Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, zaviralci natrijevih glukoznih koprenašalcev 2 (SGLT2), oznaka ATC: A10BK03

Mehanizem delovanja

Empagliflozin je reverzibilen, izjemno močan (IC50 1,3 nmol) in selektiven kompetitiven zaviralec natrijevega glukoznega prenašalca 2 (SGLT2, sodium-glucose co-transporter 2). Empagliflozin ne zavira drugih prenašalcev glukoze, pomembnih za prenašanje glukoze v periferna tkiva, in je

5.000 krat bolj selektiven za SGLT2 v primerjavi z SGLT1, glavnim prenašalcem, odgovornim za absorpcijo glukoze v črevesju. SGLT2 je v ledvicah močno izražen, medtem ko je izraženost v drugih tkivih odsotna ali zelo majhna. Kot prevladujoči prenašalec je odgovoren za reabsorpcijo glukoze iz glomerularnega filtrata nazaj v obtok. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in hiperglikemijo se filtrira in ponovno absorbira večja količina glukoze.

Empagliflozin izboljša urejenost glikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z zmanjšanjem reabsorpcije glukoze v ledvicah. Količina glukoze, ki jo ledvice izločijo s pomočjo tega glukuretičnega mehanizma, je odvisna od koncentracije glukoze v krvi in hitrosti glomerulne filtracije (GFR). Zaviranje SGLT2 pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in hiperglikemijo povzroči odvečno izločanje glukoze v urinu. Dodatno pa zdravljenje z empagliflozinom poveča izločanje natrija, kar povzroči osmotsko diurezo in zmanjšanje intravaskularnega volumna.

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 se je izločanje glukoze v urinu povečalo takoj po prvem odmerku empagliflozina in je ostalo v 24-urnem intervalu odmerjanja stalno. Večje izločanje glukoze v urinu se je ohranilo do konca 4-tedenskega obdobja zdravljenja in je bilo povprečno 78 g/dan. Večje izločanje glukoze v urinu je pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 povzročilo takojšnje zmanjšanje ravni glukoze v plazmi.

Empagliflozin izboljša ravni glukoze v plazmi na tešče in po jedi. Mehanizem delovanja empagliflozina je neodvisen od delovanja beta celic in poti insulina, kar prispeva k nižjemu tveganju za hipoglikemijo. Opazili so izboljšanje surogatnih markerjev delovanja beta-celic, vključno z oceno modela homeostaze delovanja B-celic (HOMA-β, Homeostasis Model Assessment-β). Izločanje

glukoze v urinu povzroči tudi izgubo kalorij, ki je povezana z izgubo telesne maščobe in zmanjšanjem telesne mase. Glukozurijo, ki so jo opazili pri empagliflozinu, spremlja diureza, ki lahko prispeva k trajnemu in zmernemu znižanju krvnega tlaka.

Empagliflozin tudi zmanjša reabsorpcijo natrija in poveča dostavo natrija v distalni tubul. To lahko vpliva na različne fiziološke funkcije, vključno, vendar ne omejeno: na zvečanje tubuloglomerulne povratne zveze in znižanje intraglomerulnega tlaka, na zmanjšanje predobremenitve in poobremenitve srca, na zmanjšanje aktivacije simpatičnega živčevja ter na zmanjšanje obremenitve stene levega prekata, kar se kaže z nižjimi vrednostmi NT-proBNP, kar ima lahko koristne učinke na remodeliranje srca, polnilni tlak in diastolično funkcijo ter ohranjanje strukture in delovanja ledvic. Drugi učinki, kot so zvišanje hematokrita, zmanjšanje telesne mase in znižanje krvnega tlaka, lahko še dodatno prispevajo h koristnim učinkom na srce in ledvice.

Klinična učinkovitost in varnost

Sladkorna bolezen tipa 2

Izboljšanje urejenosti glikemije ter zmanjšanje srčno-žilnih obolenj in umrljivosti sta ključni pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2.

Glikemično učinkovitost in srčno-žilne izide so vrednotili v 12 dvojno slepih, s placebom in zdravilno učinkovino nadzorovanih kliničnih študijah, v katerih je bilo zdravljenih skupaj 14.663 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, od katerih jih je 9.295 prejemalo empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4.165 bolnikov; empagliflozin 25 mg: 5.130 bolnikov). V petih študijah je zdravljenje trajalo

24 tednov; v podaljških teh in drugih študij so bili bolniki empagliflozinu izpostavljeni do 102. tedna.

Zdravljenje z empagliflozinom kot samostojno zdravljenje in v kombinaciji z metforminom, pioglitazonom, sulfonilsečnino, zaviralci DPP-4 in insulinom je povzročilo klinično pomembna izboljšanja HbA1c, glukoze v plazmi na tešče (FPG, fasting plasma glucose), telesne mase ter sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka. Pri dajanju empagliflozina po 25 mg je bil delež bolnikov, ki so dosegli ciljno vrednost HbA1c, in sicer manj kot 7%, večji, število bolnikov, ki so za ureditev glikemije potrebovali reševalno zdravilo, pa manjše kot pri uporabi empagliflozina po 10 mg ali placeba. Znižanje je bilo večje pri bolnikih z višjo izhodiščno vrednostjo HbA1c. Poleg tega je empagliflozin kot dodatek k standardnemu zdravljenju znižal srčno-žilno umrljivost pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in znanim srčno-žilnim obolenjem.

Samostojno zdravljenje

Učinkovitost in varnost empagliflozina pri samostojnem zdravljenju so pri predhodno še nezdravljenih bolnikih ocenili v dvojno slepi, s placebom in zdravilno učinkovino nadzorovani študiji, ki je trajala 24 tednov. Zdravljenje z empagliflozinom je povzročilo statistično značilno (p < 0,0001) zmanjšanje vrednosti HbA1c v primerjavi s placebom (preglednica 2) in klinično pomembno zmanjšanje vrednosti FPG.

V predhodno specificirani analizi bolnikov (N = 201) z izhodiščno vrednostjo HbA1c ≥ 8,5 % je zdravljenje povzročilo zmanjšanje vrednosti HbA1c od izhodišča za -1,44 % za

empagliflozin 10 mg, -1,43 % za empagliflozin 25 mg, -1,04 % za sitagliptin in povečanje 0,01 % za placebo.

V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem podaljšku te študije, so se zmanjšane vrednosti HbA1c, telesna masa in krvni tlak ohranili do 76. tedna.

Preglednica 2: Rezultati učinkovitosti 24-tedenske, s placebom nadzorovane študije empagliflozina kot samostojnega zdravljenja^a

a Niz celotne analize (FAS, full analysis set) z uporabo zadnjega opazovanja prenesenega naprej (LOCF, last observation carried forward) pred uporabo reševalnega zdravljenja za ureditev glikemije

1 Povprečje, prilagojeno za izhodiščne vrednosti

2 Statistična značilnost ni bila ocenjena zaradi zaporednega potrditvenega postopka testiranja

3 95-odstotni IZ

4 LOCF, vrednosti po cenzuriranju antihipertenzivnega reševanja

* vrednost p < 0,0001 Kombinirano zdravljenje

Empagliflozin kot dodatno zdravljenje k metforminu, sulfonilsečnini, pioglitazonu

Empagliflozin kot dodatno zdravljenje k metforminu, metforminu s sulfonilsečnino ali pioglitazonu z metforminom ali brez njega je povzročilo statistično značilno (p < 0,0001) zmanjšanje vrednosti HbA1c in telesne mase v primerjavi s placebom (preglednica 3). Povzročilo je tudi klinično pomembno zmanjšanje vrednosti FPG, sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka v primerjavi s placebom.

