Donepezil Actavis je indiciran za simptomatsko zdravljenje blage do zmerno hude Alzheimerjeve demence.

Odmerjanje

Odrasli in starejši

Zdravljenje se začne s 5 mg/dan (odmerjanje enkrat na dan). Odmerek 5 mg na dan je treba vzdrževati vsaj en mesec. To omogoči ovrednotenje najzgodnejših kliničnih odzivov na zdravljenje in vzpostavitev ravnovesne koncentracije donepezilijevega klorida. Po enomesečnem kliničnem ovrednotenju zdravljenja s 5 mg na dan je mogoče odmerek zdravila Donepezil Actavis povečati na 10 mg (odmerjanje enkrat na dan). Največji priporočeni dnevni odmerek je 10 mg. V kliničnih preskušanjih niso proučili odmerkov, večjih od 10 mg/dan.

Zdravljenje mora vpeljati in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem Alzheimerjeve demence. Bolezen mora biti diagnosticirana v skladu s sprejetimi smernicami (npr. DSM IV, MKB 10). Zdravljenje z donepezilom se sme začeti le, če je na voljo skrbnik, ki bo redno nadzoroval bolnikovo jemanje zdravila. Vzdrževalno zdravljenje je mogoče nadaljevati, dokler bolniku terapevtsko koristi, zato je treba klinično korist donepezila redno ocenjevati.

Ko znakov terapevtskega učinka ni več, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja. Individualnega odziva na donepezil ni mogoče predvideti.

Po prenehanju zdravljenja koristni učinki donepezila postopoma izginejo.

Okvara ledvic ali jeter

Pri bolnikih z okvaro ledvic je mogoče uporabiti podobno odmerno shemo, saj okvara ledvic ne vpliva na očistek donepezilijevega klorida.

Zaradi možnega povečanja izpostavljenosti pri blagi do zmerni okvari jeter (glejte poglavje 5.2) je treba odmerek povečevati v skladu z individualnim prenašanjem. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.

Pediatrična populacija

Zdravila Donepezil Actavis ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih. Način uporabe

Bolnik mora zdravilo Donepezil Actavis zaužiti zvečer, tik pred spanjem.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, piperidinske derivate ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Uporaba zdravila Donepezil Actavis ni raziskana pri bolnikih s hudo Alzheimerjevo demenco, drugimi vrstami demence in drugimi vrstami oškodovanosti spomina (npr. s kognitivnim poslabšanjem, povezanim s starostjo).

Anestezija: Verjetno je, da donepezil kot zaviralec holinesteraze med anestezijo čezmerno poveča mišično relaksacijo sukcinilholinskega tipa.

Srčno-žilne bolezni: Zaradi farmakološkega delovanja lahko zaviralci holinesteraze vagotonično vplivajo na srčno frekvenco (npr. povzročijo bradikardijo). Možnost takšnega delovanja je posebno pomembna pri bolnikih z boleznijo sinusnega vozla ali drugimi supraventrikularnimi motnjami prevajanja, npr. sinoatrijskim ali atrioventrikularnim blokom.

Opisani so primeri sinkope in konvulzij. Pri diagnostični obravnavi takšnih bolnikov je treba upoštevati možnost srčnega bloka ali dolgih sinusnih pavz.

Bolezni prebavil: Bolnike z večjim tveganjem za nastanek razjed, npr. bolnike z anamnezo ulkusne bolezni ali bolnike, ki sočasno jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila, morate nadzirati glede simptomov. Vendar klinične študije z donepezilom niso pokazale večje incidence ulkusne bolezni ali gastrointestinalnih krvavitev v primerjavi s placebom.

Bolezni sečil in spolovil: Čeprav tega med kliničnimi preskušanji donepezila niso opažali, lahko holinomimetiki ovirajo odtekanje iz mehurja.

Bolezni živčevja: Konvulzije: Domnevno imajo holinomimetiki določen potencial za povzročanje generaliziranih konvulzij, vendar so lahko konvulzivni napadi tudi izraz Alzheimerjeve bolezni.

Holinomimetiki morda lahko izzovejo ekstrapiramidne simptome ali jih poslabšajo.

