Qlaira filmsko obložene tablete

peroralna kontracepcija

zdravljenje močnih mesečnih krvavitev brez organskih vzrokov, pri ženskah, ki želijo peroralno kontracepcijo

Pri odločitvi za predpisovanje zdravila Qlaira je treba upoštevati obstoječe dejavnike tveganja za vsako posamezno žensko, predvsem za vensko trombembolijo (VTE – venous thromboembolism), in kakšno je tveganje za VTE z zdravilom Qlaira v primerjavi s tveganjem pri drugih kombiniranih hormonskih kontraceptivih (CHC - combined hormonal contraceptives) (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

peroralna uporaba

Tablete je treba vzeti vsak dan ob približno istem času, po potrebi z nekaj tekočine, v zaporedju označenem na ovojnini. Tablete je treba jemati neprekinjeno 28 dni zapored, vsak dan po eno tableto. Tablete iz novega pretisnega omota je treba začeti jemati na dan, ki sledi dnevu, ko je ženska vzela zadnjo tableto iz prejšnjega pretisnega omota. Odtegnitvena krvavitev se ponavadi pojavi med jemanjem zadnjih tablet iz pretisnega omota in lahko traja še med jemanjem prvih tablet iz novega pretisnega omota. Nekaterim ženskam se krvavitev pojavi med jemanjem prvih tablet iz novega pretisnega omota.

• Brez predhodne uporabe hormonskih kontraceptivov (v zadnjem mesecu)

Ženska mora začeti jemati tablete prvi dan naravnega ciklusa (tj. prvi dan mesečne krvavitve).

• Prehod s kombiniranega hormonskega kontraceptiva (kombinirane peroralne kontracepcijske tablete), nožničnega prstana ali transdermalnega obliža

Ženska naj začne jemati zdravilo Qlaira na dan, ki sledi dnevu, ko je vzela zadnjo aktivno tableto (zadnjo tableto, ki vsebuje učinkovine), prej uporabljenega kombiniranega peroralnega kontraceptiva. Če je uporabljala nožnični prstan ali transdermalni obliž, naj začne jemati zdravilo Qlaira na dan odstranitve.

• Prehod z zgolj progestagenske zaščite (tablete, ki vsebujejo samo progestagen, injekcije, vsadek) ali intrauterinega dostavnega sistema (IUS), ki sprošča progestagen

Ženska lahko preide s tablet, ki vsebujejo samo progestagen, na zdravilo Qlaira kateri koli dan (z vsadka ali IUS na dan njegove odstranitve, z injekcij tedaj, ko je čas za naslednjo), vendar ji je treba v vseh teh primerih svetovati, naj prvih 9 dni jemanja tablet dodatno uporablja še pregradno kontracepcijsko metodo.

• Po splavu v prvem trimesečju nosečnosti

Ženska lahko začne zdravilo Qlaira jemati takoj. Dodatna kontracepcijska metoda v tem primeru ni potrebna.

• Po porodu ali po splavu v drugem trimesečju nosečnosti Glede uporabe pri doječih ženskah glejte poglavje 4.6.

Ženski je treba svetovati, naj začne z jemanjem zdravila Qlaira 21. do 28. dan po porodu oz. po splavu v drugem trimesečju nosečnosti. Če začne zdravilo Qlaira jemati pozneje, ji je treba svetovati, naj prvih 9 dni jemanja tablet dodatno uporablja še pregradno kontracepcijsko metodo. Če je ženska pred tem že imela spolni odnos, je treba pred dejanskim začetkom jemanja kombiniranih peroralnih kontraceptivov izključiti nosečnost ali z jemanjem počakati na prvo mesečno krvavitev.

Če ženska pozabi vzeti placebo (bele) tablete, to ne vpliva na zanesljivost zaščite pred nosečnostjo, vendar pa mora neuporabljene tablete zavreči, da ne bi nenamerno podaljšala presledka med jemanjem aktivnih tablet.

Naslednji nasveti veljajo samo v primeru, če ženska pozabi vzeti aktivne tablete.

Če ženska vzame katero koli tableto manj kot 12 ur prepozno, se zanesljivost zaščite pred nosečnostjo ne zmanjša. Ženska naj vzame tableto, takoj ko se spomni, in naj nadaljuje z jemanjem preostalih tablet ob običajnem času.

Če ženska vzame katero koli tableto več kot 12 ur prepozno, se zanesljivost zaščite pred nosečnostjo lahko zmanjša. Ženska naj zadnjo pozabljeno tableto vzame, takoj ko se spomni, tudi če to pomeni, da mora vzeti dve tableti hkrati. Nato naj nadaljuje z jemanjem tablet ob običajnem času.

Navodila glede jemanja tablet in uporabe dodatnih kontracepcijskih metod (pregradna kontracepcijska metoda, npr. kondom) so odvisna od tega, na kateri dan ciklusa (označeno na pretisnem omotu, ki ga trenutno uporablja) ženska pozabi vzeti tableto:

Na en dan se ne sme vzeti več kot dve tableti.

Če ženska pozabi začeti z jemanjem tablet iz novega pretisnega omota ali če pozabi vzeti eno ali več tablet iz pretisnega omota med 3. in 9. dnem, je možno, da je zanosila (če je v tednu, preden je pozabila vzeti tableto, imela spolni odnos). Kolikor več tablet (izmed tistih, ki vsebujejo kombinacijo dveh učinkovin, od 3. do 24. dneva) pozabi vzeti in kolikor bližje so te tablete obdobju jemanja placebo tablet, toliko večje je tveganje za nosečnost.

Če ženska pozabi vzeti tablete in potem v obdobju jemanja zadnjih tablet iz pretisnega omota ali prvih iz novega pretisnega omota ne dobi odtegnitvene krvavitve, je treba upoštevati možnost, da je zanosila.