V dvojno slepih, s placebom nadzorovanih podaljških teh študij, so se zmanjšane vrednosti HbA1c, telesne mase in krvnega tlaka ohranile do 76. tedna.

Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti 24-tedenskih s placebom nadzorovanih študij^a

a Niz celotne analize (FAS, full analysis set) z uporabo zadnjega opazovanja prenesenega naprej (LOCF, last observation carried forward) pred uporabo reševalnega zdravljenja za ureditev glikemije

1 Povprečje, prilagojeno za izhodiščne vrednosti

2 Statistična značilnost ni bila ocenjena zaradi zaporednega potrditvenega postopka testiranja

3 LOCF, vrednosti po cenzuriranju antihipertenzivnega reševanja

* vrednost p < 0,0001

V kombinaciji z metforminom pri predhodno nezdravljenih bolnikih

Izvedena je bila 24-tedenska študija s faktorsko analizo za oceno učinkovitosti in varnosti empagliflozina pri predhodno nezdravljenih bolnikih. Zdravljenje z empagliflozinom v kombinaciji z metforminom (5 mg in 500 mg; 5 mg in 1000 mg; 12,5 mg in 500 mg ter 12,5 mg in 1000 mg dvakrat dnevno) je povzročilo statistično pomembno izboljšanje ravni HbA1c (Preglednica 4) in je vodilo v večje zmanjšanje vrednosti FPG (v primerjavi s posameznimi komponentami) ter telesne mase (v primerjavi z metforminom).

Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti pri 24-tedenski primerjavi empagliflozina v kombinaciji z metforminom z zdravljenjem le s posameznimi komponentami^a

Met = metformin; empa = empagliflozin

1 Povprečje, prilagojeno za izhodiščne vrednosti

a Analize so bile izvedene na nizu celotne analize (FAS-full analysis set) s pristopom opazovanih primerov (OC-observed cases)

b Dano v dveh enakomerno razdeljenih dnevnih odmerkih skupaj z metforminom

c Dano v dveh enakomerno razdeljenih dnevnih odmerkih

*p≤0,0062 za HbA1c

Uporaba empagliflozina pri bolnikih, ki so neustrezno urejeni z metforminom in linagliptinom

Pri bolnikih, ki so neustrezno urejeni z metforminom in linagliptinom 5 mg, je zdravljenje z empagliflozinom 10 mg ali 25 mg povzročilo statistično pomembno (p<0,0001) zmanjšanje vrednosti HbA1c in telesne mase v primerjavi s placebom (preglednica 5). Dodatno je povzročilo klinično pomembno zmanjšanje vrednosti FPG ter sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka v primerjavi s placebom.

Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti 24-tedenske, s placebom nadzorovane študije pri bolnikih, ki so neustrezno urejeni z metforminom in linagliptinom 5 mg

1 Povprečje, prilagojeno za izhodiščne vrednosti

2 Statistična značilnost ni bila ocenjena; ni del zaporednega testnega postopka za sekundarne opazovane dogodke

3 Mešani model ponovljene meritve (MMRM), izveden na nizu celotne analize (FAS-full analysis set) s pristopom opazovanih primerov (OC-observed cases), je vključeval izhodiščno vrednost HbA1c, izhodiščno vrednost oGF (spremembo prehrane na ledvično bolezen MDRD), geografsko območje, obisk pri zdravniku, zdravljenje in zdravljenje glede na obisk pri zdravniku. Za telesno maso so upoštevali izhodiščno telesno maso. 4 Mešani model ponovljene meritve (MMRM), izveden na nizu celotne analize (FAS-full analysis set) s pristopom opazovanih primerov (OC-observed cases), je vključeval izhodiščni SBP (sistolični krvni tlak) in izhodiščno vrednost HbA1c kot linearni spremenljivki in izhodiščno vrednost oGF, geografsko območje, zdravljenje, obisk zdravnika ter obisk zdravnika glede na vrsto zdravljenja kot fiksne učinke.

5 Bolniki, ki so jih naključno razvrstili v skupino s placebom, so prejemali placebo in linagliptin 5 mg k metforminu

6 Bolniki, ki so jih naključno razvrstili v skupini z empagliflozinom 10 mg ali 25 mg, so prejemali empagliflozinom 10 mg ali 25 mg in linagliptin 5 mg k metforminu

*Vrednost p<0,0001

V vnaprej določeni podskupini bolnikov z izhodiščno vrednostjo HbA1c, ki je bila večja ali enaka 8,5 %, je znižanje vrednosti HbA1c od izhodiščne vrednosti po 24 tednih bilo -1,3 % z empagliflozinom 10 mg ali 25 mg (p<0,0001) v primerjavi s placebom.

Podatki o 24-mesečni uporabi empagliflozina kot dodatnega zdravljenja k metforminu v primerjavi z glimepiridom

V študiji, v kateri so primerjali učinkovitost in varnost empagliflozina 25 mg z glimepiridom (do 4 mg na dan) pri bolnikih z neustrezno urejeno glikemijo, ki so dobivali samo metformin, je dnevno zdravljenje z empagliflozinom povzročilo večje zmanjšanje vrednosti HbA1c (preglednica 6), in klinično pomembno zmanjšanje vrednosti FPG, v primerjavi z gimepiridom. Dnevno zdravljenje z empagliflozinom je povzročilo statistično značilno zmanjšanje telesne mase, sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka in statistično pomembno manjši delež bolnikov s hipoglikemičnimi dogodki v primerjavi z glimepiridom (2,5 % za empagliflozin, 24,2 % za glimepirid, p < 0,0001).

Preglednica 6: Rezultati učinkovitosti v 104. tednu v z zdravilno učinkovino nadzorovani študiji, v kateri so empagliflozin primerjali z glimepiridom kot dodatnim zdravljenjem k metforminu^a

a Niz celotne analize (FAS, full analysis set) z uporabo zadnjega opazovanja prenesenega naprej (LOCF, last observation carried forward) pred uporabo reševalnega zdravljenja za ureditev glikemije

b Do 4 mg glimepirida

1 Povprečje, prilagojeno za izhodiščne vrednosti

2 LOCF, vrednosti po cenzuriranju antihipertenzivnega reševanja

• vrednost p < 0,0001 za enakovrednost, in vrednost p = 0,0153 za superiornost

  ** vrednost p < 0,0001

  Dodatno zdravljenje k insulinu

  Empagliflozin kot dodatno zdravljenje k večkratnim dnevim odmerkom insulina

  Učinkovitost in varnost empagliflozina kot dodatno zdravljenje k večkratnim dnevnim odmerkom insulina s sočasnim zdravljenjem z metforminom ali brez njega so ocenili v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem 52-tedenskem preskušanju. V prvih 18 tednih in zadnjih 12 tednih je bil odmerek insulina stabilen, a je bil med 19. in 40. tednom prilagojen za doseganje preprandialnih ravni glukoze < 100 mg/dl [5,5 mmol/l] in postprandialnih ravni glukoze < 140 mg/dl [7,8 mmol/l].

  V 18. tednu je pri empagliflozinu prišlo do statistično značilnega izboljšanja vrednosti HbA1c v primerjavi s placebom (preglednica 7).

  V 52. tednu je zdravljenje z empagliflozinom povzročilo statistično značilno zmanjšanje vrednosti HbA1c in varčevanje z insulinom v primerjavi s placebom in zmanjšanje vrednosti FPG in telesne mase.

