro jeter (skupni bilirubin ≤ zgornje meje normalne vrednosti [ULN] in aspartat aminotransferaza [AST] > ULN ali skupni bilirubin > 1 do 1,5-krat ULN ne glede na AST) prilagajanje odmerka zdravila ELAHERE ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Zdravilu ELAHERE se je treba izogibati pri bolnicah z zmerno do hudo okvaro jeter (skupni bilirubin
> 1,5 ULN ne glede na AST). Način uporabe
Zdravilo ELAHERE je namenjeno za intravensko infundiranje s hitrostjo 1 mg/min. Če ga bolnica po 30 minutah dobro prenaša, se lahko hitrost infundiranja poveča na 3 mg/min. Če ga bolnica po
30 minutah pri 3 mg/min dobro prenaša, se lahko hitrost infundiranja poveča na 5 mg/min. Za inkompatibilnosti glejte poglavje 6.2.
Zdravilo ELAHERE je potrebno razredčiti s 5-% glukozo za intravensko infundiranje. Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Zdravilo ELAHERE se sme uporabiti le v obliki intravenske infuzije z 0,2-µm ali 0,22-µm linijskim filtrom iz polietersulfona (PES) (glejte posebne postopke za rokovanje z zdravilom in njegovo odstranjevanje v poglavju 6.6).
Previdnostni ukrepi, ki jih je potrebno upoštevati pred rokovanjem z zdravilom ali njegovo uporabo
To zdravilo vsebuje citotoksično sestavino, ki je kovalentno pripeta na monoklonsko protitelo (glejte posebne varnostne ukrepe za rokovanje z zdravilom in njegovo odstranjevanje v poglavju 6.6).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Očesne bolezni
Mirvetuksimab soravtanzin lahko povzroči hude očesne neželene učinke, vključno z okvaro vida (pretežno zamegljen vid), keratopatijo (bolezni roženice), suhimi očmi, fotofobijo in bolečino v očeh (glejte poglavji 4.8).
Bolnice je potrebno pred uvedbo mirvetuksimab soravtanzina napotiti k specialistu za bolezni oči na oftalmološki pregled.
Pred začetkom vsakega cikla zdravljenja je potrebno bolnici svetovati, naj poroča o vseh novih ali poslabšanih očesnih simptomih lečečemu zdravniku ali usposobljeni osebi.
Če se razvijejo očesni simptomi, je potrebno opraviti oftalmološki pregled, potrebno je pregledati poročilo bolničinega oftalmologa in glede na resnost ugotovitev morda spremeniti odmerek mirvetuksimab soravtanzina (glejte poglavje 4.2).
Med zdravljenjem z mirvetuksimab soravtanzinom je priporočljiva uporaba očesnih kapljic za vlaženje. Pri bolnicah, pri katerih se razvijejo neželeni učinki na roženici stopnje ≥ 2, so v poznejših ciklih zdravljenja z mirvetuksimab soravtanzinom priporočljivi očesni topikalni steroidi (glejte poglavje 4.2).
Zdravnik mora spremljati bolnice glede toksičnosti za oči in prekiniti, zmanjšati ali trajno ukiniti mirvetuksimab soravtanzin na podlagi resnosti in vztrajnosti očesnih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.2).
Bolnicam je treba svetovati, naj se med zdravljenjem z mirvetuksimab soravtanzinom izogibajo uporabi kontaktnih leč, razen če zdravstveni delavec ne naroči drugače.
Pnevmonitis
Pri bolnicah, zdravljenih z mirvetuksimab soravtanzinom, se lahko pojavi huda, življensko nevarna ali smrtna intersticijska bolezen pljuč (ILD - interstitial lung disease) (glejte poglavje 4.8).
Bolnice je potrebno spremljati glede pljučnih znakov in simptomov pnevmonitisa, ki lahko vključujejo hipoksijo, kašelj, dispnejo ali intersticijske infiltrate pri rentgenoloških preiskavah. Infekcijske, neoplastične in druge vzroke takih simptomov je potrebno izključiti z ustreznimi preiskavami.