V primeru hudih prebavnih motenj (npr. bruhanje ali driska) je absorpcija lahko nepopolna in je treba uporabiti dodatno kontracepcijsko metodo.

Če se bruhanje pojavi v treh do štirih urah po zaužitju aktivne tablete, mora ženska vzeti naslednjo tableto takoj, ko je mogoče. Če je le mogoče, naj to tableto vzame v 12 urah od tedaj, ko ponavadi vzame tableto. Če je minilo že več kot 12 ur, mora ravnati tako, kot je opisano v poglavju 4.2.

Ravnanje v primeru pozabljene tablete. Če ženska ne želi spremeniti svojega običajnega razporeda jemanja tablet, mora vzeti potrebno ustrezno tableto (tablete) iz drugega pretisnega omota.

Otroci in mladostnice

Podatkov o uporabi pri mladostnicah, mlajših od 18 let, ni na voljo.

Starejše bolnice

Zdravilo Qlaira ni indicirano po menopavzi.

Bolnice z okvaro jeter

Zdravilo Qlaira je kontraindicirano pri ženskah s hudimi boleznimi jeter. Glejte tudi poglavje 4.3.

Bolnice z okvaro ledvic

Zdravila Qlaira niso preučevali pri bolnicah z okvaro ledvic.

Kombiniranih hormonskih kontraceptivov (CHC) ni dovoljeno uporabljati pri naslednjih stanjih. Če se katero od teh stanj prvič pojavi med uporabo kombiniranih hormonskih kontraceptivov, je treba z jemanjem tablet takoj prenehati.

• prisotnost ali tveganje za vensko trombembolijo (VTE)

  • venska trombembolija – obstoječa VTE (zdravljenje z antikoagulanti) ali v anamnezi (npr. globoka venska tromboza [DVT - deep venous thrombosis] ali pljučna embolija [PE

    - pulmonary embolism])

  • znana dedna ali pridobljena nagnjenost za vensko trombembolijo, kot je odpornost za aktivirani protein C (vključno s faktorjem V Leiden), pomanjkanje antitrombina-III, pomanjkanje proteina C, pomanjkanje proteina S

  • velik kirurški poseg s podaljšano imobilizacijo (glejte poglavje 4.4)

  • veliko tveganje za vensko trombembolijo zaradi prisotnosti več dejavnikov tveganja (glejte poglavje 4.4)

• prisotnost ali tveganje za arterijsko trombembolijo (ATE – arterial thromboembolism)

  • arterijska trombembolija – obstoječa arterijska trombembolija, arterijska trombembolija v anamnezi (npr. miokardni infarkt) ali prodrom (npr. angina pektoris)

  • cerebrovaskularna bolezen – obstoječa možganska kap, možganska kap v anamnezi ali prodrom (npr. tranzitorna ishemična ataka (TIA - transient ischaemic attack))

  • znana dedna ali pridobljena nagnjenost za arterijsko trombembolijo, kot sta hiperhomocisteinemija in antifosfolipidna protitelesa (antikardiolipinska protitelesa, lupusni antikoagulant)

  • napadi migrene z žariščnimi nevrološkimi simptomi v anamnezi

  • veliko tveganje za arterijsko trombembolijo zaradi več dejavnikov tveganja (glejte poglavje 4.4) ali prisotnost katerega od resnih dejavnikov tveganja, kot so:

    • sladkorna bolezen z zapleti na ožilju

    • huda hipertenzija

    • huda dislipoproteinemija

• prisotnost ali anamneza hude jetrne bolezni, če se kazalci delovanja jeter še niso normalizirali

• prisotnost ali anamneza (benignih ali malignih) jetrnih tumorjev

• znane maligne bolezni, občutljive za spolne steroide (npr. rak spolnih organov ali dojk) ali sum nanje

• diagnostično neopredeljena krvavitev iz nožnice

• preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

Opozorila

Če je prisotno katero od spodaj navedenih stanj ali dejavnikov tveganja, se je treba o primernosti zdravila Qlaira pogovoriti z žensko.

Ob poslabšanju ali prvem pojavu katerega od teh stanj ali dejavnikov tveganja je treba ženski svetovati, da se posvetuje s svojim zdravnikom, če je treba uporabo zdravila Qlaira prekiniti.

V primeru suma ali ugotovljene VTE oziroma ATE je treba prekiniti uporabo kombiniranih hormonskih kontraceptivov. Ob začetku antikoagulacijskega zdravljenja je treba zaradi teratogenih učinkov antikoagulacijskih zdravil (kumarinov) uvesti alternativno kontracepcijsko metodo.

Vsa naslednja opozorila in previdnostni ukrepi temeljijo predvsem na kliničnih in epidemioloških podatkih za kombinirane peroralne kontraceptive, ki vsebujejo etinilestradiol.

• Žilne bolezni

  Tveganje za vensko trombembolijo (VTE)

  Z uporabo katerega koli kombiniranega hormonskega kontraceptiva (CHC) je tveganje za vensko trombembolijo (VTE) večje kot pri neuporabi. Zdravila, ki vsebujejo levonorgestrel, norgestimat ali noretisteron, so povezana z najmanjšim tveganjem za VTE. Podatki, ki so na voljo, kažejo da

  je pri uporabi zdravila Qlaira tveganje za VTE v istem območju. Odločitev za uporabo katerega koli drugega zdravila (kot je npr. zdravilo Qlaira), razen tistih, za katera je znano, da je tveganje za VTE najmanjše, se sme sprejeti le po pogovoru z žensko, ko le-ta zagotovo razume tveganje za VTE, povezano s CHC, kako na to tveganje vplivajo prisotni dejavniki tveganja in da je tveganje za VTE največje v prvem letu uporabe. Obstajajo nekateri dokazi, da se tveganje poveča, če se začne kombinirane hormonske kontraceptive ponovno uporabljati po 4 ali več tednih premora.