  Preglednica 7: Rezultati učinkovitosti v 18. in 52 tednu v s placebom nadzorovani študiji empagliflozina kot dodatnega zdravljenja k večkratnim dnevnim odmerkom insulina z metforminom ali brez njega

  	placebo	zdravilo Jardiance
  		10 mg	25 mg
  N	188	186	189
  Vrednost HbA1c (%) v 18. Tednu
  Izhodišče (povprečje)	8,33	8,39	8,29
  Sprememba od izhodišča1	-0,50	-0,94	-1,02
  Razlika glede na placebo1(97,5-odstotni IZ)		-0,44* (-0,61; -0,27)	-0,52* (-0,69; -0,35)
  N	115	119	118
  Vrednost HbA1c (%) v52. tednu2
  Izhodišče (povprečje)	8,25	8,40	8,37
  Sprememba od izhodišča1	-0,81	-1,18	-1,27
  Razlika glede na placebo1(97,5-odstotni IZ)		-0,38*** (-0,62; -0,13)	-0,46* (-0,70; -0,22)
  N	113	118	118
  Bolniki (%), ki so dosegli vrednost HbA1c < 7 % z izhodiščno vrednostjoHbA1c ≥ 7 % v 52. tednu	26,5	39,8	45,8
  N	115	118	117
  Odmerek insulina (i.e./dan)v 52. tednu2
  Izhodišče (povprečje)	89,94	88,57	90,38
  Sprememba od izhodišča1	10,16	1,33	-1,06
  Razlika glede na placebo1(97,5-odstotni IZ)		-8,83# (-15,69; -1,97)	-11,22** (-18,09; -4,36)
  N	115	119	118
  Telesna masa (kg)v 52. tednu2
  Izhodišče (povprečje)	96,34	96,47	95,37
  Sprememba od izhodišča1	0,44	-1,95	-2,04
  Razlika glede na placebo1 (97,5-odstotni IZ)		-2,39* (-3,54; -1,24)	-2,48* (-3,63; -1,33)

  1 Povprečje, prilagojeno za izhodiščne vrednosti

  2 19.-40. teden: usmerjen (treat-to-target) režim prilagajanja odmerka insulina za doseganje vnaprej določenih ciljnih ravni glukoze (preprandialna < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandialna < 140 mg/dl (7,8 mmol/l)

• vrednost p < 0,0001

  ** vrednost p = 0,0003

  *** vrednost p = 0,0005 # vrednost p = 0,0040

  Empagliflozin kot dodatno zdravljenje k bazalnemu insulinu

  Učinkovitost in varnost empagliflozina kot dodatnega zdravljenja k bazalnemu insulinu z metforminom ali brez njega in/ali sulfonilsečnino so ocenili v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem 78-tedenskem preskušanju. V prvih 18 tednih je bil odmerek insulina stabilen, a prilagojen tako, da je bila v naslednjih 60 tednih dosežena vrednost FPG < 110 mg/dl.

  V 18. tednu je pri empagliflozinu prišlo do statistično značilnega izboljšanja vrednosti HbA1c (preglednica 8).

  V 78. tednu je empagliflozin povzročil statistično značilno zmanjšanje vrednosti HbA1c in varčevanje z insulinom glede na placebo. Empagliflozin je nadalje povzročil zmanjšanje vrednosti FPG, telesne mase in krvnega tlaka.

  Preglednica 8: Rezultati učinkovitosti v 18. in 78 tednu v s placebom nadzorovani študiji empagliflozina kot dodatnega zdravljenja k bazalnemu insulinu z metforminom ali brez njega ali s sulfonilsečnino^a ali brez nje

  	placebo	empagliflozin 10 mg	empagliflozin 25 mg
  N	125	132	117
  Vrednost HbA1c (%) v18. tednu
  Izhodišče (povprečje)	8,10	8,26	8,34
  Sprememba od izhodišča1	-0,01	-0,57	-0,71
  Razlika glede na placebo1 (97,5-odstotni IZ)		-0,56* (-0,78; -0,33)	-0,70* (-0,93; -0,47)
  N	112	127	110
  Vrednost HbA1c (%) v78. tednu
  Izhodišče (povprečje)	8,09	8,27	8,29
  Sprememba od izhodišča1	-0,02	-0,48	-0,64
  Razlika glede na placebo1 (97,5-odstotni IZ)		-0,46* (-0,73; -0,19)	-0,62* (-0,90; -0,34)
  N	112	127	110
  Odmerek bazalnega insulina (i.e./dan) v 78. tednu
  Izhodišče (povprečje)	47,84	45,13	48,43
  Sprememba od izhodišča1	5,45	-1,21	-0,47
  Razlika glede na placebo1 (97,5-odstotni IZ)		-6,66** (-11,56; -1,77)	-5,92** (-11,00; -0,85)

  a Niz celotne analize (FAS, full analysis set) - osebe, ki so študijo dokončale, z uporabo zadnjega opazovanja prenesenega naprej (LOCF, last observation carried forward) pred uporabo reševalnega zdravljenja za ureditev glikemije

  1 Povprečje, prilagojeno za izhodiščne vrednosti

• vrednost p < 0,0001

  ** vrednost p < 0,025

  Bolniki z ledvično okvaro, 52-tedenski s placebom nadzorovani podatki

  Učinkovitost in varnost empagliflozina kot dodatnega zdravljenja pri zdravljenju sladkorne bolezni so ocenili pri bolnikih z ledvično okvaro v dvojno slepi, s placebom nadzorovani 52-tedenski študiji.

  Zdravljenje z empagliflozinom je povzročilo statistično značilno zmanjšanje vrednosti HbA1c (preglednica 9) in klinično pomembno izboljšanje vrednosti FPG v primerjavi s placebom v 24. tednu. Izboljšanje vrednosti HbA1c, telesne mase in krvnega tlaka se je ohranilo do 52 tednov.

  Preglednica 9: Rezultati v 24. tednu v s placebom nadzorovani študiji z empagliflozinom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in ledvično okvaro^a

  	placebo	empagliflozin 10 mg	empagliflozin 25 mg	placebo	empagliflozin 25 mg
  	Vrednost oGF ≥ 60 do < 90 ml/min/1,73 m²			Vrednost oGF ≥ 30 do< 60 ml/min/1,73 m²
  N	95	98	97	187	187
  Vrednost HbA1c (%)
  Izhodišče (povprečje)	8,09	8,02	7,96	8,04	8,03
  Sprememba od izhodišča1	0,06	-0,46	-0,63	-0,05	-0,37
  Razlika glede na placebo1 (95-odstotni IZ)		-0,52*(-0,72; -0,32)	-0,68*(-0,88; -0,49)		-0,42*(-0,56; -0,28)
  N	89	94	91	178	175
  Bolniki (%), ki so dosegli vrednost HbA1c < 7 % z izhodiščno vrednostjoHbA1c ≥ 7 %2	6,7	17,0	24,2	7,9	12,0
  N	95	98	97	187	187
  Telesna masa (kg)2
  Izhodišče (povprečje)	86,00	92,05	88,06	82,49	83,22
  Sprememba odizhodišča1	-0,33	-1,76	-2,33	-0,08	-0,98
  Razlika glede naplacebo1 (95- odstotni IZ)		-1,43(-2,09; -0,77)	-2,00(-2,66; -1,34)		-0,91(-1,41; -0,41)
  N	95	98	97	187	187
  Vrednost SBP (mmHg)2
  Izhodišče (povprečje)	134,69	137,37	133,68	136,38	136,64
  Sprememba od izhodišča1	0,65	-2,92	-4,47	0,40	-3,88
  Razlika glede na placebo1 (95-odstotni IZ)		-3,57(-6,86; -0,29)	-5,12(-8,41; -1,82)		-4,28(-6,88; -1,68)

  a Niz celotne analize (FAS, full analysis set) z uporabo zadnjega opazovanja prenesenega naprej (LOCF, last observation carried forward) pred uporabo reševalnega zdravljenja za ureditev glikemije