Zdravljenje z mirvetuksimab soravtanzinom je potrebno prekiniti pri bolnicah, pri katerih se razvije trdovraten ali ponavljajoč se pnevmonitis stopnje 2, dokler se simptomi ne ublažijo v stopnjo ≤1, in je potrebno razmisliti o zmanjšanju odmerka. Mirvetuksimab soravtanzin je potrebno trajno ukiniti vsem bolnicam s pnevmonitisom stopnje 3 ali 4 (glejte poglavje 4.2). Bolnice brez simptomov lahko ob natančnem spremljanju še naprej prejemajo mirvetuksimab soravtanzin.
Periferna nevropatija
Pri mirvetuksimab soravtanzinu se je pojavila periferna nevropatija, vključno z reakcijami stopnje ≥ 3 (glejte poglavje 4.8).
Bolnice je potrebno spremljati glede znakov in simptomov nevropatije, na primer parestezije, mravljinčenja ali pekočega občutka, nevropatske bolečine, mišične šibkosti ali dizestezije. Pri bolnicah, ki imajo novonastalo ali poslabšano obstoječo periferno nevropatijo, je potrebno odmerjanje mirvetuksimab soravtanzina prekiniti, zmanjšati ali trajno ukiniti, glede na resnost periferne nevropatije (glejte poglavje 4.2).
Toksičnost za zarodek in plod
Na podlagi mehanizma delovanja bi mirvetuksimab soravtanzin pri dajanju med nosečnostjo lahko povzročil poškodbe zarodka in ploda, saj vsebuje genotoksično spojino (DM4) in vpliva na celice, ki se aktivno delijo.
Bolnice v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z mirvetuksimab soravtanzinom in še 7 mesecev po zadnjem odmerku (glejte poglavje 4.6).
Pomožne snovi z znanim učinkom
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’. To zdravilo vsebuje 2,11 mg polisorbata 20 v eni viali.
Kliničnih študij medsebojnega delovanja zdravila ELAHERE z drugimi zdravili niso izvedli.
DM4 je substrat CYP3A4. Sočasna uporaba zdravila ELAHERE z močnimi zaviralci CYP3A4 lahko poveča izpostavljenost nekonjugiranemu DM4 (glejte poglavje 4.8). Če se ni mogoče izogniti sočasni uporabi z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. ceritinib, klaritromicin, kobicistat, idelalisib, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol, ritonavir, telitromicin, vorikonazol), je potrebno bolnice natančno spremljati glede neželenih učinkov. Močni induktorji CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, karbamazepin) lahko zmanjšajo izpostavljenost nekonjugiranemu DM4.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija
Status nosečnosti pri bolnicah v rodni dobi je potrebno preveriti pred uvedbo zdravljenja z mirvetuksimab soravtanzinom.
Bolnice v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z mirvetuksimab soravtanzinom in še 7 mesecev po zadnjem odmerku.
Nosečnost
Na podlagi mehanizma delovanja lahko mirvetuksimab soravtanzin povzroči poškodbe zarodka in ploda, če se uporablja med nosečnostjo, saj vsebuje genotoksično spojino (DM4) in vpliva na celice, ki se aktivno delijo (glejte poglavji 5.1 in 5.3). Znano je, da človeški imunoglobulin G (IgG) prehaja placentno pregrado; zato se mirvetuksimab soravtanzin lahko prenaša z noseče bolnice na razvijajoči se plod. Podatkov o uporabi mirvetuksimab soravtanzina pri nosečnicah, ki bi omogočili oceno tveganja, povezanega z zdravilom, ni na voljo. Z mirvetuksimab soravtanzinom niso opravili študij škodljivega vpliva na razmnoževanje ali razvoj pri živalih.
Uporaba zdravila ELAHERE pri nosečnicah ni priporočljiva, bolnice pa je potrebno obvestiti o možnih tveganjih za plod, če zanosijo ali želijo zanositi. Bolnice, ki zanosijo, se morajo takoj posvetovati z zdravnikom. Če bolnica med zdravljenjem z zdravilom ELAHERE ali v 7 mesecih po zadnjem odmerku zanosi, je priporočljivo natančno spremljanje.