Nevroleptični maligni sindrom (NMS):NMS je stanje, ki lahko ogrozi življenje, za katerega so značilni hipertermija, mišična rigidnost, nestabilnost avtonomnega živčevja, spremenjena zavest in zvišane ravni serumske fosfokinaze. Poročali so, da se v povezavi z donepezilom pojavi zelo redko, zlasti pri bolnikih, ki sočasno prejemajo antipsihotike. Dodatni znaki lahko vključujejo mioglobinurijo (rabdomiolizo) in akutno ledvično odpoved. Če bolnik razvije znake in simptome, ki kažejo na NMS, ali ima nerazložljivo visoko telesno temperaturo brez dodatnih kliničnih manifestacij NMS, je treba zdravljenje prekiniti.

Pljučne bolezni: Zaradi holinomimetičnega delovanja je treba zaviralce holinesteraze previdno predpisovati bolnikom z anamnezo astme ali obstruktivne pljučne bolezni.

Izogibati se je treba sočasni uporabi donepezila z drugimi zaviralci acetilholinesteraze ter s agonisti ali antagonisti holinergičnega sistema.

Huda okvara jeter: Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.

Intoleranca za laktozo: Zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.

Umrljivost v kliničnih preskušanjih pri vaskularni demenci

Opravljena so bila tri 6-mesečna klinična preskušanja pri osebah, ki so izpolnjevale merila NINDS-AIREN za verjetno ali možno vaskularno demenco (VaD). Merila NINDS-AIREN so zasnovana za identifikacijo bolnikov z demenco iz samo vaskularnih vzrokov in za izključitev bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo. V prvi študiji je bila umrljivost med uporabo 5 mg donepezilijevega klorida 2/198 (1,0 %), med uporabo 10 mg donepezilijevega klorida 5/206 (2,4 %) in med uporabo placeba 7/199 (3,5 %). V drugi študiji je bila umrljivost med uporabo 5 mg donepezilijevega klorida 4/208 (1,9 %), med uporabo 10 mg donepezilijevega klorida 3/215 (1,4 %) in med uporabo placeba 1/193 (0,5 %). V tretji študiji je bila umrljivost med uporabo 5 mg donepezilijevega klorida 11/648 (1,7 %) in med uporabo placeba 0/326 (0 %). V vseh treh študijah vaskularne demence skupaj je bila umrljivost v skupini z donepezilijevim kloridom številsko večja (1,7 %) kot v skupini s placebom (1,1 %), vendar razlika ni bila statistično značilna. Kot kaže, je bila večina smrti pri bolnikih, ki so dobivali donepezilijev klorid ali placebo, posledica različnih žilnih vzrokov, ki jih je v tej starostniški populaciji z osnovno žilno boleznijo mogoče pričakovati. Analiza vseh resnih žilnih dogodkov (s smrtnim izidom ali brez njega) ni pokazala, da bi se delež pojavljanja v skupini z donepezilijevim kloridom razlikoval glede na placebo.

Ko so kumulativno zajeli študije Alzheimerjeve bolezni (n = 4146) in ko so te študije Alzheimerjeve bolezni združili z drugimi študijami demence, vključno s študijami vaskularne demence (skupaj n = 6888), je umrljivost v skupinah s placebom številsko presegla umrljivost v skupinah z donepezilijevim kloridom.

Donepezilijev klorid in/ali njegovi presnovki pri ljudeh ne zavirajo presnove teofilina, varfarina, cimetidina ali digoksina. Sočasna uporaba digoksina ali cimetidina ne vpliva na presnovo donepezilijevega klorida.

Študije in vitro so pokazale, da pri presnovi donepezila sodelujeta izoencima citokroma P450, in sicer 3A4 in v manjši meri 2D6. In vitro opravljene študije medsebojnega delovanja zdravil kažejo, da ketokonazol (zaviralec CYP3A4) in kinidin (zaviralec CYP2D6) zavirata presnovo donepezila. To pomeni, da bi lahko presnovo donepezila zavirali ta dva in drugi zaviralci CYP3A4, npr. itrakonazol in eritromicin, ter zaviralci CYP2D6, npr. fluoksetin. V študiji pri zdravih prostovoljcih je ketokonazol povečal povprečno koncentracijo donepezila za približno 30 %. Induktorji encimov, npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin in alkohol, lahko zmanjšajo koncentracijo donepezila. Ker izrazitost zaviralnega oz. indukcijskega učinka ni znana, je treba takšne kombinacije zdravil uporabljati previdno. Donepezilijev klorid lahko ovira delovanje antiholinergičnih zdravil. Obstaja tudi možnost sinergističnega delovanja med sočasnim zdravljenjem z zdravili, kakršna so sukcinilholin, drugi živčnomišični blokatorji, ali holinergični agonisti ali zaviralci beta, ki vplivajo na srčno prevajanje.