  1 Povprečje, prilagojeno za izhodiščne vrednosti

  2 Statistična značilnost ni bila ocenjena zaradi zaporednega potrditvenega postopka testiranja

• p < 0,0001

  Srčno-žilni izidi

  V dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji EMPA-REG OUTCOME so primerjali združene odmerke empagliflozina 10 mg in 25 mg, kot dodatek k standardnemu zdravljenju pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in znano boleznijo srca in ožilja, s placebom. Skupno so zdravili in spremljali 7.020 bolnikov (empagliflozin 10 mg: 2.345, empagliflozin 25 mg: 2.342, placebo: 2.333) za mediano 3,1 leta. Povprečna starost bolnikov je bila 63 let, povprečna vrednost HbA1c 8,1 %,

  71,5 % bolnikov je bilo moških. Ob izhodišču je bilo 74 % bolnikov zdravljenih z metforminom, 48 % z insulinom in 43 % s sulfonilsečnino. Približno polovica bolnikov (52,2 %) je imelo vrednost oGF 60–90 ml/min/1,73 m², 17,8 % 45–60 ml/min/1,73 m² in 7,7 % jih je imelo vrednost oGF 30–

  45 ml/min/1,73 m².

  V 12. tednu je bilo prilagojeno povprečje (SE – standardna napaka) izboljšanja vrednosti HbA1c glede na izhodiščno vrednost 0,11 % (0,02) v skupini s placebom ter 0,65% (0,02) in 0,71 % (0,02) v skupinah z empagliflozinom 10 mg in 25 mg. Po prvih 12 tednih se je urejenost glikemije optimizirala neodvisno od preiskušanega zdravljenja. Zato je učinek oslabel v 94. tednu s prilagojenim povprečjem (SE – standardna napaka) izboljšanja vrednosti HbA1c 0,08 % (0,02) v skupini s placebom ter 0,50% (0,02) in 0,55 % (0,02) v skupinah z empagliflozinom 10 mg in 25 mg.

  V primerjavi s placebom je bil empagliflozin boljši pri preprečevanju primarnega opazovanega dogodka kombinacije srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida. Vodilo učinkov zdravljenja je bilo statistično pomembno zmanjšanje srčno-žilne smrti, pri čemer pri miokardnem infarktu brez smrtnega izida in možganski kapi brez smrtnega izida ni prišlo do statistično pomembnih sprememb. Znižanje srčno-žilne smrtnosti je bilo primerljivo za empagliflozin 10 mg in 25 mg (slika 1) in dokazano z izboljšanjem celokupnega preživetja (preglednica 10). V študiji EMPA-REG OUTCOME je bil učinek empagliflozina na primarni opazovani dogodek kombinacije srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida večinoma neodvisen od glikemičnega nadzora ali delovanja ledvic (oGF) in na splošno skladen pri vseh kategorijah oGF do vrednosti oGF 30 ml/min/1,73 m².

  Učinkovitost pri preprečevanju srčno-žilne umrljivosti niso neizpodbitno dokazali pri bolnikih, ki so sočasno prejemali empagliflozin in zaviralce DPP-4, ali pri temnopoltih bolnikih, ker je bila zastopanost teh skupin v študiji EMPA-REG OUTCOME omejena.

  Preglednica 10: Učinek zdravljenja na primarni sestavljeni opazovani dogodek, njegovi sestavni deli in umrljivost^a

  	placebo	empagliflozinb
  N	2.333	4.687
  Čas do prve srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali kapi brez smrtnega izida) N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
  Razmerje tveganja v primerjavi s placebom (95,02 % IZ)*		0,86 (0,74; 0,99)
  Vrednost p za superiornost		0,0382
  Srčno-žilna smrt N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
  Razmerje tveganja v primerjavi s placebom (95 % IZ)		0,62 (0,49; 0,77)
  Vrednost p		< 0,0001
  Miokardni infarkt brez smrtnega izida N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
  Razmerje tveganja v primerjavi s placebom (95 % IZ)		0,87 (0,70; 1,09)
  Vrednost p		0,2189
  Kap brez smrtnega izidaN (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
  Razmerje tveganja v primerjavi s placebom (95 % IZ)		1,24 (0,92; 1,67)
  Vrednost p		0,1638
  Smrtnost zaradi vseh razlogov N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
  Razmerje tveganja v primerjavi s placebom (95 % IZ)		0,68 (0,57; 0,82)
  Vrednost p		< 0,0001
  Umrljivost, ki ni srčno-žilnega izvora N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
  Razmerje tveganja v primerjavi s placebom(95 % IZ)		0,84 (0,60; 1,16)

  a zdravljeni, tj. bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek testnega zdravila

  b združeni odmerki empagliflozina 10 mg in 25 mg

• ker so podatke iz študije vključili v vmesno analizo, so uporabili dvostranski 95,02 % interval zaupanja, kar ustreza vrednosti p s stopnjo značilnosti manj kot 0,0498.

  Slika 1: Čas do pojava srčno-žilne smrti v študij EMPA-REG OUTCOME

  Srčno popuščanje, ki zahteva hospitalizacijo

  V študiji EMPA-REG-OUTCOME je empagliflozin v primerjavi s placebom zmanjšal tveganje za srčno popuščanje, zaradi katerega bi bolnik moral biti hospitaliziran (empagliflozin 2,7%; placebo 4,1%) (RO 0,65; 95-% IZ 0,50; 0,85).

  Nefropatija

  V študiji EMPA-REG-OUTCOME je bilo v obdobju do prvega pojava nefropatije razmerje ogroženosti 0,61 (95-% IZ 0,53; 0,70) za empagliflozin (12,7 %) v primerjavi s placebom (18,8 %).

  Poleg tega je empagliflozin pokazal večjo (RO 1,82; 95-% IZ 1,40; 2,37) pojavnost ohranjene normo- in mikroalbuminurije (49,7 %) pri bolnikih z izhodiščno makroalbuminurijo v primerjavi s placebom (28,8 %).

  Glukoza v plazmi na tešče

  V štirih s placebom nadzorovanih študijah je zdravljenje z empagliflozinom kot samostojno zdravljenje ali dodatno zdravljenje k metforminu, pioglitazonu ali metforminu s sulfonilsečnino povzročilo povprečno spremembo od izhodiščne vrednosti glede na placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]) za vrednost FPG -20,5 mg/dl [–1,14 mmol/l] za empagliflozin 10 mg in -23,2 mg/dl [–1,29 mmol/l] za empagliflozin 25 mg. Ta učinek so opazili po 24 tednih in se je ohranil 76 tednov.