  Pri približno 2 od 10 000 žensk, ki ne uporabljajo kombiniranih hormonskih kontraceptivov in niso noseče, se bo v enem letu pojavila VTE. Vendar pa je lahko pri vsaki posamezni ženski tveganje veliko večje, kar je odvisno od prisotnih dejavnikov tveganja (glejte spodaj).

  V epidemioloških študijah pri ženskah, ki uporabljajo nizkoodmerne kombinirane hormonske kontraceptive (< 50 mikrogramov etinilestradiola), je bilo ugotovljeno, da se bo v enem letu VTE pojavila pri približno 6 do 12 od 10 000 žensk.

  Ocenjuje se, da se bo v enem letu VTE pojavila pri približno 6¹ od 10 000 žensk, ki uporabljajo kombinirane hormonske kontraceptive, ki vsebuje levonorgestrel.

  Epidemiološki dokazi, ki so na voljo, kažejo, da je tveganje za VTE pri uporabi zdravila Qlaira lahko enako kot tveganje pri uporabi drugih CHC, vključno s CHC, ki vsebujejo levonorgestrel.

  Število VTE na leto je pri uporabi nizkoodmernih kombiniranih hormonskih kontraceptivov manjše kot pričakovano število pri ženskah med nosečnostjo ali v obdobju po porodu.

  VTE se v 1–2 % primerov lahko konča smrtno.

  Izredno redko so pri ženskah, ki so jemale kombinirane hormonske kontraceptive poročali o trombozi v drugih krvnih žilah, npr. jetrnih, mezenteričnih, ledvičnih ali mrežničnih venah in arterijah

  Dejavniki tveganja za VTE

  Tveganje za venske trombembolične zaplete pri uporabnicah kombiniranih hormonskih kontraceptivov se lahko bistveno poveča pri ženskah z dodatnimi dejavniki tveganja, predvsem če je dejavnikov tveganja več (glejte preglednico).

  Uporaba zdravila Qlaira je kontraindicirana pri ženskah z več dejavniki tveganja, ker pri njih obstaja veliko tveganje za vensko trombozo (glejte poglavje 4.3). Če ima ženska več kot en dejavnik tveganja, se tveganje lahko poveča za več kot je seštevek posameznih dejavnikov - v tem primeru je treba upoštevati njeno skupno tveganje za VTE. Če se oceni, da je razmerje med koristmi in tveganji negativno, se kombiniranih hormonskih kontraceptivov ne sme predpisati (glejte poglavje 4.3).

  1 Srednja vrednost območja od 5–7 na 10 000 žensk-let; temelji na relativnem tveganju za kombinirane hormonske kontraceptive, ki vsebujejo levonorgestrel v primerjavi z neuporabo, ki je približno 2,3 do 3,6.

  Preglednica: Dejavniki tveganja za VTE

  Dejavnik tveganja	Opomba
  Debelost (indeks telesne mase več kot 30 kg/m²)	Tveganje se z večanjem indeksa telesne mase bistveno poveča.Predvsem pomembno je, da se upošteva to tveganje ob prisotnosti drugih dejavnikov tveganja.
  Dolgotrajna imobilizacija, večji kirurški posegi, vsak kirurški poseg na nogah ali v medenici, nevrološka operacija ali velika poškodbaOpozorilo: začasna imobilizacija, tudi zaradi letalskega poleta, ki traja več kot 4 ure, je lahko dejavnik tveganja za VTE, zlasti pri ženskah z drugimidejavniki tveganja.	V teh primerih se priporoča prekiniti uporabo tablet (vsaj štiri tedne pred načrtovanim kirurškim posegom) in jih ponovno začeti uporabljati šele dva tedna po popolni remobilizaciji. Za preprečevanje neželene nosečnosti je treba uporabiti druge kontracepcijske metode.Če uporaba zdravila Qlaira ni bila predhodno prekinjena, je treba razmisliti o antitrombotičnem zdravljenju.
  Pozitivna družinska anamneza (venska trombembolija kadar koli pri sorojencu ali staršu, predvsem v sorazmernozgodnji starosti, npr. pred 50 letom starosti)	Če obstaja sum na dedno nagnjenost, je treba žensko pred odločitvijo za uporabo kombiniranih hormonskih kontraceptivov napotiti po nasvet k specialistu.
  Druga klinična stanja, povezana z VTE	Rak, sistemski eritematozni lupus, hemolitično uremični sindrom, kronična vnetna črevesna bolezen (Crohnova bolezen ali ulcerozni kolitis) insrpastocelična bolezen.
  Starost	Predvsem pri starejših od 35 let.

  O možni vlogi varikoznih ven in povrhnjega tromboflebitisa pri nastanku ali napredovanju venske tromboze ni enotnega mnenja.

  Upoštevati je treba povečano tveganje za trombembolije med nosečnostjo in predvsem v 6-tedenskem obdobju po porodu (za informacije glede nosečnosti in dojenja glejte poglavje 4.6).

  Simptomi VTE (globoka venska tromboza in pljučna embolija)

  Če se pojavijo simptomi, je treba ženski svetovati, da poišče nujno medicinsko pomoč in obvesti zdravstvenega delavca, da jemlje kombinirani hormonski kontraceptiv.

  Simptomi globoke venske tromboze (DVT) lahko vključujejo:

  • oteklost ene noge in/ali stopala ali vzdolž vene v nogi;

  • bolečino ali občutljivost noge, ki se jo lahko občuti le med stanjem ali hojo;

  • večji občutek toplote v prizadeti nogi; rdeča ali spremenjena barva kože noge.

