Zerbaxa 1 g/0,5 g prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Ceftolozan in zaviralec laktamaz beta

Informacije za predpisovanje

Lista

Zdravilo ni na listi.

Režim izdajanja

H - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah.

Omejitve

Ni podatka.

Oznake

Zdravilo je brez oznak.

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Interakcije s/z

Hrana

Rastline

Dopolnila

Navade

Omejitve uporabe

Ledvice

Jetra

Nosečnost

Dojenje

Ostale informacije

Registrirano ime

Zerbaxa 1 g/0,5 g prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Sestava

ceftolozan 1 g / 1 prašek
tazobaktam 0,5 g / 1 prašek

Farmacevtska oblika

prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Imetnik dovoljenja

MERCK SHARP & DOHME B.V.

Datum veljavnosti

do preklica

Zadnja posodobitev SmPC

6. 12. 2025

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - Zerbaxa 1 g/0,5 g

Indikacije

Zdravilo Zerbaxa je pri odraslih in pediatričnih bolnikih indicirano za zdravljenje naslednjih okužb (glejte poglavji 5.1):

zapletenih okužb v trebušni votlini (glejte poglavje 4.4),
akutnega pielonefritisa,
zapletenih okužb sečil (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Zerbaxa je pri odraslih bolnikih (starih 18 let ali več) indicirano tudi za zdravljenje naslednje

okužbe (glejte poglavje 5.1):
bolnišnične pljučnice (HAP – hospital-acquired pneumonia), vključno s pljučnico, povezano z umetnim predihavanjem (VAP – ventilator-associated pneumonia).

Upoštevati je treba uradne smernice za ustrezno uporabo antibiotikov.

Odmerjanje

Priporočena shema intravenskih odmerkov za odrasle bolnike z očistkom kreatinina > 50 ml/min je prikazana v preglednici 1 glede na vrsto okužbe.

Preglednica 1: Intravenski odmerek zdravila Zerbaxa glede na vrsto okužbe pri odraslih bolnikih (starih 18 let ali več) z očistkom kreatinina* > 50 ml/min

Vrsta okužbe	Odmerek	Pogostnost	Čas infundiranja	Trajanje zdravljenja
Zapletene okužbe v trebušni votlini**	1 g ceftolozana/ 0,5 g tazobaktama	na 8 ur	1 ura	od 4 do 14 dni
Zapletene okužbe sečil Akutni pielonefritis	1 g ceftolozana/ 0,5 g tazobaktama	na 8 ur	1 ura	7 dni
Bolnišnična pljučnica, vključno s pljučnico, povezano z umetnim predihavanjem***	2 g ceftolozana/ 1 g tazobaktama	na 8 ur	1 ura	od 8 do 14 dni

*Očistek kreatinina ocenjen z uporabo Cockcroft-Gaultove formule.
**V primeru suma na anaerobne patogene je treba zdravilo uporabiti v kombinaciji z metronidazolom.
***V primeru, ko je znano oziroma v primeru suma, da grampozitivne bakterije pripomorejo k vnetnim procesom, je treba zdravilo uporabiti v kombinaciji z antibiotikom, ki deluje proti grampozitivnim bakterijam.

Priporočena shema intravenskih odmerkov za pediatrične bolnike z ocenjeno glomerulno filtracijo (eGFR) > 50 ml/min/1,73 m² je prikazana v preglednici 2 glede na vrsto okužbe.

Preglednica 2: Intravenski odmerek zdravila Zerbaxa glede na vrsto okužbe pri pediatričnih bolnikih (od rojstva* do manj kot 18. leta starosti) z eGFR** > 50 ml/min/1,73 m²

Vrsta okužbe	Odmerek	Pogostnost	Čas infundiranja	Trajanje zdravljenja:
Zapletene okužbe v trebušni votlini***	20 mg/kg ceftolozana / 10 mg/kg tazobaktama do največjega odmerka 1 g ceftolozana / 0,5 g tazobaktama****	na 8 ur	1 ura	od 5 do 14 dni*****
Zapletene okužbe sečil Akutni pielonefritis	20 mg/kg ceftolozana / 10 mg/kg tazobaktama do največjega odmerka 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama****	na 8 ur	1 ura	od 7 do 14 dni*****

*Opredeljeno kot > 32 tednov gestacijske starosti in ≥ 7 dni po rojstvu.
**eGFR ocenjena s prilagojeno Schwartzovo enačbo.
***V primeru suma na anaerobne patogene je treba zdravilo uporabiti v kombinaciji z metronidazolom.
****Pri otrocih s telesno maso > 50 kg odmerek ne sme preseči največjega odmerka 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama.
*****Celotno prikazano trajanje zdravljenja lahko vključuje intravensko zdravljenje z zdravilom Zerbaxa, ki mu sledi ustrezno peroralno zdravljenje.

Posebne populacije

Starejši bolniki (starost ≥ 65 let)
Prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih zgolj zaradi starosti ni potrebna (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (ocenjeni očistek kreatinina > 50 ml/min) prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).

Pri odraslih bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic in odraslih bolnikih s končno odpovedjo ledvic na hemodializi je odmerek treba prilagoditi, kot je prikazano v preglednici 3 (glejte poglavji 5.1 in 6.6).