  Vrednost glukoze 2 uri po jedi

  Zdravljenje z empagliflozinom kot dodatno zdravljenje k metforminu ali metforminu in sulfonilsečnini je povzročilo klinično pomembno zmanjšanje vrednosti glukoze 2 uri po jedi (tolerančni test po jedi) pri 24. tednih (dodatno zdravljenje k metforminu: placebo +5,9 mg/dl, empagliflozin

  10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl, dodatno zdravljenje k metforminu in sulfonilsečnini: placebo -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozin

  25 mg: -36,6 mg/dl).

  Bolniki z visoko izhodiščno vrednostjo HbA1c >10 %

  V vnaprej specificirani analizi zbranih podatkov treh študij III. faze je zdravljenje z odprto uporabljenim empagliflozinom 25 mg pri bolnikih s hudo hiperglikemijo (N = 184, povprečna izhodiščna vrednost HbA1c 11,15 %) povzročilo klinično pomembno zmanjšanje vrednosti HbA1c glede na izhodiščno vrednost 3,27 % v 24. tednu; v te študije nista bili vključeni roki s placebom ali empagliflozinom 10 mg.

  Telesna masa

  V vnaprej specificirani analizi zbranih podatkov 4 s placebom nadzorovanih študij je zdravljenje z empagliflozinom povzročilo zmanjšanje telesne mase (-0,24 kg za placebo, -2,04 kg za empagliflozin 10 mg in -2,26 kg za empagliflozin 25 mg) v 24. tednu, ki se je ohranilo do 52. tedna (-0,16 kg za placebo, -1,96 kg za empagliflozin 10 mg in -2,25 kg za empagliflozin 25 mg).

  Krvni tlak

  Učinkovitost in varnost empagliflozina so ocenili v dvojno slepi, s placebom nadzorovani 12-tedenski študiji pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in visokim krvnim tlakom, ki so uporabljali različne antidiabetike in do 2 antihipertenzivni zdravili. Zdravljenje z empagliflozinom enkrat na dan je povzročilo statistično značilno izboljšanje HbA1c in 24-urnega povprečnega sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka, kot je bilo ugotovljeno z ambulantnim spremljanjem krvnega tlaka (preglednica 11). Zdravljenje z empagliflozinom je povzročilo zmanjšanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka merjenega sede.

  Preglednica 11: Rezultati učinkovitosti v 12. tednu v s placebom nadzorovani študiji empagliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in nekontroliranim krvnim tlakom^a

  	placebo	zdravilo Jardiance
  		10 mg	25 mg
  N	271	276	276
  Vrednost HbA1c (%) v 12. tednu1
  Izhodišče (povprečje)	7,90	7,87	7,92
  Sprememba od izhodišča2	0,03	-0,59	-0,62
  Razlika glede na placebo2 (95-odstotni IZ)		-0,62* (-0,72; -0,52)	-0,65* (-0,75; -0,55)
  24-urni sistolični krvni tlak v 12. tednu3
  Izhodišče (povprečje)	131,72	131,34	131,18
  Sprememba od izhodišča4	0,48	-2,95	-3,68
  Razlika glede na placebo4 (95-odstotni IZ)		-3,44* (-4,78; -2,09)	-4,16* (-5,50; -2,83)
  24-urni diastolični krvni tlak v 12. tednu3
  Izhodišče (povprečje)	75,16	75,13	74,64
  Sprememba od izhodišča5	0,32	-1,04	-1,40
  Razlika glede na placebo5 (95-odstotni IZ)		-1,36** (-2,15; -0,56)	-1,72* (-2,51; -0,93)

  a Niz celotne analize (FAS, full analysis set)

  1 LOCF, vrednosti po cenzuriranju uporabe antidiabetičnega reševalnega zdravljenja

  2 Povprečje, prilagojeno za vrednost HbA1c ob izhodišču, vrednost oGF ob izhodišču, geografsko regijo in število antihipertenzivnih zdravil

  3 LOCF, vrednosti po cenzuriranju uporabe antidiabetičnega reševalnega zdravljenja ali spremembe antihipertenzivnega reševalnega zdravljenja

  4 Povprečje, prilagojeno za vrednost sistoličnega krvnega tlaka ob izhodišču, vrednost HbA1c ob izhodišču, vrednost oGF ob izhodišču, geografsko regijo in število antihipertenzivnih zdravil

  5 Povprečje, prilagojeno za vrednost diastoličnega krvnega tlaka ob izhodišču, vrednost HbA1c ob izhodišču, vrednost oGF ob izhodišču, geografsko regijo in število antihipertenzivnih zdravil

• vrednost p < 0,0001

** vrednost p < 0,001

V vnaprej specificirani analizi zbranih podatkov 4 s placebom nadzorovanih študij je zdravljenje z empagliflozinom povzročilo znižanje sistoličnega krvnega tlaka (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) v primerjavi s placebom (-0,5 mmHg) in diastoličnega krvnega

tlaka (empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) v primerjavi s placebom (-0,5 mmHg) v 24. tednu, kar se je ohranilo do 52. tedna.

Srčno popuščanje

Empagliflozin pri bolnikih s srčnim popuščanjem in zmanjšanim iztisnim deležem

Izvedena je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija (EMPEROR-Reduced) pri 3.730 bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem (stopnje II–IV po klasifikaciji združenja New York Heart Association [NYHA]) in zmanjšanim iztisnim deležem (LVEF ≤ 40 %), v kateri so ocenjevali učinkovitost in varnost empagliflozina v odmerku po 10 mg enkrat na dan kot dodatka k standardnemu načinu zdravljenja srčnega popuščanja. Primarni opazovani dogodek je bil čas do prvega ovrednotenega dogodka bodisi srčno-žilne (SŽ) smrti bodisi hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja (HHF – hospitalisation for heart failure). Pojavnost ovrednotene HHF (prve in nadaljnjih) in naklon spremembe oGF (CKD-EPI)cr od izhodišča sta bila vključena v konfirmatorno testiranje.

Zdravljenje srčnega popuščanja ob izhodišču je vključevalo zaviralce angiotenzinske konvertaze/blokatorje receptorjev za angiotenzin/zaviralec angiotenzinskega receptorja in neprilizina (88,3 %), antagoniste adrenergičnih receptorjev beta (94,7 %), antagoniste mineralokortikoidnih receptorjev (71,3 %) in diuretike (95,0 %).

V skupino, ki je prejemala empagliflozin v odmerku po 10 mg, so randomizirali skupno

1.863 bolnikov (placebo: 1.867), pri katerih je bila mediana časa spremljana 15,7 meseca. Delež moških v preiskovani populaciji je bil 76,1 %, delež žensk 23,9 %, povprečna starost pa je bila 66,8 leta (razpon: 25–94 let), pri čemer je bilo 26,8 % preiskovancev starih 75 let ali več. 70,5 % preiskovane populacije je bilo belcev, 18,0 % Azijcev in 6,9 % temnopoltih/Afroameričanov. Ob

randomizaciji je bilo po klasifikaciji NYHA 75,1 % bolnikov uvrščenih v razred II, 24,4 % v razred III in 0,5 % v razred IV. Srednja vrednost LVEF je bila 27,5 %. Ob izhodišču je bila srednja vrednost oGF% 62,0 ml/min/1,73 m², mediana razmerja med albuminom in kreatininom v urinu

(UACR – urinary albumin to creatinine ratio) pa je bila 22 mg/g. Pri približno polovici bolnikov (51,7 %) je bila vrednost oGF ≥ 60 ml/min/1,73 m², pri 24,1 % od 45 do < 60 ml/min/1,73 m², pri 18,6 % od 30 do < 45 ml/min/1,73 m² in pri 5,3 % od 20 do < 30 ml/min/1,73 m².