Dojenje
Ni znano, ali se mirvetuksimab soravtanzin/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za novorojenčka/dojenčka ni mogoče izključiti, saj je znano, da človeški imunoglobulin G (IgG) prehaja
v materino mleko. Zdravilo ELAHERE se ne sme uporabljati med dojenjem in še 1 mesec po zadnjem odmerku.
Plodnost
Študij plodnosti z mirvetuksimab soravtanzinom ali DM4 niso opravili. Ni podatkov o učinku zdravila ELAHERE na plodnost pri človeku. Vendar spričo mehanizma delovanja zdravila ELAHERE, ki povzroči razpad mikrotubulov in smrt hitro delečih se celic, obstaja možnost z zdravilom povezanih učinkov na plodnost.
Zdravilo ELAHERE ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Če bolnice med zdravljenjem z mirvetuksimab soravtanzinom opazijo motnje vida, periferno nevropatijo, utrujenost ali omotico, jih je treba poučiti, naj ne vozijo in upravljajo strojev, dokler ne bo potrjeno popolno okrevanje od simptomov.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki pri mirvetuksimab soravtanzinu so bili zamegljen vid (43 %), navzea (41 %), driska (39 %), utrujenost (35 %), bolečina v trebuhu (30 %), keratopatija (29 %), suhe oči (27 %), zaprtje (26 %), bruhanje (23 %), zmanjšan apetit (22 %), periferna nevropatija (20 %), glavobol (19 %), astenija (18 %), zvišana AST (16 %) in artralgija (16 %).
Resni neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so bili pnevmonitis (4 %), zapora tankega črevesa (3 %), zapora črevesa (3 %), plevralni izliv (2 %), bolečina v trebuhu (2 %), dehidracija (1 %), zaprtje (1 %), navzea (1 %), ascites (1 %) in trombocitopenija (< 1 %).
Neželeni učinki, ki so najpogosteje povzročili zmanjšanje ali odložitev odmerka, so bili zamegljen vid (17 %), keratopatija (10 %), suhe oči (5 %), nevtropenija (5 %), keratitis (4 %), katarakta (3 %), zmanjšana ostrina vida (3 %), trombocitopenija (3 %), periferna nevropatija (3 %) in pnevmonitis
(3 %).
Trajna ukinitev zaradi neželenega učinka je bila potrebna pri 12 % bolnic, ki so prejemale mirvetuksimab soravtanzin, vključno z najpogostejšimi boleznimi prebavil (4 %), boleznimi dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora (3 %), boleznimi krvi in limfatičnega sistema (1 %), boleznimi živčevja (1 %) in očesnimi boleznimi (1 %).
Seznam neželenih učinkov
Pogostnosti neželenih učinkov temeljijo na združenih podatkih iz 4 kliničnih študij, v katere je bilo vključenih 682 bolnic z epitelijskim rakom jajčnikov, jajcevodov ali primarnim peritonealnim rakom (skupaj imenovanim epitelijski rak jajčnikov (EOC - Epithelial Ovarian Cancer), zdravljenim z mirvetuksimab soravtanzinom 6 mg/kg AIBW, danim enkrat na 3 tedne. Mediano trajanje zdravljenja z mirvetuksimab soravtanzinom je bilo 19,1 tedna (razpon: 3 tedne, 132 tednov).
Pogostnosti neželenih učinkov iz kliničnih študij temeljijo na pogostnostih neželenih učinkov ne glede na vzrok, za katere je bilo po temeljiti oceni ugotovljeno, da je vzročna povezanost med zdravilom in neželenim učinkom vsaj razumno možna.
Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000). V razvrstitvah pogostnosti so, kjer je to relevantno, neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 4: Seznam neželenih učinkov vseh stopenj v obliki preglednice pri bolnicah, zdravljenih z mirvetuksimab soravtanzinom v kliničnih študijah
| Organski sistem | Kategorijapogostnosti | Neželeni učinki |
| Infekcijske in parazitske bolezni | zelo pogosti | okužba sečil |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zelo pogosti | anemija, trombocitopenija |
| pogosti | nevtropenija | |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | zmanjšan apetit, hipomagneziemija |
| pogosti | hipokaliemija, dehidracija | |
| Psihiatrične motnje | pogosti | nespečnost |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | periferna nevropatija1, glavobol |
| pogosti | disgevzija, omotica | |
| Očesne bolezni | zelo pogosti | keratopatija2, katarakta3, pojav zamegljenega vida4, fotofobija, bolečina v očesu, suho oko5 |
| pogosti | nelagodje v očeh6 | |
| Žilne bolezni | pogosti | hipertenzija |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | zelo pogosti | pnevmonitis7, dispneja, kašelj |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | driska, bolečina v trebuhu8, zaprtje, napihnjenost trebuha, bruhanje, navzea |
| pogosti | ascites, gastroezofagealna refluksnabolezen, stomatitis, dispepsija | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | pogosti | hiperbilirubinemija |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | pruritus |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | zelo pogosti | artralgija |
| pogosti | mialgija, bolečina v hrbtu, bolečine v okončinah, mišični spazmi | |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | zelo pogosti | utrujenost |
| pogosti | zvišana telesna temperatura | |
| Preiskave | zelo pogosti | zvišana aspartat aminotransferaza, zvišana alanin aminotransferaza |
| pogosti | zvišana alkalna fosfataza v krvi, zvišana gama-glutamil transferaza,zmanjšana telesna masa | |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | pogosti | z infuzijo povezana reakcija/preobčutljivost9 |
1Skupni izraz periferna nevropatija vključuje hipestezijo, periferno nevropatijo, nevrotoksičnost, parestezijo, periferno motorično nevropatijo, periferno senzorimotorično nevropatijo, periferno senzorično nevropatijo in polinevropatijo (glejte podpoglavje Opis izbranih neželenih učinkov spodaj). 2Skupni izraz keratopatija vključuje cisto roženice, precipitate na roženici, bolezen roženice, epitelne mikrociste roženice, epitelni defekt roženice, erozijo roženice, motnjavo roženice, pigmentacijo roženice, keratitis, intersticijski keratitis, keratopatijo, pomanjkanje limbalnih matičnih celic in točkasti keratitis (glejte podpoglavje Opis izbranih neželenih učinkov spodaj).
3Skupni izraz katarakta vključuje katarakto, kortikalno katarakto in nuklearno katarakto (glejte podpoglavje Opis izbranih neželenih učinkov spodaj).
4Skupni izraz pojav zamegljenega vida vključuje težave z akomodacijo, diplopijo, hipermetropijo, presbiopijo, spremembe refrakcije, zamegljen vid, poslabšanje vida, zmanjšano ostrino vida in motnjave v steklovini (glejte podpoglavje Opis izbranih neželenih učinkov spodaj).
5Skupni izraz suho oko vključuje suho oko in zmanjšanje izločanja solz (glejte podpoglavje Opis izbranih neželenih učinkov spodaj).
6Skupni izraz nelagodje v očesu vključuje draženje oči, srbenje oči, občutek tujka v očeh in nelagodje v očeh (glejte podpoglavje Opis izbranih neželenih učinkov spodaj).
7Skupni izraz pnevmonitis vključuje intersticijsko pljučno bolezen, organizirano pljučnico, pnevmonitis, pljučno fibrozo in dihalno odpoved (glejte podpoglavje Opis izbranih neželenih učinkov spodaj).
8Skupni izraz bolečina v trebuhu vključuje nelagodje v trebuhu, bolečino v trebuhu, bolečino v spodnjem delu trebuha in bolečino v zgornjem delu trebuha.
9Skupni izraz z infuzijo povezana reakcija/preobčutljivost vključuje standardizirani izraz MedDRA (SMQ – Standardised MedDRA Query) preobčutljivost v ožjem pomenu besede in vročinske oblive, eritem, eritem veke.
Opis izbranih neželenih učinkov
Očesne bolezni
Očesni neželeni učinki (skupni izrazi) so se pojavili pri 59 % bolnic z EOC, zdravljenih z mirvetuksimab soravtanzinom. Enajst odstotkov (11 %) bolnic je imelo očesne neželene učinke stopnje 3, < 1 % bolnic pa dogodke stopnje 4. Najpogostejši očesni neželeni učinki stopnje ≥ 3 so bili zamegljen vid in keratopatija (oba po 5 %, skupni izrazi) in katarakta (4 %).