Preglednica 3: Priporočene sheme intravenskega odmerjanja zdravila Zerbaxa pri odraslih bolnikih (starih 18 let ali več) z očistkom kreatinina* ≤ 50 ml/min

Ocenjeni očistek kreatinina (ml/min)*	Zapletene okužbe v trebušni votlini, zapletene okužbe sečil in akutni pielonefritis**	Bolnišnična pljučnica, vključno s pljučnico, povezano z umetnim predihavanjem**
30 do 50	500 mg ceftolozana/250 mg tazobaktama intravensko na 8 ur	1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama intravensko na 8 ur
15 do 29	250 mg ceftolozana/125 mg tazobaktama intravensko na 8 ur	500 mg ceftolozana/250 mg tazobaktama intravensko na 8 ur
končna odpoved ledvic na hemodializi	enkratni polnilni odmerek 500 mg ceftolozana/250 mg tazobaktama, ki mu po 8 urah sledi vzdrževalni odmerek 100 mg ceftolozana/50 mg tazobaktama vsakih 8 ur do zaključka zdravljenja (ob dneh hemodialize je treba odmerek uporabiti čim prej po koncu hemodialize)	enkratni polnilni odmerek 1,5 g ceftolozana/0,75 g tazobaktama, ki mu po 8 urah sledi vzdrževalni odmerek 300 mg ceftolozana/150 mg tazobaktama vsakih 8 ur do zaključka zdravljenja (ob dneh hemodialize je treba odmerek uporabiti čim prej po koncu hemodialize)

*Očistek kreatinina ocenjen z uporabo Cockcroft-Gaultove formule.
**Vsi odmerki zdravila Zerbaxa se dajejo intravensko s časom infundiranja 1 ure in so priporočeni za vse indikacije. Glede trajanja zdravljenja je treba slediti priporočilom v preglednici 1.

Podatkov ni dovolj, da bi bilo mogoče podati priporočeno shemo odmerjanja za pediatrične bolnike z zmerno ali hudo okvaro ledvic (eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m²) ali končno odpovedjo ledvic (glejte poglavji 5.2).

Okvara jeter
Prilagoditev odmerka pri bolnikih z okvaro jeter ni potrebna (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost ceftolozana/tazobaktama za zdravljenje bolnišnične pljučnice, vključno s pljučnico, povezano z umetnim predihavanjem, pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, še nista bili dokazani.

Način uporabe

Zdravilo Zerbaxa se daje z intravensko infuzijo s časom infundiranja 1 ure za vse odmerke.

Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila
Glede inkompatibilnosti glejte poglavje 6.2.

Za navodila glede priprave in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Preobčutljivost na kateri koli cefalosporinski antibiotik.
Huda preobčutljivost (npr. anafilaktična reakcija, huda kožna reakcija) na katero koli drugo

vrsto betalaktamskih antibiotikov (npr. na peniciline ali karbapeneme).

Posebna opozorila

Preobčutljivostne reakcije

Možne so resne preobčutljivostne (anafilaktične) reakcije, občasno s smrtnim izidom (glejte poglavji 4.8). Če se med zdravljenjem s ceftolozanom/tazobaktamom pojavi huda alergijska reakcija, je treba zdravljenje s tem zdravilom prekiniti in ustrezno ukrepati.

Bolniki, ki imajo v anamnezi preobčutljivost na cefalosporine, peniciline ali druge betalaktamske antibiotike, so lahko preobčutljivi tudi na ceftolozan/tazobaktam.

Kombinacija ceftolozana/tazobaktama je kontraindicirana pri bolnikih, ki imajo v anamnezi

preobčutljivost na ceftolozan, tazobaktam ali cefalosporine (glejte poglavje 4.3).

Kombinacija ceftolozana/tazobaktama je kontraindicirana tudi pri bolnikih s hudo preobčutljivostjo (npr. anafilaktično reakcijo, hudo kožno reakcijo) na katero koli vrsto betalaktamskih antibiotikov

(npr. na peniciline ali karbapeneme) (glejte poglavje 4.3).

Ceftolozan/tazobaktam je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki so kdaj imeli kakršno koli drugo vrsto preobčutljivostne reakcije na peniciline ali druge betalaktamske antibiotike.

Vpliv na delovanje ledvic

Pri odraslih bolnikih, ki so prejemali ceftolozan/tazobaktam, so opazili zmanjšano delovanje ledvic. Okvara ledvic

Odmerek ceftolozana/tazobaktama je treba prilagoditi glede na delovanje ledvic (glejte poglavje 4.2, preglednico 3).

V kliničnih preskušanjih pri zapletenih okužbah v trebušni votlini in zapletenih okužbah sečil, vključno s pielonefritisom, je bila učinkovitost ceftolozana/tazobaktama pri odraslih bolnikih z zmerno okvaro ledvic manjša v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic ali blago okvaro ledvic v izhodišču.

Bolnike z okvaro ledvic v izhodišču je treba med zdravljenjem redno spremljati glede sprememb v delovanju ledvic in jim po potrebi prilagoditi odmerek ceftolozana/tazobaktama.