    Simptomi pljučne embolije (PE) lahko vključujejo:

  • nenadni pojav nepojasnjene kratke sape ali hitrega dihanja;

  • nenadno kašljanje, ki je lahko povezano s hemoptizo;

  • ostro bolečino v prsnem košu;

  • hudo vrtoglavico ali omotico;

  • hiter ali nereden srčni utrip.

    Nekateri od teh simptomov (npr. »kratka sapa«, »kašljanje«) niso specifični, zato jih je mogoče napačno razlagati kot bolj pogoste ali manj resne dogodke (npr. okužbe dihal).

    Drugi znaki zapore žilja lahko vključujejo nenadno bolečino, oteklost in nekoliko modrikaste okončine.

    Če se pojavi zapora v očesu, lahko simptomi segajo od zamegljenega vida brez bolečine, ki lahko napreduje do izgube vida. Včasih se lahko izguba vida pojavi skoraj takoj.

    Tveganje za arterijsko trombembolijo (ATE)

    V epidemioloških študijah so uporabo kombiniranih hormonskih kontraceptivov povezali z večjim tveganjem za arterijsko trombembolijo (miokardni infarkt) ali cerebrovaskularni dogodek

    (npr. tranzitorna ishemična ataka, možganska kap). Arterijske trombembolije so lahko smrtne.

    Dejavniki tveganja za ATE

    Tveganje za arterijske trombembolične zaplete ali cerebrovaskularne dogodke pri uporabnicah kombiniranih hormonskih kontraceptivov se pri ženskah z dejavniki tveganja poveča (glejte preglednico). Uporaba zdravila Qlaira je kontraindicirana, če ima ženska en resen ali več dejavnikov tveganja za ATE, ker pri njej obstaja veliko tveganje za arterijsko trombozo (glejte poglavje 4.3). Če ima ženska več kot en dejavnik tveganja, se lahko tveganje poveča za več kot je seštevek posameznih dejavnikov - v tem primeru je treba upoštevati njeno skupno tveganje. Če se oceni, da je razmerje med koristmi in tveganji negativno, se kombiniranih hormonskih kontraceptivov ne sme predpisati (glejte poglavje 4.3).

    Preglednica: Dejavniki tveganja za ATE

    Dejavnik tveganja	Opomba
    Starost	Predvsem pri starejših od 35 let.
    Kajenje	Ženskam je treba odsvetovati kajenje, če želijo uporabljati kombinirane hormonske kontraceptive. Ženskam, starim več kot 35 let, ki še naprej kadijo, je treba svetovati, da uporabijo drugačno kontracepcijskometodo.
    Hipertenzija
    Debelost (indeks telesne mase več kot 30 kg/m2)	Tveganje se z večanjem indeksa telesne mase bistveno poveča.To je pomembno predvsem pri ženskah, ki imajo še druge dejavnike tveganja.
    Pozitivna družinska anamneza (arterijska trombembolija kadar koli pri sorojencu ali staršu, predvsem v sorazmerno zgodnji starosti, npr. pred50 letom starosti)	Če obstaja sum na dedno nagnjenost, je treba žensko pred odločitvijo za uporabo kombiniranih hormonskih kontraceptivov napotiti po nasvet k specialistu.
    Migrena	Če se pri ženskah, ki uporabljajo kombinirane hormonske kontraceptive, pogosteje pojavijo migrene ali so te hujše (kar je lahko prodromcerebrovaskularnega dogodka), je to lahko razlog za takojšnjo prekinitev uporabe.

    Druga klinična stanja, povezana z neželenimi žilnimi dogodki

    Sladkorna bolezen, hiperhomocisteinemija, bolezen srčnih zaklopk in atrijska fibrilacija, dislipoproteinemijain sistemski eritematozni lupus.

    Simptomi ATE

    Če se pojavijo simptomi, je treba ženski svetovati, da poišče nujno medicinsko pomoč in obvesti zdravstvenega delavca, da jemlje kombinirani hormonski kontraceptiv.

    Simptomi cerebrovaskularnega dogodka lahko vključujejo:

  • nenadno odrevenelost ali šibkost obraza, rok ali nog, predvsem na eni strani telesa;

  • nenadne težave s hojo, omotico, izgubo ravnotežja ali koordinacije;

  • nenadno zmedenost, nerazločno govorjenje ali težave z razumevanjem;

  • nenadne težave z vidom na enem ali obeh očesih;

  • nenaden, hud ali dolgotrajen glavobol brez znanega razloga;

  • izgubo zavesti ali omedlevico z epileptičnim napadom ali brez njega.

    Začasni simptomi kažejo na tranzitorno ishemično atako (TIA). Simptomi miokardnega infarkta lahko vključujejo:

  • bolečino, nelagodje, pritisk, občutek teže, občutek stiskanja ali polnosti v prsnem košu, rokah

    ali pod prsnico;

  • nelagodje, ki se širi v hrbet, čeljust, vrat, roko, želodec;

  • občutek polnosti, prebavne motnje ali dušenje;

  • znojenje, navzeo, bruhanje ali omotico;

  • izjemno šibkost, tesnobo ali kratko sapo;

  • hiter ali nereden srčni utrip.

  • Tumorji

    Nekatere epidemiološke študije navajajo večje tveganje za pojav raka materničnega vratu pri ženskah, ki so dolgo (> 5 let) jemale kombinirane peroralne kontraceptive. Mnenja o tem, v kolikšni meri je to mogoče pripisati učinkom spolnega vedenja in drugih dejavnikov, npr. humanega papilomavirusa (HPV), so še vedno deljena.