Mediani čas do nastopa prvega očesnega neželenega učinka je bil 5,1 tedna (razpon: 0,1 do 68,6). Od bolnic, ki so imele očesne dogodke, jih je 53 % povsem okrevalo (stopnja 0), 38 % pa jih je delno okrevalo (kar je bilo definirano kot zmanjšanje resnosti za eno ali več stopenj od najhujše stopnje). Pri zadnjem kontrolnem pregledu je imelo 0,3 % (2/682) bolnic očesne neželene učinke stopnje ≥ 3
(1 bolnica z zmanjšano ostrino vida stopnje 3 in 1 bolnica s katarakto stopnje 4).
Zaradi očesnih neželenih učinkov so odložili odmerke pri 24 % bolnic in zmanjšali odmerke pri 15 % bolnic. Očesni neželeni učinki so povzročili trajno ukinitev mirvetuksimab soravtanzina pri 1 % bolnic.
Pnevmonitis
Pnevmonitis (skupni izraz) se je pojavil pri 10 % bolnic z EOC, zdravljenih z mirvetuksimab soravtanzinom, vključno z 0,9 % (6/682) bolnic z dogodki stopnje 3 in 0,2 % bolnic (1/682) z dogodkom stopnje 4. Dve bolnici (0,3 %) sta umrli zaradi dihalne odpovedi. Ena bolnica (0,2 %) je umrla zaradi dihalne odpovedi ob pnevmonitisu stopnje 1 in pljučnih metastazah, potrjenih pri obdukciji. Ena bolnica (0,2 %) je umrla zaradi dihalne odpovedi neznane etiologije brez sočasnega pnevmonitisa.
Mediani čas do nastopa pnevmonitisa je bil 18,1 tedna (razpon 1,6 do 97,0). Pnevmonitis je povzročil odložitev odmerkov mirvetuksimab soravtanzina pri 3 %, zmanjšanje odmerkov pri 1 % in trajno ukinitev pri 3 % bolnic.
Periferna nevropatija
Periferna nevropatija (skupni izraz) se je pojavila pri 36 % bolnic z EOC, zdravljenih z mirvetuksimab soravtanzinom med kliničnimi študijami; 3 % bolnic so imeli periferno nevropatijo stopnje 3.
Mediani čas do nastopa periferne nevropatije je bil 5,9 tedna (razpon 0,1 do 126,7). Periferna nevropatija je povzročila odložitev odmerkov mirvetuksimab soravtanzina pri 2 %, zmanjšanje odmerkov pri 4 % in trajno ukinitev pri 0,7 % bolnic.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - ELAHERE 5 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe in imunomodulatorji, monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil, druga monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil.
Oznaka ATC: L01FX26
Mehanizem delovanja
Mirvetuksimab soravtanzin je konjugat protitelesa in zdravila. Protitelo je IgG1, izdelan z genskim inženiringom in usmerjen proti folatnemu receptorju alfa (FRα). Funkcija protitelesnega dela je vezava na FRα, ki je izražen na površini celic raka jajčnikov. DM4 je zaviralec mikrotubulov, pripet na protitelo s cepljivo povezovalno molekulo (linker). Po vezavi na FRα se mirvetuksimab soravtanzin internalizira, čemur sledi znotrajcelično sproščanje DM4 s proteolitično cepitvijo. DM4 povzroči razpad mreže iz mikrotubulov v celici, kar povzroči zaustavitev celičnega cikla in apoptotično celično smrt.
Farmakodinamični učinki
Elektrofiziologija srca
Pri odobrenem priporočenem odmerku mirvetuksimab soravtanzin ni povzročil povprečnega podaljšanja intervala QTc za > 10 msek na podlagi rezultatov analize QTc v odvisnosti od koncentracije.