Pomanjkanje kliničnih podatkov

Bolniki s pomanjkljivo imunostjo, bolniki s hudo nevtropenijo in bolniki s končno odpovedjo ledvic na hemodializi niso bili vključeni v klinična preskušanja.

Zapletene okužbe v trebušni votlini

V preskušanju pri odraslih bolnikih z zapletenimi okužbami v trebušni votlini je bila najpogostejša

diagnoza predrtje slepiča ali periapendikalni absces (pri 420/970 [43,3 %] bolnikov), pri kateri je imelo 137/420 (32,6 %) bolnikov difuzni peritonitis v izhodišču. Pri približno 82 % vseh bolnikov v preskušanju je bila ocena APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) < 10, 2,3 % bolnikov je imelo bakteriemijo v izhodišču. Pri klinično ocenljivih bolnikih je bila stopnja klinične ozdravitve za ceftolozan/tazobaktam 95,9 % pri 293 bolnikih, starih manj kot 65 let, in 87,8 % pri bolnikih, starih 65 let ali več.

Zapletene okužbe sečil

Kliničnih podatkov o učinkovitosti pri odraslih bolnikih z zapletenimi okužbami spodnjih sečil je malo. V randomiziranem, z učinkovino nadzorovanem preskušanju, se je pri 18,2 % (126/693) mikrobiološko ocenljivih bolnikov pojavila zapletena okužba spodnjih sečil, vključno s 60/126 bolnikov, ki so bili zdravljeni s ceftolozanom/tazobaktamom. Eden od 60 bolnikov je imel v izhodišču

bakteriemijo.

Diareja, povezana s Clostridioides difficile

Pri uporabi ceftolozana/tazobaktama so poročali o kolitisu in psevdomembranskem kolitisu, povezanima z antibiotikom (glejte poglavje 4.8). Resnost takšnih okužb je lahko od blage do življenjsko nevarne. Pri bolnikih, pri katerih se med uporabo ceftolozana/tazobaktama ali po njej pojavi diareja, je zato pomembno pomisliti na to diagnozo. V takšnih primerih je treba razmisliti o

prenehanju zdravljenja s ceftolozanom/tazobaktamom in o uporabi podpornih ukrepov skupaj s

specifičnim zdravljenjem okužbe s Clostridioides difficile.

Neobčutljivi mikroorganizmi

Uporaba ceftolozana/tazobaktama lahko spodbudi razrast neobčutljivih mikroorganizmov. Če se med

ali po zdravljenju pojavi superinfekcija, je treba ustrezno ukrepati.

Kombinacija ceftolozana/tazobaktama ni učinkovita proti bakterijam, ki tvorijo encime betalaktamaze.

Ti encimi razgradijo ceftolozan, tazobaktamska sestavina zdravila pa jih ne zavira (glejte poglavje 5.1).

Serokonverzija direktnega antiglobulinskega testa (Coombsov test) in možno tveganje za hemolitično

anemijo

Med zdravljenjem s ceftolozanom/tazobaktamom lahko pride do pozitivnega direktnega antiglobulinskega testa (DAGT - direct antiglobulin test) (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, pri katerih

je v kliničnih študijah med zdravljenjem prišlo do pozitivnega DAGT, ni bilo dokazov o hemolizi.

Vsebnost natrija

Kombinacija ceftolozana/tazobaktama vsebuje 230 mg natrija na vialo, kar ustreza 11,5 % največjega priporočenega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča WHO in znaša 2 g. Viala, pripravljena (rekonstituirana) z 10 ml 0,9 % natrijevega klorida (fiziološke raztopine) za injiciranje, vsebuje 265 mg natrija na vialo, kar ustreza 13,3 % največjega priporočenega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča WHO in znaša 2 g.

Interakcije

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Med ceftolozanom/tazobaktamom in substrati, zaviralci in induktorji encimov citokroma P450 (CYP)

glede na študije in vitro in in vivo ni pričakovati pomembnih medsebojnih delovanj z zdravili.

Študije in vitro so pokazale, da ceftolozan, tazobaktam in presnovek tazobaktama M1 v terapevtskih plazemskih koncentracijah ne zavirajo CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4 in ne inducirajo CYP1A2, CYP2B6 ali CYP3A4.

Ceftolozan in tazobaktam v terapevtskih plazemskih koncentracijah in vitro nista bila substrata P-gp ali BCRP in tazobaktam ni bil substrat OCT2. Podatki in vitro kažejo, da ceftolozan v terapevtskih plazemskih koncentracijah in vitro ni zavrl P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 ali MATE2-K. Podatki in vitro kažejo, da niti tazobaktam niti njegov

presnovek M1 v terapevtskih plazemskih koncentracijah ne zavirata prenašalcev P-gp, BCRP,

OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ali BSEP.

Tazobaktam je substrat OAT1 in OAT3. In vitro je tazobaktam zavrl humana prenašalca OAT1 in

OAT3 z IC50 118 µg/ml za prvega in 147 µg^{/ml za drugega. Sočasna up}oraba ceftolozana/tazobaktama

s substratom OAT1 in OAT3 furosemidom v klinični študiji ni pomembno povečala izpostavljenosti ^{furosemidu v plazmi (razmerje geometričnih sredin 0,83}^{za C}max ^{in 0,87 za AUC). Vendar pa lahko} učinkovine, ki zavrejo OAT1 ali OAT3 (npr. probenecid), povečajo koncentracijo tazobaktama v

plazmi.