Empagliflozin je bil superioren pri zmanjševanju tveganja za primarni sestavljeni opazovani dogodek srčno-žilne smrti ali hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja v primerjavi s placebom. Dodatno je empagliflozin pomembno zmanjšal tveganje za pojav HHF (prve in nadaljnjih) ter pomembno zmanjšal stopnjo upada oGF (preglednica 12, slika 2).

Preglednica 12: Učinki zdravljenja za primarni sestavljeni opazovani dogodek, njegove komponente in ključna sekundarna opazovana dogodka, vključena v predhodno določeni potrditveni postopek testiranja

SŽ = srčno-žilni, HHF = hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja (hospitalisation for heart failure), oGF = ocenjena glomerulna filtracija (estimated glomerular filtration rate), CKD-EPI = epidemiološka

kolaborativna enačba kronične ledvične bolezni (chronic kidney disease epidemiology collaboration equation).

* Dogodke SŽ smrti in HHF je ovrednotil neodvisni odbor za klinične dogodke in jih analiziral glede na randomizirano skupino.

**Naklon oGF je bil analiziran na podlagi zdravljene skupine. Presek je bil pri –0,95 ml/min/1,73 m² za placebo in pri –3,02 ml/min/1,73 m² za empagliflozin. Presek predstavlja akutni učinek na oGF, naklon pa predstavlja dolgoročni učinek.

Slika 2: Čas do prvega dogodka ovrednotene SŽ smrti ali HHF

Rezultati primarnega sestavljenega opazovanega dogodka so bili na splošno konsistentni z razmerjem tveganja (HR – hazard ratio) pod 1 v vseh predhodno določenih podskupinah, vključno z bolniki s srčnim popuščanjem s sladkorno boleznijo tipa 2 ali brez nje in z ledvično okvaro (do oGF

20 ml/min/1,73 m²) ali brez nje.

Empagliflozin pri bolnikih s srčnim popuščanjem in ohranjenim iztisnim deležem

Izvedena je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija (EMPEROR-Preserved) pri 5.988 bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem (stopnje II–IV po klasifikaciji NYHA) in ohranjenim iztisnim deležem (LVEF > 40 %), v kateri so ocenjevali učinkovitost in varnost empagliflozina v odmerku po 10 mg enkrat na dan kot dodatka k standardnemu načinu zdravljenja.

Primarni opazovani dogodek je bil čas do prvega ovrednotenega dogodka bodisi srčno-žilne (SŽ) smrti bodisi hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja (HHF – hospitalisation for heart failure). Pojavnost ovrednotene HHF (prve in nadaljnjih) in naklon spremembe oGF (CKD-EPI)cr od izhodišča sta bila vključena v konfirmatorno testiranje. Izhodiščno zdravljenje je vključevalo zaviralce angiotenzinske konvertaze/blokatorje receptorjev za angiotenzin/zaviralec angiotenzinskih receptorjev in neprilizina (80,7 %), antagoniste adrenergičnih receptorjev beta (86,3 %), antagoniste mineralokortikoidnih receptorjev (37,5 %) in diuretike (86,2 %).

V skupino, ki je prejemala empagliflozin v odmerku po 10 mg, so randomizirali skupno

2.997 bolnikov (placebo: 2.991), pri katerih je bila mediana časa spremljana 26,2 meseca. Delež moških v preiskovani populaciji je bil 55,3 %, delež žensk 44,7 %, povprečna starost pa je bila 71,9 leta (razpon: 22–100 let), pri čemer je bilo 43,0 % preiskovancev starih 75 let ali več. 75,9 % preiskovane populacije je bilo belcev, 13,8 % Azijcev in 4,3 % črne rase/Afroameričanov. Ob

randomizaciji je bilo po klasifikaciji NYHA 81,5 % bolnikov uvrščenih v razred II, 18,1 % v razred III in 0,3 % v razred IV. Populacija v študiji EMPEROR-Preserved je vključevala bolnike z vrednostjo LVEF < 50 % (33,1 %), LVEF od 50 do < 60 % (34,4 %) in LVEF ≥ 60 % (32,5 %). Ob izhodišču je

bila povprečna vrednost oGF 60,6 ml/min/1,73 m², mediana razmerja med albuminom in kreatininom v urinu (UACR – urinary albumin to creatinine ratio) pa je bila 21 mg/g. Pri približno polovici

bolnikov (50,1 %) je bila vrednost oGF ≥ 60 ml/min/1,73 m², pri 26,1 % od 45 do

< 60 ml/min/1,73 m², pri 18,6 % od 30 do < 45 ml/min/1,73 m² in pri 4,9 % od 20 do

< 30 ml/min/1,73 m².

Empagliflozin je bil superioren pri zmanjševanju tveganja za primarni sestavljeni opazovani dogodek srčno-žilne smrti ali hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja v primerjavi s placebom. Dodatno je empagliflozin pomembno zmanjšal tveganje za pojav HHF (prve in nadaljnjih) ter pomembno zmanjšal stopnjo upada oGF (preglednica 13, slika 3).

Preglednica 13: Učinki zdravljenja za primarni sestavljeni opazovani dogodek, njegove komponente in ključna sekundarna opazovana dogodka, vključena v predhodno določeni potrditveni postopek testiranja

SŽ = srčno-žilni, HHF = hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja (hospitalisation for heart failure), oGF = ocenjena glomerulna filtracija (estimated glomerular filtration rate), CKD-EPI = epidemiološka

kolaborativna enačba kronične ledvične bolezni (chronic kidney disease epidemiology collaboration equation).

• Dogodke SŽ smrti in HHF je ovrednotil neodvisni odbor za klinične dogodke in jih analiziral glede na randomizirano skupino.

  **Naklon oGF je bil analiziran na podlagi zdravljene skupine. Presek je bil pri –0,18 ml/min/1,73 m² za placebo in pri –3,02 ml/min/1,73 m² za empagliflozin. Presek predstavlja akutni učinek na oGF, naklon pa predstavlja dolgoročni učinek.

  Slika 3: Čas do prvega dogodka ovrednotene SŽ smrti ali HHF

  Rezultati primarnega sestavljenega opazovanega dogodka so bili konsistentni v vseh predhodno določenih podskupinah, opredeljenih glede na npr. vrednost LVEF, prisotnost sladkorne bolezni ali ledvično funkcijo (do oGF 20 ml/min/1,73 m²).

  Kronična ledvična bolezen

  Izvedli so randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano študijo empagliflozina v odmerku 10 mg enkrat na dan (EMPA-KIDNEY) kot dodatka standardnemu zdravljenju pri 6.609 bolnikih s kronično ledvično boleznijo (oGF od ≥ 20 do < 45 ml/min/1,73 m² ali oGF

  od ≥ 45 do < 90 ml/min/1,73 m² z razmerjem med albuminom in kreatininom v urinu (UACR)

  ≥ 200 mg/g) za oceno srčno-ledvičnih izidov. Primarni opazovani dogodek je bil čas do prvega pojava napredovanja ledvične bolezni (trajen upad oGF za ≥ 40 % od randomizacije, trajna vrednost oGF

  < 10 ml/min/1,73 m², končna ledvična odpoved ali smrt zaradi bolezni ledvic) ali CV smrti. Prvi pojav hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja ali CV smrt, hospitalizacijo zaradi vseh vzrokov (prvo in nadaljnje) ter smrtnost zaradi vseh vzrokov so vključili v potrditveno testiranje. Zdravljenje ob izhodišču je vključevalo ustrezno uporabo zaviralcev RAS (pri 85,2 % zaviralec ACE ali blokator receptorjev za angiotenzin).