Klinična učinkovitost in varnost
Študija IMGN853-0416 (MIRASOL)
Učinkovitost in varnost mirvetuksimab soravtanzina so proučili v študiji IMGN853-0416, multicentrični odprti, aktivno kontrolirani, randomizirani študiji faze 3 z dvema skupinama, ki je vključevala bolnice z na platino rezistentnim napredovalim seroznim epitelijskim rakom jajčnikov, jajcevodov ali primarnim peritonealnim karcinomom visoke stopnje malignosti, katerih tumorji (vključno z arhivskim tkivom) so bili FRα-pozitivni, kar je bilo ugotovljeno s testom FOLR1 (FOLR1- 2.1) RxDx (≥ 75 % tumorskih celic z zmerno (2) in/ali močno (3) intenzivnostjo obarvanja membrane z imunohistokemijo (IHC – immunohistochemistry).
Na platino rezistentna bolezen je bila definirana kot bolezen, ki se je ponovila v največ 6 mesecih po zadnjem odmerku platine.
Iz študije so bile izključene bolnice, ki so imele primarno refraktarno bolezen na platino, bolnice z ECOG ≥ 2 in bolnice z aktivnimi ali kroničnimi boleznimi roženice, očesnimi boleznimi, zaradi katerih so potrebovale stalno zdravljenje, periferno nevropatijo stopnje ≥ 2 ali neinfekcijsko ILD/pnevmonitisom.
Bolnice so randomizirali v razmerju 1 : 1 v skupino, ki je prejemala zdravilo ELAHERE 6 mg/kg AIBW i.v. (N = 227) na dan 1 vsakega 3-tedenskega cikla ali v skupino, ki je prejemala eno od naslednjih kemoterapij (N = 226), kot je odločil raziskovalec pred randomizacijo:
-
paklitaksel (Pac) 80 mg/m2 enkrat na teden v 4-tedenskem ciklu;
-
pegiliran liposomski doksorubicin (PLD) 40 mg/m2 enkrat na vsake 4 tedne;
-
topotekan (Topo) 4 mg/m2, ki se daje 1., 8. in 15. dne vsake 4 tedne ali 5 zaporednih dni v odmerku 1,25 mg/m2 od 1. do 5. dne vsakega 21-dnevnega cikla.
Randomizacijo so stratificirali po številu predhodnih linij terapije (1 ali 2 ali 3) in po raziskovalčevi izbiri kemoterapije (IC Chemo - Investigator’s choice of chemotherapy) (Pac ali PLD ali Topo).
Zdravila so dajali do napredovanja bolezni, smrti, preklica soglasja ali nesprejemljive toksičnosti.
Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS - progression free survival) na podlagi raziskovalčeve ocene z uporabo meril RECIST 1.1. Objektivna stopnja odziva (ORR – objective response rate) in celokupno preživetje (OS – overall survival) sta bila ključni sekundarni merili izida učinkovitosti.
Randomiziranih je bilo skupno 453 bolnic. Mediana starost je bila 63 let (razpon: 29 do 88 let), bolnice pa so bile večinoma belke (66 %; 12 % Azijk). Večina bolnic (80 %) je imela raka jajčnikov epitelijskega izvora; 11 % raka jajcevodov; 8 % primarnega peritonealnega raka; vse (100 %) so imele serozni karcinom visoke stopnje malignosti. Približno polovica bolnic (47 %) je prejela 3 predhodne linije sistemske terapije, 39 % je imelo 2 predhodni liniji, 14 % bolnic pa je imelo 1 predhodno linijo. Večina bolnic je predhodno prejela zaviralec poli ADP riboza polimeraze (PARP) (55 %) in bevacizumab (62 %). Interval brez platine, ki je sledil zadnji predhodni liniji terapije, je bil ≤ 3 mesece pri 41 % bolnic in 3 do 6 mesecev pri 58 % bolnic. Petinpetdeset odstotkov (55 %) bolnic je imelo stanje zmogljivosti po ECOG 0, 44 % pa je imelo ECOG 1.
Primarna analiza je dokazala statistično značilno izboljšanje PFS in OS za bolnice, randomizirane v skupino z zdravilom ELAHERE, v primerjavi s skupino bolnic, ki je prejemala kemoterapijo po izbiri raziskovalca (IC kemoterapije).
V preglednici 5 so povzeti rezultati učinkovitosti študije IMGN853-0416 (MIRASOL).
Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti študije IMGN853-0416
| Parameter učinkovitosti | Zdravilo ELAHERE N = 227 | IC kemoterapije N = 226 |
| Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), kot ga je ocenil raziskovalec | ||
| Število dogodkov (%) | 176 (77,5) | 166 (73,5) |
| Mediana, meseci (95-% IZ) | 5,62 (4,34; 5,95) | 3,98 (2,86; 4,47) |
| Razmerje tveganja (95-% IZ) | 0,65 (0,521; 0,808) | |
| Vrednost p | < 0,0001 | |
| Celokupno preživetje (OS) | ||
| Število dogodkov (%) | 90 (39,6) | 114 (50,4) |
| Mediana, meseci (95-% IZ) | 16,46 (14,46; 24,57) | 12,75 (10,91; 14,36) |
| Razmerje tveganja (95-% IZ) | 0,67 (0,504; 0,885) | |
| Vrednost p | 0,0046* | |
Presečno zbiranje podatkov 06. marec 2023.
*: vnaprej določena meja učinkovitosti = 0,01313, dvostranska (prilagojena glede na opaženo število smrti 204).
Kaplan-Meierjevi krivulji za PFS (mediano spremljanje 11,2 meseca) in OS (mediano spremljanje 13,1 meseca) po oceni raziskovalca kažeta slika 1 in slika 2.
Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni po skupinah zdravljenj v študiji MIRASOL (populacija z namenom zdravljenja)
mirvetuksimab soravtanzin kemoterapija IC
| Čas v mesecih | |||||||
| Število ogroženihmirvetuksimab soravtanzin 227 | 151 | 89 | 38 18 | 10 | 3 | 3 | 1 |
| kemoterapija IC 226 | 98 | 48 | 19 5 | 3 | 2 | 1 | 0 |
mirvetuksimab soravtanzin
kemoterapija IC
Preživetje brez napredovanja bolezni (%)Slika 2: Kaplan-Meierjeva krivulja za celokupno preživetje po skupinah zdravljenj v študiji MIRASOL (populacija z namenom zdravljenja)
Celokupno preživetje (%)
Čas v mesecih
Število ogroženih| mirvetuksimab soravtanzin 227 | 204 | 175 | 128 | 82 | 53 | 28 | 15 | 9 | 4 | 0 |
| kemoterapija IC 226 | 185 | 157 | 107 | 68 | 39 | 18 | 9 | 5 | 2 | 0 |
Pri dodatni opisni analizi z mediano trajanja spremljanja 20,3 meseca so bili rezultati OS skladni s primarno analizo.
Imunogenost
Pogosto so odkrili protitelesa proti zdravilu (ADA – anti-drug antibodies). Dokazov o vplivu ADA na farmakokinetiko, učinkovitost ali varnost niso opazili, vendar so podatki še vedno omejeni.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij zdravljenja raka jajčnikov, raka jajcevodov in peritonealnega karcinoma z zdravilom ELAHERE za vse podskupine pediatrične populacije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetiko so opisali po tem, ko so bolnice prejele odmerke mirvetuksimab soravtanzina 0,161 mg/kg do 8,71 mg/kg AIBW (t.j., 0,0268-kratnik do 1,45-kratnik odobrenega priporočenega odmerka, ki je 6 mg/kg AIBW), če ni drugače navedeno.
V preglednici 6 so povzeti parametri izpostavljenosti mirvetuksimab soravtanzinu, nekonjugiranemu DM4 in njegovemu presnovku S-metil-DM4 po dajanju bolnicam po prvem ciklu (3-tedenskem) mirvetuksimab soravtanzina 6 mg/kg. Najvišje koncentracije mirvetuksimab soravtanzina so ugotovili proti koncu intravenskega infundiranja, najvišje koncentracije nekonjugiranega DM4 so ugotovili drugi dan po dajanju mirvetuksimab soravtanzina, najvišje koncentracije S-metil-DM4 pa približno
3 dni po dajanju mirvetuksimab soravtanzina. Koncentracije mirvetuksimab soravtanzina, DM4 in S- metil-DM4 v stanju dinamičnega ravnovesja so bile dosežene po 1 ciklu zdravljenja. Po ponavljajočem se dajanju mirvetuksimab soravtanzina je bilo kopičenje mirvetuksimab soravtanzina, DM4 in S-metil-DM4 minimalno.