Nosečnost

Podatkov o uporabi ceftolozana/tazobaktama pri nosečnicah ni. Tazobaktam prehaja skozi placento.

Ni znano, ali ceftolozan prehaja skozi placento.

Študije tazobaktama na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3) brez znakov teratogenosti. Študije ceftolozana na miših in podganah niso pokazale znakov vpliva na sposobnost razmnoževanja ali teratogenosti. Uporaba ceftolozana pri podganah med brejostjo in dojenjem je bila pri podganjih mladičih - samcih povezana z zmanjšanjem zdrznitve na slušni dražljaj

60. dan po skotitvi (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Zerbaxa se sme med nosečnostjo uporabiti le, če pričakovane prednosti odtehtajo možna tveganja za nosečnico in plod.

Dojenje

Ni znano, ali se ceftolozan in tazobaktam izločata v materino mleko. Tveganja za novorojence/dojenčke ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in

prekinitvijo/prenehanjem zdravljenja z zdravilom Zerbaxa, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Vplivi ceftolozana in tazobaktama na plodnost pri človeku niso raziskani. Študije plodnosti na podganah po intraperitonealni uporabi tazobaktama ali intravenski uporabi ceftolozana niso pokazale vpliva na plodnost in parjenje (glejte poglavje 5.3).

Sposobnost vožnje

Zdravilo Zerbaxa ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Po uporabi zdravila Zerbaxa se lahko pojavi omotica (glejte poglavje 4.8).

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Zdravilo Zerbaxa so pri zapletenih okužbah v trebušni votlini in zapletenih okužbah sečil (vključno s pielonefritisom) pri odraslih bolnikih, ocenili v nadzorovanih kliničnih preskušanjih 3.faze s primerjalno učinkovino.

Najpogostejši neželeni učinki (≥ 3 % v združenih preskušanjih 3. faze pri zapletenih okužbah v trebušni votlini in zapletenih okužbah sečil, vključno s pielonefritisom) pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Zerbaxa, so bili navzea, glavobol, zaprtje, diareja in zvišana telesna temperatura ter so bili večinoma blagi ali zmerni.

Zdravilo Zerbaxa so pri odraslih bolnikih z bolnišnično pljučnico, vključno s pljučnico, povezano z

umetnim predihavanjem, ocenili v nadzorovanem kliničnem preskušanju 3. faze s primerjalno

učinkovino.

Najpogostejši neželeni učinki (≥ 5 % v preskušanju 3. faze pri bolnišnični pljučnici, vključno s pljučnico, povezano z umetnim predihavanjem) pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Zerbaxa, so bili diareja, zvišana alanin-aminotransferaza in zvišana aspartat-aminotransferaza ter so bili večinoma

blagi ali zmerni.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

V kliničnih preskušanjih zdravila Zerbaxa pri odraslih so ugotovili naslednje neželene učinke. Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti. Kategorije pogostnosti

so opredeljene po naslednjem dogovoru: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100) (glejte preglednico 4).

Preglednica 4: Neželeni učinki, ugotovljeni v kliničnih preskušanjih ceftolozana/tazobaktama pri odraslih

Organski sistem	Pogosti(≥ 1/100 do < 1/10)	Občasni(≥ 1/1000 do < 1/100)
Infekcijske in parazitske bolezni	kolitis zaradi Clostridioides difficile²	kandidoza, vključno zorofaringealno in vulvovaginalno¹, kolitis zaradi okužbe s Clostridioides difficile¹,glivna okužba sečil¹, okužbe sClostridioides difficile²
Bolezni krvi inlimfatičnega sistema	trombocitoza¹	anemija¹
Presnovne in prehranske motnje	hipokaliemija¹	hiperglikemija¹,hipomagneziemija¹, hipofosfatemija¹
Psihiatrične motnje	nespečnost¹, anksioznost¹
Bolezni živčevja	glavobol¹, omotica¹	ishemična možganska kap¹
Srčne bolezni		atrijska fibrilacija¹, tahikardija¹,angina pektoris¹
Žilne bolezni	hipotenzija¹	flebitis¹, venska tromboza¹
Bolezni dihal, prsnegakoša in mediastinalnegaprostora		dispneja¹
Bolezni prebavil	navzea¹, diareja³, zaprtje¹, bruhanje³,bolečine v trebuhu¹	gastritis¹, abdominalna distenzija¹, dispepsija¹,flatulenca¹, paralitični ileus¹
Bolezni kože in podkožja	izpuščaj¹	urtikarija¹
Bolezni sečil		okvara ledvic¹, odpoved ledvic¹
Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije	zvišana telesna temperatura¹, reakcija na mestu infundiranja¹
Preiskave	zvišana alanin-aminotransferaza³,zvišana aspartat-aminotransferaza³, zvišane transaminaze², nepravilnosti testov jetrne funkcije², zvišana alkalna fosfataza v krvi², zvišana gama-glutamiltransferaza²	pozitiven Coombsov test³,zvišana serumskagama-glutamiltranspeptidaza (GGT)¹, zvišana serumska alkalna fosfataza¹, pozitiven testza Clostridioides²

¹ Značilno za indikacije zapletene okužbe v trebušni votlini, akutni pielonefritis in zapletene okužbe sečil, zdravljene z zdravilom Zerbaxa (1 g/0,5 g intravensko na 8 ur) do 14 dni.