  V skupino, ki je prejemala empagliflozin v odmerku po 10 mg, so randomizirali skupno 3.304 bolnike (placebo: 3.305), pri katerih je bila mediana časa spremljana 24,3 meseca. Delež moških v preiskovani populaciji je bil 66,8 %, delež žensk 33,2 %, povprečna starost pa je bila 63,3 leta (razpon: 18–94 let), pri čemer je bilo 23,0 % preiskovancev starih 75 let ali več. 58,4 % preiskovane populacije je bilo belcev, 36,2 % Azijcev in 4,0 % temnopoltih/Afroameričanov.

  Ob izhodišču je bila srednja vrednost oGF 37,3 ml/min/1,73 m²; pri 21,2 % bolnikov je bila vrednost oGF ≥ 45 ml/min/1,73 m², pri 44,3 % od 30 do < 45 ml/min/1,73 m² in pri 34,5 %

  < 30 ml/min/1,73 m², vključno z 254 bolniki z vrednostjo oGF < 20 ml/min/1,73 m². Mediana UACR

  je bila 329 mg/g; 20,1 % bolnikov je imelo UACR < 30 mg/g, 28,2 % jih je imelo UACR od 30 do ≤300 mg/g in 51,7 % jih je imelo UACR > 300 mg/g. 41,1 % bolnikov je imelo UACR

  < 200 mg/g. Primarni vzroki kronične ledvične bolezni so bili diabetična nefropatija/diabetična ledvična bolezen (31 %), glomerulna bolezen (25 %), hipertenzivna/renovaskularna bolezen (22 %) in drugi/neznani (22 %).

  Empagliflozin je bil superioren pri zmanjševanju tveganja za primarni sestavljeni opazovani dogodek napredovanja ledvične bolezni ali srčno-žilne smrti v primerjavi s placebom (glejte preglednico 14). Dodatno je empagliflozin pomembno zmanjšal tveganje za hospitalizacijo zaradi vseh vzrokov (prvo in nadaljnje).

  Preglednica 14: Učinki zdravljenja za primarni sestavljeni opazovani dogodek in ključne sekundarne opazovane dogodke, vključene v predhodno določeni potrditveni postopek testiranja, ter njihove komponente

  	Placebo	Empagliflozin 10 mg
  N	3.305	3.304
  Čas do prvega pojava napredovanja ledvične bolezni (trajen upad oGF za≥ 40 % od randomizacije, trajna vrednost oGF < 10 ml/min/1,73 m2, končna ledvična odpoved* ali smrt zaradi bolezni ledvic)ali SŽ smrti, N (%)	558 (16,9)	432 (13,1)
  Razmerje tveganja v primerjavi s placebom (99,83% IZ)		0,72 (0,59; 0,89)
  p-vrednost za superiornost		< 0,0001
  Trajen upad oGF za ≥ 40 % od randomizacije, N (%)	474 (14,3)	359 (10,9)
  Razmerje tveganja v primerjavi s placebom (95-% IZ)		0,70 (0,61; 0,81)
  p-vrednost		< 0,0001
  Končna ledvična odpoved * ali trajnavrednost oGF < 10 ml/min/1,73 m2, N (%)	221 (6,7)	157 (4,8)
  Razmerje tveganja v primerjavi s placebom (95-% IZ)		0,69 (0,56; 0,84)
  p-vrednost		0,0003
  Smrt zaradi bolezni ledvic, N (%)**	4 (0,1)	4 (0,1)
  Razmerje tveganja v primerjavi s placebom (95-% IZ)
  p-vrednost
  SŽ smrt, N (%)	69 (2,1)	59 (1,8)
  Razmerje tveganja v primerjavi s placebom (95-% IZ)		0,84 (0,60; 1,19)
  p-vrednost		0,3366
  Končna ledvična odpoved ali SŽ smrt, N (%)#	217 (6,6)	163 (4,9)
  Razmerje tveganja v primerjavi splacebom (95-% IZ)		0,73 (0,59; 0,89)
  p-vrednost		0,0023
  Pojav hospitalizacije zaradi vseh vzrokov (prve in nadaljnjih), N dogodkov	1.895	1.611
  Razmerje tveganja v primerjavi s placebom (99,03-% IZ)		0,86 (0,75; 0,98)
  p-vrednost		0,0025

  SŽ = srčno-žilni, oGF = ocenjena glomerulna filtracija

• Končna ledvična odpoved je opredeljena kot začetek vzdrževalnega dializnega zdravljenja ali prejem ledvičnega presadka.

** Dogodkov smrti zaradi ledvic je bilo premalo, da bi lahko izračunali zanesljivo razmerje tveganja.

# Vnaprej opredeljeno kot eno od dveh meril za prenehanje zdravljenja v vnaprej načrtovani vmesni analizi.

Bolniki s tveganjem

Placebo Empagliflozin 10 mg

Delovanje na ocenjeno skupno pojavnost [%]

Slika 4 Čas do prvega dogodka napredovanja ledvične bolezni ali ovrednotene SŽ smrti, funkcija skupne ocene pojavnosti

Rezultati primarnega sestavljenega opazovanega dogodka so bili na splošno konsistentni v vseh predhodno določenih podskupinah, vključno s kategorijami oGF, osnovnim vzrokom ledvične bolezni, prisotnostjo sladkorne bolezni ali uporabe zaviralcev RAS v ozadju. Koristi zdravljenja so bile izrazitejše pri bolnikih z višjimi stopnjami albuminurije.

Med zdravljenjem je bilo upadanje oGF v odvisnosti od časa počasnejše v skupini, ki je prejemala empagliflozin, kot v skupini, ki je prejemala placebo (slika 5). Empagliflozin je v primerjavi s placebom upočasnil letno stopnjo upadanja oGF za 1,37 ml/min/1,73 m²/leto (95-% IZ 1,16; 1,59) na podlagi vnaprej določene analize vseh meritev oGF, opravljenih od obiska po 2 mesecih do zadnjega obiska za spremljanje (follow-up visit). Več študij empagliflozina je pokazalo, da se je pri bolnikih, zdravljenih z empagliflozinom, pojavil začetni upad oGF, ki se je po ukinitvi zdravljenja vrnil k izhodiščnim vrednostim, kar potrjuje, da imajo hemodinamične spremembe pomembno vlogo pri akutnih učinkih empagliflozina na oGF.

Izhodišče

2. mesec

6. mesec

18. mesec

30. mesec

12. mesec

24. mesec

36. mesec

Načrtovani mesec študije Prilagojena sredina (SE)

Slika 5 Sprememba oGF v odvisnosti od časa*

*oGF (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m²) rezultati MMRM v odvisnosti od časa – randomizirana skupina. Pediatrična populacija

Sladkorna bolezen tipa 2

Klinično učinkovitost in varnost empagliflozina (10 mg z morebitnim povečanjem odmerka na 25 mg) in linagliptina (5 mg) enkrat na dan so pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih od 10 do 17 let, preučevali v s placebom nadzorovani študiji (DINAMO), ki je trajala 26 tednov, z obdobjem varnostnega podaljšanja do 52 tednov. Zdravljenje ob izhodišču, kot dodatek k dieti in telesni aktivnosti je vključevalo metformin (51 %), kombinacijo metformina in insulina (40,1 %), insulin (3,2 %) ali nič od tega (5,7 %).