    Metaanaliza 54 epidemioloških študij je pokazala rahlo povečano relativno tveganje (RT = 1,24) za raka dojke pri ženskah, ki trenutno jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive. Povečano tveganje postopoma izzveni v desetih letih po prenehanju jemanja kombiniranega peroralnega kontraceptiva. Ker je rak dojke pri ženskah, mlajših od 40 let redek, je dodatno število primerov odkritega raka dojke pri ženskah, ki jemljejo ali so jemale kombinirane peroralne kontraceptive majhno v primerjavi s celotnim tveganjem zanj. Te študije ne dokazujejo vzročne povezave. Opaženo povečanje tveganja je lahko posledica zgodnejšega odkritja raka dojke pri ženskah, ki jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive, bioloških učinkov kombiniranih peroralnih kontraceptivov ali kombinacije obojega. Pri ženskah, ki jemljejo/so jemale kombinirane peroralne kontraceptive, je rak dojke odkrit praviloma v klinično manj napredovalem stadiju kot rak, odkrit pri ženskah, ki jih niso nikoli jemale.

    V redkih primerih so pri ženskah, ki so jemale kombinirane peroralne kontraceptive, poročali o benignih, še redkeje o malignih jetrnih tumorjih. V posameznih primerih so ti tumorji povzročili smrtno nevarne intraabdominalne krvavitve. Če se pri ženski, ki jemlje kombinirane peroralne kontraceptive, pojavijo močna bolečina v zgornjem delu trebuha, povečanje jeter ali znaki intraabdominalne krvavitve, je treba diferencialno diagnostično upoštevati možnost jetrnega tumorja.

  • Hepatitis C

    V kliničnih preskušanjih s kombinacijo učinkovin za zdravljenje okužbe z virusom hepatitisa C (HCV) ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega je bilo zvišanje vrednosti

    ALT več kot 5-krat nad zgornjo mejo normalne vrednosti značilno pogostejše pri ženskah, ki so jemale zdravila z etinilestradiolom, kot so na primer CHC. Poleg tega so tudi pri bolnikih, ki so jih zdravili z glekaprevirjem/pibrentasvirjem ali sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voksilaprevirjem, opazili zvišane vrednosti ALT pri ženskah, ki so uporabljale zdravila, ki vsebujejo etinilestradiol, kot so CHC. Pri ženskah, ki so jemale zdravila z drugim estrogenom, z izjemo etinilestradiola, kot je na primer estradiol, in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega, je bilo zvišanje vrednosti ALT podobno kot pri ženskah, ki niso prejemale estrogenov; zaradi omejenega števila žensk, ki so jemale druge estrogene, je potrebna previdnost pri sočasnem jemanju naslednjih kombinacij učinkovin: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega; glekaprevir/pibrentasvir ali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir. Glejte poglavje 4.5.

  • Druga stanja

  Pri ženskah s hipertrigliceridemijo ali z družinsko anamnezo hipertrigliceridemije lahko med jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov obstaja večje tveganje za pankreatitis.

  Čeprav so pri mnogih ženskah, ki jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive, poročali o majhnem zvišanju krvnega tlaka, so klinično pomembna zvišanja redka. Če se med jemanjem kombiniranega peroralnega kontraceptiva pojavi trajna, klinično pomembna hipertenzija, je smiselno z jemanjem kombiniranega peroralnega kontraceptiva prenehati in začeti z zdravljenjem hipertenzije. Če se pri bolnici z antihipertenzivnim zdravljenjem dosežejo normotenzivne vrednosti, se lahko, če je primerno, kombiniran peroralni kontraceptiv ponovno uvede.

  Poročali so, da se tako med nosečnostjo kot med jemanjem kombiniranega peroralnega kontraceptiva, lahko pojavijo ali poslabšajo naslednje bolezni, toda trdnih dokazov o njihovi povezanosti z jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov ni: zlatenica in/ali srbenje povezano s holestazo, žolčni kamni, porfirija, sistemski eritematozni lupus, hemolitično-uremični sindrom, Sydenhamova horea, herpes gestationis, z otosklerozo povezana naglušnost.

  Eksogeni estrogeni lahko povzročijo ali poslabšajo simptome dednega in pridobljenega angioedema.

  Zaradi akutnih ali kroničnih motenj v delovanju jeter bo morda potrebna opustitev jemanja kombiniranih peroralnih kontraceptivov, dokler se kazalci delovanja jeter ne normalizirajo. Če se ponovi holestatska zlatenica, ki se je prvič pojavila med nosečnostjo ali predhodno uporabo spolnih steroidov, je treba jemanje kombiniranega peroralnega kontraceptiva takoj prekiniti.

  Čeprav lahko kombinirani peroralni kontraceptivi vplivajo na periferno odpornost proti insulinu in na toleranco za glukozo, ni dokazov, da bi bilo treba pri ženskah s sladkorno boleznijo, ki uporabljajo nizkoodmerne kombinirane peroralne kontraceptive (< 0,05 mg etinilestradiola), spreminjati režim zdravljenja. Kljub temu je treba ženske s sladkorno boleznijo med jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov skrbno spremljati, zlasti na začetku jemanja.

  Med jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov je opisano poslabšanje endogene depresije, epilepsije, Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa.

  Depresivno razpoloženje in depresija sta dobro znana neželena učinka uporabe hormonskih kontraceptivov (glejte poglavje 4.8). Depresija je lahko resna in je dobro znan dejavnik tveganja za samomorilno vedenje in samomor. Ženskam je treba svetovati, naj pri spremembah razpoloženja in znakih depresije, vključno kmalu po začetku zdravljenja, stopijo v stik z zdravnikom.

  Občasno se lahko pojavijo kloazme, zlasti pri ženskah z anamnezo nosečniških kloazem. Ženske, nagnjene h kloazmam, se morajo med uporabo kombiniranih peroralnih kontraceptivov izogibati soncu in ultravijoličnemu sevanju.

  Estrogeni lahko povzročijo zastajanje tekočine, zato je treba bolnice z motenim delovanjem srca ali ledvic skrbno spremljati. Posebej skrbno je treba spremljati bolnice s končnim stadijem ledvične

  insuficience, ker se lahko pri njih vrednosti estrogena v krvnem obtoku po uporabi zdravila Qlaira zvišajo.