² Značilno za indikacijo bolnišnična pljučnica, vključno s pljučnico, povezano z umetnim predihavanjem, zdravljeno z zdravilom Zerbaxa (2 g/1 g intravensko na 8 ur) do 14 dni.

3 Velja za vse indikacije: zapletene okužbe v trebušni votlini, akutni pielonefritis, zapletene okužbe

sečil in bolnišnično pljučnico, vključno s pljučnico, povezano z umetnim predihavanjem.

Pediatrična populacija

Ocena varnosti pri pediatričnih bolnikih od rojstva do manj kot 18. leta starosti temelji na podatkih o varnosti iz dveh preskušanj, v katerih je zdravilo Zerbaxa prejemalo 70 bolnikov z zapletenimi

okužbami v trebušni votlini in 100 bolnikov z zapletenimi okužbami sečil (vključno z akutnim

pielonefritisom). Varnostni profil pri teh 170 pediatričnih bolnikih je bil na splošno podoben kot pri

odrasli populaciji z zapletenimi okužbami v trebušni votlini in zapletenimi okužbami sečil (vključno z akutnim pielonefritisom). V pediatrični populaciji so opazili tri dodatne neželene učinke: nevtropenijo, povečan apetit in dizgevzijo (pogostnost vseh je "pogosta"). Najpogostejši neželeni učinki (≥ 2 % v združenih pediatričnih preskušanjih 2. faze) pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Zerbaxa, so bili diareja, zvišana alanin-aminotransferaza in zvišana aspartat-aminotransferaza. Podatkov o varnosti bolnikov z zapletenimi okužbami v trebušni votlini, mlajših od 3 mesecev, je malo.

Opis izbranih neželenih učinkov

Laboratorijske vrednosti

Med zdravljenjem z zdravilom Zerbaxa se lahko pojavi pozitiven izvid direktnega Coombsovega testa.

V kliničnih preskušanjih pri odraslih z zapletenimi okužbami v trebušni votlini in zapletenimi okužbami sečil je bila pojavnost serokonverzije v pozitiven izvid direktnega Coombsovega testa 0,2 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Zerbaxa, in 0 % pri bolnikih, ki so prejemali primerjalno

zdravilo. V kliničnem preskušanju pri odraslih z bolnišnično pljučnico, vključno s pljučnico, povezano

z umetnim predihavanjem, je bila pojavnost serokonverzije v pozitiven izvid direktnega Coombsovega testa 31,2 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Zerbaxa, in 3,6 % pri bolnikih, ki so prejemali

meropenem. V kliničnem preskušanju pri pediatričnih bolnikih z zapleteno okužbo v trebušni votlini je

bila pojavnost serokonverzije v pozitiven izvid direktnega Coombsovega testa 45,3 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Zerbaxa, in 33,3 % pri bolnikih, ki so prejemali meropenem. V kliničnem preskušanju pri pediatričnih bolnikih z zapleteno okužbo sečil je bila pojavnost serokonverzije v

pozitiven izvid direktnega Coombsovega testa 29,7 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Zerbaxa, in 8,7 % pri bolnikih, ki so prejemali meropenem. V kliničnih študijah pri bolnikih, pri katerih se je pojavil pozitiven izvid direktnega Coombsovega testa, v nobeni terapevtski skupini niso ugotovili

znakov hemolize.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje

Izkušenj s prevelikim odmerjanjem zdravila Zerbaxa ni. Največji enkratni odmerek zdravila Zerbaxa, uporabljen v kliničnih preskušanjih pri zdravih prostovoljcih, je bil 3 g/1,5 g ceftolozana/tazobaktama.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba prekiniti uporabo zdravila Zerbaxa in bolniku nuditi splošno podporno zdravljenje. Zdravilo Zerbaxa se lahko odstrani s hemodializo. Z dializo so odstranili približno 66 % ceftolozana, 56 % tazobaktama in 51 % presnovka tazobaktama M1.

Farmakološke lastnosti - Zerbaxa 1 g/0,5 g

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij, drugi cefalosporini in penemi, oznaka ATC: J01DI54

Mehanizem delovanja

Ceftolozan spada v skupino cefalosporinskih protimikrobnih zdravil. Ceftolozan deluje baktericidno z vezavo na pomembne beljakovine, ki vežejo penicilin (PBP – penicillin-binding proteins), ter s tem zavre sintezo bakterijske celične stene in posledično povzroči celično smrt.

Tazobaktam je betalaktam, po zgradbi soroden penicilinom. Je zaviralec številnih betalaktamaz

molekulske skupine A, med drugim encimov CTX-M, SHV in TEM. Glejte spodaj. Mehanizmi odpornosti

Mehanizem bakterijske odpornosti proti ceftolozanu/tazobaktamu vključuje:

nastajanje betalaktamaz, ki lahko hidrolizirajo ceftolozan in ki jih tazobaktam ne zavira (glejte spodaj)
spremembo PBP-jev

Tazobaktam ne zavira vseh encimov skupine A.