Nosečnost: Ni zadostnih podatkov o uporabi donepezila pri nosečnicah. Študije na živalih niso pokazale teratogenih učinkov, pokazale pa so peri- in postnatalne toksične učinke (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravila Donepezil Actavis ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen, če je nujno potrebno.

Dojenje: Donepezil se izloča v mleko podgan. Ni znano, ali se donepezilijev klorid pri človeku izloča v materino mleko; študij pri doječih ženskah ni bilo. Zato ženske med zdravljenjem z donepezilom ne smejo dojiti.

Zdravilo Donepezil Actavis ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Demenca lahko prizadene sposobnost za vožnjo oz. poslabša zmožnost za upravljanje s stroji. Poleg tega lahko donepezil izzove utrujenost, omotico in mišične krče, predvsem na začetku zdravljenja ali po povečanju odmerka. Pri bolnikih, ki jemljejo donepezil, mora lečeči zdravnik redno ocenjevati sposobnost za vožnjo ali upravljanje zapletenih strojev.

Najpogostejši neželeni učinki so driska, mišični krči, utrujenost, navzea, bruhanje in nespečnost.

Neželene reakcije, opisane pogosteje kot v posameznih primerih, so navedene spodaj po organskem sistemu in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene takole: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) in redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (<1/10000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

*Pri diagnostični obravnavi bolnikov zaradi sinkope ali konvulzij je treba upoštevati možnost srčnega bloka ali dolgih sinusnih pavz (glejte poglavje 4.4).

**Halucinacije, nenormalne sanje, nočne more, agitiranost in agresivno vedenje so izginili po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja.

***V primeru nepojasnjene disfunkcije jeter je treba razmisliti o prekinitvi uporabe zdravila Donepezil Actavis.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika Center za zastrupitve

Zaloška cesta 2

SI-1000 Ljubljana

Faks: + 386 (0)1 434 76 46

e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

Ocenjeni mediani smrtni odmerek donepezilijevega klorida po zaužitju enega odmerka je pri miših 45 mg/kg in pri podganah 32 mg/kg, kar je približno 225-kraten oz. 160-kraten največji priporočeni odmerek za človeka (ta je 10 mg na dan). Pri živalih so opažali od odmerka odvisne znake holinergične stimulacije. Med njimi so bili zmanjšanje spontanega gibanja, ležanje na trebuhu, opotekajoča hoja, solzenje, klonične konvulzije, depresija dihanja, slinjenje, mioza, fascikulacije in znižana temperatura telesne površine.

Preveliko odmerjanje zaviralcev holinesteraze lahko povzroči holinergično krizo, za katero so značilni huda navzea, bruhanje, slinjenje, znojenje, bradikardija, hipotenzija, depresija dihanja, kolaps in konvulzije.

Možna je napredujoča mišična šibkost, ki lahko povzroči smrt, če zajame dihalne mišice.

Uporabiti je treba splošne podporne ukrepe, tako kot vselej v primeru prevelikega odmerjanja. Za zdravljenje prevelikega odmerjanja zdravila Donepezil Actavis je mogoče kot antidot uporabiti terciarne antiholinergike, npr. atropin. Priporočljiva je intravenska uporaba atropinijevega sulfata, titriranega na učinek: začetni odmerek je od 1,0 do 2,0 mg intravensko, poznejše odmerke pa je treba določiti glede na klinični odziv.

Pri drugih holinomimetikih so med sočasno uporabo kvaternarnih antiholinergikov, npr. glikopirolata, poročali o atipičnih odzivih krvnega tlaka in srčne frekvence. Ni znano, ali je donepezilijev klorid in/ali njegove presnovke mogoče odstraniti z dializo (hemodializo, peritonealno dializo ali hemofiltracijo).