Preglednica 6: Parametri izpostavljenosti mirvetuksimab soravtanzinu, nekonjugiranemu DM4 in S-metil-DM4 po prvem ciklu zdravljenja s 6 mg/kg mirvetuksimab soravtanzina
| Mirvetuksimab soravtanzin povprečje (±SD) | Nekonjugirani DM4 povprečje (±SD) | S-metil-DM4 povprečje (±SD) | |
| Cmax | 137,3 (±62,3) µg/ml | 4,11 (±2,29) ng/ml | 6,98 (±6,79) ng/ml |
| AUCtau | 20,65 (±6,84) h*mg/ml | 530 (±245) h*ng/ml | 1848 (±1585) h*ng/ml |
Cmax = najvišja koncentracija, AUCtau = površina pod krivuljo koncentracije glede na čas v obdobju intervala odmerjanja (21 dni).
Absorpcija
Mirvetuksimab soravtanzin se uporablja v obliki intravenske infuzije. Študij drugih poti uporabe niso izvedli.
Porazdelitev
Povprečje (±SD) volumna porazdelitve mirvetuksimab soravtanzina v stanju dinamičnega ravnovesja je bilo 2,63 (±2,98) l. Vezava DM4 in S-metil DM4 na beljakovine človeške plazme in vitro je bila
> 99 %.
Biotransformacija
Pričakujemo, da se bo tisti del mirvetuksimab soravtanzina, ki je monoklonsko protitelo, presnovil v majhne peptide po kataboličnih poteh. Nekonjugirana DM4 in S-metil DM4 presnavlja CYP3A4.
Ugotovili so, da sta v človeški plazmi DM4 in S-metil DM4 glavna presnovka v obtoku in predstavljata približno 0,4 % oziroma 1,4 % AUC mirvetuksimab soravtanzina.
Izločanje
Povprečni (± SD) skupni plazemski očistek mirvetuksimab soravtanzina je bil 18,9 (± 9,8) ml/uro. Povprečni razpolovni čas mirvetuksimab soravtanzina v terminalni fazi po prvem odmerku je bil 4,9 dni. Za nekonjugirani DM4 je bil povprečni (± SD) skupni plazemski očistek 14,5 (± 4,5) l/uro, povprečni razpolovni čas v terminalni fazi pa 2,8 dni. Za S-metil DM4 je bil povprečni (± SD)
celokupni plazemski očistek 5,3 (± 3,4) l/uro, povprečni razpolovni čas v terminalni fazi pa 5,1 dni. In vitro in neklinične in vivo študije kažejo, da se DM4 in S-metil DM4 presnavljata predvsem s CYP3A4 in izločata preko žolča z blatom.
Posebne populacije
Na podlagi starosti (32 do 89 let), rase (belke, črnke ali Azijke), telesne mase (36 do 136 kg), blage okvare jeter (celokupni bilirubin ≤ ULN ne glede na AST > ULN ali celokupni bilirubin > 1 do
1,5-krat ULN ne glede na AST) ali blage ali zmerne okvare ledvic (CLcr ≥ 30 in < 90 ml/min) niso ugotovili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki mirvetuksimab soravtanzina.
Farmakokinetika mirvetuksimab soravtanzina pri bolnicah z zmerno do hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin > 1,5 ULN ne glede na AST) ali hudo okvaro ledvic (CLcr 15 do 30 ml/min) ni znana.
Študije interakcij med zdravili
Študije in vitro
Encimi citokroma P450 (CYP): Nekonjugirani DM4 je časovno odvisen zaviralec CYP3A4. Nekonjugirani DM4 in S-metil DM4 nista neposredna zaviralca CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A. DM4 in S-metil DM4 nista induktorja CYP1A2, CYP2B6 ali CYP3A4.
Sistemi prenašalcev: Nekonjugirani DM4 in S-metil DM4 sta substrata P-gp, nista pa zaviralca P-gp.