  Zdravilo Qlaira vsebuje do 50 mg laktoze na tableto. Bolnice z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.

  Zdravniški pregled/posvet

  Preden začne ženska uporabljati zdravilo Qlaira ali pred njegovo ponovno uvedbo, se mora zdravnik seznaniti z njeno anamnezo (tudi z družinsko) in izključiti nosečnost. Izmeriti je treba krvni tlak in opraviti klinični pregled, predvsem glede kontraindikacij (glejte poglavje 4.3) in posebnih opozoril (glejte poglavje 4.4). Pomembno je žensko opozoriti na informacije glede venske in arterijske tromboze, vključno s tveganjem zdravila Qlaira v primerjavi z drugimi kombiniranimi hormonskimi kontraceptivi, simptomi VTE in ATE, znanimi dejavniki tveganja in kaj je treba storiti ob sumu na trombozo.

  Ženski je treba svetovati, naj natančno prebere navodilo za uporabo in upošteva nasvete. Pogostnost in naravo pregledov je treba določiti glede na smernice za prakso in ju prilagoditi vsaki posameznici.

  Ženske je treba poučiti, da hormonski kontraceptivi ne varujejo pred okužbo z virusom HIV (AIDS-em) in drugimi spolno prenosljivimi boleznimi.

  Zmanjšana učinkovitost

  Učinkovitost kombiniranih peroralnih kontraceptivov se lahko zmanjša npr. v primeru , ko ženska pozabi vzeti aktivne tablete (glejte poglavje 4.2), prebavnih motenj med jemanjem aktivnih tablet (glejte poglavje 4.2) ali med sočasnim jemanjem drugih zdravil (glejte poglavje 4.5).

  Nadzor ciklusa

  Pri vseh kombiniranih peroralnih kontraceptivih se lahko pojavijo neredne krvavitve (krvavi madeži ali vmesne krvavitve), še posebej v prvih mesecih jemanja. Diagnostična obravnava morebitne neredne krvavitve je zato smiselna šele po obdobju prilagajanja na zdravilo, po približno treh ciklusih.

  Glede na poročila žensk, ki so sodelovale v primerjalnih kliničnih preskušanjih, so se na cikel pojavile vmesne krvavitve pri 10 do 18 % žensk, ki so jemale zdravilo Qlaira.

  Pri ženskah, ki jemljejo zdravilo Qlaira se lahko pojavi amenoreja, tudi če niso noseče. Glede na poročila žensk, se amenoreja pojavi pri približno 15 % ciklusov.

  Če je ženska jemala zdravilo Qlaira redno v skladu z navodili, opisanimi v poglavju 4.2, ni verjetno, da bi bila noseča. Če pa pred prvo izostalo odtegnitveno krvavitvijo zdravila Qlaira ni jemala v skladu s temi navodili ali če sta izostali dve odtegnitveni krvavitvi, je treba pred nadaljnjim jemanjem zdravila Qlaira izključiti nosečnost.

  Če nepravilnosti krvavitve trajajo ali se pojavijo po predhodno rednih ciklusih, je treba pretehtati možnost nehormonskih vzrokov in izvesti diagnostične postopke za izključitev maligne bolezni ali nosečnosti. Ti lahko vključujejo tudi kiretažo.

Opozorilo: Za ugotovitev možnih interakcij z drugimi zdravili je treba pred začetkom jemanja prebrati tudi navodila za predpisovanje sočasno uporabljenih zdravil.

Študije medsebojnega delovanja so izvedli samo pri odraslih.

Interakcije, o katerih so poročali v literaturi ali so jih preučevali v kliničnih študijah z zdravilom Qlaira.

• Učinek drugih zdravil na zdravilo Qlaira

  Interakcije se lahko pojavijo z zdravili, ki inducirajo mikrosomalne encime, kar lahko poveča očistek spolnih hormonov in lahko povzroči vmesne krvavitve, in/ali neuspešnost peroralne kontracepcijske metode.

  Ukrepi

  Indukcija encimov je lahko opazna že po nekaj dneh zdravljenja. Najmočnejša indukcija encimov je običajno opazna v nekaj tednih. Po prenehanju zdravljenja z zdravili lahko indukcija encimov traja še približno 4 tedne.

  Kratkotrajno zdravljenje

  Ženske, ki se zdravijo z zdravili, ki inducirajo encime, morajo poleg kombiniranih peroralnih kontraceptivov prehodno uporabljati še pregradno kontracepcijsko metodo ali kakšno drugo kontracepcijsko metodo. Pregradno kontracepcijsko metodo je treba uporabljati ves čas sočasnega zdravljenja s temi zdravili in še 28 dni po prenehanju zdravljenja z njimi. Če sočasno zdravljenje traja še ob koncu jemanja aktivnih kontracepcijskih tablet iz enega pretisnega omota, je treba placebotablete zavreči in takoj začeti jemati tablete iz naslednjega pretisnega omota.

  Dolgotrajno zdravljenje

  Pri ženskah, ki so dolgotrajno zdravljene z zdravili, ki inducirajo jetrne encime, je priporočljiva uporaba druge, zanesljive, nehormonske kontracepcijske metode.

  Učinkovine, ki povečujejo očistek kombiniranih peroralnih kontraceptivov (zmanjšujejo učinkovitost kombiniranih peroralnih kontraceptivov zaradi indukcije encimov) npr.:

  barbiturati, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin, zdravila proti HIV (ritonavir, nevirapin in efavirenz) in verjetno felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat in zdravila rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum).