Prav tako tazobaktam ne zavira naslednjih tipov betalaktamaz:

encimov AmpC (ki jih tvorijo Enterobacterales)
serinskih karbapenemaz (npr. karbapenemaz Klebsiella pneumoniae [KPC])
metalo-betalaktamaz (npr. metalo-betalaktamaze New Delhi [NDM])
betalaktamaz razreda D po Amblerju (OXA-karbapenemaz)

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Za ceftolozan se je pokazalo, da je najboljši napovednik njegove učinkovitosti v živalskih modelih okužb čas, v katerem plazemska koncentracija preseže minimalno inhibitorno koncentracijo ceftolozana za organizem, ki je povzročil okužbo.

Za tazobaktam je bil farmakodinamični indeks, povezan z učinkovitostjo, določen kot odstotek odmernega intervala, v katerem plazemska koncentracija tazobaktama preseže mejno vrednost (% t > mejna vrednost). Čas nad mejno vrednostjo koncentracije se je izkazal kot parameter, ki najbolje napove učinkovitost tazobaktama v nekliničnih modelih in vitro in in vivo.

Mejne vrednosti za testiranje občutljivosti

Mejne vrednosti minimalnih inhibitornih koncentracij, ki jih je določil Evropski odbor za testiranje občutljivosti za protimikrobna zdravila (EUCAST - European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), so:

		Minimalne inhibitorne koncentracije (mg/l)
Patogen	Tip okužbe	Občutljivi	Odporni
Enterobacterales	zapletene okužbe v trebušnivotlinizapletene okužbe sečilakutni pielonefritisbolnišnična pljučnica, vključno s pljučnico,povezano z umetnim predihavanjem*	≤ 2	> 2
P. aeruginosa	zapletene okužbe v trebušnivotlinizapletene okužbe sečilakutni pielonefritisbolnišnična pljučnica, vključno s pljučnico,povezano z umetnim predihavanjem*	≤ 4	> 4
H. influenzae	bolnišnična pljučnica, vključno s pljučnico,povezano z umetnimpredihavanjem**	≤ 0,5	> 0,5

*Na podlagi 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama intravensko na 8 ur.

**Na podlagi 2 g ceftolozana/1 g tazobaktama intravensko na 8 ur.

Klinična učinkovitost proti specifičnim patogenom

V kliničnih študijah je bila dokazana učinkovitost proti patogenom, ki so našteti pri posamezni

indikaciji in so bili in vitro občutljivi na zdravilo Zerbaxa:

Zapletene okužbe v trebušni votlini

Gramnegativne bakterije Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa

Grampozitivne bakterije Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius

Zapletene okužbe sečil, vključno s pielonefritisom

Gramnegativne bakterije Escherichia coli Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Bolnišnična pljučnica, vključno s pljučnico, povezano z umetnim predihavanjem

Gramnegativne bakterije Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens

Klinična učinkovitost proti naslednjim patogenom ni bila dokazana, čeprav študije in vitro nakazujejo,

da so občutljivi na zdravilo Zerbaxa, če nimajo pridobljenih mehanizmov odpornosti:

Citrobacter freundii Citrobacter koseri

Klebsiella (Enterobacter) aerogenes Morganella morganii

Proteus vulgaris Serratia liquefaciens

Podatki in vitro kažejo, da naslednje vrste niso občutljive na ceftolozan/tazobaktam:

Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium

Pediatrična populacija

Zdravilo Zerbaxa so ocenili v dveh slepih, randomiziranih, z učinkovino nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri pediatričnih bolnikih od rojstva (opredeljeno kot > 32 tednov gestacijske starosti in

≥ 7 dni po rojstvu) do manj kot 18. leta starosti. Eno preskušanje je bilo izvedeno pri bolnikih z zapletenimi okužbami v trebušni votlini (v kombinaciji z metronidazolom), drugo pa pri bolnikih z zapletenimi okužbami sečil in akutnim pielonefritisom. Primarna cilja teh študij sta bila ocena varnosti

in tolerance ceftolozana/tazobaktama, učinkovitost je bila sekundaren, opisen opazovani dogodek. V ti klinični preskušanji niso bili vključeni bolniki, mlajši od 18 let z eGFR < 50 ml/min/1,73 m² (ocenjeno s prilagojeno Schwartzovo enačbo). Poleg tega je podatkov pri bolnikih, mlajših od 3 mesecev, z zapletenimi okužbami v trebušni votlini zelo malo (en bolnik v skupini, ki je prejemala zdravilo Zerbaxa). Delež klinične ozdravitve ob preverjanju ozdravitve (MITT - modificirana populacija

z-namenom-zdravljenja) je bil pri pediatričnih bolnikih z zapletenimi okužbami v trebušni votlini z zdravilom Zerbaxa 80,0 % (56/70) in z meropenemom 100,0 % (21/21). Delež mikrobiološke eradikacije ob preverjanju ozdravitve (mMITT - mikrobiološka modificirana populacija

z-namenom-zdravljenja) je bil pri pediatričnih bolnikih z akutnim pielonefritisom in zapletenimi

okužbami sečil z zdravilom Zerbaxa 84,5 % (60/71) in z meropenemom 87,5 % (21/24).