Prilagojena povprečna sprememba vrednosti HbA1c med empagliflozinom (n = 52) in placebom

(n = 53) v 26. tednu, ki je znašala -0,84%, je bila klinično pomembna in statistično značilna (95-% IZ –1,50; –0,19; p = 0,0116). Poleg tega je zdravljenje z empagliflozinom v primerjavi s placebom povzročilo klinično pomembno prilagojeno povprečno spremembo FPG, ki je znašala –35,2 mg/dl (95-% IZ –58,6; –11,7) [–1,95 mmol/l (–3,25; –0,65)].

Srčno popuščanje in kronična ledvična bolezen

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Jardiance za vse podskupine pediatrične populacije pri srčnem popuščanju in zdravljenju kronične ledvične bolezni (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Farmakokinetika empagliflozina je bila izčrpno opisana pri zdravih prostovoljcih in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Po peroralnem jemanju se je empagliflozin hitro absorbiral in dosegel največjo koncentracijo v plazmi z mediano Tmax 1,5 ure po odmerku. Koncentracije v plazmi so se nato zmanjševale na bifazni način s hitro fazo razporeditve in relativno počasno končno fazo. Z enkratno dnevno uporabo empagliflozina sta bili vrednost v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja AUC 1.870 nmol.h/l in vrednost Cmax 259 nmol/l za empagliflozin 10 mg ter AUC 4.740 nmol.h/l in vrednost Cmax 687 nmol/l za empagliflozin 25 mg. Sistemska izpostavljenost empagliflozinu se je večala sorazmerno z odmerkom. Farmakokinetični parametri po enkratnem odmerku empagliflozina in v stanju dinamičnega ravnovesja so bili podobni, kar kaže na linearno farmakokinetiko glede na čas.

Med zdravimi prostovoljci in bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki empagliflozina.

Uporaba empagliflozina 25 mg po zaužitju visokokaloričnega obroka z visoko vsebnostjo maščob je povzročila nekoliko nižjo izpostavljenost; vrednost AUC se je zmanjšala za približno 16 %, vrednost Cmax pa za približno 37 % v primerjavi s stanjem na tešče. Opazovani učinek hrane na farmakokinetiko empagliflozina ni bil klinično pomemben, zato se empagliflozin lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Porazdelitev

Navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je bil na podlagi populacijske farmakokinetične analize ocenjen na 73,8 l. Po peroralnemu zaužitju raztopine [¹⁴C]-empagliflozina je bila pri zdravih prostovoljcih porazdelitev v eritrocite približno 37 %, vezava na beljakovine v plazmi pa 86 %.

Biotransformacija

V plazmi pri človeku niso našli nobenih glavnih presnovkov empagliflozina. Prevladujoči presnovki so bili trije konjugati glukuronida (2-, 3- in 6-O glukuronid). Sistemska izpostavljenost vsakemu od presnovkov je bila manjša kot 10 % skupne izpostavljenosti zdravilu. Študije in vitro so pokazale, da je glavna presnovna pot empagliflozina pri človeku glukuronidacija z uridinom

5‘-difosfo-glukuronoziltransferazami UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 in UGT1A9. Izločanje

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bil navidezni končni razpolovni čas empagliflozina ocenjen na 12,4 ure, navidezni peroralni očistek pa je bil 10,6 l/uro. Za peroralni očistek je bila variabilnost empagliflozina med posamezniki 39,1 %, rezidualna variabilnost pa

35,8 %. Koncentracije v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja so bile pri odmerjanju enkrat na dan dosežene s petim odmerkom. Skladno z razpolovnim časom so v stanju dinamičnega ravnovesja opazili do 22 % kopičenje glede na vrednost AUC v plazmi. Po peroralnem zaužitju raztopine

[¹⁴C]-empagliflozina se je pri zdravih prostovoljcih približno 96 % radioaktivnosti, povezane z zdravilom, izločilo v blato (41 %) ali urin (54 %). Večina radioaktivnosti v blatu, povezane z zdravilom je bila nespremenjena izhodna učinkovina in približno polovica radioaktivnosti v urinu, povezane z zdravilom je bila nespremenjena izhodna učinkovina.

Posebne populacije Ledvična okvara

Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo ledvično okvaro (oGF < 30 - < 90 ml/min/1,73 m²) in pri bolnikih z ledvično odpovedjo/končno ledvično odpovedjo (ESKD, end stage kidney disease), se je vrednost AUC empagliflozina povečala za približno 18 %, 20 %, 66 % oz. 48 % v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Najvišje vrednosti empagliflozina v plazmi so bile podobne pri osebah z zmerno ledvično okvaro in ledvično odpovedjo/ESKD v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Najvišje ravni empagliflozina v plazmi so bile približno 20 % večje pri osebah z

blago in hudo okvaro ledvic v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da se je navidezni peroralni očistek empagliflozina zmanjšal z zmanjšanjem oGF, kar je povzročilo večjo izpostavljenost zdravilu.

Jetrna okvara

Pri bolnikih z blago, zmerno in hudo jetrno okvaro po razvrstitvi Child-Pugh, se je vrednost AUC empagliflozina povečala za približno 23 %, 47 % oz. 75 %, vrednost Cmax pa za približno 4 %, 23 % oz. 48 % v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem jeter.

Indeks telesne mase

Indeks telesne mase ni imel klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko empagliflozina na podlagi populacijske farmakokinetične analize. V tej analizi so ocenili, da je vrednost AUC 5,82 %, 10,4 % oz. 17,3 % nižja pri osebah z BMI 30, 35 oz. 45 kg/m² v primerjavi z osebami z indeksom telesne mase 25 kg/m².

Spol

Spol ni imel klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko empagliflozina na podlagi populacijske farmakokinetične analize.

Rasa

V populacijski farmakokinetični analizi so ocenili, da je vrednost AUC za 13,5 % večja pri Azijcih z indeksom telesne mase 25 kg/m² v primerjavi z ne-Azijci z indeksom telesne mase 25 kg/m².

Starejši

Starost ni imela klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko empagliflozina na podlagi populacijske farmakokinetične analize.

Pediatrična populacija

V pediatrični študiji faze 1 so preučevali farmakokinetiko in farmakodinamiko empagliflozina (5 mg, 10 mg in 25 mg) pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih ≥ 10 do < 18 let.

Opaženi farmakokinetični in farmakodinamični odzivi so bili skladni s tistimi, ki so jih opazili pri odraslih preiskovancih.

V pediatrični študiji faze 3 so preučevali farmakokinetiko in farmakodinamiko (sprememba vrednosti HbA1c od izhodišča) 10 mg empagliflozina z možnim povečanjem odmerka na 25 mg pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih od 10 do 17 let. Opaženo razmerje med izpostavljenostjo in odzivom je bilo pri odraslih in otrocih ter mladostnikih na splošno primerljivo.

Peroralno dajanje empagliflozina je povzročilo izpostavljenost v razponu, ki je bil opažen pri odraslih bolnikih.

Opažena geometrična srednja vrednost najnižje koncentracije oz. geometrična sredina koncentracije 1,5 ure po dajanju v stanju dinamičnega ravnovesja sta bili v skupini, ki je prejemala 10 mg empagliflozina enkrat na dan, 26,6 nmol/l oz. 308 nmol/l, v skupini, ki je prejemala 25 mg empagliflozina enkrat na dan, pa 67,0 nmol/l oz. 525 nmol/l.