  V klinični študiji je sočasno jemanje močnega induktorja citokroma P450 (CYP) 3A4 rifampicina bistveno zmanjšalo koncentracijo estradiola in dienogesta v stanju dinamičnega ravnovesja in njuno sistemsko izpostavljenost. AUC (0–24 h) se je pri dienogestu in estradiolu zmanjšala za 83 % oziroma 44 %.

  Učinkovine z različnimi učinki na očistek kombiniranega peroralnega kontraceptiva

  Pri sočasnem zdravljenju s kombiniranimi peroralnimi kontraceptivi številne kombinacije zaviralcev HIV proteaz in nenukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze, tudi kombinacije s zaviralci HCV lahko povečajo ali zmanjšajo plazemske koncentracije estrogena ali progestina. Učinek teh sprememb je lahko v nekaterih primerih klinično pomemben.

  O sočasno uporabljenih zdravilih za zdravljenje HIV/HCV se je treba posvetovati glede možnih interakcij in kakršnih koli priporočil. V primeru kakršnih koli nejasnosti mora ženska, ki se zdravi z zaviralci proteaz ali nenukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze dodatno uporabljati še pregradno kontracepcijsko metodo.

  Učinkovine, ki zmanjšujejo očistek kombiniranih peroralnih kontraceptivov (zaviralci encimov):

  Dienogest je substrat CYP3A4.

  Klinični pomen možnih interakcij z zaviralci encimov še ni znan.

  Sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 lahko poveča plazemsko koncentracijo estrogena ali progestina ali obeh.

  Sočasna uporaba močnega zaviralca CYP3A4, ketokonazola, je povzročila 2,9-kratno povečanje AUC (0–24 h) dienogesta in 1,6-kratni povečanje AUC (0–24 h) estradiola v stanju dinamičnega ravnovesja. Sočasna uporaba zmernega zaviralca, eritromicina, je povzročila povečanje AUC (0–24 h) dienogesta in estradiola v stanju dinamičnega ravnovesja za 1,6-krat oziroma 1,3-krat.

• Učinki zdravila Qlaira na druga zdravila

  Peroralni kontraceptivi lahko vplivajo na presnovo nekaterih drugih učinkovin. Glede na to se lahko poveča (npr. ciklosporin) ali zmanjša (npr. lamotrigin) njihova koncentracija v plazmi in tkivu.

  Sočasno jemanje 2 mg dienogesta + 0,03 mg etinilestradiola ne vpliva na farmakokinetiko nifedipina. To potrjuje izsledke in vitro študij, ki kažejo, da pri uporabi terapevtskih odmerkov zdravila Qlaira zaviranje encimov CYP ni verjetno.

• Druge interakcije

  Neposredno delujoča protivirusna zdravila (DAA – direct acting antiviral agents) in zdravila, ki vsebujejo etinilestradiol, kot so CHC

  V kliničnih preskušanjih s kombinacijo učinkovin za zdravljenje okužbe s HCV ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega je bilo zvišanje vrednosti ALT več kot 5-krat nad zgornjo mejo normalne vrednosti bistveno pogostejše pri ženskah, ki so jemale zdravila z etinilestradiolom, kot so na primer CHC. Poleg tega so tudi pri bolnikih, ki so jih zdravili z glekaprevirjem/pibrentasvirjem ali sofosbuvirjem/velpatasvirjem/voksilaprevirjem, opazili zvišane vrednosti ALT pri ženskah, ki so uporabljale zdravila, ki vsebujejo etinilestradiol, kot so CHC.

  Neposredno delujoča protivirusna zdravila (DAA) in zdravila, ki vsebujejo druge estrogene, z izjemo etinilestradiola, kot je na primer estradiol

  Pri ženskah, ki so jemale zdravila z drugim estrogenom, z izjemo etinilestradiola, kot je na primer estradiol, in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega, je bilo zvišanje vrednosti ALT podobno kot pri ženskah, ki niso prejemale estrogenov; zaradi omejenega števila žensk, ki so jemale druge estrogene, je potrebna previdnost pri sočasnem jemanju naslednjih kombinacij učinkovin: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir z ribavirinom ali brez njega; glekaprevir/pibrentasvir ali sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (glejte poglavje 4.4).

  Laboratorijske preiskave

  Uporaba steroidnih kontraceptivov lahko vpliva na izvide nekaterih laboratorijskih preiskav, med drugim na biokemične parametre delovanja jeter, ščitnice, nadledvičnih žlez in ledvic, na plazemsko koncentracijo (nosilnih) beljakovin, npr. kortikosteroide vežočega globulina in lipidnih/lipoproteinskih frakcij, na parametre presnove ogljikovih hidratov in parametre koagulacije in fibrinolize. Spremembe so praviloma znotraj normalnih laboratorijskih vrednosti.

Nosečnost

Uporaba zdravila Qlaira ni indicirana med nosečnostjo.

Če ženska med jemanjem zdravila Qlaira zanosi, mora takoj prenehati z jemanjem. V obsežnih epidemioloških študijah s kombiniranimi peroralnimi kontraceptivi, ki vsebujejo etinilestradiol, niso odkrili povečanega tveganja za pojav prirojenih anomalij pri otrocih mater, ki so pred nosečnostjo jemale kombinirane peroralne kontraceptive; prav tako niso odkrili teratogenih učinkov, če so med nosečnostjo nenamerno jemale kombinirane peroralne kontraceptive. Študije na živalih niso pokazale tveganja za reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3).

Pri ponovni uvedbi zdravila Qlaira je treba upoštevati, da je tveganje za VTE v poporodnem obdobju povečano (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Dojenje

Kombinirani peroralni kontraceptivi lahko vplivajo na dojenje, saj lahko zmanjšajo količino materinega mleka in spremenijo njegovo sestavo. Jemanje kombiniranih peroralnih kontraceptivov na splošno ni priporočljivo, dokler doječa mati povsem ne preneha z dojenjem. V materino mleko se izloča majhna količina kontracepcijskih steroidov in/ali njihovih presnovkov. Te količine pa lahko vplivajo na otroka.