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Zerbaxa za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri bolnišnični pljučnici, vključno s pljučnico, povezano z umetnim predihavanjem (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte

poglavje 4.2).

Farmakokinetika

Cmax ^{in AUC ceftolozana/tazobaktama naraščata približno sorazm}erno odmerku v razponu enkratnega odmerka ceftolozana od 250 mg do 3 g in v razponu enkratnega odmerka tazobaktama od 500 mg do 1,5 g. Pri zdravih odraslih z normalnim delovanjem ledvic niso opazili pomembnega kopičenja

ceftolozana/tazobaktama po večkratnih 1-urnih intravenskih infuzijah 1 g/0,5 g

ceftolozana/tazobaktama ali 2 g/1 g ceftolozana/tazobaktama, uporabljenih na 8 ur do 10 dni.

Eliminacijski razpolovni čas (t1/2^{) ceftolozana ali tazobaktama ni odvisen od odmerka.} Porazdelitev

Vezava ceftolozana in tazobaktama na plazemske beljakovine pri človeku je majhna (ceftolozan približno 16-21 %, tazobaktam približno 30 %). Povprečni (koeficient variacije KV %) volumen porazdelitve ceftolozana/tazobaktama v stanju dinamičnega ravnovesja po enkratnem intravenskem odmerku 1 g/0,5 g pri zdravih odraslih moških (n = 51) je bil za ceftolozan 13,5 l (21 %) in za tazobaktam 18,2 l (25 %), kar je podobno volumnu zunajcelične tekočine.

Po enourni intravenski infuziji 2 g/1 g ceftolozana/tazobaktama (ali prilagojeno delovanju ledvic) na 8 ur pri ventiliranih odraslih bolnikih, s potrjeno pljučnico ali sumom nanjo (n = 22), je bila v 100 %

odmernega intervala koncentracija ceftolozana v tekočini pljučne epitelijske sluznice večja od 8 µg/ml in tazobaktama večja od 1 µg/ml. Povprečno razmerje med AUC v pljučnem epiteliju in AUC proste učinkovine v plazmi je bilo za ceftolozan približno 50 % in za tazobaktam približno 62 % ter podobno

kot pri zdravih odraslih preiskovancih (približno 61 % oz. 63 %), ki so prejeli 1 g/0,5 g ceftolozana/tazobaktama.

Biotransformacija

Ceftolozan se izloča v urin kot nespremenjena matična spojina, tako da ni videti, da bi se presnavljal v znatni meri. Betalaktamski obroč tazobaktama hidrolizira do farmakološko neaktivnega presnovka tazobaktama M1.

Izločanje

Ceftolozan, tazobaktam in presnovek tazobaktama M1 se izločijo skozi ledvice. Po intravenski uporabi enkratnega odmerka 1 g/0,5 g ceftolozana/tazobaktama pri zdravih odraslih moških se je več kot 95 % ceftolozana izločilo v urinu v obliki nespremenjene matične spojine. Več kot 80 % tazobaktama se je izločilo v obliki matične spojine, preostala količina pa kot presnovek tazobaktama M1. Po enkratnem odmerku ceftolozana/tazobaktama je bil ledvični očistek ceftolozana (3,41 - 6,69 l/h) podoben plazemskemu očistku (4,10 - 6,73 l/h) in podoben hitrosti glomerulne filtracije nevezane frakcije, kar kaže, da se ceftolozan izloča skozi ledvice z glomerulno filtracijo.

Pri zdravih odraslih z normalnim delovanjem ledvic je povprečni terminalni eliminacijski razpolovni

čas ceftolozana 3 ure in tazobaktama 1 uro. Linearnost/nelinearnost

Cmax ^{in AUC ceftolozana/tazobaktama se povečujeta sorazmerno odmerku. Koncentracija} ceftolozana/tazobaktama v plazmi se pri zdravih odraslih z normalnim delovanjem ledvic po intravenskih infuzijah odmerkov do 2,0 g/1,0 g na 8 ur v obdobju do 10 dni ne poveča opazno.

Eliminacijski razpolovni čas (t1/2^{) ceftolozana ni odvisen od odmerka.}

Posebne populacije

Okvara ledvic

Ceftolozan/tazobaktam in presnovek tazobaktama M1 se izločijo skozi ledvice.

V primerjavi z zdravimi odraslimi z normalnim delovanjem ledvic se je geometrična sredina AUC ceftolozana, normalizirana na odmerek, pri odraslih z blago okvaro ledvic povečala za 1,26-krat, z zmerno okvaro ledvic za 2,5-krat in s hudo okvaro ledvic za 5-krat. Geometrična sredina AUC tazobaktama, normalizirana na odmerek, se je v teh treh skupinah povečala za približno 1,3-krat,

2-krat in 4-krat. Za vzdrževanje podobne sistemske izpostavljenosti, kot je dosežena pri normalnem

delovanju ledvic, je potrebna prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.2).

Pri odraslih s končno odpovedjo ledvic na hemodializi se med hemodializo odstranita približno dve tretjini uporabljenega odmerka ceftolozana/tazobaktama. Priporočeni odmerek pri odraslih s končno odpovedjo ledvic na hemodializi z zapletenimi okužbami v trebušni votlini ali zapletenimi okužbami sečil (vključno z akutnim pielonefritisom) je enkratni polnilni odmerek 500 mg/250 mg ceftolozana/tazobaktama, ki mu sledi vzdrževalni odmerek 100 mg/50 mg ceftolozana/tazobaktama na 8 ur med preostalim obdobjem zdravljenja. Priporočeni odmerek pri odraslih s končno odpovedjo

ledvic na hemodializi z bolnišnično pljučnico, vključno s pljučnico, povezano z umetnim predihavanjem, je enkratni polnilni odmerek 1,5 g/0,75 mg ceftolozana/tazobaktama, ki mu sledi vzdrževalni odmerek 300 mg/150 mg ceftolozana/tazobaktama na 8 ur med preostalim obdobjem zdravljenja. Pri hemodializi je treba odmerek dati takoj po koncu dialize (glejte poglavje 4.2).

Povečan ledvični očistek

Po enkratni 1-urni intravenski infuziji 2 g/1 g ceftolozana/tazobaktama pri kritično bolnih odraslih z

očistkom kreatinina večjim ali enakim 180 ml/min (n = 10) je bil povprečni terminalni razpolovni čas

ceftolozana 2,6 ure in tazobaktama 1,5 ure. Koncentracija prostega ceftolozana v plazmi je bila nad

8 µg/ml v 70 % 8-urnega obdobja; koncentracija prostega tazobaktama je bila nad 1 µg/ml v 60 % 8-urnega obdobja. Pri odraslih z bolnišnično pljučnico, vključno s pljučnico, povezano z umetnim predihavanjem, ki imajo povečan očistek kreatinina odmerka ceftolozana/tazobaktama ni treba

prilagoditi.

Okvara jeter

Ker se ceftolozan in tazobaktam ne presnavljata v jetrih, ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na sistemski očistek ceftolozana/tazobaktama. Pri bolnikih z okvaro jeter prilagoditev odmerka ceftolozana/tazobaktama ni potrebna (glejte poglavje 4.2).

Starejši bolniki

Populacijska farmakokinetična analiza ceftolozana/tazobaktama ni pokazala klinično pomembnih

razlik v izpostavljenosti glede na starost. Prilagoditev odmerka ceftolozana/tazobaktama zgolj zaradi starosti ni potrebna.

Pediatrični bolniki

Za priporočila o odmerjanju zdravila Zerbaxa pri pediatričnih bolnikih z zapletenimi okužbami v trebušni votlini in zapletenimi okužbami sečil, vključno s pielonefritisom, glejte preglednico 2 v poglavju 4.2.

Farmakokinetiko ceftolozana in tazobaktama pri pediatričnih bolnikih (mlajših od 18 let) so ocenili v eni študiji 1. faze (pri dokazani ali domnevni gramnegativni okužbi) in dveh študijah 2. faze (pri zapletenih okužbah v trebušni votlini in zapletenih okužbah sečil, vključno s pielonefritisom). Podatke teh treh študij so združili in izvedli populacijsko farmakokinetično modeliranje, namenjeno oceni ^{pediatrične individualne AUC}^{in C}max ^{v stanju dinamičnega ravnovesja ter izvedbi simulacij za oceno} farmakokinetične/farmakodinamične (PK/PD) verjetnosti za doseganja cilja (PTA – probability of

target attainment).

Individualni AUC in Cmax ^{ceftolozana in tazobaktama v stanju dinamičnega ra}vnovesja sta bili pri

pediatričnih bolnikih v starosti od 2 do manj kot 18 let z zapletenimi okužbami v trebušni votlini ali zapletenimi okužbami sečil na splošno podobni kot pri odraslih. Izkušenj z uporabo ceftolozana in tazobaktama pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 2 let, je malo. Priporočene sheme odmerjanja pri teh pediatričnih bolnikih so temeljile na simulacijah, izvedenih na podlagi populacijskih farmakokinetičnih modelov; med pediatričnimi bolniki, mlajšimi od 2 let, in starejšimi otroki ter ^{odraslimi ni pričakovati klinično pomembnih razlik AUC in C}max ^{v stanju dinamičnega ravnovesja.}

Za pediatrične bolnike z eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m² z zapletenimi okužbami v trebušni votlini ali zapletenimi okužbami sečil ni dovolj kliničnih farmakokinetičnih podatkov, da bi bilo mogoče podati priporočeno shemo odmerjanja za pediatrične bolnike z eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m².

Spol

Populacijska farmakokinetična analiza ceftolozana/tazobaktama ni pokazala klinično pomembnih

razlik AUC ceftolozana in tazobaktama. Prilagoditev odmerka glede na spol ni potrebna.

Etnična pripadnost

Populacijska farmakokinetična analiza ceftolozana/tazobaktama ni pokazala klinično pomembnih

razlik AUC ceftolozana/tazobaktama pri belcih v primerjavi z drugimi etničnimi skupinami.

Prilagoditev odmerka glede na raso ni potrebna.