Plodnost

Zdravilo Qlaira je namenjeno za preprečevanje nosečnosti. Za informacije glede plodnosti, glejte poglavje 5.1.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Pri ženskah, ki jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive niso ugotovili vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali pri zdravilu Qlaira, kadar je bilo uporabljeno kot peroralni kontraceptiv ali za zdravljenje močnih menstrualnih krvavitev brez organskih vzrokov, pri ženskah, ki so želele peroralno kontracepcijo, so akne, neprijeten občutek v prsih, glavobol, vmesne krvavitve, navzea in povečanje telesne mase.

Resni neželeni učinki so arterijske in venske trombembolije, ki so opisane v poglavju 4.4.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

V preglednici spodaj so navedeni neželeni učinki razvrščeni po organskih sistemih po klasifikaciji MedDRA (MedDRA SOC). Za opis določenega neželenega učinka je naveden najustreznejši izraz po klasifikaciji MedDRA (različica 12.0). Sinonimi ali sorodna stanja niso navedena, a jih je potrebno prav tako upoštevati. Pogostnosti temeljijo na podatkih iz kliničnih preskušanj. Neželeni učinki so bili zabeleženi v petih kliničnih študijah III. faze (N = 2266 žensk, ki bi lahko zanosile; N = 264 žensk, ki imajo disfunkcijske krvavitve iz maternice brez organskih vzrokov in želijo peroralno kontracepcijsko metodo) in ocenjeni kot vsaj potencialno vzročno povezani z jemanjem zdravila Qlaira. Vsi neželeni učinki, navedeni v skupini »redki«, so se pojavili pri eni do dveh prostovoljkah, tako da je pogostnost

< 0,1 %.

N = 2530 žensk (100,0 %)

1 vključno z vulvovaginalno kandidozo in glivičnimi okužbami materničnega vratu

2 vključno z jokom in čustveno neuravnovešenostjo

3 vključno z izgubo libida

4 vključno s spremembo in nihanjem razpoloženja

5 vključno s tenzijskim in sinusnim glavobolom

6 vključno z migreno z avro ali brez

7 vključno z napihnjenostjo ter bolečinami v spodnjem in zgornjem delu trebuha

8 vključno s zvišanimi vrednostmi alanin-aminotransferaze, aspartat-aminotransferaze in gama-glutamiltransferaze

9 vključno s pustulozno obliko aken

10 vključno s srbenjem po celem telesu in srbečimi izpuščaji

11 vključno z makularnim izpuščajem

12 vključno z alergijskim dermatitisom in urtikarijo

13 vključno z napetostjo kože

14 vključno z bolečinami in občutljivostjo v dojkah, spremembami prsnih bradavic in bolečinami v prsnih bradavicah

15 vključno z neredno mesečno krvavitvijo

16 vključno z napetostjo v dojkah

17 vključno s krvavitvijo iz nožnice, spolovil in maternice

18 vključno s perifernimi edemi

19 vključno z zvišanim in znižanim krvnim tlakom

Opis izbranih neželenih učinkov

Pri ženskah, ki uporabljajo kombinirane hormonske kontraceptive, so opazili povečano tveganje za arterijske in venske trombotične in trombembolične dogodke, tudi miokardni infarkt, možgansko kap, tranzitorno ishemično atako, vensko trombozo in pljučno embolijo, ki so bolj podrobno opisani v poglavju 4.4.

Glede pojavnosti amenoreje in vmesnih krvavitev na podlagi poročil žensk glejte poglavje 4.4, Kontrola ciklusa.

Pri ženskah, ki jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive, so poročali o naslednjih resnih neželenih učinkih, ki so obravnavani v poglavju 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi.

Tumorji

• pogostnost potrjenega raka dojke je med ženskami, ki jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive, rahlo povečana. Ker je rak dojke med ženskami, mlajšimi od 40 let, redek, je dodatno število primerov majhno v primerjavi s celotnim tveganjem zanj. Ni znano, ali gre za vzročno povezanost z jemanjem kombiniranih peroralnih kontraceptivov. Za nadaljnje informacije glejte poglavji 4.3 in 4.4.

• jetrni tumorji.

  Druga stanja

• nodozni eritem, multiformni eritem

• izcedek iz dojk

• hipertenzija

• pojav ali poslabšanje stanj, katerih povezanost z jemanjem kombiniranega peroralnega kontraceptiva ni zanesljivo dokazana: Crohnove bolezni, ulceroznega kolitisa, epilepsije, migrene, materničnih miomov, porfirije, sistemskega eritematoznega lupusa, herpesa gestationis, Sydenhamove horee, hemolitično-uremičnega sindroma, holestatske zlatenice

• pri ženskah z dednim angioedemom lahko eksogeni estrogeni povzročijo ali poslabšajo simptome angioedema

• zaradi akutnih ali kroničnih motenj v delovanju jeter bo morda potrebna opustitev jemanja kombiniranega peroralnega kontraceptiva, dokler se kazalci delovanja jeter ne normalizirajo

• kloazma

• preobčutljivost (tudi simptomi, kot so izpuščaj, urtikarija). Interakcije

Do vmesnih krvavitev in/ali nezanesljivosti kontracepcijske metode lahko pride zaradi interakcij drugih zdravil (induktorjev encimov) s peroralnimi kontraceptivi (glejte poglavje 4.5).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Ni opisano, da bi preveliko odmerjanje povzročilo resne škodljive učinke. Simptomi, ki bi se lahko pojavili v primeru prevelikega odmerjanja aktivnih tablet, so navzea, bruhanje in, pri mladih dekletih, rahla krvavitev iz nožnice. Antidotov ni, nadaljnje zdravljenje je simptomatsko.